Способ получения алкилтиобензимидазолов

 

1. СПОСОБ ПОЛЗГЧЕНИЯ АЛКИЛТИОБЕНЗИМИДАЗОЛОВ общей формулы где К-С1..5-алкил, . Я -С галкил, отличающийся тем, что, с-целью упрощения процесса и расширения ассортимента алкилтирбензимидазолов , алкиповый эфир карбаминовой кислоты общей формулы NH-COOR где R имеет указанное значение,подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой или олеумом и полученйую сульфоновую кислоту общей формулы где R имеет указанное значение, с соответствукнцим галоидным алкилом формулы , где R, имеет указанное значение, Гоцгалоген, в присутствии водного раствора гидрата окиси калия или гидрата окиси натрия при 25-45 С. 2.Способ по П.1, о т л и ч аю щ и и с я тем, что в качестве хлорирукщего агента.используют пятихлористь фосфор. 3.Способ по в.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что восстановление осуществляют оловом, цинком или желе зон в кислой среде.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

NH- C00R

M S

r N и кн-cooR

Н (21) 3212701/23-04 (22) 04.12.80 (31) С1-1993 (32) 04.12.79 (33) BHP (46) 23. » .84. Б . В 43 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (BHP) (72) Шандор Секе, Дьердь Лугоши, Мариа Баконьи, Йене Гици, Дьердь Чермели (ВНР) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) 1. Патент США В 3956499, кл. 424-273, опублик. 1976. (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛТИОБЕНЗИИИЩЗОЛОВ общей формулы /

Я S М Мн-C00R

Н где R-С1, -алкил, R 1-С >-алкил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента алкилтнобензимида- золов, алкиловый эфир карбаминовой кислоты общей формулы где R имеет указанное значение, подвергают вааимодейстнию с хлорсуль-, фоновой кислотой или олеумом и полученйую сульфоновую кислоту общей формулы (я) С 07 Р 235 28 А 61 К 3/415 где R имеет указанное значение, вводят во взаимодействие с хлорирующим агентом, проводят восстановление образовавшегося хлорангидрида 2 f(апкоксикарбонил)"амино) -1Н-бензимндазол-5-сульфокислоты общей формулы

jl с о,з ин — соотг

Н где К имеет указанное значение, и осуществляют. взаимодействие 2-f(an коксикарбоннл)-амино1-1Н-бензимидазол-5-тиола общей формулы

М

К 3 МК- C00R где R имеет указанное значение, с соответствующим галоидным алкилом фо мулы р

R tal, где К, имеет указанное значение, fag- галоген, в присутствии водного раствора гидрата окиси калия или гидрата окиси натрия при 25-45 С.

2. Способ по п.1, о т л и.ч аю шийся .тем, что в качестве хлорирующего агента используют пятихлористый фосфор.

3. Способ но я.1, о т л и ч а ю-. шийся тем, что .восстановление осуществляют оловом, цинком или аелв* зом в кислой среде.

112620

1 (М

ИН-COUR

elo S

5Н-C00R

Изобретение относится к способу получения алкилтиобенэимидазолов общей формулы

I (и

К,Б, $ NH-COOR

Н где R-С -алкил, R — С -алкйл, обладающий биологической активностью. I0

Известен способ получения 2-метоксикарбониламино-5-пропилтио-1Н"бензимидазола, заключающийся во взаимодействии 4-пропилтио-о-фенилендиамина гидрохлорида с цианамидпм:и,иетил- 1> хлорформатом (1) .

Недостатком известного способа является использование в качестве исходного соединения труднодоступного 4-пропилтио-о-фенилендиамина, по- 20 лучаемого трехстадийным способом.

Первая стадия состоит в нитровании

m-хлор-ацетанилида, которое приводит к образованию изомерных продуктов, что снижает выход и требует разделения полученных продуктов. Вторая стадия состоит во взаимодействии полученного 3-хлор-6-нитроацетанилидина с про;илмеркаптаном. Выход на этой стадии не выше 403.. Пропилмеркаптан -30 ядовитое и неПриятно пахнущее вещество. Полученный таким образом 2-нитро-5-пропилтиомеркаптан с помощью каталитического гидрирования переводят в 4-пропилтио-о-фенилендиамин.

