Способ получения производных 3-хлорпрегнана

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ХЛОРПРЕГНАНА общей формулы CHj, - ОХ НО СН, где X - атом водорода, ацетил или хлорацетил; Y - атом водорода или галогена; Z - атом фтора или хлора. отличающийся тем, чтопроизводное -3-оксопрегнана общей формулы II СН2-ОХ где X- ацетил или хлорацетил; и Z- имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с солью хлорметилениминия общей формулы III СП Х Шз С1 где А®- дихлорфосфат-анион (OjPClj) , в среде хлорированного углеводорода в присутствии третичного основания 00 и полученный целевой продукт общей формулы 1,где X - ацетил или хлорел ел ацетил, вьщеляют или подвергают щелочному гидролизу. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве хлорированного углеводорода использу(от дихлорметан. 3.Способ ПОП.1, отличающ . и и с я тем, что в качестве tpeтичного основания используют пиридин.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (511 С 07 J 5/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ (.H -0X г

С=Π— — 0 -СН

О с 4

0 3 Q .-- -)

СН; С1 сн - ох ! сн5 с =О сн5 — о

7 -- — o< сн

3 пиридин.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3505873/23-04 (22) 15.10.82 (31) 2976/81 (32) 15.10.81 (33) HU (46) 23.09.85. Бюл. Р 35 (72) Йожеф Тот, Дьердь Хайош, Дьердь Фекете, Ласло Спорни, Иштван Хорват, Анна Боор, Чаба

Иолнар, Петер Араньи, Анико Нараи, Шандор Герег и Шандор Холли (HU) (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр .PT (HU) (53) 547.689.6.07(088.8) (56) J. Fried and J.À. Edwards.

Organic Reactions in Stегоid

Chemistry, van Nostrand Reinhold Со, 1972, р. 394. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ХЛОРПРЕГНАНА общей формулы 1 где Х вЂ” атом водорода, ацетил или хл ор ацетил;

Y — атом водорода или галогена;

Z — атом фтора или хлора, „„SU „„1181551 Д отличающийся тем, что производное а -3-оксопрегнана общей Ф формулы II где Х вЂ” ацетил или хлорацетил;

Y u Z — имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с солью хлорметилениминия общей формулы III

rpe A - дихлорфосфат-анион (О РС1 ) . в среде хлорированного углеводорода в присутствии третичного основания и полученный целевой продукт общей формулы 1, где Х - ацетил или хлорацетил, выделяют или подвергают щелочному гицролизу.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве хлорированного углеводорода используют дихлорметан.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве третичного основания используют

1181551

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-хлорпрегнана общей формулы

CH -ОХ ! Ь

C=O

О .СН3

-- О- CH

10 где Х вЂ” атом водорода, ацетил или хлорацетил;

Y — атом водорода или галогена;

2 — атом фтора или хлора, обладающих ценными глюкокортикоидными свойствами. 20

Цель изобретения — получение новых производных З-хлорпрегнана.

II р и м е р 1. 3-Хлор-9 -фтор— 11 з, 16о(, I 7A, 21-тетраокси-прегна- l, 3, 5-триен-20-îí- i 6, 1 7-ацетонид—

-21-ацетат.

К смеси 120 мл дихлорметана и 45 мл диметилформамида добавляют по каплям при — 10 С t4 мл (152,0 ммоль) хлорокиси фосфора. Смесь выдерживают при З0

-10 С в течение 20 мин, после чего смешивают при О С с раствором 23„8 г (49,95 ммоль) 9о(-фтор-1175, 16о, 17

0,5 мл пиридина в 20 мл дихлорметана.

