ПРИ ГКНТ СССР (21) 3570487/23 04 (22} 31»03«83 (46) 15«11 ° 90» Бюл« У 42 (71) Научно-исследовательский инсти тут фармакологии ANH СССР и Научно исследовательский институт по биоло гическим испытаниям химических соединений (72):Н И,Авдюнина,:В;А,Анисимова, .Л,И Астахова, :Ю»Г,Бобков, :И;С,Морозов,:Н«В Климова, :И;Е,Ковалев,:Б;М,Пятин .и:Н В»Ц1ипулина (53) 547 ° 781,785(088 8} (56} Рубцов N.Â.и Байчиков А.Г. Синтетические химико фармацевтические препараты,;М„ "Медицина", 1971, ;с» 17»

Ковалев:И Е, Химико фармацевти ческий журнал, 1980, Р 4,:с, 115 121

Изобретение относится к синтезу нового биологически активного соединения, проявляющего психостимулирующую, антикаталецтическую активность .и обладающего способностью укорачивать снотворное действие барбиту ратов»

Заявляемое соединение представляет собой новое адамантильное производное 2 аминобензимидазола формулы L

„„Su„„ i КзтЗ7 (51)5 С 07 П 235/30, А 61 К 31/415

2 (54) БРОМИД 2 АМИНО 3 (1 АДАМАНТИЛ

КАРБОНИЛМЕТИЛ) 1 МЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ,, ПРОЯВЛЯIОЩИЙ ПСИХОСТИМУЛИРУ10ЩУIО, АНТИ

КАТАЛЕПТИЧЕСКУ10 АКТИВНОСТЬ И ОБИ »

ДАЮЩИЙ СПОСОБНОСТЬЮ УКОРАЧИВАТЬ СНО»

ТВОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ. БАРБИТУРАТОВ (57) Бромид 2-амино»3-(1-адмантил .карбонилметил) I«метилбензимидазолия формулы проявляющий психостимулирующую, анти- каталептическую активность и обладающий способностью укорачивать снотворное действие барбитуратов, С:

Известно, что среди производных бензимидазола найдены вещества, обладающие психотропным, гипотензивным, местноанестезирующим действием, В ряду адамантана также известны соединения, проявляющие фармакологи ческую активность, в том числе психостимулирующую и иммунотропную °

В ряду адамантана и бензимидазола неизвестно соединений, проявляющих психостимулирующую активность и од новременно способных укорачивать снотворное действие барбитуратов

Цель изобретения - новое адамантильное производное 2 аминобензимидазола, проявляющее психостимулирую" щую антикаталептическую активность и

1108737 лице, 40

55 обладающее способностью укорачивать снотворное действием барбитуратов, Поставленная цель достигается соединением формулы Х, проявляющим психостимулирующую, антикаталепти ческую активность и обладающее спо- ° собностью укорачивать снотворное действие барбитуратов, Целевое соединение получается с высоким выходом и выделяется обычны ми методами» Строение синтезирован е ного соединения подтверждено ИК спектром и данными элементного ана лиза, В ИК- спектре, снятом в вазелино»; вом масле, наблюдаются полосы колебаний карбонильной группы при

1713 см и ассоциированной аминогруппы в .области 30503320 см:

Пример получения бромида 2™амико

3-(1-адамантилкарбонилметил) 1 метнлбензимидазолия, К раствору 1,47 г (1.0 ммоль)

2 амино-1-метилбензимндазола в 20 мл ацетона прибавляют 2,57 r (10 ммоль)

1-бромметиладамантилкетона» Реакцион ную смесь тщательно перемешивают и оставляют стоять при комнатной тем пературе 6-8:ч, Выпавший осадок от фильтровывают, промывают ацетоном, Выход 3,9 г (97%) » Белые кристаллы с:т,пл, 256-257 С (из спирта, в за плавленном капилляре) *

Найдено, % С 59,8; Н 6,3;

N 10,2; Br 19;5»

С до Н 6 11зОВг

Вычислено, С 59,4", Н 6,48;

N 10,4; Br 19;8

Биологическую активность заявляе мого соединения определяли по следующим тестам: влияние на уровень физической работоспособности (тест плавания с нагрузкой до полного утомления) спонтанную двигательную активность и степень выраженности трифтазиновой каталепсии; влияние на ферментную систему печени, мета болизирующую чужеродные химические соединения (система цитохрома Р 450); влияние на иммунную систему организ ма (титры сывороточных антител к эритроцитам барана); острая токсич ность соединения, Плавание мышей (самцы весом 18

20 г) изучалось при температуре воды

27:С, Нагрузка составляла 10% от мас о сы тела животных» Фиксировалось вре мя (в сек,) с момента помещения жи

5 !

