Фармацевтические мягкие капсулы, содержащие лизинхлониксинат, способ их получения

 

Изобретение относится к области фармации. Мягкие желатиновые капсулы получают заполнением желатиновых капсул композицией, содержащей лизинхлониксинат в качестве активного ингредиента и гидрофильную матрицу, включающую полиэтиленгликоль со средним молекулярным весом от 200 до 1000, 3 - 10 мас.% глицерина и 5 - 15 мас.% воды. Капсулы обладают длительным сроком хранения и более быстрым терапевтическим эффектом при оральном приеме. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композиции для орального приема, содержащей в качестве активного ингредиента обезболивающий и противовоспалительный агент лизинхлониксинат. Изобретение касается также способа получения мягких капсул, содержащих лизинхлониксинат. Более того, изобретение относится к применению (способ лечения) лизинхлониксината в капсулах в качестве болеутоляющего и противовоспалительного средства.

Соль L - лизина, 2-[(3-хлор-2-метилфенил)амино]-3-пиридинкарбоксильной кислоты или лининхлониксинат описан в патенте ФРГ N 253134 и патенте США N 3973027. В обоих этих описаниях даются ссылки на назначение этого препарата для орального, парентерального и ректального применения.

Оральный прием является предпочтительным способом употребления лизинхлониксината, но таблетки являются единственным типом известной в настоящее время и имеющейся в продаже фармацевтической формы. Однако, было замечено, что прием лизинхлониксината в виде твердых или заполненным порошком таблеток и капсул с жесткой оболочкой создает трудности, связанные с созданием некоторой местной эрозии в пищеварительном тракте. С другой стороны, очень важно учитывать время эффекта от терапевтического воздействия. С точки зрения пациента, весьма желательно, чтобы лекарство начинало снимать боль или воспаление как можно быстрее. Поэтому, разработка оральной формацевтической формы лизинхлониксината, обеспечивающей более быстрый терапевтический эффект и меньший дискомфорт, представляет определенный интерес. Мягкие эластичные желатиновые капсулы широко используются в качестве альтернативы заполненным порошком капсулам с жесткой оболочкой или таблетки для орального приеме лекарств, витаминов, диетических добавок и т.п. Эти мягкие капсулы часто наиболее предпочтительны для пациентов, поскольку их легче глотать, чем традиционные жесткие капсулы или таблетки.

Возможно повреждение оболочки желатиновой капсулы при использовании ее с наполнением, содержащим хорошо водорастворимое вещество, такое как лизинхлониксинат, с последующей утечкой содержимого капсулы.

Наибольшую трудность в данном случае представляет предотвращение окисления лизинхлониксината в наполнителе в виде раствора или дисперсии.

Целью настоящего изобретения является создание мягких желатиновых капсул, содержащих эффективную стандартную дозу лизинхлониксината, способных храниться в течение длительного времени, простых в изготовлении с помощью стандартного оборудования и обеспечивающих быстрый терапевтический эффект при оральном приеме, обладающих меньшими вредными побочными эффектами, чем имеющиеся в продаже таблетки лизинхлониксината.

Вариантом осуществления настоящего изобретения является стандартная доза фармацевтической формы типа мягкой желатиновой капсулы с содержимым, включающим в качестве активного ингредиента лизинхлониксинат, основой указанного содержимого является гидрофильная матрица, содержащая полиэтиленгликоль со средним молекулярным весом 200-1000 или смесь полиэтиленгликоля с пропиленгликолем и/или пропиленкарбонатом, глицерин в количестве 3-10 мас.% и воду в количестве 5-15 мас. % (все величины концентраций относятся к содержимому капсулы).

Рекомендуемое содержание лизинхлониксината на стандартную дозу составляет от 20 до 300 мг, предпочтительно 125 мг. Предпочтительный подиэтиленгликоль имеет средний молекулярный вес порядка 400.

Вместо полиэтиленгликоля можно использовать пропиленгликоль или пропиленкарбонат.

Капсула может, если необходимо, содержать дополнительные ингредиенты, такие как консерванты, ароматические или подслащивающие добавки. Лизинхлониксинат фактически растворен в наполнителе и быстро всасывается пищеварительным трактом после растворения оболочки капсулы.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является композиция содержимого капсулы, содержащая в качестве активного ингредиента лизинхлониксинат в гидрофильной матрице описанного выше типа.

В соответствии с настоящим изобретением предусмотрена единица дозировки формацевтической формы, с лизинхлониксинатом в качестве активного ингредиента в количестве 20-300 мг, предпочтительно 125 мг, заключенная в описанную выше мягкую желатиновую кислоту.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения мягких желатиновых капсул, содержащих в качестве активного ингредиента лизинхлониксинат, включающий в себя одновременные или последовательные операции: а) изготовления желатиновых капсул: б) наполнение капсул лизинхлониксинатом в качестве активного ингредиента, причем гидрофильная матрица содержит полиэтиленгликоль со средним молекулярным весом порядка 200-1000 или смесь указанного полиэтиленгликоля с пропиленгликолем и/или пропиленкарбонатом, от 3 до 10 мас. % глицерина, и от 5 до 15 мас.% воды (все величины концентраций относятся к наполнителю).

Следующим объектом настоящего изобретения является применение (способ употребления) указанных выше капсул в качестве анальгетиков или противовоспалительных агентов.

