Способ получения замещенных бензонитрилов

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ йОИй

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1

Ф .., 1

1

К ПАТЕНТ,Ф

_#_ — ® 4

/ В а) « = < l (6) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3245544/23-04 . (22) 16.02.81 (46) О7.09.83. Бюл..lt 33 (72) Лоуэлл Дин Маркли (СШИ) (7.1) .Дзе Дау Кемикал Компани (СИА) (53) 547.239.07(088.8) (56) l. Патент СНА И 4164412, кл. 71-103, опублик. 1979.

2. Патейт СНА М 3766238, кл. 260-465, опублик. 1973. (54)(57). СПОСОБ ПОПУЧЕНИЯ ЗИМЕЩЕННИХ

БЕНЗОНИТРИЛОВ общей формулы T где R — бром, хлор, фтор, фенокси, С„-С -алкилсульфинил; С„-С -:

-алкилсульфонил, С„-С -алкиламиносульфонил, бейзоил, "

С„-С -алкокси, ацетил, С -С ",. алкилтио;

„SU „„1041031 А

31Я1 С 07 С. 120/00; С 07 С 121/75;

А 61 К 31/2751 С.07 Ci 149/415.

R< - водород, хлор, фтор, трифторметил; и — 1-4, отличающийся тем, что . соединение общей формулы I1, В2 — А, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы И1 в =х=v, 1

t де. А — галоген;

Х - кислород или сера;

У вЂ” водород, натрий или калий;

 — одна из групп при этом если В - группа (а), то

В - группа (б) и наоборот, R ", К и и имеют указанные значения, s среде инертного органического растворителя при 60-100 С в присутствии щелочного агента.

, фиа

© 4Ф

Май

1041031 1 где Р - перфтор - С<-C>- алкил;

R — Н, CN, алкил, алкилсульфонилгруппа;

rn 0,Z;

У - галоид, алкил, алкоксигруппа, CN, Й02,МН2» ОН, алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алканоил;

У1 - Р; алкилалкокси, СМ, М 02,ами1О . ногруппа;

n,h = 0,2.

Процесс осуществляют по схеме 1 или 2

Изобретение относится к способам получения новых замещенных бензонитрилов, которые обладают антивирусной активностью, и могут быть использованы в,качестве антивирусных агентов.

Известен способ получения замещенных тиоэфиров общей Формулы ф +OX

Т 11

К

I в о;я л) 1

Му30, >

8(о}„И+

11

Уп

8(o) „— i +их

31 в уи где У, У", Х, h имеют указанные значе- ния, И - щелочной металл или медь.

Указанные целевые соединения используют в качестве гербицидов (1 ).

Известен также способ получения за" мещенных бензонитрилов общей формулы где Х - На, низший алкил, ОСН, SCH>, 45

У .- Hag, алкил;

А=0,5; нп = 0,1,2,3, взаимодействием 4-CN-2-нитрогалоидбензола с замещенным фенолом или тифенолом.в присутствии едкой щелочи в присутствии диметилформамида (2 3.

Указанные соединения могут быть ис. пользованы в качестве нематоцидов.

Целью изобретения является разработка основанного на известной. реакции конденсации способа получения нов so,ò-Я-((o)© к Уп

l вых замещенных бензонитрилов, обладающих антивирусной активностью., которые по сравнению с известными замещенными бензонитрилами того же назначения, в частности 5-(3,4-дихлорфенокси )-2-нитробензонитрилом,. обладают более высокой антивирусной активностью.

Поставленная цель достигается способом получения замещенных бензонит" рилов общей Формулы и в ом Xx

2; (.Е ) ® )п.где Р - бром, хлор, фтор, Фенокси, С -С -.алкилсульфинил, С„-С -алкилсульфонил, С -С -алкиламиносульфонил, бензоил, С.(-С -алкокси, ацетил, C -C>-алкилтио;

R - водород, хлор, фтор, трифторметил; n = 1, 2,3,4, при этом соединение общей Формулы

В -АЙ подвергают взаимодействию с соедине-. нием общей формулы

8 =X-У ф.

1041031 где А Х

Ув

О яК

3 галоген; кислород или сера; водород или натрий или калий; одна из групп. при этом если В - группа (а ), то

В - группа б и наоборот, й", й2и ;

1 и имеют указанные значения, в среде инертного органического растворителя при 60-100ОС в присутствии щелочного агента.

