Способ получения производных 1-циклогексил-4-арил-4- пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм (его варианты)

 

1, Способ получения производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты общей формулы С АГ R / v COR Ar где R - водород или низший алкил; R - гидроксил, низший алкоксил, низший алкокси - низший алкоксил , фенокси - низший алкилJ фенокси - низший алкоксил , в котором фенил может .быть замещен низшим алкоксилом или низшим алкилом, амино , ди(низший алкил)амино , ди (низший алкил)аминоиизпгий алкоксил, 4-морфолинил. 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, ( 1-пирролидинил} низший алкоксил или (4-морфолинил) - низший алкоксил; АГ и АГ -независимо один от другого фенил или фенил, моноили дизамещенный разными группами , выбранными из атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, трифторметила, или пиридинил, или тиенил, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм, отличающийся тем, что проводят гидрогенизацию смеси соединений общих формул /;о (У) где R , R, Ar и Ar имеют указанные выше значения, в инертном органическом растворителе при 30-100 С в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или платина на угле, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде их кислотна-аддитивных,солей, или в виде стереохимических изомерных форм. 2. Способ получения производных 1-циклогексил 4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты общей формулы ю 00 о 4 Од СМ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

/=;г г

Ш 4 С 07 0 211/64

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ со 2

Av2

SIC,0

МС СОВ

ЛГ Ar2 н сов2

Al 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3233002/23-04 (22) 23.01.81 (31) 114924; 191631 (32) 24.01.80; 29.09.80 (33) (46) 07.05.86. Бюл. 1| 17 (71) Жансен Фармасетика Н.В.(ВЕ) (72) Раймон Стокброекс, Марсель Люйкс и Джоан Уильямс (BE) (53) 547.822,3.07(088.8) (56) I. Pharm. Parmacol, 1971,23, 11, р.875-876. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ЦИКЛОГЕКСИЛ-4-АРИЛ-4-ПИПЕРИДИНКАРБОНОВЪ|Х КИСЛОТ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ СТЕРЕОХИМИЧЕСКИХ ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) 1, Способ получения производных

1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты общей формулы

1 где R — водород или низший алкил;

R — гидроксил, низший алкоксил, низший алкокси — низший алкоксил, фенокси — низший алкин фенокси — низший алкоксил, в котором фенил может быть замещен низшим алкоксилом или низшим алкилом, амино, ди(низший алкил)амино, ди(низший алкил)аминонизший алкоксил, 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидйнил, (1-пирролидинил7

„„SU „„1230467 А 3 низший алкоксил или (4-морфолинил) — низший алкоксил;

Ar u Ar -независимо один от другого фенил или фенил, моно- или дизамещенный разными группами, выбранными из атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, трифторметила, или пиридинил, или тиенил, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм, отличающийся тем, что проводят гидрогенизацию смеси соединений общих формул где R, R, Ar u Ar имеют указанные выше значения, в инертном органическом растворителе при 30-100 С в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или платина на угле, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде их кислотно-аддитивных,солей, или в виде стереохимических изомерных форм.

2. Способ получения производных

1 — циклогексил 4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты общей формулы

l 2 10467 г

1 . ! . где

R г. че нил, моно- или дизамещенный галогеном, низили шим алкилом, низшим алкоксиили форм что

МС )С) галогеном,низшим алкилом, низшим алкоксилом, трифторгде Аг метилом или

СОВ2

А. 2

T èåHèë водород или низший анкил; гидроксил, низший алкоксил, низший алкокси — низший алкоксил, фенокси — низшийалкил, фенокси — низший алкоксил, в котором фенил может быть замещен низшим алкоксилом или низшим алкилом, амино, ди(низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино — низший алкоксил, 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, (1-пирролидинил) — низший алкоксил или (4-морфолинил) — низший алкоксил; и Ar -независимо один от другого фенил или фенил, моно- или дизамещенный разными груп— гами, выбранными из атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, алкокси— карбонила, трифторметила или пиридинил, или тиенил, их кислотно-аддитивных солей, их стереохимических изомерных отличающийся тем, соединение общей формулы имеет указанные aerme значе— ния, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

2 2. где R, R u Ar имеют указанные выше значения, в присутствии каталитических количеств сильной кислоты в инертном органическом растворителе при температу. Изобретение относится к области получения новых производных пиперидина общей формулы кипения реакционной массы, и полунный енамип об11(еи (1)ормул11 где R, R, Ar u Ar имеют указанные выше значения, подвергают восстановлению в присутствии комплексного гидрида металла в среде инертного органического растворителя при 3(1-100 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде их кислотноаддитигных солей, или в виде их стереохимически пзомерных форм.

