RC0X где R имеет указанные з начения, Х вЂ” хлор, или R СОО где R имеет указанные значения, 1 и полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде кислотноаддитивных солей. (21) 2886008/23-04 (22) 22.02.80 (31) ЕЕ-2634 (32) 23.02.79 (33) HU (46) 15.09.85. Бюл. ¹ 34

{72) Пал Бенке, Дьердьи Кованьи, Юдит Тимар, Мария Шигмонд,Луиза Петец, Петер Герег, Иболиа Кашоцки, Енике Киселли и Христо Тончев (HU) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (53) 547.873.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 450, 471.

Патент BHP № - 164031, кл. С 07 D 57/04, 1977.

Патент BHP ¹ 168502,кл. С 07 D 47/04, 1975.

„,SU„, 1179931 А (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДО (3,4-е)-ав-TPИAЗИНA ИЛИ ИХ кислотно-лддИтивных солей. (57) Способ получения производных пиридо (3,4-е)-ае-триазина общей формулы I

Д ън

R" где R" вЂ” метил, этил, пропил;

R вЂ” водород, метил, фенил;

Я ф

R вЂ” водород, ацетил, пропаноил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединени общей формулы II где R2 имеет укаэанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом общей формулы III

1179931

Изобретение относится к способу получения новых производных пирндо(3,4-е)-as-триаэина общей формулы

COR

R3 где R вЂ” метил, этил, пропил;

R вЂ” водород, метил, фенил;

R вЂ” водород, ацетил, пропаноил, или их кислотно-аддитивным солям, обладающим противовоспалительным и обезболивающим действием.

Укаэанные свойства могут найти применение в медицине.

Цель изобретения вЂ” разработка на основе известного метода способа получения новых производных пиридо (3,4-е)-as-триазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 6,8 г (0,04 моль)

25 гидр охлорида 1, 4-ди гидро-пиридо (3, 4е)-as-триазина нагревают в 140 мл уксусного ангидрида до кипения; реакцию проводят в течение 4 ч. Затем отгоняют избыток уксусного ангидрида,З0 служащего также в качестве растворителя. Получают 6,8 r (78,4 ) 1,4-диацетил-1,4 вЂ” дигидро-пиридо(3,4-е)- asвЂ” триазина с точкой плавления 211212 С. 35

Вычислено, : С 55, 10; Н 4,62

N 25,70.

С„, Н„, Н,О .

Найдена, : С 55,36, Н 4,63;

N 25,48. 40

Пример 2. Гидрохлорид 3-ме:тил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-триазина обрабатывают ангидридом пропионовой кислоты аналогично способу по примеру 1. Полученный гидрохлорид це-45 левого соединения обрабатывают водным раствором гидроксида калия. Получается 3-метил-1-поопионил- t 4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-триазин с выходом

81% (точка плавления 253-254 С). 50

Вычислено, : С 58 81; Н 5,92, N 27,43

С „, Н „,И 40 . ейц1сед :

Найдено, : С 58,23; Н 5,99, 55

N 27,12

II р и м е р 3 ° Из З-фенил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-триазина ана- . логично способу по примеру 2 получают З-фенил-.1-пропионил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-аэ-триазин с выходом

78% (точка плавления 208 С). Гидрохлорид этого основания, получен» и известным методом, плавится при 199200 С.

Вычислено, : С 67 55; Н 5,29, N 21,04

С л%Н1% Н,О

Найдено, : С 66,46 Н 5,553

N 20,55

Пример 4. Из З-фенил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-триаэина и уксусного ангидрида получают 3-фенил-1-ацетил-1,4-дигидра-пиридо(3,4-е)-as-триаэин с выходом 76 (точка плавления 208-209 С).

Вычислено, %: С 66,66; Н 4,79;

N 22,21

С1, Н„ И40

Найдено, .: С 66,83; Н 4,91;

N 22,53

Пример 5. Из гидрохлорида

1,4-дигидро-пиридо(3,4-е) вЂ as â€ триаэина получают 1,4-дипропионил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-триазин с выходом 85 . (точка плавления 130131 С) .

Вычислено, : С 58,59 Н 5,74 ;

N 22,78

С 12НИМ%0г

Найдено, : С 58,11; Н 5,71;

N 22,63

Пример 6. Иэ 3 вЂ” фенил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-триазина и хлорида масляной кислоты получают

З-фенил-1-бутирил-1,4-дигидро-пиридо-(3,4-е)-as-триаэин с выходом 78 (точка плавления 225-226 С).