Выход замеценных бензонитрилов со->5 ставляет 35-993 при продолжительнос" ти реакции до 10 ч.

Полученные соединения являются криоталлическими веществами, которые до", статочно хорошо растворимы в органи», 20 ческих растворителях, таких как мети-, ленхлорид, метанол, этанол, но ограничено растворимы в воде..

В качестве инертного растворителя при получении замещенных бензонитри- 25 лов можно испольэовать такие соединения, как диметилсульфоксид, ацетонит.рил, а в качестве щелочного агента -. гидроокись натрия или карбонат калия.

Исходные реагенты, которые пред" почтительно используют в эквимолярных количествах, можно вводить в ре" акцию в любой последовательности.

Пример 1. 2-(3,4-Дихлорфен". окси)-5-нитробензонитрил, .К раствору, 91,3 г (0,56 моль) 3 4дихлорфенола в 500 мл диметилсульфок-. сида (ДМСО) добавляют 22,4 г (0,56 моль) гидроокиси натрия(t4aOH )".

Полученную. взвесь нагревают при 60©С в течение 15 мин, после чего добавля", 40 ют 100 г (0,55 моль) 2-хлор-5-нитро " бензонитрила. Смесь нагревают при

75 С в течение 3 ч. Реакционную смесь о охлаждают и выливают во взвесь 200 мл

2 н. ЙаОН и 1800 мл льда и воды, в ре.

--: 45 зультате чего продукт выпадает в оса-. док. Полученный продукт отфильтровыв " ют, промывают водой и высушивают, в результате чего получают 163,3. r npd. дукта (выход 96,4/), т.пл. 154-155 СПосле перекристаллизации иэ 3-метокси-2-пропанола, получают 2"(3,4.-ди" хлорфенокси)-5-нитробензонитрил с т.пл. 155-156 С. В ИК-спектре 2-, " (3,4-дихлорфенокси)-5-нитробенэонит- М рила следующие полосы: ИК в нуйоЫ1

2250, 1620, 1580, 1520,. 146 .>, 1360, 1270, 1130, 1040 и 895 см ", 4

Пример 2. 2- (2,4-Дихлорфенок" си )-5"нитробензонитрил.

К раствору 5,0 г (0,0307 womb)

2,4-дихлорфенола в 150 мл ДМСО добав" ляют 1,23 г (0,0307 моль) (4аОН. Полученную взвесь нагревают при 60 С в течение 15 мин; после чего добавляют

5,04 г (0,0276 моль) 2-хлор-5-нитробензонитрила. Смесь нагревают при о

75 С в течение 3,25 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду.

Полученный продукт отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают, в результате чего получают 8,1 r продукта (выход 95,33). После верекрис.таллиэации из этанола получают 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-нитробензо.нитрил с т.пл. 153,5-154 5 С

Пример 3 ° 2-(4-Бромфенокси)-5-нитробензонитрил.

К раствору 5,31 r (0,0307 моль)

4-бромфенола, растворенного в 150 мл в ДМСО, добавляют 1,23 г (0-,0307 моль)

Na0H, Полученную взвесь нагревают при а

60 С в течение 15 мин и добавляют

5,04 г (0,0276 моль) 2-хлор-5-нитробензонитрила. Полученную смесь нагревают при 75 С,в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в во" ду. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают, в ре-. зультате чего получают 8,1 г неочищен" ного продукта. Данный продукт растворяют в СН2С72 и промывают 104-ным вод" ным раствором йаОН, водой, после чего высушивают Йа29), . После удаления растворителя в вакууме получают 7,5 г (выход 853 ) продукта. После перекристаллизации из этанола получают

2-(4-бромфенокси)-5-нитробенэонитрил с т.пл. 171-172ОС.

Пример 4. 2-(4-Хлорфенокси )-5-нитробензонитрил.

К раствору 3,95 г (0,0307 моль).

4-хлорфенола в 150 мл ДМСО добавляют

1,23 г (0,0307 моль) МаОН. Полученную взвесь нагревают при 60 С в течение

15 мин, после чего добавляют 5,04 г

70,0276 моль ) 2-хлор-5-нитробензонит" рила и полученную смесь нагревают при

75 С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в во" ,ду. Выпавший целевой продукт собира,ют, отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают,. в результате чего получают 7,0-r продукта (выход

923). В результате перекристаллизации из этанола получают очищенный 2-(43 10410

-хлорфенокси )-5-нитробензонитрил, т.пл. 163-1640С.