Приоритет по признакам:

24.01.80 прп Аг — фенил или фелом, или пиридинил;

Аг — фенил или фенил моно или дизамещенный низшим алкоксикарбонилом, 29.09.80 при Ar — фенил, моноили дизамещенный низшим алкоксикарбонилом или трифторметилом, или тиенил;

Ar — пиридинил или

МС -» Соя (1) 1230467

1 где К вЂ” атом водорода или низший алкил;

R — гидроксил, низший алкоксил, низший алкокси- низший алкоксил, фенок- 5 си — низший алкил, фенокси — низший алкоксил, в котором фенил может быть замещен низшим алкоксилом или низшим ал— килом, амино, ди(низший алкил)амико, ди(низший алкил)амино — низший алкоксил, 4-морфолинил, l-пирролидинил, 1-пипе- 15 ридинил, (1-пирролидинил) — низший алкоксил, (4-морфолинил) — низший алкоксил;

Ar u Ar — независимо один от дру- 20 гого фенил или фенил, моно- или дизамещенный . разными группами, выбранными из атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, трифторметила или пиридинил, или тиенил, или их кислотно-аддитивных солей, 3О или их стереохимических изомерных форм.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых производных пипериди- 35 на, обладающих выраженным противогистаминным действием и низкой токсичностью.

А. Получение промежуточных продуктов. 4О

Пример l. К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником комплексу Гриньяра, ранее приготовленному из 39,7 мас.ч. 1-бром-4-фтор-2-метилбензола и 5 1 мас.ч. 45 магния в 225 мас.ч. тетрагидрофурана порциями добавляют 8,4 мас.ч. параформальдегида. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 1 ч с нагреванием с обратным хо- 50 лодильником. Реакционную смесь охлаждают и выпивают на смесь измельченного льда и уксусной кислоты. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Оста-55 ток дистиллируют с получением

14 мас.ч. (47,67) 4-фтор-2-метилбензолметанола; т.кип. 110 С (пониженное давление, даваемое водоструйным насосом).

Аналогичным путем получают также

4-хлор-3-:;трифторметил)бензометанол; т.кип. 90 "С при давлении 0,4 мм.

Пример 2. К !4,3 мас.ч. тионилхлорида каплями добавляют раствор

14 мас.ч. 4-фтор-2-метилбензолметанола и 0,9 мас.ч, N, N-диметилформамида в 45 мас .ч. метилбензола при охлаждении на льду с водой. Затем добавляют 135 мас.ч. метилбензола и перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают, получают 17мас.ч. (100X) 1-(хлорметил)-4-фтор-2-метилбензола в качестве остатка.

Аналогичным путем получают также

1-хлор-4-(хлорметил)-2-(трифторметил)бензол; т.кип. 100 С при давлении 10 мм.

Пример 3. Смесь 16 мас.ч.

1-(хлорметил)-4-фтор-2-метилбензола, 7,8 мас.ч. раствора цианистого калия в небольшом количестве воды, О,lмас.ч. иодистого калия и 240 мас.ч 2-пропанона перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч.

Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают. Остаток отбирают в воде и продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают, получая

13 мас,ч. (87,2X) 4-фтор-2-метилбензолацетонитрила в качестве остатка.

Аналогичным путем получают также

4-хлор-2-(трифторметил)бензолацетонитрил; т.кип. 83 С при давлении

0,2 мм.

Пример 4. Смесь 221 мас.ч.

4-фторбензолацетонитрила, 700 мас.ч. раствора (307.-ного) метилата натрия и 900 мас.ч. диметилбензола перемешивают в течение 5 мин. Затем каплями добавляют 309 мас.ч. метил-2-пропеноата (реакция экзотермическая: температура повышается до 65 С). После завершения реакции перемешивание

1 продолжают на протяжении ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Метанол отгоняют до тех пор, пока не будет достигнута внутренняя температура 110 С. После охлаждения каплями добавляют 1000 мас.ч.

6 н. раствора хлористоводородной кислоты и .все это перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. После охлаждения слои

1 230467

0 =Q(Температура, С

r пл. 90,1

2-Пиридинил

Т.кип. 170/

/0,3 мм.рт.ст.

2-0СН -С Н

3 6 4!

2-ОСН

5-С f-С Н б Ъ

C CH -C Н

3-СРз > 4С1-СбН

3-СН -С Н

3 б

2з3 — (.Г -С Н

2-Br-С Н

2-СН 4 — F-С Н э 6

Т.пл. 147,2

2-СН

5-С 2-С Н б 3

2-F-С Н б

3,4-(СН )р-С Н„ . 2-СН ЗС1-С Н

g 9 б

4-С Н, -С,Н, 55

3-CF -С Н з s разделяют. Органическую фазу осушают, фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают и нагревают с обратным хо лодильником в течение 4 ч вместе с

500 мас.ч ° воды и 500 мас.ч. раствора хлористоводородной кислоты. После охлаждения продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт последовательно промывают водой, разбавленным раство- 10 ром гидроокиси натрия и вновь водой до нейтрализации, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из

2-пропанола, получая 134,5 мас.ч.