После перемешивания в течение 20 мин полученный раствор разбавляют 200 мл дихлорметана и затем вливают в раствор 60,9 r гидрокарбоната калия в 40

1200 мл ледяной воды. Смесь перемешивают в течение 30 мин, разделяют фазы и из водной фазы дважды проводят зкстракцию дихлорметаном, порциями по 200 мл. Органические фазы объеди- 45 няют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток, представляюший собой сырой продукт, растворяют в 200 мл ацетона и прибавляют полученный раст-50 вор по каплям к 2 л ледяного водного 10%-ного раствора хлористого натрия. После перемешивания выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакуу-55 ме, в темноте, при комнатной температуре. В результате получают 24,2 г (97,8%. от теоретического выхода) целевого соединения в виде желтого вещества, плавящегося при 187-190 С с разложением. После перекристаллизации из ацетона, а затем из метанола получают вещество, плавящееся с разложением при 222-228 С.

Найдено, %: Cl 6,65; 6,83.

Вычислено, %:Cl 7,16.

ИК-спектр, см 3460 (4 -ОН), 1775 (4 С=О, ацетат); 1730 (4, С=О, Cgp—

-карбонил), 1615 (4 С=С), l 055 (4 С вЂ”.О, ацетонид) .

Пример 2. 3 — Хор-9u -фтор-11p, 16о(, 17о(, 21-тетраокси-прегна—

-1, 3, 5-триен-20-он-16, 1 7-ацетонид.

7,42 г (14, 99 ммоль) 3-хлор-9а-фтор-11,Ь, 16о(, 1 7о, 21-тетраокси—

-пре гна-1, 3, 5-триен-20-он-16, 1 7-ацетонид-21-ацетата растворяют при перемешивании в токе азота в смеси 750 мл метанола и 300 мл бензола. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего смешивают с раствором 3,0 г (29,96 ммоль) гидрокарбоната калия в

?2,5 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 3 ч, затем устанавпивают ее рН (7,5) с помощью уксусной кислоты равным 6,5, рас твори тель отгоняют при понижеHHDM давлении при 40 С, а твердый остаток смешивают с 100 мл ледяной воды. Твердый продукт отфильтровывают, промывают ледяной водой и высушивают в темноте над пятиокисью фосфора. В результате получают 6,75 г кристаллического сырого продукта, который перекристаллизовывают из 650 мл эфира, получая 5 г (73,6% от теоретического выхода) 3-хлор-9и-фтор-11tJJ, 16а, 17о, 21-тетраокси—

-прегна.-1,3,5-триен-20-он-16,17-аце— тонида, т. пл. 229-231 C.

Найдено, %: С1 7,52, 7,97.

Вычислено, %: Cl 7,83.

ИК-спектр, см : 3580, 3450 (4 -ОН), 1715 8= С=О, С „-карбонил), 1618 (4 С=С), 1055 (4 -С вЂ” О-, ацетонид), . 1382, 13 73 (фСН,, метильные группы

B ацетониде, связанные с одним атомом углерода) .

Пример 3. 3-Хлор-9-a -фтор-11, l6m, 17=(, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он- 16, 17-ацетопид-21-монохлорацетат.

К смеси 120 мл дихлорметана и

21,6 мл диметилформамида добавляют по каплям при 0 С 6,72 мл (72, 8

1181551!

3 ммоль) хлорокиси фосфора. Смесь перемешивают при 0 С в течение 20 мин, после чего охлаждают до — 10 С и добавляют по каплям к раствору 11,8 г (23, 14 ммоль) 9офтор — 11, 16о, 17о, 21—

-тетраокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацетонид-21-монохлорацетата и 0,24 мл пиридина в 120 мл дихлорметана. Смесь выдерживают в течение 50 мин при -5 С, после чего вливают в раствор 29, 16 г гидрокарбоната натрия в 800 мл воды.

После перемешивания в течение 30 мин выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в ва— кууме при комнатной температуре.

В результате получают 8,45 r (66,57 от теоретического выхода) целевого продукта, т.пл . 266-268 С.

Найдено, X: Cl 12,89.

Вычислено,, X: Cl 13,39.

ИК вЂ спек, см ": 3450 (-ОН), 1771 (С=О, хлорацетат), 1729 (С=О, С,—

-карбонил), 1612 (С=С), 1378, 1360 (-СН,, метильные гp+I1IIbl B BUeTQHH— де,. связанные с одним атомом углерода), 1053 (4 С-О-, ацетонид).