Цель изобретения — упрощение процесса и расширение ассортимента алкилтиобензимидаэолов.

Поставленная цель достигается согласно способу получения алкилтиобен- 40 зимидазолов указанной формулы f, заключающемуся во взаимодействии алкилового эфира карбамииовой .кислоты общей формулы где.R имеет укаэанное значение, с хлорсульфоновой кислотой или олеумом и полученную сульфоновую кислоту общей формулы

1 jl (пц

НО,З P NH COOR

8 2 где R имеет указанное значение, вводят во взаимодействие с хлорирую. щим агентом, проводят восстановление образовавшегося хлорангидрида

2- ((алкоксикарбонил)-амино)-1Н-бенэимидаэол-5-сульфокислоты общей формулы

N где R — - имеет указанное значение, и осуществляют взаимодействие 2- ((алкоксикарбонил)-амино) -1Н-бенэимидазол-5-тиола общей формулы где К имеет указанное значение, (с соответствующим галоидным алкилом формулы

К„Гал! где R имеет укаэанное значение, Гал — галоген, в присутствии водного .раствора гидра-, та окиси калия или гидрата окиси натрия при 25-45 С.

В качестве хлорирующего агента используют пятихлористый фосфор.

Кроме того, восстановление осуществляют в кислой среде оловом, цинком или железом.

Преимущество предлагаемого способа состоит в том, что в качестве исходного вещества используют дешевьй, получаемый в промышленном масштабе продукт формулы, из которого благодаря простому технологическому способу путем применения дешевых веществ получают как известный продукт, обладающий ценными антигельминтными свойствами, так и новые биологически активные производные бензнмидазола.

П р и м,е р 1. Получение 2- f(хетоксикарбонил)-амино)-1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты.

В круглодонную четырехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и серно-кислотным образователем (счетчиком) пузырьков, поме-. щают 120 мл 20Х-ного олеума н при мягком охлаждении ледяной водой добавляют sa 15-20 мин при 30-40 С 38,4 r о

3 11262 (0,2 моль) метнлового эфира 1Í-бензи- мидазол-2-ил-карбаминовой кислоты.

Температуру повышают до 55-60 С и смесь перемешивают 2 ч при этой температуре. При этом 1200 мл диэтилового эфира охлаждают с помощью льда с солью до -10 С и реакционную смесь о с олеумом при перемешивании выпивают в эфир таким образом, чтобы температура не превышала О С.

1О

Продукт получают в виде белого кристаллического осадка, отфильтровывают, промывают охлажденным эфиром и 100 мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают. Вес 48,5 г15 (теоретически. 54,26 г. Выход 80Х.

Найдено, Х: С 39,2, Н 3;5; Ы 15,1;

S 12,1.

Вычислено, %: С 39,84; Н 3,34;

N 15,49; S 11,8 ° 20

П .р и м е р 2. Получение хлорида 2- ((метоксикарбонил)-амико)-1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты, НС 2.

В колбу емкостью 500,мл, снабженную мешалкой, помещают 81,3 r

25 (О, 3 моЛь) 2- ((метоксикарбоннл) -амино) -1 Н-бензимидаз ол-5-сульфокислоты и 300 мл метанола и прикалывают

40Х-ный водный раствор NaOH при комнатной температуре вплоть до дости- З0 жения рН 7,5. Исходное вещество растворяется и выделяется натриевая соль

2-.((метоксикарбонил)-амико)-1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты. После перемешивания в течение 1 ч смесь 35 отфильтровывают, промывают неболь.шим количеством метанола и высушивают.

Вес 90 r.

Высушенную натриевую соль сульфокислоты при 110 С расплавляют с 130 г40 о (0,625 моль) пятихлористого фосфора и перемешивают следующие 2 ч при этой температуре.

Смесь выливают на 400 г колотого льда, промывают ледяной водой и за- 45 тем 100 мл абсолютного этанола при

-10 С высушивают. Вес 82 г (теорети0 тически 97,86 r). Выход 84Х.

Найдено, Х: С 32,9, "Н 3,0 G3 21 6, N 13,0; S 9,75. . 50

Вычислено, Х: С.33,14; Н,2,78, С 21,?4; N 12,88, S 9,83.