1 †(4-фторфенил)-4 — оксоциклогексан- 15 карбонитрила, т.пл. 91,8 С.

В соответствии с той же методикой и используя эквивалентное количество подходящего арилацетонитрила в качестве исходного материала получают также следующие циклогексаноны

1 общей формулы !

Пример 5. К перемешиваемой и нагреваемой с обратным холодильником смеси 71 мас.ч. цианистого натрия, 99 мас.ч. этанола и 85 мас,ч. воды каплями добавляют раствор 134 мас.ч.

2-(хлорметил) -4-фтор-1-метилбензола в 99 мас.ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают вначале в течение 6 ч при кипении с обратным холодильником, а затем в те— чение ночи при комнатной температуре.

Этанол отгоняют и остаток отбирают в

4-метил-2-пентаноне и воде. Слои разделяют и водную фазу трижды экстрагируют, используя 4-метил-2-пентанон. Скомбинированные органические фазы дважды промывают водой, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток дистиллируют, получая 98 мас.ч. 5-фтор-2-метилбензолацетонитрила; т.кип.

124-128 С при давлении 10 мм.

Пример 6. К перемешиваемому и горячему раствору 8,5 мас.ч. N, N, N-триэтилбензолметанаммонийхлорида, 40 мас.ч. гидроокиси натрия и

360 мас.ч. 507-ного раствора гидроокиси натрия каплями добавляют раствор 72,7 мас.ч. N, N-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензол-сульфонамида и

45,5 мас.ч. 2,4-дихлорбензолацетонитрила в 90 мас.ч. тетрагидрофурана.

После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 3 ч при о

50 С. Реакционную смесь охлаждают, добавляют 216 мас.ч. метилбензола и

480 мас.ч. воды и слои разделяют.

Органическую фазу промывают водой, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 28 мас.ч. (297) 4 †(2,4-ди хлорфенил) †1 †(4 — метилфенилсульфонил)—

-4-пиперидинкарбонитрила, т.пл.145 С.

В соответствии с той же методикой и используя эквивалентное количество подходящего арилацетонитрила получают;

4-(2-фторфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрил в виде остатка;

4 †(5-хлор-2-метоксифенил(— 1-(4 †метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоннтрил,„"

1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-(3†(трифторметил)фенил)-4-пиперидинкарбонитрил;

4--(2-метоксифенил) †1 †(4-метилфенилс:ульфонил)-4-пиперидинкарбонитрил.

15

25

7 123

Пример 7. Раствор 29,6мас.ч.

N-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамида и 14,9 мас.ч. 4-фтор-2метилбензолацетонитрила в 90 мас.ч. метилбензола каплями добавляют к ра— створу 5,6 мас.ч. литий-амида в

270 мас.ч. метилбензола при 90 С.

После завершения реакции все нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают при этой температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают, выливают на воду и разделяют слои. Органическую фазу осушают, фильтруют и упаривают.

Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 27 мас.ч. (72,67) 4-(4-фтор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрила.

В соответствии с той же методикой и используя эквивалентные количества подходящих исходных материалов получают:

4-(3-хлор-2-метилфенил 1 †1 †(4-метилфенилоульфонил) -4-пиперидинкарбонитрил;

4-(5-фтор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрил, т.пл. 168 С; (B)-4-(2-фторфенил)-3-метил-) †(4-метилфенилсульфонитрил1-4-пиперидинкарбонитрил, т.пл. 154 С; (A) (+) -4-(2-.фторфенил) -3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрил, т,пл. 135 С.

Пример 8. Смесь 35,8 мас.ч.

4-(2-фторфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрила и

50 мас.ч. 75Х-ного раствора серной кислоты перемешивают в течение 4 ч при 150 С. Каплями добавляют

192 мас.ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выливают на измельченный лед. Все это подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают, получая 17,2 мас.ч. (68,4X) этилового эфира 4-(2-фторфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка.

Используя ту же методику гидролиза, исходя из < оответствующего карбонитрила получают гидрохлорид этилового эфира 4-(3-метилфенил)-4-пипери.динкарбоновой кислоты и гидрохлорид .типового эфира 4-(2,40467 8

-дихлорфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

Приме р 9. 16,32 мас.ч. !в

-(4-метилфенилсульфонил) — 4-t3-(трифторметил) -фенил -4-пиперидинкарбонитрила добавляют порциями к 35мас.ч.

757-ного раствора серной кислоты и смесь перемешивают и нагревают в течение 15 ч при 155 С. Затем каплями добавляют 100 мас.ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают на протяжении ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед — воду. Все это подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в гидрохлоридную соль в 2,2 -оксибиспропане и

2-пропаноле. Соль отфильтровывают и сушат, получая 6 мас.X (43,97) гидрохлорида этилового эфира 4-f3-(этоксикарбонил) — фенил) -4-пиперидин-, карбоновой кислоты; т.пл. 121 С °

Пример 10. Смесь 11 3 мас.ч.

