Способ получения кристаллической безводной 4,1,6-трихлор-4, 1,6-тридеоксигалактосахарозы

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТКОЙ ЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ бб .б

«»

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3271752/23-04 (22) 17.12.80 (31) 80/23819 (32) 21.07 ° 80 (33) G8 (46) 15 ° 01.86. Бюл. № 2 (71) Тейт энд Лай-л Паблик Лимитед

Компани (GB) (72) Майкл Рольф Дженнер и Дейвид

Вайт (G8) (53) 547.458.24 (088,8) (56) Fal rdough, Hough., R1chardson.

Derivatives of P -D-fructofuranosy1

К-D-galactopyranoside, Carbohyd, Reseach, 1975, 40,285-298.

Патент Великобритании

¹ 1543167, кл,С2С, опублик.1979. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ БЕЗВОДНОЙ 4,1 -6 -ТРИc5D4 С 07 Н 5/ 02// С 13 К 13/00

ХЛОР-4,1,6 -ТРИДЕОКСИГАЛАКТОСАХАРОЗЫ в форме ромбических кристаллов пространственной группы Р2„2, 2, с элементарной ячейкой следующих размеров: и = 18,21(l), о = 7,36(1) .

C = 12,04(1) А, с температурой плавления 130 С, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что в насыщенный водный раствор аморфной 4,1,6 -трихлор1

4,1,6-тридеоксигалактосахароэы с концентрацией 57-77 мас Х при 60-80 C вводят в качестве затравки кристаллическую безводную 4,1,6 -триI

I хлор-4, 1,6 -тридеоксигглактосахароэу в форме ромбических кристаллов или кристаллическую 4,1,6 -три( е хлор-4,1,6 -тридеоксигалактосахарозу — пентагидрат с последующей кристаллизацией целевого продукта при ь температуре от 40 С до комнатной.

1205773

Изобретение относится к способу получения 4,1 -6 -трихлор-4,1,6 тридеоксигалактосахароэы (ТГС) в новой кристаллической форме, а именно в форме ромбических кристаллов пространственной группы Р2 24 2 с элементарной ячейкой следующих размеров: 0 = 18,21(1), о = 7,36(1)

С = 12,04 (1) А . с т.пл.130 С, обладающей той же степенью сладости, что и ТГС в стеклообразной форме.

Цель изобретения — получение новой кристаллической формы ТГС, об-ладающей той же степенью сладости, что и стеклообразная ТГС, но значительно менее гигроскопичной, что облегчает .,зготовление составов и композиций на ее основе.

П р и и е р 1. Стадия .,1. Введение трифенилметильной группы и ацетилирование.

Сахарозу (100 г 0,29 моль)и трифенилметилхлорид (270 г, 0,97 моль) вводят в обезвоженный пиридин 25 (600 мл) и перемешивают при 65 С в течение 1 8 ч . Затем . пиридин отгоняют в вакууме и сиропообраэный продукт подвергают ацетилированию, для чего вводят 600 мл ангидрида уксусной кислоты с одновременным перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь затем выливают в ледяную воду с перемешиванием, а выпавший в оса35 док продукт фильтруют и сушат до постоянного веса. Раствор этого осадка в дихлорметане (1 л) сушат над сульфатом натрия и концентрируют до сиропа, который снова растворяют

40 в метаноле, разбавляют толуолом и концентрируют, удаляя следы пиркдина. Затем продухт кристаллизуют з

"меси ацетон-метанол в соотношении

I:9 (500 MJI) при О С, в результате

45 чего получают пентаацетат 6,1,6 три-О-трифенилметилсахарозы (260 r, 7CZ). ! I

Стадия 2. Пентаацетат 6,1,6 -триЭ-трифенилметилсахарозы (50г) нагревают с обратным холодильником вместе

= ледяной уксусной кислотой (1250 мл) одержащей воду (25 мл) в течение

30 мин. Реакционную смесь охлаждают я выпаривают при пониженном давлении 55 и 50 С. Продукт выпаривания сушат в вакууме и перекристаллизовывают из смеси хлороформ — петролейный эфир, подкисленной соляной кислотой. Выход продукта 11 r (50X).

Стадия 3. Хлорирование сульфурилхлоридом.

Раствор сульфурилхлорида (15 мл 1 в 1,2-дихлорэтане (15 мл) вводят в раствор 2,3,6,3,4 -пента-О-ацетилсахарозы (5r) в пиридине (15 мл ) и 1,2-дихлорэтане (15мл) без внешнего охлаждения. Зкзотермическая реак-., ция приводит к повышению температуры до 45-55 С. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают и вводят дихлорэтан (50 мл). Полученный в результате раствор промывают последовательно 107-ной соляной кислотой (100 мл), водой и 107-ным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции. Органическую .фазу высушивают, концентрируют до сиропа и кристаллизуют иэ толуола (25 мл), получают пентаацетат 4,1

6 -трихлор-4,1 -6 -тридеоксигалоктосахарозы. Выход 4,1 r (757,1.