Пример 4. 3-Хлор-9 -фтор-11,164,17ol 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид.

В смеси 600 мл метанола и 240 мл бензола суспендируют при перемешивании, при комнатной температуре, в токе азота 6,35 г (11,99 ммоль)

3-хлор-9 -фтор-11р,16Ы,17с(,21 †тет- 35 окси-прегна — 1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид-21-монохлорацетата. Суспензию перемешивают в течение 20 мин, после чего смешивают с раствором

2,4 г (23,97 ммоль) гидрокарбоната 4о калия в 18 мл обессоленной с помощью ионообменных смол воды. Стероид постепенно переходит в раствор, однако реакционную смесь опалесцируют еще и через 2 ч. рН смеси устанавливают 45 с помощью уксусной кислоты равным

6-6,5 и растворитель отгоняют при пониженном давлении при температуре ниже 40 С. Твердый остаток смешивают с водой, отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В результате получают 5,4 r сырого продукта, после перекристаллизации которого из эфира получают 4,05 г (757. от теоретического выхода) З-хлор-9/-фтор-11р,у

16 17о, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонида, т.пл.

221-222 С.

Найдено, 7:С1 7,64.

Вычислено, 7: Cl 7,83.

ИК-спектр идентичен спектру продукта в соответствии с примером 2.

Пример 5. З-хлор-6,9 -дифтор-iip, 16о, 17д(, 21-тетраокси-прегна- 1,3,5-триен-20-он-16, 17-ацетонид-21-монохлорацетат.

Смесь 10 мл дихлорметана и 1,53 мп диметилформамида охлаждают до -10 С и при этой температуре добавляют по каплям к 0,48 мл (5,2 ммоль) хлорокиси фосфора. Раствор перемешивают при — 10 С в течение 20 мин, после чего смешивают с раствором 0,9 г (1,7 ммоль) 6о,9d-дифтор-11р,16о(,174, 21-тетраокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацетонид-21-монохлорацетата и 0,02 мл пиридина в 20 мл дихлорметана. Смесь оставляют стоять до тех пор, пока ее температура не примет комнатную, после чего перемешивают ее в течение 5 ч при 25-26 С.

Затем ее разбавляют 30 мл дихлорметана и добавляют по каплям к раствору 2,08 г (20,8 ммоль) гидрокарбо-. ната калия в 100 мл воды. После перемешивания в течение 20 мин фазы разделяют, из водной фазы трижды проводят экстракцию дихлорметаном, порциями по 30 мл, органические фазы объединяют, дважды промывают водой, порциями по 50 мл, высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении при 30 С,а остаток растирают с эфиром и высушивают в . вакууме, в темноте, при комнатной температуре. В результате получают

0,60 r (74K от теоретического выхода) целевого продукта, т.пл. 238243 C.

Найдено, 7: Cl 13,10, 13,47 °

Вычислено, 7.: 12,95, Пример 6. 3-Хлор-6,9o(-дифтор-11р,16Ы,17o(,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20.-îí-16,17-ацетонид.

0,55 r (1,0 ммоль) З-хлор-6,94-дифтор-11р,iáo(,17с,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид-21-монохлорацетата растворяют при перемешивании при комнатной температуре в смеси 30 мл бензола и 80 мл метанола. Раствор перемешивают в течение 15 мин в токе азота и затем смешивают с раствором .

0,2. г (2,0 ммоль).гидрокарбоната калия в 1,5 мл деминерализованной с помощью ионообменных смол воды..1181551

Реакционная смесь начинает опалесци ровать, но через 15 мин снова становится прозрачной.. рН ее при этом равно 7.,5-8. Смесь перемешивают в течение 35 мин при 28 С, затем устанавливают досуха при пониженном давлении и температуре ниже 40 С. Полученный твердый остаток растирают с водой, отфильтровыают, промывают водой и высушивают в темноте, в вакууме. В результате получают 0,41 г кристаллического сырого продукта, который перекристаллизовывают из эфира. В результате получают 0,37 г (78,77. от теоретического выхода)

З-хлор-6,9о -дифтор-11р, 1бо, 17с,21-тетраокси-прегна-1,3 5-триен-20- -он-i6,17-ацетонида, т.пл. 22-229 С.