1 — (4-метилфенилсульфонил) -4-(3-(трифторметил)-фенил) -4-пиперидинкарбонитрила, 5,6 мас.ч. гидроокиси калия и 220 мас.ч. 1,2-этандиола перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 48 ч, Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед — воду. Все это подкисляют хлористоводородной кислотой и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают, получая 11,8 мас.ч. (100X) !†(4-метилфенилсульфонил)-4-(3-(трифторметил)—

-фенил3-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка.

В соответствии с той же методикой гидролиза и исходя из соответствующего карбонитрила получают:

4-(5-хлор-2 — метоксифенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновую кислоту;

4-(2-метоксифенил) — 1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту в виде остатка;

4-(4-фтор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту;

4-(3-хлор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту;

l:: !С) 67

1- (5-фтор-2-метилфенил) -1 — (4-метилфенилс ульфонил) — 4-пиперидинкп рбо(3 новук) кислоту, т.пл. 57 С; (В) -4- (2-фторфенил) -3-метил-1— — (4 — метилфенилсульфонип) -4-пиперидинс карбоновую кислоту, т.пл. 18б С; (А) (+)-4-(2 — фторфенил) — 3-метил— 1 — (4 — метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту в виде остатка., Il р и м е р 11. К перемешиваемой и кипящей с обратным холодильником смеси 21 мас.ч. 4-(5-хлор †2-метоксифенил) -) †(4-метилфенилсульфонил) -4пиперидинкарбоновой кислоты и

270 мас,ч. бензола каплями добавляют

36 мас.ч, тионилхлорида. После завершения все перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную, смесь упаривают и остаток дважды промывают метилбензолом, получая 22 мас.ч. ()00 )

4 †(5-хлор-2-метоксифенил) †1 †(4-метил— фенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонилхло рида . °

Аналогичным путем получают:

4-(2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид в виде остатка;

1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-(3†(трифторметил)-фенил -4-пиперидинкарбонилхлорид в виде остатка;

4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид в виде остатка;

4-(3-хлор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперицинкарбонилхлорид в ниде остатка;

4-(5-фтор-2-метилфенил) †— 4-,4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонилхлорид в вице остатка; (А)-3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил †4 †пиперидинкарбонилхлорид; (В)-4-(?-фторфенил)-S-метил-) †(4—

-метилфенилсупьфоиил)-4-пиперидинкарбонилхлорид; (A}(+} -4-(2.-фторфенил) -3-метил-!в — (4 — ме тилфе)гил с ул) фо нил) -4-и ип е р иди нв карбонил в виде остатка; (В)(-} -3-метил †1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорид; (В}(+) -3--метил-1 †(4-метипфенил-сульфонил)-4 — фенил-4-пиперидинкарбоI нилхло )11д )1 виде о стr3тка . и р и м е 1, I?. смесь 36, 5 1)ас. 1.

4 — (З-х..)о 1)-,. -1)е т).)лсЬ )вил} — 1 — (-1)е ) илфен и л 1 V J I ), 11 1. 11 1, 1 ) — 1 -)т 11 и 1 р н в и 11)<,:) р б,) 1)и л— хлорипа и 240 мас.ч. этанола перемешивают и нагревают с обратнь)м холодильником в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают активированным древесным углем в горячем состоянии, Последний отфильтровывают и продукту дают возможность кристаллизоваться из фильтрата при самопроизвольном охлаждении до комнатной температуры. Продукт отфильтровывают и осушают, получая 33 мас.ч. (89,1%) этилового эфира 4 †(3-хлор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты; т.пл. 134 С.

В соответствии с той же методикой этерификации, вводя в реакцию соответствующий хлорангидрид кислоты с подходящим спиртом, получают: этиловый эфир 4-(5-хлор-2-метоксифенил) †1 †(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-(2-метоксифенил}

-1-(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновой кислоты; этиловый эфир 1 †(4-метилфенилсуль— фонил) -4-f 3-(трифторметил) -фенил)- 4-пиперидинкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4-(4 — фтор-2-метилфенил)-1 †(4-метилфенилсульфонил) -4-пиЗ0 перидинкарбоновой кислоты, т.пл, )51 С; этиловый эфир 4 †(5-фтор-2-метилфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 94 С; (A) ôåíèëìåòèëîâûé эфир 3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты; . (В}-фенилметиловый эфир 4-(2 — фторфенил}-3-метил-1-(4-метилфенилсульфо40 нил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, . т.пл. 1!О"С; (А)(+}-фенилметиловый эфир 4-(2-фторфенил}-3-метил-1 †(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновой кис4 .по ты; (В) (+) -фенилме тиловый эфир 3-метил-1 †(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты; (В)(-)-фенилметиловый эфир 3-метил-1 †(4-метилфенилсульфонил) — 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты; (В}-фенилметиловый эфир 3-метил-) вЂ(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

55 Пример )3. Смесь 17 мас.ч. этилового эфира 4 †(5-хлор-2-метоксифенил)-! †(4-метилфенилсульфо ил)-4пиперипинкарбоноRoA кислот)i

1230467

Б. К перемешиваемому и кипящему с обратным холодильником раствору

100 мас.ч. (В)(+)-3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил)-4- фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в 1600 мас.ч.