Пример 3. Получение хлорида 2- ((метоксикарбонил)-амино1-lH

-бензимидазол-5-сульфокислоты, НСЙ. 55

В четырехгорлую колбу емкостью

250 мл, снабженную мешалкой, термометром и серио-кислотным преобразо08 4 вателем (счетчиком) пузырьков, вводят

100 мл (178,7 г, 1,53 моль) хлорсульфоновой кислоты и при 15-20 С в течение 30 мин при мягком охлаждении ледяной водой вводят 38,4 r (0,2 моль) метилового эфира 1Н-бензимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты после чего смесь нагревают до 40 С. Смесь перемешивают при этой температуре

2 5 ч и реакционную смесь выливают

У о в 1000 мл охлажденного до -10 С этанола таким образом, чтобы температура не превышала 0ОС.. Охлаждают . сильно посоленным льдом. Продукт отфильтровывают, промывают !00 мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают. Вес 60 6 г (теоретически 62,2 r) Выход 93Х. Т.пл.250 С.

Найдено, Х: С 32,94; Н 3,02;

С f 21,64," N 12,91; S 9,81.

Вычислено, Х: С 33,14 Н 4,78, C1t 21,74 Я 12,88; S 9,83..

П р и и е р 4. Получение 2- ((метоксикарбонил)-амико) -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты, HCV..

По примеру 3, однако продукт выделяется следующим. образом.

Реакционную смесь хлорсульфоновой кислоты выливают на 800 r колотого льда, выделившийся продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством ледяной воды к 100 мл охлажденного до -10 С абсолютного о этанола и высушивают. Вес 52,1 г (теоретически 65,2 г). Выход 80Х.

Выделенный из воды хлорангидрид целесообразно применять без высушивания, так как во время сушки он разлагается.

Найдено, Х: С 33; Н 3; С9 21,7;

N 12g90; S 9,80.

Вычислено, Х: С 33,!4; Н 2,78;

С 21,74; N 12,88, S 9,83.

Hp и м е р 5. Получение хлорида 2- ((метоксикарбонил)-амино)-1Н-бензимидаз ол-5-сульфокислоты, Н

В четырехгорлую колбу, емкостью

200 мл, снабженную мешалкой, термометром и образователем (счетчиком) пузырьков с серной кислотой, предварительно помещают 100 мл (178,.7 r) (1,53 моль) хлорсульфоновой кислоты и при 15-20 С в течение примерно

30 мин при охлаждении ледяной водой добавляют 38,4 г (0,2 моль) метилового эфира 1Н-бензимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты и смесь нагревают до 40 С. Смесь перемешивают при

1126208 б ре Пример 7. Получение 2- ((метокый сикарбонил)-амино) -5-пропилтио-1Н-бензимидазола.

10,8 г (0,033 моль) хлорнда 2- ((меС. 5 токсикарбонил)-амино) -1Н-бензимидазолро" "-5-сульфокислоты суспендируют в

Э 35 мл воды, добавляют 33 г SnClg .о а и перемешивают 30 мин при 50 С. Получают прозрачный раствор, из которого выделяются кристаллы. Смесь охе- лаждают до комнатной температуры, отфильтровывают, и осадок промывают небольшим количеством воды. Получен-. ный 2,— ((метоксикарбоннл)-амино1-1Н15 -бензимидазол-5-тиол,обрабатывают согласно примеру 6. Выход 5 г, Т.пл. 210 С. е- Пример 8. Получение хлорида-2- ((этоксикарбонил)-амино)-1Н-бен20 зимидазол-5-сульфокислоты.

ы В 100 мл (178,8 г, 1,53 моль) о хлорсульфоновой кислоты при 15-20 С вводят 41 r (0,,2 моль) этилового эфира 1Н-беи"имидазол-2-ил-карбаминовой кислоты в течение примерно 30 мин о смесь нагревают до 40 С и перемешивают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выливают на охлажденный до и -10 С абсолютный этанол. Получают ар 30 продукт в виде белых кристаллов, ирл которые отфильтровывают, промывают адка этанолом и высушивают. Выход 59 r пе (теоретически 68 г) . Т Найдено, Х; С 35,0 . Н 3,1 С 20,6; ды N 12 7 S 9,3

Вычислено, Х: С 35,3, Н 3,26;

С 20,84, И 12,35; 8 9,43.

