Капсула для перорального введения лекарственных веществ животным

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

А (5Нg А 61 J 3/07

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛ М ИЗ БРЕ ИЙ (21 ) 2761214/30-15 (22) 07.05.79 (31) 904049 (32) 08.05. 78 (33) US (46) 30.03.86. Бюл. У 12 (71) Пфайзер ИНК (US) (72) Дэвид Самуэл Дресбак (US) (53) 615.032:611.3(088.8) (56) Патент ClilA Р 3279996,кл.424-19, 1962.

Патент США В 3594469,кл.424-22, 1971 (54)(57) КАПСУЛА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЦЕСТВ ИИВОТНЫИ, содержащая корпус для размещения

ÄÄSUÄÄ 1222186 в нем лекарственного вещества по крайней мере с одной торцовой стенкой из пористого материала, выбранного из группы, включающей полиэтилен, полипропилен, пористую керамику, поливи-. нилхлорид, полистирол, политетрафторэтилен и пористые металлы, для обеспечения выделения лекарственного вещества с регулируемой скоростью в водную среду, о т л и ч а ю щ а я— с я тем, что, с целью увеличения продолжительности выделения лекарственного вещества, поры укаэанного пористого материала заполнены гидрогелем триацетата целлюлозы или поливинилового спирта с резорцином.

1222

Изобретение относится к устройств ам, обеспечивающим регулируемое введение лекарственных веществ в организм.

Известна капсула для лекарствен5 ного вещества, имеющая по крайней мере одну стенку из полимерного материала, через которую лекарство проходит эа счет диффузии.

Наиболее близкой по технической сущности к предлагаемой является капсула для перорального введения лекарственных веществ животным, содержащая корпус для размещения в нем лекарственного вещества ло крайней мере с одной торцовой стенкой из порлстого материала, выбранного из группы, включающей полиэтилен, полипропилен, пористую керамику, поливинилхлорид, полистирол,.политетрафтор- 2О этилен и пористые металлы, для обеспечения выделения лекарственного вещества с регулируемой скоростью в водную среду;

Однако известное устройство не обеспечивает достаточной продолжительности выделения лекарственного вещества, что снижает эффективность

его использования.

Цель изобретения — увелИчение про30 должительности выделения лекарственного вещества. указанная цель достигается тем, что в капсуле для перорального введения лекарственных веществ животным, содержащей корпус для размещения в нем лекарственного вещества по крайней мере с одной торцовой стенкой из пористого материала, выбранного из группы, включающей полиэтилен, полипропилен, пористую керамику, поливинилхлорид, полистирол, политетрафторэтилен и пористые металлы,для обеспечения выделения лекарственного вещества с регулируемой скоростью в водную среду., поры указанного пористого материала заполнены гидрогелем триацетата целлюлозы или поливинилового ,спирта с резорцином.

На фиг.1 изображена капсула, продольный разрез; на фиг.2 — то же, с перфорированной металлической про кладкой; на фиг.З вЂ” пористая стенка; на фиг.4 — капсула с одной непроница6 емой стенкой; на.фиг.5 — капсула, в которой проницаемая стенка выполнена из пористого металла.

Капсула для перорального введения лекарственных веществ (фиг.1) состо186 2 ит из цилиндрической стенки I выполненной из пористого материала, поры 2 которого содержат гидрогель, непосредственно через который жидкость из водной среды (где находится капсула) диффундирует в капсулу и через который химическое вещество из капсулы диффундирует в жидкую среду.

В,капсуле. находится химическое вещество 3, представляющее собой лекарство и растворимый в воде инертный носитель 4. Торцы капсулы представляют собой непроницаемые колпачки или перекрытия 5 °

Капсула может содержать (фиг.2) перфорированную металлическую прокладку .6 из нержавеющей стали, чугуна или пластика, служащую в качестве средства регулирования площади поверхности пропитанной гидрогелем пористой стенки 1 и повышающую вес капсулы, Пористая стенка 1 содержит в порах 2 гидрогель 7 и находится в кон" такте с химическим веществом 3 и

Растворимым в воде инертным жидким носителем 4. Капсула может иметь только одно непроницаемое перекрытие 5 (фиг.4).

Капсула может быть выполнена таким образом (фиг.5), что ее торцовые стенки содержат поры 2 с гидрогелем, а цилиндрические выполнены в виде непроницаемого перекрытия 5 из нержавеющей стали, которое вместе с торцовыми стенками образует капсулу, в которой находится химическое .вещество и инертный носитель 4.

Растворимый в воде жидкий носитель выполняет несколько очень важных функций, таких как удаление воздуха из капсулы, что обеспечивает более высокую степень наполнения в ходе ее приготовления. Кроме того, указанный растворимый в воде жидкий инертный носитель выполняет полезную функцию, проявляющуюся в том, что при растворении химического вещества не происходит изменения объема по мере того, как это химическое вещество переходит из твердого или кристаллического состояния в состояние раствора.

Типичные растворимые в воде жидкие инертные носители включают монооли и полиоли, а также их простые эфиры, такие как этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, сорбит, ди- и три3 1 этиленгликоль, ди- и трипропиленгликоль, 1,2-диметоксиэтан, моноалкиловые (С, ) простые эфиры этилена и ш пиленглйколи; N,N-диметилформамид, диметилсульфоксиц, и так далее. Эти 2. ° инертные носители должны быть химически совместимы с гидрогелем.

Количество растворимого в воде жидкого носителя, приходящегося на единицу веса лекарства, зависит от . характеристик этого лекарства. Обычно количество такого носителя должно быть достаточным для того, чтобы, смесь лекарства с этим носителем имела форму компактной массы, и это количество легко определяется экспериментальным путем.

В капсуле могут использоваться моющие средства в количестве вплоть до 20 мас.Ж от общего весового содержания капсулы (химическое вещество, включая лекарство, плюс при желании носитель и моющее средство) с целью снижения до минимума возможного засорения устройства в процессе их использования. Наиболее типичными моющими средствами являются неорганические или органические по своей природе вещества, включающие гексаметафосфаты и триполифосфаты натрия .и калия, натрийлаурилсульфат, натрийглицерилмонолаурилсульфат, диоктилнатрийсульфосукцинат, бис-(1-метиламил)натрийсульфосукцинат; полиоксиэтиленсорбитмоноолеат и другие сложные эфиры жирных кислот.