ИК-спектр, см: 3510, 3420 (4 -OH) l 720 (4 С=О, С o -карбонил), 1678, 1623 (4 С=С), 1052 (g С-О ацетонид) .

Пример 7. 3-Хлор-6-бром-9сс -фтор-11,16а,17а,21 -тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацатонид.

К охлажденной до 0 С смеси 10 мл дихлорметана и 3,5 мл диметилформамида. добавляют по каплям 1, 12 мл (12, 2 ммоль) хлорокиси фосфора. Смесь перемешивают в течение 20 мин при 0 С, после чего охлаждают до -8 С и добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2,22 г (4,0ммоль)

6-бром-9d-фтор-11/3,16ос,17о/,21-тетраокси-прегна-1,4-диен-3,20-диен35

-16,17-ацетонид-21-ацетата и 0,04 мл пиридина в 20 мл дихлорметана.

Смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре -10-0 С, а затем в течение еще 4,5 ч при комнатной

40 температуре и, наконец, для завершения реакции оставляют стоять в течение 15 ч при 2-5 С, После этого ее разбавляют 20 мл дихлорметана, смешивают с 20 мл 207.-ного водного

45 раствора ацетата натрия и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, разделяют фазы, из водной фазы дважды проводят экстракцию дихлорметаном, порциями по 20 мл,50 органические фазы объединяют, промывают вначале водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая в качестве остатка ?,95 мл сырого продукта в виде маслянистой жидкости, который растворяют в 30 мл ацетона, раствор добавляют по каплям, при перемешивании, к воде и выпадающий осадок отфильтровывают и высушивают. В результате получают 2,0 r (87,37 от теоретического выхода) 3-хлор-6-бром-9d-фтор-11, 16о/, 17о 21-тетраокси-прегна— 1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид-21-ацетата. 1, 14 г (1,99 ммоль) этого продукта суспендируют в 40 мл метанола. К суспензии при перемешивании добавляют при комнатной температуре по каплям 10,0 мл 677-ного воцного раствора хлорной кислоты.

Суспензию перемешивают в течение 1 ч, после чего смешивают с 10 мл дихлорметана. В результате образуется прозрачный раствор, который перемешивают в течение еще 8 ч и добавляют по каплям к 100 мл iX-ного водного раствора бикарбоната натрия. Из полученной смеси трижды проводят экстракцию дихлорметаном, порциями по 50 мл.

Органические фазы объединяют, промывают 17 — ным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получаемый в качестве остатка кристаллический продукт растирают в смеси эфира и петролейного эфира в соотношении 1:5, отфильтровывают и высушивают в ваку— уме. В результате получают 1,0 г (94,37 от теоретического выхода)

3-хлор-6-бром-9 -фтор-1 l/3 16o(,170, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонида. Перекристаллизованный из эфира продукт плавится при

191-194 С.

ИК-спектр, см ": 3500 (4 С,,-ОН), .

3440 (4 С„„-OH), 1715 (4g С=О

С -карбонил), 1638, 1602, 1562 (С=С), 1382, 1375 /о э-СН,, метильные группы в ацетониде, связанные с одним атомом углерода), 1055 (4 С-О ацетонид).

Получаемые предлагаемым способом соединения общей формулы I обладают ценными глюкокортикоидными свойствами. В опытах испытывались следующие предлагаемые соединения: 9й(-фтор-8-хпор-11р,16<,17,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17 ацетонил (3-хлор-TCA), 6,9Ы-дифтор-З-хлор-11р, 160,17а,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетанйд (3-хлор-ГСА) и 6-бром-9o(-фтор-3-хлор-11/3, 1181551

16о,172,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он16,17-ацетонид (3-хлор-б-бром-ТСА), причем их действие сравнивалось с действием известных соединений аналогичной структуры, а именно М-фтор-11/5,163,173,21-тетраокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацетонида (ТСА) и 6о,94, дифтор — 11р,16о,17Ы,21-тетрагидропрегна-1,4-диена-3,20-диен — 16,17-ацето- 10 нила (FCA) .