2-пропанола добавляют раствор

32,5 мас.ч. (+)- 1--метилбензолметанамина в 400 мас.ч. 2-пропанола. Реакционной смеси дают возможность кри50

7,5 мас.ч. фенола и 135 мас,ч. раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на во— ду и все вместе промывако 2,2 — окси— биспропаном. Водную фазу при охлаждении подщелачивают гидроокисью натрия. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, осу- 1о шают, фильтруют и упаривают. Остаток преобразуют в гидрохлоридную соль в

2-пропаноле и 2,2 -оксибиспропане, ! получая 7 мас . ч. (557) гидрохлорида этилового эфира 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

Пример 14. А. К перемешиваемому и кипящему раствору 73 мас.ч, (В)(+) — 3-метил-1 †(4-метилфенилсуль- 20 фонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в 3200 мас.ч. 2-пропанола добавляют раствор 24 мас.ч. (-)-о1;

-метилбензолметанамина. Раствору дают возможность кристаллизоваться. Продукт отфильтровывают и трижды перекристаллизовывают соответственно из

4800, 4000 и 3200 мас.ч. 2-пропанола, получая 27 мас.ч. (277) d -метилбензолметанамина (В)(-)-3-метил-1-(4-ме- З0 тилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты -(1:1).

Смесь 27 мас .ч. d -метилбензолметанамина (В)(†}-3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидин- З5 карбоновой кислоты (1:1), 60 мас.ч. концентрированной хлористоводородной кислоты и 1000 мас.ч. воды перемешивают и кипятят в течение некоторого времени. Осажденный продукт от- 40 фильтровывают, промывают водой и кипятят в воде. Продукт отфильтровывают и растворяют в трихлорметане.

Последний осушают, фильтруют и упаривают, Остаток перемешивают в 2,2-ок- 45 сибиспропане, получая 18,4 мас.ч, (94K) (В)(-)-3 †мет-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты. сталлиэоваться, Продукт отфильтровывают и четыре раза перекристаллизовывают соответственно из 6400, 5600, 4800 и 3200 мас.ч. 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 2400 мас.ч. 2-пропанола.

Его вновь отфильтровывают, получая

22 мас.ч. Фильтрат упаривают и остаток добавляют к кристаллизованной фракции 22 мас.ч., получая 28 мас.ч ° (2! 7) Ы -метилбензолметанамина (В) (+)-3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты {1:1).

Смесь 28 мас.ч. M-метилбензолметанамина (В)(+)-3-метил-1 †(4-метилфенилсульфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (1:!), 60 мас.ч. концентрированной хлористоводородной кислоты и 1000 мас.ч. воды кипятят в течение определенного времени. Реакционную смесь фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой и перемешивают в кипящей воде. Продукт отфильтровьгвают и растворяют в трихлорметане. Последний осушают, фильтруют и ! упаривают. Осадок кипятят в 2,2 -оксибиспропане, получая 19,7 мас.ч. (937) (В) (+) -3-метил-! —. (4-метилфенилсульфонил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

Пример 15. Суспензию

11 мас.ч. этилового эфира 1-(4-метилфенилсульфонил) -4-(3-(трифторметил)— фенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 8 мас ° ч.тетраэтиламмонийбромида в

200 мас.ч. этанола подвергают электролитическому детозилированию при

-2,15 В с использованием ртутного катода и смеси Ag u АяСХ в качестве электрода сравнения. Зтанольный раст.вор декантируют и отгоняют растворитель. Остаток отбирают в дихлорметане. Последний трижды промывают водой, осушают, фильтруют и упаривают.,Остаток переводят в гидрохлоридную соль

1 в 2-пропаноле и 2,2 -оксибиспропане.

Соль отфильтровывают и сушат с получением 6,9 мас.ч. (85,2X) гидрохлорида этилового эфира 2-f3-(трифторметил)-фенил1-4-пиперидинкарбоновой кислоты, Аналогичным путем получают: гидрохлорид этилового эфира 4-(2-метоксифенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты;

14!