Используемые пористые материалы могут быть изотропными, т.е, имеющими однородную пористую структуру по всему сечению материала, или же могут быть анизотропными, т.е. иметь неоднородную пористую структуру. Они могут быть нерастворимыми и химически неактивными по отношению к окружающей среде и к содержимому капсулы.

Обычно могут использоваться пористые материалы с размером пор примерно 1-100 мкм. Необходимы пористые материалы с пористой структурой, содержащие непрерывные поры, т.е. поры, имеющие открытые выходы с обеих поверхностей пористой стенки, которая состоит из этих материалов.

Для того, чтобы облегчить перенос лекарства из капсулы в окружающую среду, поры или часть пор пористого материала заполняется гидрогелем. Такое сочетание пористого материала с гидрогелем приводит к тому, что

222186

10

20

45 ли полиуретана, включающие слабо сши50

40 капсула нечувствительна к засорению и выдерживает физические повреждения в условиях обычнс го использования. Капсулу успешно используют для жвачных животных и особенно для крупного рогатого скота и овец.

Содержащие гидрогель поры позволяют проходить жидкости (воде) через находящиеся в самом гидрогеле поры за счет диффузии из среды, в которую помещено устройство регулируемого выпуска препарата, в капсулу, в которой растворяется лекарство. Затем лекарство диффундирует через жидкость в порах гидрогеля, содержащего в порах барьера (или стенки) из IIo ристого материала, со скоростью, зависящей от концентрации лекарства в растворе в капсуле,от сопротивления,оказываемого барьером, т.е. от жидкости, находящейся в порах гидрогеля, и от эффективной площади поверхности пористой части стенки.

Наиболее типичными гидрогелями, которые могут использоваться для заполнения пор пористого материала, являются следующие: триацетат целлюлозы в форме геля; гидрогели ацетата целлюлозы, полученные из ацетата целлюлозы с содержанием ацетила 20407.; полимер оксиэтилметакрилата, сшитый поперечными связями поливиниловый спирт; агароза; полиакриламид; сшитый поперечными связями частично гидролизованный поливинилацетат, оксиэтилакрилат, диэтиленгликольмоноакрилат, диэтиленгликольмонометакрилат, 2-оксипропилакрилат, 2-оксипропилметакрилат, 3-оксипропилакрилат, 3-оксипропилметакрилат, дипропиленгликольмонометилакрилат, винилпирролидон, акриламид, метакриламид, N-про пила крил амид, N-изопропилмет акриламид, N-метил акр иламид, N-2-оксиэтилметакриламид; гидрогетые поперечными связями полимеры с концевыми группами изоцианата, которые являются продуктом реакции поли(алкиленокси) полиоля с органическим диизоцианатом слабо сшитым поперечными связями с водой или органическим полиамином; сополимеры оксиалкилакрилатов с ненасыщенными этиленовыми связями с метакрилатами и алкоксиалкиленгликольакрилатов с метакрилатами; полиэфирные полиуретановые смолы, полученные путем химического взаимодействия органического диизо1222!Нб

30 цианата со смесью по меньшей мере двух диолов, один из которых представляет собой растворимый в воде полиалкиленгликоль с молекулярным весом 3000-30000 и другой представ5 ляет собой оксиалкилированный дифенол, содержащий 2-20 оксиалкиленовых групп.

Вода, присутствующая в порах гид. рогеля, может быть легко заменена водорастворимыми жидкостями, такими как растворимые в воде жидкие инертные носители, описанные выше. Для замены воды могут также использоваться другие водорастворимые жидкос и,включая спирты, содержащие !-4 атомов углерода. При практическом осуществлении процесса для того, чтобы стабилизировать устройства, соответствующие изобретению, особенно в тех случаях., когда гидрогель представляет собой гелеобразный триацетат целлюлозы, воду гидрогеля заменяют соответствующей водорастворимой жидкостью, давление пара, которой ниже давления пара воды, в связи с чем капсулы могут сохраняться беэ потери эффективности действия в результате высушивания гидрогеля.

В случае, когда в капсуле используется комбинация растворимого в воде жидкого носителя с лекарством, желательно испольэовать ту же жидкость для замены воды в гидрогеле.

Пористая стенка, контактирующая с содержащей лекарство капсулой, может быть выполнена из любого иэ множества материалов. Этот пористый материал может полностью окружать капсулу или может составлять. лишь

40 часть стенки, окружающей капсулу.

Соответствующие пористые материалы, используемые для данной цели, включают пористые металлы, пористую керамику, агломерированный поли45 этилен, агломерированный поли (винилхлорид), агломерированный полипропилен, агломерированный полистирол и агломерированный политетрафторэтилен, пористые полимеры. . 50

Соответствующие используемые для данной цели пористые тканевые материалы представляют собой полипропилен и полиэтилен, и особенно такие тканевые материалы, которые носят общее название "фильтровальная ткань"„ а именно : стекло, политетрафторэтилен, найлон, хлопок, модифицированные акриловые волокна, т. е. акриловые волокна, состоящие из длинных цепей синтетического полимера, содержащего

35-857. акрилонитриловых звеньев; акриловые волокна, т.е. синтетические полимеры, содержащие минимум 85 вес.X акрилонитрила; полиэфиры, т.е. длинные молекулярные цепи синтетического полимера, содержащие не менее

85 вес. 7. сложного эфира двухатомного спирта с терефталовой кислотой; полнвинилацетат, поливинилхлорид, поливинилацетатвинилхлорид, поливиниловый спирт, винилацетат, поливинилалкиловые простые эфиры, полимеры винилиденцианида, винилиденхлорида, винилиденфторида; полимочевины. Наряду с перечисленными могут использоваться металлические сетки или фильтровальные ткани, включающие такие, которые изготавливаются из нержавеющей стали, углеродистой стали, латуни,меди, алюминия, различных сплавов, таких как никель-медные сплавы и другие.

Выбранный тканевый материал должен быть совместимым с гидрогелем, которым он должен быть пропитан, и должен отвечать требованиям в соответствии с целевым назначением капсулы, Например, если капсула предназначена для ввода лекарства в организм жвачных животных в течение продолжительного периода времени, то в качестве тканевого материала не должен использоваться хлопок, поскольку он будет разлагаться в организме жвачных животных. Хлопок может быть использован в устройствах, служащих для регулируемого выпуска химического вещества в водную среду, например в аквариумы или водоемы. Найлон не может быть использован в качестве тканевого материала, когда в качестве гидрогеля используется гелеобразный триацетат целлюлозы, поскольку он будет разлагаться муравьиной или уксусной кислотой, применяемой в процессе пропитки ткани.