Пример 5. 2-(4-феноксифен. .окси)"5"нитробензонитрил.

К раствору 5,71 r (0,0307 моль) 5

4-феноксифенола в 150 мл: ДМСО добавляют 1,23 r (0,03070 моль)йаОН. Полученную взвесь нагревают при, 75 C в течение 15 мин, после чего добав" ляют 5,04 г (0,0276 моль ) 2-хлор-5-нитробензонитрила и полученную смеСь нагревают при 75ОС в течение 4 ч. 3атем реакционную смесь охлаждают и вы:ливают в воду. Целевой продукт отФильтровывают, хорошо .промывают во- IS дой и высушивают. Данный продукт раст" воряют в СН СФ2 и промывают 103-ным . водным раствором NaOH и высушивают йа2SO+. После удаления растворителя в вакууме получают 8,0 r .(выход 873) 20 целевого продукта. После перекристаллизации из этанола получают 2-(4-феноксифенокси )-5"нитробензонитрил с т.пп. 150-151 С.

П р,и м е р 6. 2-(4-(Метилтио) 25 фенокси)-5-íèòðîáåíçîíèòðèë.

К раствору 11,55 г (0,0824 моль)

4-(метилтио)-Фенола в 150 мл ДМСО добавляют 3,3 r (0,0824 моль) NaOH. Cloлученную взвесь нагревают до 60 С, З0 после чего добавляют 13,7 г (0,0730 моль) 2-хлор-5-нитробензонит- . рила и полученную смесь нагревают при

75 С в течение 2,5 ч. Полученную смесь охлаждают и выливают е ðàñòâoð 200 мл

5.н., водного раствора NaOH и 500 мл во ды. Целевой продукт. отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают, в результате чего получают 20,3 r продукта (выход 94,6i). После пере- 4 кристаллизации из метанола получают очищенный 2-1 4-(метилтио)фенокси ).о

-5-нитробензонитрил с т.пл. 124-126 .C °

Пример 7. М,N-Диметил-4-(2-циано"4-нитрофенокси)-бензолсульфон45. амид.

К раствору 6,37 г (0,0317 моль )

М,й-диметил-4-оксибензолсульфонамида в 150 мл ДМСО добавляют 1,27 г (0,0317 моль) йаОН. Полученную смесь .нагревают go 60oC, после чего добавля50 ют 5,26 r (0,0288 моль ) 2-хлор-5-нитробенэонитрила и полученную смесь нагревают при 75 С в течение 2,5 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в раствор 400 мл водной NaOH 55 и 300 мл воды. Полученнйй целевой продукт отфильтровывают, хорошо промыва- ют водой и высушивают, в резульгате

31 б чего получают 8,8 г продукта (выход

88 ). В результате перекристаллизации из смеси этанола и диметилформамида получают очищенный Й,N-.диметил-4-(2-циано-4 -, нитрофенокси)" бензолсульфонамид с т.пл. 221,5-223ОС.

Пример 8. N,N-Диэтил-4, (2"циано-4-нитрофенокси)-бензолсульфонамид.

К раствору 6,73 r (0,0294 моль)

NPl-диэтил-4-оксибензолсульфонамида в 150 мл ДМСО добавляют 1,18 г (0,0294 моль ) ИаОН. Полученную смесь нагревают до 60 С, а затем добавляют

4,88 r (0,0267 моль ) 2-хлор-5-нитробензонитрила и полученную смесь нагревают при 75 С в течение 3 ч. Затем в реакционную смесь охлаждают и выливают в раствор 400. мл 2 н.водного раствора NaOH и 300 мл воды. Полученный продукт собирают, отфильтровывают, хорошо промывают водой и высуши-. вают, в результате чего получают.

8,8 г целевого продукта (выход 88 ).

В результате перекристаллизации из этанола получают очищенный Н,N- äèэтил"4.-(2-циано-4-нитрофенокси)-бензолсульфонамид с т.пл. 163-164 С.

Пример 9. 2.-(4-Бенэоилфенокси )-5-нитробензонитрил, К раствору 11,4 г (0,0575 моль)

4-оксибензофенола в 150 мл ДМСО добавляют 2,3 r (0,0575 моль) NaOH.