3 12 046 этиловый эфир 4-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка; этиловый эфир 4-(3-хлор-2-метилфенил) -4-пиперидинкарбоновой кислоты 5 в виде остатка; этандиоат (В) -фенилметилового эфира 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (1:1); (А)-фенилметиловый эфир 3-метил-4- !О

- пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка; гидрохлорид этилового эфира 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 198,8 С; !5 гидрохлорид {В)-фенилметилового эфира 4-(2-фторфенил)-3-метил-4-пипе-ридинкарбоновой кислоты, т,пл. 220 С; этандиоат (А)(+) -фенилметилового эфира 4-(2-фторфенил)-3-метил-4-пипе- 20 ридинкарбоновой кислоты (1:1), т.пл. !70 С, гидрохлорид (Б)(-)-фенилметилового эфира 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты; гидрохлорид (В) {+)-фенилметилово го эфира 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

Пример 16. К перемешиваемой и кипящей с обратным холодильником 30 смеси 14 мас.ч, гидрохлорида 4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорида и

130 мас.ч, метилбензола каплями добавляют 6,9 мас.ч. 1-пиперидинпропанола. После завершения добавления пе- 35 ремешивание продолжают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Метилбензольную фазу декантируют и остаточное масло

1 кипятят в смеси 2,2 -оксибиспропане и этаноле. Осажденный продукт отфильтровывают и сушат с получением

14 мас,ч. моногидрата дигидрохлорида

3-(1-пиперидинил) -пропилового эфира

4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 176,1 " С.

В соответствии с той же методикой и при использовании эквивалентных количеств подходящих исходных материалов получают: S0 дигидрохлорид 2-(диметиламино) этилового эфир» 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой киглоты, т.пл. 230 С; дигидрохлорид 3-(диметиламино)пропилового эфир» 4-фенин-4-пиперидин- 55 о карбоновой ки<..петь|, т,пл. )50 С; дигидрох.юпид 2-()-иирролидинил)

-этилового . фира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. !

85 С, этандиоат 2-(4-морфолинил)этилового эфира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (1:1), т.пл, 210 С.

Пример 17. Смесь 4,5 мас.ч, 4 -оксо-1 -(2-пиридинил)циклогексанкарбонитрила, 5,2 мас.ч. этилового эфира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 1 мас.ч. 4-метилбензолсульфокислоты и 225 мас.ч.метилбензола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи с использованием водоотделителя, Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая

4,5 мас.ч. (45K) этилового эфира 1— — (4-циано-4-(2 — пиридинил) -1-циклогексенилt-4-фенил-4-пиперидинкарбоно— о вой кислоты, т.пл. 160 С.

В соответствии с той же методикой и при использовании эквивалентных количеств соответственно замещенных циклогексанов и пиридинов получают: этиловый эфир !†г4-циано-4 †(4-фторфенил) -1 -циклогексен-1 -ил)-4фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка; этиловый эфир 2-(4-циано-4-фенил-1-циклогексен-1-ил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде ос- . татка; этиловый эфир 1 — Г4-циано-4-(4-метоксифенил)-1 — циклогексен-1-ил1-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка; этиловый эфир 1-) 4-(4-хлорфенил)—

-4-циано-1-циклогексен-1-ил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в вице остатка; ! †- (4-циано — 4-фенил-l öèêëîгексен-1-ил)-4-фенил-4-пиперидинилкарбонил пиперидин в виде остатка.

В. Получение целевых соединений.

Пример 18, Б перемешиваемую смесь> состоящую из 4,5 мас.ч, этилового эфира.1-(4-циано-4 †(2-пиридинил) -1 --циклогексил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 80 мас.ч. этанола,, по частям добавляют

0,4 мас,ч. борогидрида натрия. После этого перемешивание продолжают сначала в течение ночи при комнатной температуре и затем в течение 30 мин при 80 С ° Реакционную смесь охлаждают и вливают в воду. Продукт зкстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток

1230467 подвергают кристаллизации из 2-пронанола, получая 2 мас.ч. (357.) этилового эфира 1-j4-циано-4-(2-пиридинил)циклогексил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. I57,1"С, выход 357..

По этой методике получают: этиловый эфир 1-(4-циано-4-фенилцикло гексил) -4 — фенил-4-пиперидинкар— боновой кислоты, т.пл. 130,5 С, выход

247, температура реакции 30 С; этиловый эфир 1-l4-циано-4-(4-метоксифенил)циклогексил -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл.

122,0 С, выход 307, температура реакции 100 С; этиловый эфир 1-(4-(4-хлорфенил)-4-цианоциклогексил )-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 155 С, выход 277, температура реакции 100 С;

1-фенил-4-(4-фенил-4-(1-пиперидинилкарбонил) — 1-пиперидинил1-циклогексанкарбонитрил гидрохлорид, т.пл. о

283,2 С, выход 197,, температура реакции 80 С.

Пример 19. К 1 мас.ч. раст— вора 2 мас.ч. тиофена в 40 мас.ч. этанола добавляют 4,7 мас.ч. 1 †(4—

-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-циклогексанкарбонитрила, 5,4 мас.ч. гидрохлорида этилового эфира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 2 мас.ч. ацетата натрия и 120 мас.ч. этанола.