Пропитанные гидрогелем пористые тканевые материалы должны беэусловно обладать достаточно высокой прочностью, долговечностью и инертностью по отношению к лекарству и к той срЕ-. де, в которой используется устройство, так,чтобы устройство регулируемого выпуска препарата, изготовленное иэ этого материала, сохраняло

1222186 свою физическую и химическую целостность в течение всего срока службы.

Пористый материал пропитывается соответствующим гидрогелем уже известным для специалистов в данной области способом. Наиболее успешный и относительно простой способ пропитки пористого материала триацетатом целлюлозы в форме геля, являющимся наиболее предпочтительным гелем, заключается в введении раствора триацетата целлюлозы в муравьиной или в уксусной кислоте в поры пористого материала путем погружения тканевого материала в раствор триацетата целлюлозы, находящийся в сосуде, в котором создается вакуум. После . пропитки наполненный триацетатом целлюлозы пластик коагулирует за счет контактирования- с большим объемом воды и поддержания равновесия с этим объемом воды, в результате чего образуется пропитанный гидрогелем материал. В случае, когда пористый материал представляет собой агломерированный полиэтилен и гидрогель представляет собой триацетат целлюлозы в форме геля, то в качестве растворителя триацетата целлюло- 3 зы более предпочтительной является уксусная кислота, а не муравьиная кислота, поскольку она смачивает полиэтилен лучше, чем муравьиная кислота, и таким образом она облегчает приготовление пропитанного гидроге3 лем пористого материала.

В случае, когда гидрогель получен из 2-оксиэтилметакрилата, сшитого поперечными связями с этиленгликольдиметакрилатом, пропитку пористого материала осуществляют путем заполнения его пор смесью 2-оксиэтилмет-акрилат-этиленгликольдиметакрилат и последующей полимеризации этой смеси непосредственно в порах мате1 иала.при введении катализатора со свободными радикалами такого как грет-бутилнадоктоат. Таким же образом осуществляется пропитка пористых материалов стенок другими гидрогелями и процесс получения гидрогелей осуществляют непосредственно в порах при использовании соответствующих реагентов. В случае, когда гидрогель представляет собой сшитый попе1 речными связями поливиниловый спирт, поры заполняют смесью поливинилового спирта (10K-ный водный раствор) и резорцина (2-37-ный ) .. . Для изготовления капсул, стойких при хранении до их практического использования, наполненные гидрогелем поры освобождают от водь. путем наполнения их равновесным количеством соответствующей растворимой в воде

10 жидкости, например растворимыми в воде жидкими инертными носителями, перечисленными выше. Было установлено, что целесообразно заменять воду в заполненных гидрсгслем порах пористого

15 материала стенки той же растворимой в воде жидкостью, которую используют в качестве инертного носителя в капсуле, когда капсула состоит из смеси химического вещества с инертным

2б носителем. Если капсула состоит лишь из одного химического вещества, то выбор растворимой в воде жидкости, вытесняющей воду из гидрогеля в содержащих гидрогель порах пористой

25 стенки, определяют исключительно конечным назначением капсулы, однако в любом случае требуется использование физиологически приемлемой растворимой в воде жидкости. Такую жидкость желательно вводить в гидрогель во время приготовления пористой стенки, поры которой содержат гидрогель, до заполнения капсулы устройства.

Наиболее предпочтительной формой капсулы является форма закругленного тела. Закругленное (сферообразное) тело вводят в организм жвачных животных предпочтительно через рот, таким образом, что оно остается в ретику4О лярном мешке желудка в течение продолжительного периода времени, в ходе которого оно непрерывно выпускает лекарство с регулируемой скоростью.

Для того, чтобы данное закруглен4. ное тело после ввода его в ретикулярный мешок желудка крупного рогатого скота дставалось там в течение продолжительного периода времени, необходимо, чтобы эта тело имело плотность не менее 2,0 г/мл. Практически эта плотность может изменяться от минимум 2,0 вплоть до 7 или даже более.

Общий размер. этого закругленного тела зависит от дозы, которая должна быть введена в организм, и от размера, который. может быть практичес-. ки приемпем. После того, как определен. желаемый размер, вес данного.

22)86!

5

9 12 закругленного тела может быть дополнительно увеличен до достижения желаемой средней плотности.

При вводе в организм овец-минимальный вес закругленного тела плотностью 4 г/мл, которое должно сохраняться в организме,. составляет примерно 1 r. При вводе в организм круп ного рогатого скота минимальный вес закругленного тела со средЬей плотностью 4 г/мл составляет примерно

5 r.

Капсулы могут быть использованы как имппантанты с целью ввода лекарства с регулируемой скоростью в организм хозяина. Другие формы применения включают таблетки, принимаемые через рот илн кладущиеся под язык, пессарии, свечи, повязки и кожные пластыри, Другой областью применения капсул является введение удобрений и пестицидов в среду для разведения рыб, в том числе в аквариумы и в водоемы для разведения рыб; в дренажные каналы, каналы и емкости с целью предотвращения развития водорослей; а также в водные источники, особенно такие, которые служат ля питья-животных и домашней птицы при необходимости их лечения или профилактической обработки.

Типичными лекарствами, которые могут использоваться. в капсулах, соответствующих изобретению, являются следующие: глинистогонные средства, включающие соли морантеля, пирантеля, оксантеля,пиперазина, диэтилкарфамаэина, левамизола, тетрамиэоля и гидромицина В; антибактериальные средства, включающие соли тетрациклонов, такие как 5-окситетрациклин, хлортетрациклин,диксициклин и их основания Манниха; пенициллины, такие как ампициплин, пенициллин; аминогликозиды, такие как неомицин, стрептомицин, апрами-. цин, бацитрацин, в виде соединений цинка или производного метилендисалициловой кислоты; макролиды (вещества с макроциклическим лактонным кольцом), такие как эритромицин, олеандомицин и тилозин;стимуляторы антибактериального роста, такие как соли авопарицина, полимиксина, линкомицйна, бамбермицина и эфромицина; стимуляторы гормонального роста, включающие диэтилстиль-.. бестрол, зеараланол; антипаразитические средства, такие как ампромит; питательные вещества, такие как растворимые соли магния, селена, меди; витамины. такие как тиамингидрохлорид; лекарственные сульфамидные препараты, такие как сульфаметазин; моллюсцициды, такие как Н-тритилморфолин; агенты, предотвращающие вздутие живота, такие как этоксилаты спирта поли(оксиэтилен1поли(оксипропилен) - поли(оксиэтилен)-полимеры, например полоксален.