Полученную смесь нагревают до 60 С и к смеси добавляют 10,0 r (0,0548 моль) 2-хлор-5-нитробензонитрила, после чего ее нагревают при

75ОС в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выпивают в раствор 100 мл 2 н. водной NaOH u

700 мл воды. Выпавший целевой продукт отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают, в результате чего получают 17,75 r целевого продукта (выход 89,á3). В результате перекристаллизации из смеси этанола и диметилформамида и второй перекристаллиэации иэ хлороФорма получают очищенный 2-(4-бенэоилфенокси )-5-нитробензонитрил с т.па. 179,5-180,5 С.

Пример 10. 2- ((4-Хлорфенил )-, тио|" 5-нит робен зонитрил .

К раствору 15,2 г (0,105 моль)

4-хлортиофенола в 150 мл ДМСО добавляют 4,2 г (0,105 моль) NaOH. Полученную смесь нагревают до 60 С, добавляют 18,3 г (0,100 моль) 2-хлор-5-нитробейзонитрила и полученную смесь нагревают при 60 С в течение 2,5 ч.

7 1041

Затем смесь охлаждают и выливают в: раствор 100 мл 1 н. водного МаОН и

600 мл воды. Целевой продукт отфильтровывают, хорошо промывают водой ивысушивают, в результате чего полу- чают 28,8 r продукта (выход 994).

В результате перекристаллизации иэ . этанола получают очищенный 2-((4-хлорфенил )тио -5-нитробензонитрил с т.пл. 162-164,5ОС.

Пример 11. 2-(3-Метоксифен" окси)-5-нитробензонитрил.

В 250 миллилитровую одногорлую колбу, снабженную магнитной мешал-. кой и обратным .холодильником и азот-. . 15 ным барботером, помещают 9,13 r (0,050 моль ) 2-хлор-5-нитробензонит:рила, 6,39 r (0,0515 моль) 3-метоксифенола 7,10 (0,0515 моль) безводного карбоната калия (К (;03 ) и 75 мл аце2 тонитрила. Полученную смесь нагрева-, ют до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают при этой температуре 3 ч, Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной темпера-.25 туры и разбавляют 150 мл воды. Целевой продукт выпадает в осадок. Твердую часть отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают воздухом.

Высушенный твердый продукт перекрис30 таллизовывают с использованием 200 мл абсолютного этанола, в результате чего получают 7,15 г (выход 53 )очищен- ного 2-(3-метоксифенокси )-5-нитробензонитрила с т.пл. 102-103,5 С.

Пример 12. 2- ((4-Трифторметил )фенокси)-5-нитроЬензонитрил.

В 250-,,миллилитровую одногорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником с азотным 40 барботером, помещают 9,13 г . (0,050 моль.) 2-хлор-5-нитробензонитрила, 8,35 г (0,0515 моль ) 4-(трифторметил)фенола, 7,10 г (0,0515 моль) безводного К СО > и 75 мл ацетонитри; ла. Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают при ней в течение

3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и раэбав- 50 ляют 150 мл воды. Целевой продукт выделяют в виде твердого вещества.

Его отфильтровывают, тщательно промы" вают водой и высушивают воздухом. Высушенное твердое вещество перекристал.55 лизовывают из 350 мл абсолютного эта- нола, в результате чего получают

12,35 г (выход 80< ) очищенного 2"

031 8.

-t(4-трифторметил )-фенокси)-5-нитробензонитрила с т.пл. 154-155,5ОС.

П р и и е р 13. 2-(4-Ацетилфенокси )-5-нитроЬензонитрил.

B 250-миллилитровую одногорлую кол" . бу, снаЬженную магнитной мешалкой и обратным холодильником с азотным бар" ботером, помещают 9, 13 r (0,05 моль )

2-хлор-5-нитробензонитрила, 7,01 г (0,0515 моль ) 4-оксиацетофенона, 7,10 г (0,0515 моль ) Ьезводного К СО> и 75 мл ацетонитрила. Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разЬавляют I50 мл воды.

Продукт выделяют в виде твердого вещества. Твердую часть- отфильтровыва- . ют, тщательно промывают водой и высушивают воздухом. Высушенное твердое вещество дважды перекристаллизовывают из 300 мл абсолютного этанола, в результате чего получают 4,95 г (выход 35 ) очищенного 2-(4-ацетилфенокси -5-нитроЬензонитрила с т.пл.

135-136,5 С.

Пример 14. 2-(4-Хлор-2-метилфенокси )-5-нитробензонитрил.