35 вотных в воду до полного утомления (погружения на дно). Опыты проводи лись на двух группах животных: конт рольной (животным вводился внутри брюшинно физиологический раствор) и опытной (введение заявляемого соеди нения внутрибрюшинно за 60 мин до опыта в дозах 1,5 и 10 мг/кг)» Спок танная двигательная активность мышей исследовалась в актометре» В этом случае соединение также вводилось внутрибрюшннно .в дозе 10 мг/кг за

60 мин до опыта, Полученные данные сравнивались с результатами в конт рольной группе животных, которым внутрибрюшинно вводился физиологичес кнй раствор, Антикаталептическая активность изучалась в опытах на белых крысах самцах весом 180200;г, Каталепсия вызывалась введением трифтазина в дозе 2 мг/zr» Заявляемое соединение вводилось внутрибрюшинно за 30 мин до инъекций трифтазина, Уровень раз вития каталепсии оценивался в баллах по Marpurgo через 60 мин после вве дения трифтазина,, В контрольной груп пе перед инъекцией трифтазина внуч» рибрюшинно вводился физиологический раствор В качестве веществ этало нов использовались фенамин и мидан тан - известный психостимулятор и антипаркинсоническое средство Полу ченные данные представленные в таб

Приведенные данные свидетельству ют о наличии у заявляемого соединения свойств стимулятора ЦНС, 1

Для оценки активности ферментов печени, метаболизирующих чужеродных химические соединения, использовали широко применяемый для этих целей тест снотворного действия барбитура тов, в частности гексенала, Исследо вания проводили на белых мьппах сам цах весом 20-22г»Испытуемое вещество вводили животным внутрибрюшинно в виде крахмальной взвеси по 50 мг/кг ежедневно в течение 3 дней, Контрольным животным соответствующим об разом вводили 2% раствор крахмала, Через 2 сут внутрибрюшинно вводили раствор гексенала (60 мг/кг}. Про должительность снотворного действия гексенала определяли по времени на хождения мыщей в боковом положении

8737 6 барбитал натриевая соль, Фенобарби тал сокращает продолжительность гек" сеналового сна от 106,8+13,3 мин в

5 контроле до 16,8+7 9 мин в опыте (что составляет 15,7Ж от контроля).

При определении токсичности было ус» тановлено, что острая токсичность заявляемого соединения на порядок меньше, чем у фенобарбитала и на два порядка, чем у фенамина Его ЛД,»при однократном внутрибрюшинном вве денни превышает 1500 мг/кг (для фе намина 13 мг/кг, а для фенобарбита ла 120 мг/KF)o

Преимуществом заявляемого соеди нения в сравнении с известным акти ватором цитохрома Р 450 является то, что оно оказывает стимулирующее влия

20 ние на ЦИС Фенобарбитал напротив об» ладает выраженным угнетающим дейст вием на ЦНС* Таким образом, выявлено новое вещество, которое может быть использовано в качестве стимулятора

25 ЦНС и индуктора микросомального окис ления химических соединений в печени и их метаболической детоксикации»

5 110

Иммунотропное действие заявляемо

ro соединения оценивали по титрам сы вороточных антител (гемагглютининов) к эталонному антигену - эритроцитам барана Заявляемое соединение так же, как и в первом случае вводили мышам в дозе 50 мг/кг внутрибрюшин но в течение 3 дней, а через 2 суток, Ъ после последней инъекции соединения, животных иммунизировали эритроцитами, барана по 0,5 мл 5Х взвеси» Через

5 дней животных забивали, собирали крорь, в сыворотке которой определи» ли титры гемагглютининов,в микротит раторе "Такачи" °

В результате эксперимента найдено, что заявляемое соединение резко со кращает продолжительность гексена лового сна от 60+14,6 мин в.контро ле до 8+7,7 мин в опыте, что состав ляет 13,3% от контроля ° Заявляемое соединение практически не влияет на иммунитет (его ИД равен 0,7).

Для сравнения по той же схеме был испытан известный активатор мо ноонсогиназной системы печени фено

Доза, ВБ1зы вающа макс» эффек мг /кг

Исследуемое вещество вЂ” Доза, вы зывающая макс,эф фект, мг/кг

Спонтанная

Длитель ность, .. с,макс эффект плавания двигатель ная активность за

15 мин (усл,ед») после вве дения дозы,. вызывающей макс»эф фект

Контроль (физ,раствор)

Фенамин

Заявляемое соединение

Мддантан

286+20

0,1 мл на