Непрерывное и регулярное введение противоглистного средства, например морантеля, в ретикулярный мешок желудка жвачных животных в весенний сезон выгона, когда степень заражения пастбиш невелика, приводит к уничтожению инвазионных яиц. гельминтов, а следовательно, и к подавлению образования личинок, что и поддерживает низкое содержание параэитных червей (глистов) в животных. Таким образом, инфекционное заражение жвачных животных,. пасущихся на том же выгоне в летний период времени, сводится к минимуму. Данный способ борьбы с гельминтами особенно желателен и имеет большую ценность для телят, поскольку телята очень восприимчивы к гельминтам, когда они впервые выпускаются на выгон. Последовательное применение закругленных тел снижает объем гельминтного заражения в заданном месте расположении этих тел.

При осуществлении способа борьбы с паразитами введение лекарства происходит в период весеннего размножения, а не в период сильного заражения выгона, вывода личинок и заражения паразитными червями.(глистами), которое приводит к заболеванию животных и снижению их продуктивности.

Пастьба жвачныхживотных,в ретикуляр-- . ном мешке желудка которых содержится одна или более предлагаемых капсул, которые обеспечивают регулируемый и непрерывный выпуск противоглистиого (или глистогонного) средства, например морантеля, в указанный ретикук лярный мешок желудка, на выгоне в весенний период, т.е. когда личиночное заражение минимально или близко к минимальному, позволяет снизить до минимума сезонное увеличение личиночного заражения почвы выгона и обеспечивает защиту животных, пасущихся на этом выгоне, в течение всего сезона выгона. Особенно желательными противоглистными средствами, слу11 12 жащими для указанных целей, являются раствормые в воде соли (Е)-1,4,5, 6-тетрагидро-1-метил-2- j2-(3-метил2-тиенил) этенил) пиримндина (морантеля) . (Е)-1,4,5,6-тетрагидро-!-метил-12-2-(2-тиенил) этенил) пиримидина (пирантеля) и (+)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо f 22,1-б1 тиазола (тетрамизоля), а также левамиэола с -/ †фор этой соли (левовращающая форма). Типичными из указанных предпочтительных водорастворимых солей пирантеля и морантеля являются соли винной и лимонной. кислот, а также тетрамиэола и левзмизола, соли хлористоводородной кислоты.

Закругленные капсулы вводят в организм животных через рот,посредством, например, распылителя. При использовании данных устройств в организме телят желаемая средняя скорость выпуска морантеля (рассчитанная по основанию) в случае непрямого воздействия на гельминтов составляет примерно

60-200 мг (основаиия морантеля) в день в течение примерно 60 дней, что охватывает обычный максимальный срок жизни личинок весеннего периода, при прямом способе воздействия на гельминтов желательны более продолжительные периоды выпуска лекарства в пределах 60-120 дней, поскольку время, в течение которого выгон подвергается сильному заражению, длится с середины лета до осени. Скорости выпуска препарата 60-150 мг в день (в расчете на основание морантеля) обеспечивают эффективное устранение гельминтного заражения в течение всего указанного периода выпуска. При использовании капсул для более крупных животных в организм этих животных можно вводить более одной капсулы.

В случае непрямого воздействия на гельмннтов при использовании солей пирантеля или левамизола желательные средние скорости выпуска каждого из этих лекарств (из расчета на свободное основание) составляют примерно 100-400 мг в день и 100—

500 мг в день соответственно в течение примерно 60 дней. В случае прямого воздействия скорость выпуска

i пирантеля (из -расчета на свободное рснование) составляет примерно 100-, 300 мг в -день и скорость выпуска ле . 5 аамизола (из расчета на свободное основание) составляет примерно 100-300 мг в день и скорость выпуска левамизо22186 .12 ла (из расчета на свободное основание) составляет примерно 100-400 мг в день для обеспечения эффективного устранения гельминтного заражения в течение 60-120 дней.

Пример 1. Закругленная капсула, состоящая из агломерированного полиэтилена, поры которого заполнены триацетатом целлюлозы в форме геля, и из капсулы, содержащей тартрат морантеля в смеси с полиэтиленгликолем

400 и гексаметафосфатом натрия, а также включающее дырчатый патрубок из нержавеющей стали, приготавливают eÀóå образом

Один конец трубки из.агломерированного полиэтилена ro средним раз, мером пор 10 мкм, наружным диаметром 25,4 мм и внутренним диаметром

22,235 мм и длиной 7 938 см погружают в 107-ный раствор ацетатбутирата целлюлозы в хлористом метилене на глубину 4,763 мм. Затем его высушивают в воздухе, а другой конец трубки погружают в раствор ацетатбутирата целлюлозы на глубину

9,525 мм и высушивают. Данный этап повторяют. Конец трубки снова погружают в раствор ацетатбутирата целлюлозы на 30 с, высушивают воздухом в течение 60 с, диск из ацетатбутирата целлюлозы диаметром 22,225 мм, толщиной 3,175 мм вставляют в конец трубки таким образом, чтобы .обеспечивалась ппотная пригонка его с конЗ5 цом трубки. Перед вставлением в конец трубки диск из ацетатбутирата целлюлозы погружают на 60 с в хлористый метилен, на поверхности которого он ппавает. Затем эту .трубку

4О прокатывают по лабораторному столу, нажимая пальцами на ее конец, где находится диск, с тем, чтобы гарантиоовать полное скрепление диска с трубкой. В эту трубку вставляют резиновую пробку, имеющую одно отверстие, в которое вставлена стеклянная трубка. такой. длины, что она проходит через резиновую пробку (с одним отверстием) вакуумируемой колбы, когда эта трубка остается на дне колбы.Выступающий конец -трубки затем соединяют с колбой, содержащей6Х-ный раствор триацетата целлюпо; зы в муравьиной кислоте, и в этой