В 250-миллилитровую одногорлую колбу, снаЬженную магнитной мешалкой и обра ным холодильником с азот" ным барботером, помещают 9,73 г (0,0533 моль ) ?-хлор-5-нитробензо-. нитрила, 7,83 г (0,0549 моль ) 4-хлор"

-Z-метилфенола, 7,56 г (0,0549 моль) безводного К2СО з и 75 мл ацетонитрила. Иолучейную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают при ней в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разЬавляют 150 мл воды. Продукт выделяют в виде твердого вещества.

Твердую часть отфильтровывают, тща"

- тельно промывают водой и .высушивают воздухом. Высушенную воздухом твердую часть перекристаллизовывают из

400 мл аЬсолютного этанола и небольшого количества ацетона, в результате чего получают 9,60 г (выход 624) очищенного 2-(4"хлор-2-метилфенокси )-5-нитробензонитрила с т.пл. 144,5145,5 С.

П р и и е р 15. 2-(3,4,5-Трихлорфенокси )-5-нитробеязонитрил.

В 250-миллилитровую одногорлую коколбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником с азот1041

9 ным барботером, помещают 8,68 г (0,0475 моль ) ?"хлор-5"нитробензонитрила, 9,67 г (0,0489 моль ) 3,4,5-три" хлорфенола, 6,/5 г (0,0489 моль) без- водного К С0> и 75 мл ацетонитрила.

Полученную смесь нагревают до .температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают при ней в тече ние 3 ч. Затем .реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и 10 разбавляют 150 мл воды. Продукт вы деляют в виде твердого вещества..Твердую часть отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают воздухом..

Высушенную воздухом твердую часть пе" 15 рекристаллизовывают из смеси 200 мл абсолютного этанола и 100 мл ацетона, в результате чего получают 11,62 г (выход 711 ) очищенного 2-(3,4,5-трихлорфенокси )-5-нитробензонитрила в . виде маленьких белых кристаллов с т.пл. 162-164 С.

Пример 16. 2-(2,3р5 6-Тетра"

Фторфенокси )-5-нитробензонитрил.

В 250"миллилитровую одногорлую кол бу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником с азотным барботером, помещают 9,13 r (0,050 моль ) 2-хлор-5-нитробензонит-I рила, 8,55 г (0,0515 моль) 2,3,5,6-(30 тетрафторфенола, 7,10 г (0,0515 моль/ безводного К2С03 и 75 мл ацетонитрила. Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают, при ней в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 150 мл деиониэированной воды. Продукт выделяют в виде осадка.

Осадок отфильтровывают., тщательно промывают водой и высушивают возду»хом. Высушенную воздухом твердую часть перекриствллизовывают иэ 300 мл абсолютного этанола, в результате чего получают 11,36 г .(выход 73 ь ) очищенного 2-(2,3,5,6-тетрафторфенок- 45 си )-5-нитробензонитрила с т.пл. 152,5154,5.С °

ll р и м е р 17. 2-(2,3,4,5,6-Пен, тафторфенокси )-5-нитробензонитрил.

В 250"миллилитровую одногорлую, SG колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником с азотным, . барботером, помещают 9,59 г (0,0525 моль) 2-хлор"5"нитробензонит-. рила, 9,96 r (0,0541 моль) 2,3,4,5,6- Ы пентафторфенола, 7,56 г (0,0541-моль): безводного К СО и 75 мл ацетонитрила. Полученную смесь нагревают до.тем031 1О пературы кипения с обратным холодильником и выдерживают при ней в течение 3 ч. Затем реакционную смесь ох" лаждают до комнатной температуры и разбавляют 150 мл деиониэированной( воды. Продукт выделяют в виде кристаллического твердого вещества.; Твердую часть отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают воздухом.

Высушенную воздухом твердую часть пе" рекристаллизовывают из 200 мл абсо лютного этанола,. в результате чего получают 9,91 .г (выход 573 )очищенного .2-(2,3,4,5,6-пентафторфенокси )-5-нитробенэонитрила с т.пл . 127,5 129 С.

Аналогично получены и другие 2" (замещенный - фенокси)-5-нитробензонитрилы по предлагаемому способу.

Пример 18. 2- ((3,4-ДихлорФенил)тио1-5-нитробенэонитрил, т.пл. 13/"139 С.

A р и м е р 19. 2-.(4-фтоошенокси)-5-нитробензонитрил, т.fill ° 132,5,133 5 С. .П р и м.е р 20. 2-(2,3-.Дихлорфенокси )-5-нитробензонитрил, т.пл. 146-147оС.