Всю смесь гидрируют при нормальном о давлении 30 С в присутствии 2 мас.ч.

107 палладиевого на подложке из древесного угля катализатора. После поглощения расчетного количества водорода отфильтровывают с помощью фильтра Хуфло и фильтрат выпаривают. Из остатка выделяют свободное основание обычным способом с помощью гидроокиси аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и этанола (98,5:1,5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток подвергают кристаллизации из этанола, получая 3 мас.ч.(471этилового эфира 1-(4-циано-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиклогексил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.нл.

135,2 С, вьгход 337о

По той же методике, используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают сое!

О !

55 динения, предс.тавлепные в табл.1, в табл. 2 и 3 дан элементный анализ для некоторых из них.

Н р и м е р 20. В перемешиваемую смесь 11,7 мас.ч. этилового эфира

1-(4-циано-4 — фторфенил)-1-циклогек— сел †-ил",-4-фенил-4 — пиперидинкарбо— новой кислоты, I мас.ч. 307.-ного раствора метоксида натрия и 320 мас.ч. метанола по частям добавляют 1 мас.ч. боргидрида натрия. После этого перемешивание продопжают в течение ночи при температуре 30 С. Реакционную смесь вливают в ледяную воду и продукт экстрагируют трихлорметаном.

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из этанола, получая 5,9мас.ч.

<В) †эти 1 — (4-циано-4-(4-фторфенил)—

-I-r

К 2 мас.ч. раствора 2 мас.ч. тиофена в 40 мас.ч. этанола добавляют

27 мас.ч. 1 †(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, 34 мас.ч. этилового эфира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты гидрохлорида, 15 мас.ч. ацетата натрия и 400 мас.ч. этанола. Всю смесь гидрируют при нормальном давлении и 30 С в присутствии

5 мас.ч. 107 палладиевого на подложке из древесного угля катализатора.

После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильт-, ровывают на фильтре Хуфло и фильтрат выпаривают. Из остатка выделяют свободное основание обычным способом с помощью гидроокиси аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Осадок частично (9,6 мас.ч,) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (99:I по объему) в качестве элюента. Очищенные фракциМ собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль гидрохлорида в

2-пропаноле. Неочищенную фракцию отфильтровывают и фильтрат обрабатывают активированным древесным углем. Последний отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 4,8 мас.ч. (А)-этилового эфира 1-14-пиано-4-(4-фторфенил)-циклогексил 1-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты моногидрохлорида, моногидрат, т.пл.210,7 С, выход 87.

1? 30 -(67

-(:.(е р 21, К мас.ч. Пяст.ч. тиофена в - (О мас.ч. эта7(оба=)г(яют 5,3 мас.ч. 1 — (5-хлор;ко(((фенил, -4-Оксоциклогекс()нкар-"рила,. 5«4 мяс.:.этилового эфира 5 ("(фен)(л-4 -пиперидинкарбоновой кислоть) г -,";.. > лор)да, 3 мас.ч. ацетата натрия

>"00 мас.ч. этанола. Всю смесь гидот при нормальном давлении и

50, в (pHcутствии 2 мас.ч, платино;л подложке из древесного угля

1« -I? »J(Hзатора . После поглощения :(численного количества водорода катализатор отфильтровывают и промы;яа) смесью уксусной кислоты и этаОл-", Фиг(ьтрят выпаривают и к остат.;>ttJIHBàt(>ò воду. Смесь подщелачивЂ,), с)(едким натром и продукт экстра-. гир >юг трихлорметяном. Экстракт проI fJ

".«)()?1(от водой, высушивают, фильтру)ат зь(п ривяют. Остаток очищают ня xpc.(, .?oBðàôH÷åñêoé колонке на силикаисг(ользуя смесь трихлорметаня

::)т.((О-(n (99:i по объему) в:саче25

BJДБЕ (I Q ! (з: Був фрякцик> (А-изомер) собирают и >?(юент выпаривают. Остаток подверкристаллизации из 2 2 -оксибис(р::Яна, получая 0,8 мас.ч, (87! (A)—

-"" ), с B(> (o эф:. ра 1-. (4 — (5-хлор-2-ме— .: - : -.(11)ени?1) -4 — 1(ианоциклогексил)-4—

",)) . ;HJ(-4-.(1иперидинкярбОнОБОЙ I(Hc 1oTы, г,. л. 165,5 С, выход 87.Вгорую фракцию ( — изомер) собирают

:))-.),-;>:è;яют элюент. Остаток подвер- М .<рHcòàëëèçàöèè из 2,2 -оксибис.—, .>i(aна. поп«?чял 1.,2 мяс.ч. (127) э ()(((о «о "o эфира 1 — j(4-(5-хлор-2—. Окс,(фе IHJI) —.4-цианоциклогексил!(- ; - фс. ил-- .- )(иг) еридинкарбоново)(кист.)1л. 13 1,8 "С, .выход 12Х. р и и е р 22, К 2 мяс.ч. ряс. ) -,.:. 2 мяс.ч тиофена в 40 мас г ч.