5 колбе создают вакуум; равный примерно 150 мм рт.ст. Когда раствор триацетата целлюлозы покрывает наружные стенки трубки, которые не

13 12221

> погружены в ацетатбутират целлюлозы, трубку извлекают из вакуумируемой колбы и с нее удаляют (путем вытирания) триацетат целлюлозы. Затем трубку переворачивают так, чтобы из ее внутренней части был удален триацетат целлюлозы. Наружные и внутренние открытые концы этой трубки насухо вытирают полотенцем. Далее трубку погружают в дистиллированную воду, где она находится в состоянии равновесия в течение ночи. Затем ее удаляют из воды, нару ную поверхность вытирают насухо полотенцем, и избыток воды удаляют иэ внутренней ее части путем встряхивания. Этапы пропитки пор этой трубки триацетатом целлюлозы и поддержание ее в состоянии равновесия в дистиллированной воде повторяют. Затем трубку выдер20 живают в состоянии равновесия в течение 4 ч в водопроводной воде.

После этого трубку подвергают испытанию на утечку, подсоединяя ее к источнику азота, погружая ее в воду и создавая в ней давление азота

0,28 кг/см .в течение 10 с. Если такое испытание обнаруживает утечку, то этапы пропитки и выдержки в воде в состоянии равновесия повторяют.

Затем трубку выдерживают в состоянии равновесия в течение ночи в полиэтиленгликоле, извлекают из полиэтиленгликоля и высушивают в перевернутом положении в течение 4 ч. Избыток полиэтиленгликоля удаляют с наружной поверхности трубки, вытирая ее полотенцем, и дырчатый патрубок из нержавеющей стали наружным диаметром 22,225 мм, внутренним диаметром 18,923 мм, длиной 6,985 см, име- 40 ющий 16 круглых отверстий, расположенных друг от друга на одинаковом расстоянии, диаметром 7,114 мм, вставляют в эту трубку до тех пор, пока он не подойдет вплотную к перекры- 4 тому концу трубки. При этом удаляют избыток триацетата целлюлозы, который является результатом вставления патрубка, плотно посаженного в этой трубке. Затем в открытый конец труб- 50 ки, наполненной патрубком из нержавеющей стали, вставляют диск из ацетатбутирата целлюлозы (толщиной

3,175 мм), и эту трубку подготавливают таким образом, что ее конец на- у полняют диском.

Далее диск удаляют, и в трубку, наполненную гомогенной смесью, сос86 !4 тавляющей из тартрата морантеля (63,31%), полиэтиленгликопя (26,61%) и гексаметафосфата натрия (10,08%) вставляют конец патрубка иэ нержавеющей стали. Открытый конец трубки заполняют 10%-ным раствором ацетатбутирата целлюлозы, который далее быстро сливают„ и открытый конец-трубки погружают в раствор ацетатбутирата целлюлозы на глубину 6,35 мм и высушивают. Затем диск из ацетатбутирата целлюлозы (который предварительно до его непосредственного использования погружался на 60 с в хлористый метилен, где он свободно плавал) вставляют в открытый конец трубки, при этом на диск нажимают с такой силой, чтобы он непосредственно прилегал к патрубку из нержавеющей стали. Затем трубку прокатывают по лабораторному столу, нажимая пальцами таким образом, чтобы гаран тировать полное скрепление диска с трубкой. Эту трубку высушивают в течение 1 ч, после, чего каждый ее конец погружают в lOX-ный раствор ацетатбутирата целлюлозы на глубину

6,35 мм и высушивают. Вес этой закругленной капсулы составляет примерно 90 r, из которых 24,8 r приходится на лекарственную смесь. Плотность такоro закругленноro тела составляет

2,2 г/мл. При осуществлении испытания на коупном рогатом скоте в усло tr tt виях вино. такое устройство выпускает примерно 250 мг в день тартрата морантепя в течение примерно 60 дней.

Пример 2, Три капсулы, приготовленные таким же образом, как описано в примере 1, подвергают испытанию в условиях "витро";ó они показывают постоянную скорость выпуска лекарства в течение 4-17 дней, причем средняя скорость выпуска тартрата морантеля в спучае всех трех закругленных тел составляет 0,927 г в день.

При испытаниях в условиях "виво" этих трех капсул приготовленных таким же образом, как описано в примере 1, и помешенных в ретикулярный мешок желудка жвачных животных, при извлечении этих тел по прошествии

30 дней обнаружено, что скорость вы-. пуска тартрата морантеля составляет

0,224 г/день. Это отношение скорости выпуска лекарства при испытании в условиях витро к выпуску при испытании в условиях "виво" составляет 4:1.

?22186 16

50

15 l

П р и .м е р 3. Испытания в условиях "BHBo двух капсул, приготовленных как описано в примере 1 и подвергнутых испытанию, как описано в данном примере, показывают среднюю постоянную скорость выпуска тартрата морантеля в течение 0-14 дней, равную 0,96 г/день.

Испытания в условиях "виво" идентичных закругленных капсул, помещенных в ретикулярный мешок желудка телят сроком на 30-60 дней, показали среднюю скорость выпуска лекарства при испытании в условиях "виво"

0,224 г/день и отношение скорости выпуска лекарства в условиях "витро" к скорости в условиях "вива" составляет приблизительно 4:1.

Пример 4. Приготавливают закругленные ампулы из трубок из нержавеющей стали, имеющих следующие размеры: наружный диаметр

22,225 мм, внутренний диаметр

21, 336 мм, толщина стенки О, 889 мм и длина 3 см. На концах этих трубок делают резьбу (0,5 мм у каждого конца) для приема втулки, служащей для сохранения в заданном положении диска из пористого тканевого материала, пропитанного гидрогелем. Диски .наружным диаметром 22.225 мм и толщиной 3 175 мм из полипропиленовой фильтровальной бумаги со средним размером пор 40 мкм и пропитанные триацетатом целлюлозы в форме геля приготавливают путем погружения их в 6%-ный раствор триацетата целлюлозы в муравьиной кислоте, содержащийся в сосуде, который может быть подвергнут вакуумированию до 25 мм рт.ст или менее. Эту колбу и ее содержимое поддерживают в состоянии вакуума

10 мин, диски удаля:от из колбы и стирают. с них избыток раствора триацетата целлюлозы. Затем их погружают в дистиллированную воду, где они находятся в равновесном состоянии в течение ночи. Далее эти диски извлекают иэ воды, высушивают полотенцем, и затем их выдерживают в полиэтиленгликоле в состоянии равновесия в течение ночи. После этого диски извлекают и вытирают полотенцем.