В соответствии с настоящим изобретением содержимое может использоваться с традиционными мягкими желатиновыми капсулами. Обычно композиция оболочки капсулы содержит около 30-35 весовых частей желатина, около 15-48 частей пластификатора, такого как глицерин или сорбитол, и около 16-40 частей воды, Дополнительно, желатиновая оболочка может содержать консерванты, такие как парабензоаты, в небольших концентрациях. Обычно, желатинсодержащую композицию смешивают и расплавляют в вакууме. Капсулы могут одновременно формоваться и заполняться с помощью традиционных способов и аппаратуры. Желатиновые капсулы формуются до требуемой формы и размера так, чтобы их было удобно глотать, как правило, запивая водой. Полученная капсула растворяется в воде и в желудочном соке.

Молекулярный вес полиэтиленгликоля (примерно от 200 до 1000) является критичным, поскольку полиэтиленгликоли гораздо меньшего молекулярного веса имеют тенденцию диффундировать сквозь оболочки традиционных мягких желатиновых капсул. Использование полиэтиленгликолей с большими молекулярными весами, в свою очередь, может привести к получению слишком вязкого, неоткачиваемого носителя, которое сложно получать с помощью обычной аппаратуры.

Содержание глицерина (3-10%) и воды (5-15%) в содержимом капсулы критично с точки зрения снижения каких-либо нежелательных взаимных реакций между полиэтиленгликолем и мягкой желатиновой оболочкой. Глицерин и вода действуют как увлажнители за счет создания равновесного состояния между содержанием влаги в содержимом и в мягкой желатиновой оболочке капсулы. Аналогично, глицерин действует как равновесный пластификатор с тем, чтобы полиэтиленгликоль не удалял избыточное количество пластификаторов из оболочки мягкой желатиновой капсулы. Таким образом, вода и глицерин предотвращают капсулу от превращения из мягкой капсулы в жесткую, хрупкую и подверженную повреждениям и утечке. Предпочтительные композиции содержимого капсулы в соответствии с настоящим изобретением, приведены в примере 1.

Тот факт, что лизинхлониксинат содержится в капсуле в виде раствора и поэтому быстро впитывается желудочным трактом, когда растворится оболочка, придает соответствующим настоящему изобретению капсулам большую биологическую доступность, чем у соответствующих известных таблеток. Этот признак, проиллюстрированный результатами кинетических исследований примера 2, обеспечивает более быстрый терапевтический эффект и, следовательно, преимущество по сравнению с имеющимися в продаже таблетками.

Прием соответствующих настоящему изобретению унифицированных доз фармацевтической композиции имеет и другое преимущество: когда растворится оболочка, лизинхлониксинат в полученной среде будет очень быстро диффундировать. Таким образом, местная эрозия и соответствующее ей повреждение или дискомфорт будут меньше, чем при приеме имеющихся таблеток.

Капсулы, соответствующие настоящему изобретению, были получены на стандартном оборудовании показали стабильность после пребывании в условиях повышенной активности более чем в течение года, как показано в примере 3.

Пример 1. Получение мягких желатиновых капсул лизинхлониксината.

Были получены две композиции содержимого капсул, состав которых на одну капсулу показан в табл. 1. Компоненты тщательно перемешивались в атмосфере азота и заключались в обычные мягкие желатиновые оболочки. Материалы наполнения не увеличивали свою вязкость и были совместимы с традиционным процессом изготовления мягких желатиновых капсул таким, например, как описанные а патентах США N 2288327 и 23118718. Кроме того, материалы содержимого в виде гелей были термоустойчивы и не удаляли избыточных количеств воды и пластификаторов из мягкой эластичной желатиновой оболочки.

Пример 2. Фармакокинетический тест сравнения мягких желатиновых капсул и таблеток лизинхлониксината.

Традиционное фармакокинетическое сравнительное исследование было проведено с помощью 28 здоровых выдерживающих пост добровольцев. Четырнадцать из них принимали по одной 125 мг дозе имеющихся в продаже таблеток лизинхлониксината, в то время как другие 14 принимали ту же самую дозу, но в форме мягких желатиновых капсул с наполнением из состава А табл. 1. Получены представленные в табл 2. фармакокинетические результаты.

Пример 3. Тест по проверке стабильности мягких желатиновых капсул лизинхлониксината.

Стабильность двух типичных мягких желатиновых капсул, полученных в соответствии с примером 1, исследовалась в течение 36 мес при температуре 20-25^oC и относительной влажности 50-70%. Оказалось, что капсулы оставались стабильными, не имели признаков появления хрупкости, активный ингредиент не имел изменений, например, за счет окисления.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая обезболивающим и противовоспалительным действием, содержащая лизинхлониксинат и наполнитель, отличающаяся тем, что она помещена в мягкую желатиновую капсулу, а наполнитель содержит полиэтиленгликоль со средней мол.м. 200 - 1000, 3 - 10 мас.% глицерина и 5 - 15 мас.% воды.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что полиэтиленгликоль имеет среднюю мол.м. около 400.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит лизинхлониксинат в количестве 20 - 300 мг.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит лизинхлониксинат в количестве 125 мг.

5. Способ получения мягкой желатиной капсулы путем формования капсулы и ее заполнения, отличающийся тем, что капсулу заполняют лизинхлониксинатом, который смешивают с полиэтиленгликолем со средней мол.м. 200 - 1000, 3 - 10 мас.% глицерина и 5 - 15 мас.% воды.

РИСУНКИ

Рисунок 1