Пример 21. 2-(2,5-Дихлор

I фенокси )-5-нитробензонитрил, т.пл 167-168,5оС;

Пример,22. 2-(2,6-Дихлор" фенокси)-5-нитробензонитрил, т.пл.157159 C

Пример 23. 2-(3 5-ДихлорФенокси)-5-нитробензонитрил, т пл.-196-198 С.

Пример 24. 2"Д2-Трифторметил)фенокси)-5-нитробензонитрил, т.пл. 113-115îÑ

Пример 25.. 2-Ц 3-Трифторметил)фенокси .)-5-нитробензонитрил, т.пл. 85,5-86,5ОС.

П р и м .е р 26. 2- (3,5"бис -{Трфторметил.)фенокси)-5"нитробензонитрил, т.пл. 138-140 С;

Пример 27. 2-(2,3,4-Трияорфенокси )-5-нитробензонитрил, т.плЛ03204,5 C.

Пример 28. 2-(2,3,5-Трихлорфенокси )"5-нитробенэонитрил, т.пл. 160-162 С.

Пример 29. 2"(2,3,6"Трихлорфенокси )-5" нитробензонит1 ил, т.пя. 141-143 С»

Пример 30. 2-f4-(ИетилсульФинил )фенокси.)-5-нитробенэонитрил, с т.пл. 159-160 С, выход 92,8Ф.!

1041031

Пример 31. 2-(4-(Метилсуль" фонил фенокси )-5-нитробензонитрил,. о т.пл. 206-207 С, выход 98,23.: з

12физические свойства соединений бщей формулы (1) полученных в укаанных примерах, приведены в табл. 1, Таблица 1

° 4ваю Й

Т.пл., С

1 155-156

3"С t

1. 0 4ct

2 0 4СЮ

2 "СФ

1 153;5-154,5 Н

1 171-172.

6 0

4-SCH>

Н

4-Я), И(СН )2 Н

4-SOLON(C H ) Н

7 0

8 0

1 179,5-180,5

10 Ь 4 СК

11 0 3-ОСНОВ

0 4-CF3 о

И

0 4-СCH

14 0 . 4-Cf

15 0 4-ce

2-Сн

1 144,5-145,5

395-сй

3,5,63,4,5,616 0 2 F

17 0 2-F

18 S 4СФ

1904F

20 0 2-СФ

21 0 2 Се

22 0 г се

3"СМ

5-С 2

167-168,5

6-С Ю

157-159

1 196-19

0 3-СЮ

5-Се

Соеди-. нение, полученное по .примеру

4 -0 4-CJ " .н

5 0 4 О .. Н

9 0 4ct н

1 163-.164

1 150-151 5

1 124-126

1 221;5-223

1 163-164

1 162-164,5

102-103,5

1 . 154"155 5, 1 135-136,5

2; l 62-164, 3 152,5-154,5

127 I 5-129

1 137-139

132,5- :133,5 . 1 146-147

1041031

Продолжение табл, 1

Т.пл., С

Соединение полученное по прииеру

5-CF3

3,4-Ct

3,6-СЕ

4-5сН

4- Ы) СНЗ

30 0

31 0

Продолжение табл. 1

Найдено, 3

9,06

1,99

9,17

9,20

50,3

50,7

9,06

50,51 1,96 !

1,97. 3 48,93 2,21

56,85 2,57

5 68,67 3,64

48,9

8,78

9 05

2,21

10,29

2,52

8,44

3,60

8,43

68,7

6 58,73 3 52

3,61

58,5

9,77

9,79

7 51,87 3,77

8 54,39 4,56

69,76 . 3,51

10 53,70 2 "3

11 62,22 3,73

3,82

12,12

4,55

11,23

69,7

8,06 °

9,56

8,14

3,55

2,52

10, 32

3 72

Соединение, полученное по примеру

24 0 2С, 3 С 3

26 0 3-CF>

27 0 2-СФ

28 0 2-CP

29 0 2 СЗ

Выцислено, Ф

50,51 1,96

10,20 56,6

12,10 51,6

11,19 54,6

9,64 53,5

10 37 61,94

1 113 115

85,5-86,5

1 138-140

1 203-204,5

1 160-162

1 141-143

1 159-160

1 206-207

1041031

Продолжение табл. 1

Найдено, Соеди.нение, полученное по примеру

Вычислено, 3

Н

12 54,55 2,29

63,83 3,57

9,12.