Пропитанные диски закрепляют в конце каждой из трубок путем вставления их посредине между прокладками толщиной

0,254 мм и того же диаметра, что и стальная трубка. Прокладку, находящуюся непосредственно около стальной

40 трубки, изготавливают из ацетатбутирата целлюлозы, а другую прокладку — из тонкой зубной резиновой пл.— стины. Затем на концы трубки одевают. втулки иэ нержавеющей стали, имеющие отверстие диаметром 21,336 мм. Далее эти трубки наполняют тартратом морантеля (63,3й-нь.й раствор), поли- этиленгликолем (26,6 -ный раствор) гексаметафосфатом натрия (10,1 -ный раствор) и другой конец каждой трубки закупоривают как описано выше.

Закругленные капсулы, содержащие

21,4 ы. тартрата морантеля, весят 97 г, и имеют среднюю плотность 3,30 г/мл.

Закругленные капсулы вводят в организм бычков, имеющих свищ в первом отделе желудка, с помощью пистолетараспылителя, и удаление этих тел через свищ осуществляют с интервалами 30,45,60,75 и 90 дней с целью определения количества лекарства, оставшегося в этих закругленных телах, и на основании этого количества рассчитывают среднюю дневную скорость выпуска тартрата морантеля.

В каждом бычке было обнаружено снижение количества фекальных инваэионных яиц паразитических червей.

Пример 5. Согласно методике, описанной в примере 1, приготавливают четыре закругленных капсулы, состоящих из агломерированного полиэтилена со средним размером пор

10 мкм, поры которого заполняются триацетатом целлюлозы в форме геля, и включающих патрубки из нержавеющей стали, занимающие по своей протяженности лишь часть общей длины капсулы, так что остается часть капсулы, свободная иэ патрубка с содержанием цитрат морантеля (63,3X) в смеси с полиэтиленгликолем (26,6 .-ный раст.. вор) и гексаметафосфатом натрия (10,1 -ный раствор). Однако в данном случае вместо дырчатого патрубка из нержавеющей стали (как в примере 1) используют недырчатый патрубок размерами 5,08; 4,445, 3,175 см

l,905 см соответственно. Стенкй этбго патрубка имеют толщину 0,165 см.

Затем в каждую капсулу вводят лекарственную смесь таким образом, чтобы ширина лекарственной эоны над патрубкаьи была равна 6,35, 12,70, 25,4 и 38 1 мм соответственно. В каждую иэ капсул вставляют заглушку из нержавеющей стали толщиной .12,7 мь и диаметром 22,225 мм, помещаемую

17 12 над лекарственной смесью. Концы капсул, в которых находится стальная заглушка, подготавливают таким образом, что дают возможность помещать диск из ацетатбутирата целлюлозы сверху заглушек и перекрывать концы капсул. Общий вес отдельных капсул составляет 120; 11 5,4; 106, 2 и

97,0 г соответственно. Вес лекарственной смеси находится в пределах

25,2-27,4 г на каждую капсулу. Плотности этих капсул равны 3,1, 2,98, 2,-75 и 2,51 г/мл соответственно.

Пример 6, Испытания, прово-. димые в условиях "витро" на определение скорости выпуска цитрата моранталя из капсул, описанных в примере 5, показывают, что каждая. из этих капсул обеспечивает постоянную скорость выпуска лекарства в течение 321 дней. Наиболее легкие иэ четырех капсул, описанных в примере 5, т.е. имеющие патрубок размером 1,905 см, показывают среднюю скорость выпуска цитрата морантеля 774,8 мг в день при постоянной скорости его выпуска в течение 3-21 дней.

Пример 7. Испытание четырнадцати капсул, приготовленных согласно примеру 1, проводимое на телятах в условиях "виво", показывает среднюю скорость выпуска тартрата морантеля 238 мг в день в течение 60 дней.

Стандартное отклонение составляет

67 мг (28%).

Пример 8. Капсулы приготавливают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя вместо леКарственной смеси, описанной в примере 1, следующие химичес-, кие вещества, содержащиеся в капсуле: тартрат пирантеля (63,3%-ный раствор); тартрат морантеля; хлоргидрат пирантеля; хлоргидрат тетрамизола; хлоргидрат левамизола (85,0Хный раствор); глицерин (15,0%); цит-. рат диэтилкарбамазина; гидромицин В; полуалкоголят полугидрата доксициклина; бацитрацинметилендисалициловая кислота (66, 0%-ный раствор), сорбит (22,0%-ный раствор); лаурилсульфат натрия (12,0Х-ный раствор); ампициллин, натриевая соль (63,5Х-ный раствор), полиэтиленгликоль (26,5%-ный раствор); гексаметафосфат натрия (10,OX-ный раствор); натрийпенициллин (натриевая соль пенициллина) (67,3%ный раствор); N N-диметилформамид (22,2Х-ный раствор); глицерилмоно22186 18 лаурилсульфат натрия (10,5%-ный раствор); комплексное неомициновое соединение (68, 5Х-ный раствор ); диметилсульфоксид (22,5Х-ный раствор); лаурилсульфат натрия (10,0%-ный раствор); стрептомицинтрихлоргидрат; ,хлоргидрат олеандомицина (80%-ный раствор); полиэтиленгликоль (20X-ный раствор); хлоргидрат тилозина; хлоргидрат полимиксина (79,5%); глицерин (15,0%-ный раствор); лаурилсульфат натрия (5,5Х раствор); полугидрат хлоргидрата линкомицина „ тетрагидрат ацетата магния (77%-ный раствор); сорбит. (15X-ный раствор); диоктилдинатрийсульфосукцинат (8%-ный раствор).