C, т а д и я 4,.Деацетилирование.

Пентаацетат 4,1,6 -трихлор4,1,6 -тридеоксигалактосахарозы (20 г! растворяют в метаноле (2ОЦ мл) и к раствору добавляют

lн. раствор метилата натрия в метаноле до рН 9. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем нейтрализуют,ионообменной смолой

Амберлит 15 (Н ), фильтруют и упаривают досуха. Твердый продукт растворяют в дистиллированной воде (60 мл ), в результате чего образуется мутный раствор, .который фильтруют и получают прозрачный бесцветный раствор. Водный раствор ТГС затем упаривают досуха. Выход 12,6 г (962) . Общий выход продукта на саароэу 36Х.

Стация 5,Партию продукта (50 г, 0,13 моль), растворенного в горячем ацетоне, подвергают разделению в хроматографической колонке, заполненной силикагелем (600 r), осуществляя элюирование дихлорметаном (1 л) и градиентное элюирование смесью дихлорметан — ацетон (суммарно 20 л). Полученный продукт имеет лишь одно пятно на хроматограмме. Следующую партию продукта в количестве 60 r обрабатывают аналогичным образом. Получают суммар1205773

В горячий насьш!енный раствор аморфной ТГС, содержащий 57 мас.

ТГС, вводят затравку кристаллов пен- 35 тагидрата, охлаждают до комнатной температуры. Получают кристаллическую безводную ТГС, выход 77 ..

Пример 3. Пентаацетат ТГС ,(2,1 кг, 4,3 моль), полученный по 40 примеру 1, подвергают деацетилированию путем обработки метанольным раствором метилата натрия, в результате чего получают ТГС в виде сиро— па (примерно 1360 r) который раст- 45 воряют в воде (примерно до концентрации 1О ) и фильтруют через древесный уголь. Фильтрат выпаривают до сиропа и снова растворяют в воде нагреванием при 70 С до концентрации 50 примерно 65 мас. ., В раствор при температуре около 68 С вводят затравку безводной кристаллической ТГС. Раствор охлаждают до 40 С и затем дополнительно охлаждают до комнатной темпе-55 ратуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают. Выход продукта 710 г, но 90 r вещества из двух эагрузок.

Его растворяют в воде (до концентрации 10 >) и обрабатывают примерно

100 г смеси смол Амберлит .IRA 35 (слабоосновная анионообменная смола) и 1RC 72 (слабокислая катионообменная смола ) в течение 1 ч при одновременном перемешивании °

Раствор фильтруют и упаривают, в результате получают 33 r ТГС.

Эту смолу затем элюируют метанолом (4х500 мл) и метанол выпаривают, в результате чего получают 55 г несладкого продукта, который подвергают вьгкристаллизовыванию. Небольшую пробу этого материала далее вводят как затравку в насыщенный водный раствор ТГС при 30 С. Раствор охлаждают и отфильтровывают кристаллический ТГС (выход 33%) . Полученные кристаллы представляют собой пентагидрат ТГС с т.пл.36,5 С.

Эти кристаллы являются таким образом, изоморфными относительно кристаллов ТГС.

Пример 2. В горячий насыщенный водный раствор ТГС с тем» пературой 60 С вводят затравку кристаллов пентагидрата и раствор охлаждают до комнатной температуры с получением кристаллической безводной ТГС, т.пл.130 С, выход 60%

10 !

Затем маточный раствор концентрируют при пониженном давлении и вводят в затравку безводного кристаллического ТГС, в результате чего получают еще 255 r. Аналогичная операция позволяет выделить дополнительно 77,5 r продукта, так что в итоге получают 1042,5 r (76,6%) чистого ТГС в виде безводных кристаллов с т.пл.!30 С, имеющего о рентгенографические параметры кристаллической решетки, указанные ниже °

Пример 4. Некристаллиэованную аморфную ТГС растворяют в воде при 75 С (около 72 мас. ), вводят затравку-продукт примера 3 и охлаждают до 38 С. Получают безводную кристаллическую ТГС, выход 70%.

Пример 5. Некристаллизованную ТГС растворяют в воде при 80 С (около 77 мас. ) и охлаждают до 40 С.

Получают безводную кристаллическую

ТГС, выход 70 .

На фиг.! представлены кривые раст воримости ТГС в зависимости от температуры; на фиг.2 — зависимость содержания воды от относительно равновесной влажности; на фиг.3 — рентгенограмма кристалла.

Наличие лишь одного перегиба (фиг.i) на кривой около 38 С предполагает существование только двух получаемых из водного раствора кристаллических форм ТГС. Они представляют собой пентагидрат, полученный кристаллизацией при температуре нио, же 38 С и безводную форму, полученную кристаллизацией при о температуре выше 38 С, пред почтительно при температуре выше 60 С, например при 60-80 С .