Вычислено, %: С 68,50 Н 5,75;

N 20,00

С „,Н „Н О

Найдено, %: С 68,71 Н 5,83;

N 20,17

Пример 7. 3 вЂ” Фенил-1,4-дигидро-пиридо(3,4-е)-as-триазин ацилируют описанным в примере 1 способом при помощи ангидрида масляной кислоты. С выходом 73 получают 3-фенил-1-бутирил-1,4-дигидро-пиридо (3,4-е)-as-триаэин, который идентичен продукту по примеру 6.

Острая токсичность данных соединений общей формулы I была установлена на мышах при оральном введении.

Полученные Jig, -значения сведены в табл.1.

79931 4 определено на крысах по методу Винтера, т.е. 0,1 мл 17-ной Carrageeninсуспенэии был инъецирован под подошву одной из задних конечностей животного. Объем подошвы перед введением воспаляющей суспензии и затем через

3 ч измерялся с помощью ртутного плетиэмометра. Тестовое соединение вводилось животным Ьрально. В табл.3

10 приведены дозы (значительно тормозящая доза), вызывающие 307.-ное торможение.

Таблица 1

ЛД орально, мг/кг

Уо

Соединение по примеру

360

500

3 (НСЕ) 2000

1400

Таблица

450

1500

Свыше 2000

1000

Фенилбутазон

1100

Мепробаматы

Амитриптилины

225

3 (НС 8) 30

60,87

50 3. 50

46,67

16,67

50 Свыше 40

15,4

Фенилбутазон 65

57,4

Противовоспалительное действие соединений согласно изобретению было Мепробаматы 270

14,1

Обезболивающее действие соединений согласно изобретению было прове рено с помощью уксуснокислотного

Writhings-теста на мьппах. Writhingâ€” реакции считались через 5-10 мин после внутрибрюшинного введения

0,4 мл 0,5Х-ного раствора уксусной кислоты. установленный в течение

5 мин Writhing-номер после обработки выражался как процент соответствующего контрольного значения. Животные обрабатывались орально тестовым сое, <5 динением,носителем, не содержащим тестового соединения соответствующего активного вещества за 1 ч перед введением уксусной кислоты.

В табл.2 приведены ЛДрл,-значение:40 и терапевтический индекс.

Таблица 2

Также было определено действие соединений согласно изобретению,оказанное на ориентированный рефлекс.

Этот тест был проведен на белых мышах в восьмиканальном аппарате Дивса по методу Борзи. После предварительной обработки в течение 30мин регистрировалось число просветных прерываний, вызванных движениями животных (каждая тестовая группа содержала по 3 мыши).

Полученные при определении торможения моторики LD<- значения и терапевтические индексы сведены в табл.4.

Таблица 4

1179931

Таблица 6

LD > (перорально), мг/кг

Терапевтический индекс

Тестовое соединение по примеру

11,4

30 2

3 (НС 3) 10

200

18,75

Амитриптилины 12

150

62 32,3

270 4У1

Мепробаматы

Составитель М.Борин

Редактор Н.Швыдкаяi Техред M.Êósüìà Корректор А.Зимокосов

Заказ 5705/63 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д;4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãoðoä, ул.Проектная, 4

Тетрабеназин-антагонизм проверялся на мышах; тестовые группы содержали каждая по 3 животных. Животные контрольной группы получали орально

0,9%-ный водный раствор натрийхлорида в дозе 20 мл/кг, другим мышам орально вводился раствор тестового соединения. Через 30 мин мышам вводились 50 мг/кг тетрабеназина (3-изобутил-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидробензо(а)-хинолизин-2-он). Через 30,60, 90 и 120 мин определялось число животных с закрытыми глазными щелями.

Данные отдельных измерительных пунктов складывались и рассчитывалось подавление, считая на контрольные LD -значения и терапевтические э 5 ) индексы сведены в табл.5.