Пример 9. Таким же образом, как описано в примере 1, приготавливают закругленные капсулы, состоя20 щие из агломерированного полиэтилена, поры которого со средним размером

lO0 мкм заполняют поливиниловым спиртом, сшитым поперечными связями в форме гидрбгеля, и содержащие цитрат морантеля (63,3%-ный раствор), полиэтиленгликоль (26,6%-ный раствор) и гексаметофосфат натрия (10,1Х-ный раствор), а также включающие дырчатый патрубок из нержавеющей стали. Однако, вместо раствора триацетата целлюлозы в муравьиной кислоте раствор

30 гидрогеля представляет собой водный р аствор 10Х-но ro поли винило во го с пирта (88X-ный гидролизованный поливиЗ5 нилацетат), содержащий 3% резорцина.

Капсулу после ее обработки в вакууме с целью заполнения пор вытирают и выЮ держивают при температуре 0-(-10) С в течение 5 ч с целью превращения

40 полимера в гель. Выдержка трубки в воде в состоянии равновесия не является необходимой. Затем эту трубку подвергают испытанию на утечку, выдерживают в полиэтиленгликоле в

45 состоянии равновесия, заполняют и закупоривают, как описано в примере 1.

Испытание, проводимое в условиях

"витро, показывает регулируемый выпуск цитрата морантеля.

Пример 10. Повторяют процедуру, описанную в примере 1, но используя трубки иэ агломерированного полиэтилена длиной, составляющей половину, и диаметром, составляющим

55 половину от размеров трубки, используемой в примере 1. Получаемые в результате закругленные капсулы служат для ввода в организм овец и обеспечи50

l9 1222 вают регулируемый выпуск противоглистного средства в течение продолжительного периода времени при испытании в условиях "виво".

Пример 11. Повторяют процедуру, описанную в примерах 1 и 5, но

5 используя вместо агломерированного полиэтилена нижеследующие микропористые материалы: пористая керамика, пористая сталь, агломерированный полипропилея. агломерированный политетрафторэтилен,агломерированный поливинилхлорид, агломерированный полистирол (средний размер под каждого материала составляет 100 мкм).

Каждая из закругленных капсул, приготовленных указанным образом, обеспечивает регулируемый выпуск химического вещества в течение продолжительного периода времени при испыта20 нии в условиях "витро".

Пример 12. Приготавливают закругленные капсулы из трубок из нерЪ жавеющей стали, имеющих следующие размеры: наружный диаметр 22,225 мм, внутренний диаметр 21,336 мм, толщина стенки 0,889 мм и длина 7,62 см.

На концах трубок имеется резьба для принятия втулки, которая служит для сохранения в заданном положении пористого диска, пропитанного гидрогелем.

Диск наружным диаметром 22,225 мм и толщиной 3,175 мм, изготовленный из агломерированного полиэтилена, . пропитывают триацетатом целлюлозы в форме геля путем погружения их в . 35

67.-ный раствор триацетата целлюлозы в уксусной кислоте, содержащийся в сосуде, который может быть вакуумирован до остаточного давления

25 мм рт. ст. или менее. Колбу и ее 40 содержимое выдерживают в вакууме примерно в течение.10 мин, диски удаляют и вытирают их для удаления избытка раствора.триацетата целлюлозы. Затем их погружают в дистиллированную воду, 45 где они выдерживают в состоянии равновесия в течение ночи. После этого диски извлекают из воды, вытирают полотенцем и выдерживают в равновесном состоянии в полиэтиленгликоле в течение ночи. Далее диски извлекают и вытирают полотенцем.

Пропитанные диски закрепляют с одного конца каждой иэ трубок путем

Вставления их в середину между двумя 55 прокладками толщиной 0,254 мк и того же диаметра, что и стальная трубка.

Прокладка, находящаяся непосредственI86 20 но около стальной трубки, состоит из ацетатбутирата целлюлозы, а другая состоит из тонкой зубной резиновой пластины. Затем на концы трубки одевают втулки из нержавеющей стали, имеющие отверстие диаметром 21,236 мм.

Далее эти трубки наполняют желаемыми химическими веществами, другой конец каждой трубки закупоривают как описано выше.

Таким образом получают капсулы, содержащие цитрат морантеля (63,3 -ный раствор); полиэтиленгликоль (26,6X-ный раствор), гексаметафосфат натрия (IО,IX-ный раствор), хлоргидрат окситетрациклина, цитрат

1ирантеля (88X), глицерин (12X),тарграт пирантеля (63,32-ный раствор), полиэтиленгликоль (26,6X) лаурилсульфат натрия (IO,IX-ный раствор,,хлоргидрат тетрамизола, полоксален,хпоргидрат эритромицина, хлоргидрат ти-. амина.

Пример 13. Повторяют процеду-.. ру, описанную в прь мере I, с тем исключением, что закругленные капсулы заполняют тартратом морантеля. Эти закругленные ампулы весят 84,0 г, из которых 18,6 г приходится на тартрат морантеля.

При испытании этих закругленных капсул в условиях "витро" согласно описанной процедуре достигается регулируемая и почти постоянная скорость выпуска тартрата морантеля в течение периода испытания 8-20 дней, средняя скорость выпуска тартрата морантеля составляет 1,36 г/день.

Пример 14. Трубку из низкоуглеродистой стали следующих размеров: длина 8,77 см, внутренний диаметр 2,16 см, наружный диаметр

2,54 см, и имеющую паз глубиной

0,15 см и шириной 0,6 см, расположенный на расстоянии 0,1 см от каждого ее конца для вставления алюминиевого ° буртика, и проходящий через всю окружность трубки, перекрывают с одного конца диском из сверхмолекулярного агломерированного полиэтилена (средний молекулярный вес 2-4 млн).

Средний размер пор материала составляет 10 мкм, который пропитывают триацетатом целлюлозы в форме геля, как описано в -примере 12. Этот диск диаметром 2,54 см и толщиной 0,16 см вставляют в трубку с алюминиевым буртиком. Трубку затем переворачивают и заполняют гомогенной смесью, содержа86

После умерщвления животных проводили расчет общего, количества паразитических черней в том числе на слизистой оболочке желудка, на тонкой кишке и легких.

2l 12221 и ей 54,4% тартрата морантеля, 35,6% полиэтиленгликоля и 10% гексаметафосфата натрия. Процесс уплотнения с использованием диска и буртика повторяют до окончательного получения за5 кругленного тела. Общий вес этого закругленного тела составляет 145,1 г, 41,4 г приходится на лекарственную смесь. Плотность этой закругленной капсулы 2,8 г/мл.