Пентагидрат может быть высушен в вакууме с удалением части воды с образованием менее гидратированного кристаллогидрата, но как оказалось, образцы содержат только структуру пентагидрата с некоторым уменьшением количества воды, а не какую-либо независимую форму кристаллогидрата.

Безводная ТГС является значительно менее гигроскопичной, что облегчает изготовление составов и композиций на ее основе. В частности, безводная форма очень стабильна в условиях повышенной влажности. Иэотермы адсорбции криста".лической и стекловидной форм показывают, (To ад

Т а блица 1

)Координаты атомов (х 10 ) со стандартными отклонениями

) (в скобках) Атом

7374(5) )797 (9) 5 С-1

3183 (3 )

3020 (4)

3718 (4)

4106 (3)

4236 (4 )

4575 (4)

3635 (2)

2683(3) 783)(5) 3692 (9)

4581 (9)

3345 () О)

1481 (1О)

83 (10)

2060(6)

4839(8) С-3

8265(5) С-4

9097(5)

8566(5)

9337(6)

6403(37

7034 (4 j

С-5

10 C-6

0-1

0-2

5 1 сорбция влаги кристаллической формой намного меньше, чем стекловидной, которая быстро расплывается в условиях влажности. Безводная кристаллическая модификация похожа на кристаллическую сахарозу по характеристикам адсорбции (фиг.2),которые представляют собой зависимость содержания воды от относительно равновесной влажности при 21 С и получены при использовйниН,установки, NOMA - SiNA " измерителя влажности с целью получения характеристик для

ТГС кристаллической, сахарозы и

ТГС стекловидной (резко отличающая-. ся крива ). Имеется схожесть безводногс ТГС с сахарозой, в то время как стекловидная ТГС намного более гигроскопична, особенно при влажности вьппе ?OX.

Кристаллическая безводная форма представляет собой орторомбические игольчатые кристаллы. Рентгенограмма кристалла (фиг, 3) показывает расположение молекул в единичной клетке, исключающее возможность проникновения в структуру кристалла молекул воды, а наличие небольшого коли— чества воды в веществе обусловлено ее адсорбцией на поверхности кристаллов.

2057,73 б

Б табл.1 приведены параметры (координаты атомов), полученные с ..помощью рентгеноструктурного анализа кристалла безводной ТГС.

Безводная ТГС характеризуется той же степенью сладости, что и стекловидная модификация, Опыты на сладость показали, что ТГС в несколько сот раз слаще обычной са1О харозы. Полученные значения приведены в табл.2, Таким образом, полученная предлагаемым способом кристаллическая, ТГС может быть использована как

15 подслащивающий агент для всех типов веществ, включая принимаемые вовнутрь композиции и композиции для орального применения беэ глотания, т.е ° для полоскания рта. Соста20 вы могут быть изготовлены в твердом виде вместе с совместимыми носителями, разбавителями или сопутствующимн ингредиентами (например в виде подсластителей таблеток и пр.) или вместе со съедобными кон- . центратами или напитками (например сухие формуляры для разбавления водой с образованием пищи или напит ков ), Токсичность ТГС в любой фиЗб эической форме является очень низкой. При )„ )„ превышающем 1 r/Kã, все животные выживают.

1205773

Продолжение табл. 1

Координаты атомсв (x 10 ) со стандартными отклонениями (в скобках) Атом

v I z

0-3

C l -4

15 0-5

0-6

С-2

С-3

20 С-4

С-5

0-2

0-3

25 С-6

C l -1

Cl -6

Данные рентгеноструктурного анализа: кристаллорторомбический, пространственная группа Р2 2„.2„; а=18,21(1 );

6= 7,36(1); с = 12,04(1} А.

Таблица2

Коэффициент сладости ТГС

Концентрации, дающие одинаковую степень сладости, Е тгс

Сахароза

667

0,0060

0,0144

0 0222

500

150

3543(3 )

356 I (1 )

3552(21

4782(3)

3567(4)

3569(4)

2929(3)

3300(4)

4078(4)

4236(2)

2407(3)

2960(3)

4626(4)

3643(1)

5548(, 1") 8701 (4 )

10338 (! )

8166 (3)

8691 (4)

5937 (5)

5510(5)

4700(5)

3741(5)

3745(5)

4905(3)

5277(4)

2700(4)

3242 (6)

4812 (2)

3304 (2) 6333 (7)

3 I 06 (3)

7 I 2 (6)

-1490(7)

-1160(9 )

827(9)

1311(9)

2262(10)

1470(l0)

I 152(7 )

2410(8 )

1939(8)

2788(11)

-2727(3)

1922(3) !

205773

И

10!

205773

Составитель И. Кбрсакова

Редактор И.Рыбченко Техред H.Àñòàëoø Корректор И.Эрдейи

Заказ 8550/62 Тираж .343 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

ll3035, Москва,Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4