Таблица 5

Наркознопотенцированное действие .40 соединений согласно изобретению, вызванное гексобарбиталом, проверялось с помощью метода Kag. ac, Тестовое соединение вводилось мышам орально (тестовые группы состоят каждая из

6 животных); животные контрольнои группы получали 20 мг/кг 0,9%-ного раствора натрийхлорида. Затем мышам внутривенно вводилась доза 40 мг/кг гексобарбитала 5-(1-циклогексенил)-1,5-диметил-барбитуровая кислотаji

По предложенному методу оценки положительно рассматривались те животные. продолжительность сна которых превос10 ходила среднее значение контрольной группы на 150%. Число животных с положительной реакцией сравнивалось с числом всех обработанных животных.

Вычисленные LD -значения и терапевЮО

15 тические индексы приведены в табл.6.

Соединения общей формулы I и их соли присоединения кислот могут применяться в терапии, в первую очередь как противовоспалительные и обезболивающие препараты.

Способ получения производных пиридо(3,4- @ )- @ -триазина или их кислотоаддитивных солей

Гидрохлорид 6-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроиндоло/2,3-с/- хинолина, обладающий транквилизирующей активностью // 1160709

Способ получения производных пиридо /1,2- @ / пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей с металлами // 1158045

10-алкилхиндолины в качестве промежуточных продуктов для получения сенсибилизаторов электрофотографических слоев на основе поли- @ -эпоксипропилкарбазола и способ их получения // 1154281

Способ получения геминальных дигалоидных производных конденсированных пиримидин-4-онов,рацематов или оптически активных антиподов // 1151210

Способ получения 1- @ -3- @ -5-нитропиразоло @ 3,4- @ пиридинов // 1147712

Способ получения 6,7-дихлор-1,5-дигидроимидазо (2,1- @ ) хиназолин 2(3 @ )-она // 1120923

Способ получения производных @ -карболин-3-карбоновой кислоты // 1114335

Способ получения транс- @ -октагидро-2 @ -пирроло(3,4- @ ) хинолинов или их солей // 1113006

Способ получения производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4- она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей // 1093251

Бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли, бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибитора реакционноспособного кислорода // 2103272

Изобретение относится к фармацевтически активным бициклическим гетероциклическим аминам (XXX) и могут быть применимы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения ряда заболеваний и травм

Производные 1,8-бензо/b/нафтиридина в форме стереоизомеров или рацемических смесей и их соли с металлами, азотсодержащими основаниями или с кислотами, а также их гидраты, способы их получения, фармацевтическая композиция // 2105006

Изобретение относится к новым производным 1,8-бензонафтиридина, к способу их получения, к композициям на их основе и к промежуточным соединениям синтеза новых производных

Гетарилокси- карболины, способ их получения (варианты) // 2105766

Изобретение относится к новым гетарилокси- -карболин -производным и к способам их получения

Производное 3-оксадиазолил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6- нафтиридина и производное 5,6,7,8-тетрагидро-1,6- нафтиридина // 2107686

Производные 7-изоиндолинилхинолона и 7- изоиндолинилнафтиридона // 2111964

Изобретение относится к производным 7-изоиндолинилхинолона и 7-изоиндолинилнафтиридона, которые могут быть использованы в медицине, как проявляющие сильную антибиотическую активность при незначительной токсичности

Производные метилпиперазиназепина или фармацевтически приемлемые соли этих производных // 2111966

Замещенные пиримидины, или их фармацевтически приемлемые соли, или n-оксиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2113437

Изобретение относится к замещенным пиримидинам, которые могут использоваться для лечения гипертензии

Производные тиозолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики заболеваний // 2114844

Изобретение относится к производным тиозолидиндиона формулы , где X - незамещенная или замещенная индолильная, индолинильная, азаиндолильная, азаиндолинильная, имидазопиридильная или имидазопиримидильная группа; Y - атом кислорода или атом серы; Z-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильная, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильная, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильная, 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильная или N-гидроксиуреидометильная группа; R - атом водорода, алкильная группа, алкоксигруппа, атом галогена, гидроксигруппа, нитрогруппа, аралкильная группа или незамещенная или замещенная аминогруппа; и m - целое число от 1 до 5

Производные имидазопиридина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гистамина (h1) // 2114845

Изобретение относится к имидазопиридинам, в частности к некоторым производным 4-замещенным-1-/2-метилимидазо [4,5-с]пирид-1-ил/-бензола и алкилбензола

Производные тетразолсодержащего амида, смесь их изомеров, отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли // 2117664