Алюминиевые буртики, расположенные у каждого конца трубки, имеют площадь центрального отверстия

3,25 см, так что общая площадь, до2 ступная для прохождения Лекарства,составляет 6,5 см . Эти закругленные х тела обеспечивают регулируемый выпуск тартрата морантеля в организме крупного рогатого скота в течение примерно 90 дней.

Пример 15. Алюминиевый цилиндр длиной 6 см, наружным диаметром

2, 1 см и толщиной стенки 0,1 см, имеющии паз у открытого конца для вставления уплотнения в виде алюминиевого буртика, наполняют смесью, содержащей

70% хлоргидрата левамизола и 30% полиэтиленгликоля, и закупоривают диском из агломерированного высокоплотного (0,95-0Ä97 г/мл) полиэтилена, пропитанным триацетатом целлюлозы в виде геля согласно способу, описанному в примере 12. Данное закругленное тело имеет плотность 2,8 г/мп. В капсуле содержится 23,46 r лекарственной смеси, эквивалентной 16,42 r хлоргид"З5 рата левамизола. Используемый алюминиевый буртик имеет диаметр круглого отверстия, расположенного в центре, так что площадь, доступная для прохождения лекарства, составляет 40

0,95 см

Испытания, проводимые в условиях

"витро" при 37 С показывают, что закругленное тело выпускает хлоргидрат левамизола .с регулируемой скоростью.

Пример 16. В данном примере описывается практическое испытание, проводимое на 40 опытных телятах одинаковых пород, веса (в среднем

150 кг), которых до испытания не вы- 50 пускали пастись на выгон..Эти телята были разделены на 4 группы по IO телят в каждой группе на основе их веса (табл.l). На двух группах проводились повторные эксперименты с вве- 55 дением предлагаемой капсулы и две другие группы были контрольными. В каждую из четырех групп испытываемых телят в самом начале практического испытания и через каждые четыре недели включали теленка "индикатор", в котором не обнаружено паразитических червей, Каждого теленка "индикатора держали на выгоне в течение двух недель, а затем уводили с выгона и загоняли в помещение на три недели, после чего убивали с целью выявления в них количества паразитических червей.

Телят, подвергаемых лечению, и телят "индикаторов" пускали пастись на зараженный паразитный выгон, на котором в предыдущие лето и осень пасли зараженный паразитическими червями крупный рогатый скот. Это пастбище для выгона скота имело достаточные размеры, чтобы на нем могли пастись

44 животных одной особи в течение всего периода пастьбы, и это пастбище было разделено на четыре отдельные равные по размерам зоны.

В организм телят, входящих в две указанные группы, подвергаемые повторным 60-дневным. экспериментам для выявления действия предлагаемого устройства, вводили через рот закругденную капсулу, приготовленную согласно процедуре, описанной в примере 1.

Эти закругленные капсулы .обеспечивают непрерывный выпуск тартрата морантеля со скоростью 250 мг на каждое животное в день (что эквивалентно

150 мг морантеля в форме основания) в течение 60 дней. Эти подвергаемые испытаниям группы животных получали данные:. закругленные капсулы, вводимые через рот за два дня до выгона их на пастбище в весенн»п» период.

Присутствие закругленной капсулы в каждом экспериментируемом животном подтверждается с помощью металлического детектора через 24 ч после введения капсулы. После этого проводят проверку сохраняемости в организме капсул с интервалами.две недели. Все подвергаемые экспериментированию животные с вводимой в них капсулой, контрольные животные и животные "индикаторы" взвешивались до выгона на пастбище и в процессе выгона с интервалами 4 недели.

Количество животных

Зона пастбища

Груп Обработпа ка при испитании

10 и 1 индикатор каждые 4 недели

1 Тартрат морантеля, 250 мг/день

В То же

2 То же

3 Контрольное испытание

С

4 То же

2О

Количеств животных на группу

Увелич еИспытаСнижение, Отложенное число инвазионных яиц животных ние сред- него привеса обработанных живот

Контрольных

Обработанных ных по сравнению с привесом контрольных, кг

)00

l7,0

79

9,0

77

146

408

32,5

84

9,5

436

145

18,2

886

135

18

13,4

23

17,1

150

24

36,5

50

23 12221

Т а б л и ц а 1

Как установлено, исследуемые группы имеют почти одинаковую скорость привеса в течение примерно первых трех месяцев. После этого периода времени привес контрольных групп животных замедляется и даже уменьшается со временем по мере увеличения числа паразитов на выгоне. В то же время привес подвергнутых лечению

86 24 животных продолжается и почти равен привесу, наблюдаемому в ранний период выгона в поле.

У контрольной группы животных инвазионные яйца начали появляться в фекалии в начале июня, количество их достигало максимума в конце июля, после чего медленно снижалось в течение августа и сентября. Эти инвазионные яйца вызывали в результате увеличения на травяном покрове выгона количества личинок в конце июля, которое достигало максимума в августе.

У подвергаемых лечению групп наблюдаемое количество откладываеьих инваэионных яиц в течение июня и июля черезвычайно интенсивно снижалось, что отражалось на значительном снижении числа личинок на травяном покрове выгона в течение июля и селтября.

Пример 17. Осуществляли аналогичные практические испытания таким жа образом,,как описано в примере lб,но с использованием лишь одной подвергаемой лечению группы (группы с вводом предлагаемой кагсулы и одной контрольной группы в каждом испытании). Полученные .при этом данные приведены в табл.2.

Таблица 2

2б

100 б0

Средний размер пор., мкм

10

t0 риал

Полиэтилен,7

%ua3

2 2

25 1222186

Пример I8. Повторяли процедуру, описанную в примере 4, но используя вместо полипропиленовой фильтровальной ткани, пропитанной триацетатом целлюлозы в форме геля, нижеследующие пористые тканевые матери5 алы, пропитанные триацетатом целлюлозы в форме геля:

Пористый тканевый матеПолитетрафторзтилен

Стекло

Фильтровальная ткань из нержавеющей стали

Медная сетка

Модифицированное акриловое волокно

Сетка из никель-медного сплава 50

1222186

Составитель Е.Арская

Редактор Н.Киштулинец Техред Г.Гербер Корректор:В.Синйцусая

Заказ 1622/61 Тираж 660 .- Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, И-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4