9,09 54,5

2,38

9,93 . 63,8

3,69 9,89

3,35 9,6ф

14 58,24 3,14

58„2

9 70

8,15 45,4

45,45 1,47

16 50,01 1,29

17 47,29 0,92

1,64

8,26

50,3

9,09

8,97

1 53. 8,49

47,58,49

8,70

1,20

2,06

8,62 4ф,1

48,01 1,86

60,47 2,73

50,51 1,96

2,87 10,92

10,85 60,3

9,06 50,34

2;15

9,09

9,14

9,06

2,17

50,51 1,96

50,5

50,4

2,06

9,06

9 03

9,06

2,04

9,06

50,3

9 09 54,6

: 9,09 54,3 ..,7,45 47,9

9,12.

2,52

2,56

9,23

7,55

1,72

8,10

45 3

8,15

Ъ

8;15 27

8,23

1,69

8,15 45,4

8,30

1,75

3,38

9,27

9,47

55,5

30.

8,80 52,9

8,83

3,23

50,51 1,96

50,51 1,96

54,55 2,29

54,55 - 2,29

47,88 1,61

45,45 1,47

45,45 1,47

45,45 1,47

55,62 3,33

52,82 3,17

У

Замещенные бензонитрилы обладают антивирусной активностью, особенно они эффективны против пикарновирусов. И

Пикарновирусы включают такие вирусы как Коксакивирусы, Риновирусы и ряд вирусов болезней растений.

Указанные бензонитрилы обладают достаточно широким спектром действия, йе оказывают вовсе или проявляют незначительные побочные эффекты. Антивирусную активность замещенных бензонитрилоц определяют для культур

Таблица 2

Тестирование тканевой культуры

Соединение, полученное

Цитотоксичность, мкг/мл

RY-8

RV-64

RY""2

RY-1A

RY-5 сох А21

:по примеру

0,25 0,25

0,625 1 25

О;25 0,156

0 5

ЫОО

0 5

>100

0,625

2 5

2,5

1,25

>100

1,25.<6

< 0,625 < 0,625 0,625 ..< 0,3

И 00

17 1041 тканей по следующей тестовой методи" ке.

Монаслой клеток HeLa в чашках для культивироаания тканей {d = 16 мм) обрабатывают 1 мл.культурной среды (сре-> да Игла с добавлением сыворотки плода теленка ), содержащей целевые соединения в соответстаующей концентрации или без него.

После такой обработки монослой 1р клеток заражают 0,05 мл риновируса типа 1A(RV-А), риновируса типа 2 (ЯЧ-2) или Coasackie А „.вируса (Сох

А,1)в культурайьмой среде. Некоторые из бензонитрилов испытывают также против риновируса типа 5 (RV-5), ри" носируса типа 8 (RV-8) или риновируса типа 64 (RV-64). Контрольные клетки не заражают вирусами. Далее на культурах определяют цитотоксичность бензонитрилов и цитопатичный эффект спустя 48 и 72 ч после обработки.

Кроме того, некоторые соединения испытывают на животных по методике называемой как тест "одноразовой оральной дозы", согласно которой самцы швейцарских мышей весом 10-12,г заражают внутрибрюшинно (1P ) 0,2 мл,. т.е. дозой вируса, достаточной для того, чтобы вызвать смертельный исход у 10"1003 зараженных животных в течение 1О дн. после заражения ,СОх2 в фосфатном буферированном,физиологическом растворе, содержащем 1 термоинактивированной сыворотки плода теленка..Спустя 3 ч мышам орально З5 вводят 0,2 мл соединения данного изобретения суспендированного в 0,54 оксипропилметилцеллюлозы {метоцел ® ) или 0,2 мл 0,53 метоцел Щ не содержа. щей соединения изобретения, Концентра 40 ция соединения в суспензии составляет

031 18 .

30 мг/мл или 600 мг/кг ). Мышей проверяют ежедневно в течение 7-10 дн после заражения и смертные случаи ре" гистрируют. С помощью модифицированного объединенного метода наименьших квадратов Handsel-HachZel определяют . эффективность соединений в сравнении с контрольными группами, где абработ" ка вирусом отсутствует.. Среднеквадратичные значения, превышающие 3,84, соответствуют активности соединения в этом тесте 953.

Кроме того,:некоторые .из соединений также испытаны на животных с применением методики, называемой как тест

"Продолжительного орального приема".

