Способ получения 2-амино-4-гидрокси-5-галогенпиримидинов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО- . 4-ГИДРОКСИ-5-ГАЛОГЕНПИРИМИДИНОВ общей формулы 1 N V , НА где Я - означает алкильную группу с 1--4 ато нами 1 углерод а или фенил J X - бром или йод , галогенированием соединений бщей формулы П ОН Л.,1к HjN N где R имеет указанные значения в растворителе, отличающий с я тем, что, с целью пошлпения вьгхода целевого продукта, в качестве О) галогенирующего агента используют кислый раствор бромхлорида или иодхлорида и в качестве растворителя смесь уксусной и 6 и. соляной кислот в объемном соотношении 3,75:I.

„,SU„„11327 A. СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3(д) С 07 0,239/42 // А 61 К 31/505

Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

Э

;ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ,, г:

К ПАТЕН ТУ где 11 - означает алкильную группу с 1-4 атомами углерода или фенил, X — - бром или йод галогенированием соединений общей формулы П

0Н яг Н!

H2N Ю R (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО4-ГИДРОКСИ-5-ГАЛОГЕНПИРИМИДИНОВ обme11 формулы 1 Он н,к (21) 3484882/23-04 (22) 28,08 ..82 (31 ) 24.82/81 (32) 28.08.81 (33) BHP (46) 30.12.84. Бюл.У 48 (72) Андраш Ведреш, Юдит Хорват, Ласло Ладаньи и Тамаш Мештер (BHP) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР) (53) 547.853.3.07(088.8) (56)(1. Патент Франции У 2522090, кл. С 07 D 239/36, опублик. 1975. где R имеет указанные значения в растворителе, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве галогенирующего агента используют кислый раствор бромхлорида или иодхлорида и в качестве растворителя смесь уксусной и 6 н. соляной кислот в объемном соотношении 3,75:1.

ОН где Й - означает алкильную гРУппУ» 1О с 1-4 атомами углерода или фенил, бром или йод.

Соединения общей формулы I обладают противовирусным.действием и стимулируют образование интерферона.

Известен способ получения соединений общей формулы I галогенированием 2-амико-4-гидроксипиримидинов общей формулы 2

Я Н,в растворителе.

В качестве галогенирующих агентов применяют бром или N -галогенсукд нимид и в качестве растворителя используют уксусную кислоту или диметилформамид B3 ., Подлежащее галогенированию пиримидин-производное из-эа его аминои гидрокси-группы довольно чувстви- . тельно к окислительным побочным реакциям, из-эа чего при применении элементарного брома всегда получается загрязненный продукт, выходы являют- 40 ся небольшими. Иэ-эа пространственного затруднения с помощью находящихся в 4- и 6-положении заместителей реакционная способность пиримндинового соединения является огра- 4 ниченной. Кроме того, при применении соответствующих галогенсукинимидов в качестве галогенирующего средства выходы небольшие, около 30-40Х.

Цель изобретения — повышение вы- 50 хода целевого продукта. Поставленная цель достигается гем, что согласно способу получения ооединений формулы 1» заключающемуся в галогенировании соединения об- 5 щей формулы П,,в качестве галогенирующего агента используют кислый раствор бромхлорида или йодхлорида

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

2-амино-4-гидрокси-5-галогенпиримидинов общей формулы Т

1132 789 и в качестве растворителя смесь уксусной и 6 н, соляной кислот в объемном соотношении 3,75:l.

Соединения формулы. 1 получают с выходом 70 90Х.

Пример 1, 2-амино-4-гидрокси-5-бром-б-фенилпиримидин.

3,74 r (0,02 моль) 2-амино-4-гид рокси-6-фенилпиримидина растворяют в смеси 30 мл уксусной кислоты и

8 мл 6 н. Расвора HCf.. К раствору при 70 С в течение 0 5 ч при перемешивании прикапывают бромхлорид-реагент. Реагент готовят следующим образом. В 13 мл воды растворяют

1,66 r (0»11 моль) бромата натрия, К раствору при температуре не выше

30 С в течение 30 мин .прикапывают

2,5 мл (0»22 моль) 48Х-ной бромисто-, водородной кислоты (вместо последней может применяться также раствор

2,62 r бромида калия в 30 мл концентрированной HCR).

По окончании добавки смесь перемешивают еще 1 ч при 70 С. Еще теплый раствор нейтрализуют концентрированным аммиаком (РН 7) . Выпавшие в осадок кристаллы после охлаждения отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 4»8 г (90Х) 2-амино-4-гидрокси-5-бром-б-фенилпиримидина.

Его можно перекристаллизовать иэ

90Х-ного водного этанола с 80-90Х-ными выходом. Температура плавления 27835 282 C Мол.вес 266, I l .

Вычислено, Х: С 45,40; Н 3,00;

N 15,?О, Br 30,03, Сю HIIN OBr

Найдено, Х: С 45,85; Н 3,67;

И 15,12; Вг. 29,79.

УФ-спектр (EtOH,JlI:310 нм Eg 3,95;

233 нм Ig 4,22, ИК-спектр (KBr» Р) 3420, 3310, 1670, 1620, 1580, 1450, 1345, 1225, см .