Пример 9. Получение 2- ((этоксикарбонил)-амино) -5-этилтио-1Н-бензимидазола. этой температуре в те ение 2,5 ч и акционную смесь вводят в охлажден до -10 С раствор 1000 мл диэтилово го эфира и 300 мл этилацетата так о чтобы температура не превышала О

Выделившийся кристаллический п дукт белого цвета отфильтровывают промывают 200 мл охлажденного эфир и высушивают в вакуумном эксикато ре; (Высушенный продукт более не гигроскопичен). Вес 64,40 г (теор тически 77,4 r). Выход 83,2Х.

Т.пл. 142-145 С (разложение).

Найдено, Х:. С 27„52, Н 2,8;

С2 9,18; N 10,12; S 16,45.

Вычислено, Х: С 27 87; Н 2,6

Ct 9,14, N 10,83, S 16,54.

Пример 6. Получение 2- ((м токоикарбонил)-анино)-о-пропиптио

-бензимидазола.

В 100 мл 40 -ной серной кислот всыпают при 0 С 20 г порошкообраз

ro цинка и при перемешивании прибавляют 10,8 г (0,033 моль) хлорид .2 -((метоксикарбонил)-aNHHoj-1Н-бе зимидазол-5-сульфокислоты и смесь о перемешивают при 0 С н течение

2 ч. Смесь нагревают до 80-90 С,и ремешивают в течение i ч при это температуре. Получают 2- ((метоксик бонил)-амико)-1Н-бензимидазол-5-т в виде белого кристаллического ос

Осадок охлаждают до комнатной тем ратуры, отфильтровывают и промыв небольшим количеством ледяной во

Осадок растворяют в пятикратном количестве диметнлформамида, нер ворившийся цинк отфильтровывают промывают диметилформамидом, рН вора устанавливают равным 8-9 с щью 40Х-ного раствора гидроокиси натрия, добавляют 6 мл н.-пропилбромида и при о при охлаждении ледяной водой поддерОС в те живают температуру при 25-30 С в те-. чение добавления . Смесь перемешивают 30 мин и оставляют стоять в течение 48 ч. Раствор пятикратно раз" бавляют водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и ацетоном и высушивают .Получа чают 5 50 г продукта, выход 62,8Х. После перекристаллизации из хлороформа продукт плавится при 208-210 С (разложение).

Вычислено, Х: С 54,32 Н 5,70, Я 15,84 $ 12,03.

Найдено, .Х: С 54,36; Н 5,64

Я 16,00; S 11,92.

В 110 мл 407.-ной серной кислоты при О С всыпают 20 r порошкообразного цинка и при перемешивании добавляют 11,2 г (0,33 моль) гидрохлорида хлорангидрида 2- ((этоксикарбонил)-амино -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты. Смесь перемешивают в течение .

2 ч при 0 С. В виде белого кристаллического осадка выделяется 2- ((этоксикарбонил)-амино) -1Н -бензимидазол-5-тиол. Осадок растворяют в пятикратном количестве диметилформамида .и нерастворившийся цинковый порошок отфильтровывают. рН раствора устанавливают равным 8-9 с помощью добавки водного раствора едкого натра, после чего добавляют 5 мл бромистого этила и смесь оставляют стоять в течение

1126208. 8

N 15,84, $ 12,08 °

Наказ 8967/46 Ти ак 409 Нолзнзекое

Ъ, 48 ч. После разбавления водой выделяется продукт, который отфильтровывают, прожвают водой и ацетоном. Выход 4,4 г .

Найдено, Х: С 54,2 Н 5,52;

И 15,90, S 11,85,.

Вычислено, : С 54,32; Н 5,70;

К 15,84, $ 12,08.

Пример 10. Получение 2- ((метокоикарбонил)-анино) -9-пропилтио-1Н-бензимидаз ола.

В.100 мл 10Х-ной соляной кислоты при 0-10 С всыпают 1,5 г порошка и

0 добавляют 10,8 r (0,033 моль) гидрохлорида хпорангидрида 2- ((метоксикарбонил)-анино) -1Н вЂ” бензимидазол-5-сульфокислоты и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Всыпают erq4: 10 r порошка железа.и перемешивают следующие 6 ч при 25-30 С. Металлы растворяются, после чего вьделяется 2- ((метокси. карбонил)-амино)-1Н-бензимидазол.-5-тиол, который отфильтровывают, растворяют в lOX-ном растворе гидроокиси калия и при 40-45 С вводят во взаимо- 25 действие с 8 мп н-пропил-бромида. Выдек лившийся продукт отфильтровывают, промывают водой и ацетоном и высушивают.