Для этого вирус Сохзас ie А выращенный на клетках Не1„а, вводят в концентрации, которая приводит к смерти в 80-1004 случаев у мышей весом 1011 r в течение 10 дн., если мышам делают инъекцию 0,2 мл/мышь вирусного препарата.

Тестовые соединения вводят в пищу животного в концентрации .0,06 вес.3 в день, Смертные случаи как в контрольной,. так и экспериментальных группах регистрируют в течение 10 дн. и полученные результаты обрабатывают по методу наименьших квадратов. Значение наименьших квадратов, превышающие

3,84 указывают на то, что активность соединения составляет 95l.

Полученные результаты представлены в табл. 2 и 3 (символ ЙА указывает на то, что соединение предлагаемого > изобретения неактивно против км "петного вируса в стандартных тестовых условиях, пропуски в таблице указывают на то, что этот конкретный тест не проводили ).

19

1041031

Продолжение т абл. 2 тТекстирование тканевой культуры

Цитотоксичность, мкг/мл

RY-64

Сох AZ„

RY-5

PY-2

RY-8

RY-1А по примеру йА . 50

6,25

>100. 100

6,25

>100

6,25

+50 ЙА

)100

+100

12,5

>100

+ 3,125 1,б

6,25 3,125

l,6

25 .

6,25

3,125

0,3125 0,625

2 5

3,125

>50

3,125 C 3,125 6,25

6,25

750

12 5

6,25

3,125 ,1,25

12 5

>50

1,25

2 5

1,25 0,3125

1,25 0 3125

3,125

1,25

3,125

43, 125

125

12,5 ф,25

6,25

1,25

3,125

1О

2 5

+2 5

0,625 0,625

0,625 0,625

0,625

1,25

< 3,125

>50

21 с6,25

46,25 3,125

6,25

12 5

>50

3,125

3 125

3,-125

3 125

: 3 125 <3,125 3,125

>50

3,125

6,25

6,25

3,125 25

>50

i,25

320

0,625 1,25 0,625

0,625 1,25

1"., 5

2,5

2>5

1,25

10

NA 20

«+5

+1О

>20

2,5

2,5

125 5

2,5

3,125 3,125 3,125

>?0

6,25 ñ6,25

Соедйнение, полученное

NA 46,25 6,25 (3,125: 3, l25 с3,125

3,125 12,5

0,3125 0,625

3,125 6,25

3,125 ИА

1041031

22

Продолжение табл. 2

Цитотоксичность, мкг/мл.

Тестирование тканевой культуры

RY-8

RY-64

RY" 1А

RY-2

Сох А21 ВУ-5

3 l >100

32 50

t2,5 <6,25

ЙА

3,125 <3,125 3,125 ЙА

NA. ЙА

Цифры в графе "Цитотоксичностьн соответствуют концентрации соединения, которая оказалась токсичной для клетки в мкг/мл.

Наименьшая концентрация соединения (мкг/мл ), необходимая для того, чтобы вызвать 504 снижения цитопатического эффекта.

% 3(+

Известное соединение 5-(3,4-дихлорфенокси)-2-нитробензонитрил.

Т а б л и ц а 3

Тестирование животного

Продолжительный оральный прием

„2%Ф.

Клиническая оральная доза, мкг/г

Доза, вес.б Х

23,62

5,36 0,06

600

600

1,38

3 659 0,06

5,81

2,139 0,06

600

10,61

600

0,26

600

6,91

600

0,06

9 03

0,06

2,84

0,64

4;805 0,06

600

0,215

10,513

600

0,06

18,94 0,06

0,095 0,06

18,82

600

10,45

600

0,06

0,0253

2 „

П р и м е ч:а н и е . Х " среднеквадратичные значения.

Соеди" ение, полученное по примеру

Соединение, полученное по примеру

0,252 0,06

0,719 0,06

0,609,0,06

23 1041031 24

Данные табл. 2. и 3 свидетельству- . турами тканей они проявляют более высо- . ют о том, что больюая часть замещенных. кую активность,более высокую ингитирубензонитрилов обладает более широким ацую вирусную активность они проявляют спектром действия и в тестах с куль- и в случае тестированияживотного.

Составитель M: Måðíóëîâà

Редактор Н. Рогулич Тех е С.Ийг нова Корректор Bå .ГиЯняк.

Заказ 961/ О . Тираж ;, - Подписное

ВНИИИИ Государственного комитета СССР по делам изобретений,и открытий

1ЦОЯ Москва . М-- Ра ская наб. 4

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,