Н-ЯМР-спектр1,ПМЯО-Ds ):6,55 (2Н, S, — NHg ), 7,02 (5H, S, фенил-Н) V I l,5 (IH, S, -ОН }.

П р и и е р 2. 2-амино-4-гидрокси-5-бром-б-метил пиримидин .

2,5 r (0»02 моль) 2-амино-4-гидрокси-6-метилпиримидина растворяют в смеси 30 мл уксусной кислоты и

8 мл 6 н. раствора НСъ. К раствору

5 при 70 С при перемешивании прикапывают приготовленный согласно примеру

1 бромхлорнд-реагент. По окончании добавления смесь перемешивают еще

1132789

Составитель Г. Короткова

Редактор И.Киштулинец Техред Л..Коцюбняк Корректор E. Сиро !!ау„

Заказ 9811/46 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делаим изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r.Ужгород, ул.Проектная, 4

3 в течение 1 ч при указанной температуре. Еще теплый раствор нейтрализуют концентрированным аммиаком (рН 7) и затем охлаждают. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 3,87 г (95%!2-амино-4-гидрокси-5-бром-б-метилпиримидина, Продукт можно перекристаллизовать из 80 .-ного водного этанола, т.пл.

242-247 С. Мол.вас 204,04.

Вычислено, : С 29,43; Н 2,96;

N 20,60; Br 39,17. .С Н6 Ng OBr !5

Найдено, Х: С 29,54 Н 3,30

N 20,48; Br 39,33.

УФ-спектр (EtOH)A, 295 нм Ig 3,90.

ИК-спектр (KBr),l" 3480,3330, 3160, 1670, 1640, 1600, 1465, 1390, 2Р

1215 см

Н-ЯРМ-спектр (б, DMSO-D),j 2, 15 (ЗН, S, -СН ), 6,45 (2H, S, NHg), V11,,5 (1Н, S,-OH) .

П р и м.е р 3. 2-амино-4-гидрокси-5-бром-б-этилпиримидин.

2,78 г (0,02 моль) 2-амино-4-гидрокси-6-этилпиримидина растворяют смеси 30 мл уксусной кислоты и 8 мл

6 н,раствора НСь. К раствору при 30 С в течение получаса прикапывают приготовленный согласно примеру бромхлорид-реагент.

По окончании добавления смесь перемешивают еще в течение 1 ч при названной температуре и затем нейтрализуют концентрированным аммиаком (рН 7) . Раствор .охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 4, 14 r .. (95Х) 2-амико-4-гидрокси-5-бром-6- 4о этилпиримидина. Продукт можно перекристаллизовать из.50 -ного водного этанола с 80-90Х-ным выходом, т.пл.

233-236 С. Мол.вес 218.,06.

Вычислено, > Х: С 33,05, Н 3,70, N 19,27, Br 36,64.

Сб H8 N OBr

Найдено, : С 33,3 7, -Н 3,56;

N 19,64; Br 36,45.

УФ-спектр (EtOH)4: 297 нм Ig

4,00.

ИК-спектр (KBr), V: 3390, 3330, 3140 1660,!640, 1610, 1395, 1210 см

Н-ЯМР-спектР,(DMSO — D<, о )l 1

BH, t-сн,-сн,), 2,45 (2H, v - сн,,!

V 11,5 {1Н,5-СН).

Пример 4. 2-амино-4-гидрокси-б-йод-б-этилпиримидин.

2,78 г(0,02 моль ) 2-амино-4-гидрокси-6-этилпиримидина растворяют в смеси 30 мл уксусной кислоты и

8 мл 6 н.раствора НС! .. К раствору при комнатной температуре и при перемешивании прикапывают иодхлоридреагент, Реагент готовят следующим образом. В смеси 30 мл воды и 8 мл концентрированной HCf растворяют

1,71 г (0,008 моль) иодата калия.

К этому раствору при температуре. не выше 20 С и при перемешивании прикапывают раствор 1,19 r (0,0!6 моль иодида калия в смеси из 25 мл воды и 8 мл концентрированной HCf, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

24 ч и затем нейтрализуют 20Х-ным аммиаком (рН 7). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, проьывают водой и сушат.

Получают 2,15 г (8IX ) 2-амино-4-, -гидрокси-5-иод-б-этилпиримидина, который можно перекристаллиэовать; из 95 -наго этанола с 70Х-ным выходом,.т.пл. 232-234"С. Мол.вес 265,07

Вычисленно,Х: С 27, 1.9; Н 3,04, М 15,85, J47,.88.

С, Н8Н,0

Найдено, : С 27,36; Н 3,420;

N 15э62; J 47,46

ИК-спектр (KBr) Y: 3450,3400, 1640, 1605, 1455, 1310,1210 см

УФ-спектр (EtOH}, Я: 300 нм.

Н -спектр (DMS0 — D4, Ю ): 11,3

° ° °

1Н, S, -ОН), 6 50 (2H, S), 2,40

2Н, V -СНД, 1,05 (ЗН,, -СНs)i