Вес 4 r.Т.пл.213-2!4 С разложение

Найдено, Х: С 54,25 Н 5,80; Зр

N 15,90; S 11,90.

Вычислено, Х: С 54,32; Н 5,70;

N 15,84, S 12,08.

Пример 11. Получение 2-((Метоксикарбонил)-амино) -5-пропилтио-!Н-З5

-бензимидазола.

В 100 мл 100Х-ной соляной кисло ты прн комнатной температуре всыпа ют 10,8 г (0,033 моль) гндрохлорида хлорангидрица 2-((метоксикарбонил)- 40

"амико -1Н-бензимидазол-5-сульфокис-.

Лоты и 10 г порошка железа. Смесь . перемешивают 5 ч при 70-80 С и вы0 павший в осадок 2- ((метоксикарбонил)-амино1 -1Н-бензимидазол-5-тиол от45 фильтровывают и переводят в. 2-((метоксикарбонил)-амино) -5-пропилтио-1Н-беизимидазол согласно примеру 10.

Т.пл. 208-210.С.

Найдено, Х: С 54,0 Н 5,80, N l5,80; S 12,0.

Вычислено, Xг С 54,32," Н 5,70;

N 15,84, S 12,08. Пример 12. Получение 2- ((ме55 а токсикарбонил) - амино1 -1 Н-бе нэимида- . зол-5-тиола.

В 100 мл 10Х-ной соляной кислоты лри 0-10 С всыпают 6 г порошка олова о и добавляют !0,8 г (0,033 моль) гидрохлорида 2- ((метоксикарбонил)-амино)

-1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты.

Смесь перемешивают 2 ч при температуре ниже 10 С и 10 ч при 25 С. Исходные вещества растворяются и продукт выделяется. Вес 6 г (81,5X).

Т.пл. 214-215 С (разложение).

Найдено, Х: С 48,22; Н 4,20

N 18,52, S 13,80.

Вычислено, Х: С 48,60; Н 4,06;

Н 18,88, S 14,39.

Пример 13. Получение 2- )(Me" токсикарбонил)-амино1-5-пропилтио-1Н-бензиьпщазола.

В снабженный мешалкой реактор емкостью 150 мп загружают 50 мл (89,35 г, 0,767 .моль) хлорсульфоновой кислоты добавляют к ней при не.

0 большом охлаждении при 15-20 С

19,2 r (0,1 моль) метилового эфира (1Н-бензимндазол-2-ил)-карбаминовой кислоты и перемешивают при 40-45 С

0 в течение 2,5 ч, после чего при интенсивном охлаждении проводят зейгерование хлорсульфоново-кислой реакционной смеси с 20 г (О, lá9 r-атом) порошка олова, 50 мл концентрированной НС и 250 мл воды при 0-(+ 10) С °

Затем смесь перемешивают в течение

2 ч при О-(+10)0С, в течение 6 ч при 25-30 С, в течение 2 ч при

70-80 С и охлаждают до комнатной температуры. Полученный раствор

2-((метоксикарбонил)-амино) — 1Н-бензимидазол-5-тиола подвергают зейгерованию в растворе 100 г NaOH, 65 г

КОН в 450 мл воды при температуре не выше 40 С, смесь обрабатывают активированным углем и фильтруют.

К фильтрату добавляют 25 мл н-цропанола и 14 мл (18,9 r, 0, 154!моль) н-пропилбромида и.перемешивают в течение 3 ч при 40-45 С. Образующийся

0 в результате реакции продукт выпаДает в осадок в виде. белых кристаллов, которые отфильтровывают, промывают водой, заливают ацетоном и высушиваотта

Вес 22,3 r (84X). Т.пл. 211-213 С (с разложением).

Найдено, Х: С 54.,37 Н 5,64,"..

N. 16;00," S 11,90.

Вычислено, Х: С 54,32; Н 5,70