Исследовалось сродство указанных соединений с рецепторами глюкокортиксидов печени крыс (Baxter J.D. Tomkins GM), поскольку такое сродство ха- 15 рактеризует глюкокортикоидную активность.

Кажуцаяся константа диссоциации

ТСА равна 10 нм. Кажущаяся константа диссоциации 3-хлор-ТСА равна

30 нм, флуоцинолонацетонида — 15 нм, а 3 -хлор-FCA — 25 нм, т.е. величина того же порядка. Кажущаяся константа диссоциации 3-хлор-6-бром-ТСА равна 60 нм.

Для подтверждения результатов, полученных в опытах на связывание рецепторов, изучалось также на цыплятах и крысах действие ТСА и 3-хлор-ТСА на индукцию тирозин-аминотрансферазы (Diamandstone Т.J.). При этом

ТСА в дозах 0,15 0,025 мкг/мг оказывал 507-ное индуцирующее действие, 3-хлор-ТСА оказывал аналогичное действие в до-ах 0 05 соответственно

0,005 мг/100 г.

Известно, что глюкокортикоиды оказывают обратное действие на развитие вилочковой железы (Greengard.

О.Machovich.R) .507-ное уменьшение веса вилочковой железы наблюдалось при использовании как ТСА, так и

3-хлор-ТСА в дозах 0,01 мг/100 г на цыплятах и 0,001 мг 100 г на крысах.

Кроме того, проводились следующие испытания.

Систематическое тормозящее действие на развитие воспалений представлено в табл. 1-3.

5 Соединение Доза, мг/кг, подкожно

Торможение, Х

3-Хлор-ТСА-21-ацетат

56,6

0,5

1,5

0 5

73,3

90 «8

3-Хлор-ТСА

90,1

1,5

Таблица 3

33,0

0 5

3-Хлор-Т СА-21-ацетат

91,0

1,5

22,0

0,5

3-Хлор-ТСА

26,0

1,5

12,4

0,033

3-Хлор-ТСА-21-ацетат

26,3

0,10

26,0

0,083

3-Хлор-Т СА

32,8

0,10

Таблица 5

Доза, мг/кг, Вещество Доза, Торможе- Зобная р.г/ме- ние, 7 железа, шок инвеЖ

Торможение, Х

Соединение перорально

3-Хлор-ТСА-ацетат

8,9

9,6

30,2

38 7

FCA

3-Хлор-ТСА

Tàáëèöà 1

Торможение Carrageenin-Sohlenoedems 50

Таблица 2

Метод мешковидной гранулемы по:

Selye

Метод Watte-гранулемы

Соединение Доза, мг/кг, Торможение, подкожно 7

Локальное тормозящее действие на развитие воспалений представлено в табл. 4-6.

Таблица 4

Sack-метод по Selye для локальных испытаний

Соединение Доза, мг/мешо- Торможечек ние, 7

Метод локальной Watte-гранулемы

3,37 33,3 54,8

6,75 45,6 53,5

9 1181551

Продолжение табл.5!

О

Таблицаб

J.îðìîæåíèå вызванного кротоновым маслом отита вещество

Торможение, 7

FCA

3,9

34,1

6,8

53 5

13,5 48,3

7,8

15,6

43,3

53,7

8,9

35,6

3-Хлор-РСА-21-ацетат 3,37

49,0

17,2

12,0

6,75 65,5

О

8,1

16,7

62,7

13,5

6,1

15,7 56,9

Составитель И. Федосеева

Редактор С. Патрушева Техред Ж.Кастелевич Корректор В. Бутяга

Заказ 5955/63 Тираж 353 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д. 4/5.Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Доза г/мешок

Зобная железа, инв.1

Вещество Доза, Торможе- Зобная

/с г/мп ние, 7 железа, инв. 7

3-Хлор-FCA-21-ацетат 3,9 45,2

7,8 56,5