Способ получения ацетата вещества "s" рейхштейна
Класс )2о, 25
3Î) -. 2io
¹ )34826
-Lt»т,р «» «б "«М
« ° °
P q.
» т г«1
« в»» .1»»О,ц, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Подписная группа Л"- Иу
Н, Н Суворов, О. К. Никифорова, Л. В. Соколова и Ф. Я. Лейбельман
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА ВЕЩЕСТВА «S» РЕЙХШТЕЙНА
Заявлено 31 марта 1960 г. за № 660941 61 в Комнтег во делам изобретений
;. огкрв«т»«1 .ipse. Совете Министров СССР
Опубликовано в «Бюллетене изобретений» ¹ 1 за 1961 г.
Вещество «S» Рейхштейна (Л4-прегнендиол-17а, 20-дион-3,20) и его
21-ацетат являются ценными промежуточными продуктами в промышленном синтезе кортикоидных гормонов и их аналогов (кортизона, гидрокортизона, фторгидрокортизона, преднизона) .
Известны способы получения вещества «S» Рейхштейна, при которых исходным продуктом является Л5 " -прегнадиенол-3р-она-20, однако эти способы многостадийны (до 10 стадий).
Предлагаемый способ получения вещества «S» Рейхштейна отличается тем, что 16,17-оксидопрогестерон, получаемый известными приемами, подвергают иодированню в присутствии органичес.;их перекисей, а удаление брома из 21-атстата-16р-бром-Л4-прегненднол-17а, 21-диона-3,20 производят гидрированием в присутствии никеля Ренея.
Синтез осуществляется по схеме, изображенной на стр. 2.
Пример.
Получение Л, )6а, )7а-оксидопрегненол-3р-oíà-20 (l))
Растворяют 10 г ацетата Л " -прегнадиенол-36-она-20(1) в 680 мл метанола и при 20 быстро добавля1от 20 гял раствор» ХаОН и -K) >ил
30%-ного раствора перекиси водорода.
Реакционную смесь выдерживают при температуре 11 в течение
23 час., после чего разбавляют двухкратным по отношению к метанолу объемом воды и выделяк т окись в количестве !0,2 — 10,5 г, что составляет 96,9 — 99% от теоретического количества; т. пл. 186 — 188 . Продукт без дальнейшей очистки пригоден для следующей стадии.
Получение )ба, )7а-оксидопрогестерона (1)1).
Растворяют 13 г окиси (11) в 670 ил толуола«отгоняют часть толуола до прозрачного погона и вносят в реакционную массу 70,2 г циклогексанона, вновь отгоняют до про",ð;«÷ÿããо погона, после чего добав№ 134826
СН, 1
СО
СН, 1 со о Ф г
Нгрг а(оср,), ь НО со .о ь
I(OAc
1г1сао ерекись кумола
СНгОАс
I со
/
HBI
СН,ОАс
C1O -OH
-Вг
К -р
С,H N о"
СН,ОАс
1 со
--он ляют 20 ил 29,6%-ного изопропилата алюминия в толуоле. Процесс осушествляют при слабой отгоике толуола в течение 30 лик. Добавляют 50 г сегнетовой соли и реакционную массу отгоняют с паром. Выделяют 12,65 г оксидопрогестерона, который перекристаллизовывают из спирта. Получают 10,9 г чистого оксидопрогестерона с т. пл. 203—
205, (G)p —— — +161,6 (в хлороформе). Выход 84,5% от теоретического
2, ) количества.
Получение 21-иод-16а, I jn-оксидопрогестерона (IV).
Растворяют 10,6 г 16а, 17а-оксидопрогестерона (III) в 80 .ил тетр»гидрофурана, содержащего 0,01 г/гил (эквивалент по 1 ) гидроперекиси кумола и 47,5 л л метанола. K рpаствору прибавляют 14,9 г тонкоизмельченной окиси кальция и 15,9 г металлического иода. Реакционную массу перемешивают в течение 3 час при температуре 14,5 — 15 и выливают в ледяную воду, содержашую рассчитан;ое количество уксусной кислоты и бисульфита натрия. Вес выделенного и высушенного на воздухе 21-иод-16а, 17а-оксидопрогестерона (IV) составляет 14,2 г или
96,7% от теоретического. Т. пл. 141 -142 с разложением.
Продукт без дальнейшей очистки пригоден ддя следующей стадии.
¹ 134826
Получение 21-ацетокси-I Яа, 17а-оксидопрогестерона (Y).
Смесь из 14,12 г 21-иодоксипрогестерона (IV), 355 мл сухого ацетона, 107 мл безводного этанола, 23,7 г сплавленного ацетона калия и
23,7 мл ледяной уксусной кислоты нагревают в течение 4-х час при 61—
62 при перемешивании. Продукт реакции выливают в воду, отделяют осадок и обрабатывают последний при кипячении в течение 20 .иин. смесью 135 мл метанола, 40 мл воды и 14 мл 34% -ного бисульфита натрия. Продукт выделяют выливанием в воду, содержащую хлористый натрий. После кристаллизации из метанола получают 7,15 г 21-ацетокси-16а, 17а-оксидопрогестерона (V), что составляет 59,1 г от теоре тического выхода. Т. пл. 168 — 169,5 .
Получение ацетата вещества Рейхштейна «S» (YII). а) Получение бромгидрина (YI)
Растворяют 4 г 21-ацетокси-16а, 17а-оксидопрогестерона (V) в 20 мл уксусной кислоты. К полученному раствору при 16 приливают
4 мл 32%-ного раствора HBr в уксусной кислоте. Выделившийся через
30 мин. при комнатной температуре кристаллический бромгидрин в количестве 4,75 г (98,5% от теоретического количества) без дополнительной очистки используют для следующей стадии. б) Получение вещества Рейхштейна «S» (VII).
2 г бромгидрина (VI) растворяют в 20 мл пиридина, добавляют 9 г катализатора (никеля Ренея) и нагревают при 40 в течение 4-х час.
Катализатор отфильтровывают, а пиридиновый раствор ацетата вещества «S» выливают в подкисленную воду.
Выделяют 1,1 г ацетата вещества «S» Рейхштейна с т. пл. 230—, 7Г)
231 (а) 1> +113,1 (что составляет 66% от теоретического), Предмет изобретения
Способ получения ацетата вещества «S» Рейхштейна из Л " -прегнадиенол-З -она-20, отличающийся тем, что, 16, 17-оскидопрогестерон, получаемый известными приемами, подвергают иодированию в присутствии органических перекисей, а удаление брома из 21-ацетата-16,Р-бром-Л4-прегнендиол-17а, 21-диона-3,20 производят гидрированием в присутствии никеля Ренея.