-.T",oтя добяв.(яют 4 4 мас.ч. — (4— ()::1>фенил)-4-оксоциклогексанкарбо-tBa; 5 мас.ч, (В! †этилово эфи ; вЂ:метил-4-фенил-4-пиперидипкар: — -.,Ягой )<ис?1оты, 3 Mcc.ч. ацета га ,:.рия и 160 мас.ч. этанола. Смесь . и, (рируют при нормальном д(1?1лении 56

50 С ; присутствии 2 мас.ч. палладиеподложке из древесного угля .0 .; катализатора. После поглощения ...-с )етного количества водорода кат ?Низ ятор отфильт)>ог(ывяют и фил) трат >Ь

,); и яривают . Остаток очищают с помощью ко )с>ночной õp 2. Бтс графии на силика.; Е, ИСПОЛЬЯ1-Л Мс)С), тРИХЛОРМЕтана и метанола (98:2 по объему) в качестве элюентя, Очищенные фрак;(ии собирают и элюент вьп>аривают. Остаток подвcpã»þò кристаллизации из 2,2

-оксибиспропаня, получая 3,3 мас.ч, (377) (В„-В )--:>тилового эфира 1-! 4-циано-4- (4-фторфе))ил) циклогекси?()-3-«IBTHJI-4-фенил- 4-пиперидинкярбс>ноБой кис)(оты, I „пл. 33 „3 С, Быхоц

37 i..

К мас.ч. раствора 2 мас.ч. тиофена в 40 мас.ч. этанола добавля)от

4,4 мас.ч. 1 †(4-фторфенил.)-4-оксоцик.погексанкарбонитрила, 5 мас,ч, (А)—

-этилового эфира 3-метил-4-фенил-4пипегидинкярбоновой кислоты и 160 частей этанола. (.Me.сь гидрируют при нормальном давлении и 50 С Б присутствии 2 мас.ч. палладиевого ня подНО>кке из доеБ с)(ОГО уг,пл 1 07« «атяли затор», !10 l(c. 1 О г?1О)денг)я !>Яс чстнОГО

)"с., ЛИЧ ЕС (3» BO; lOPOJ1» К c" . »? HÇß TOP О T (!l)(:!I« (t1oBt tB 1)B ) ;) Фи l)« "(1(!T Б) ))1(11>ивают .

О(тат ОК II(>(B(;:1«ПЯТ Кр((с) ТЯ?Б>И;Я()ИИ я))ет О((т(тр)?ля ) o..,1учя>- 2.,;-, (я( (:.-87) (В .." А ) "" этилОБО го эфира 1 4

)7 ° — циаво (— ?4 — фтог>фе)2И-I! ци(с.,o?гекс)1л 1— — 3-Mc . THJ t — 4-(1>ев ил-- : --пиперидинеЯBF5oHo

БОЙ 1

t1 р с(,) Е 1, 3, К, Мя(,с). 1>яет—

2 «(Hc, иофеня Б БО м<)с . ч этансла добав?Ялют 4,4 мяс,ч. 1 — (4(!)Тор(1 енил) -4-оксоциклогексянкарбонитрила.. .4 мяс. -:„ -,-фенил-4-пи,еридинкапбсксамида и 120 м"c.,÷. ме.анола, ;...„ ЕСЬ 1 ° т «)РГ((««с(BT ПР(().О(>МЯЛ). НОМ ДЯВ

>О С B присутствии 2 мас,M гялладиевого ня поцложке из древесного угг(л 107. катализатора. После поглсще)(и?(ряс 1е 1(oго КО))ичестБя ВО

?(ОРОД =-. КBTßJIHÇ() -.OP ОТ((>И?1ЬТРОБЫБЯЮТ И фильтрат выпаривают. Оста ок очищают (по2. Оц) )B . сОлонОчной хрО:(IToi рафии н.- силик аге Ic: 1!спо?(ьзул Б качестве

>J.t0åíта смесь:. рихлорме яна и мета .Оля (99: 1 по объему), получают А--v(зомер, котор((й подвергают кристаллкза1)ии и= 2,2 --Оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и рекристаллизуют из этянол», получал 0,5 мас.ч. (6%) (А) — 1 —,"4 — i;Ha) to — 4 — (4 — фторфенил)— — 1)ыклогексил (-4-фепил-4-пиперидинкарбоксямида, т.пл. 171,4 С, выход 67, IIocJ .å элюирования смесью трихлорме— тана и метанола (97:3 по объему) пав .лу (акт В-изомер, который подвергают ! кристал))из()ции из Z, > -оксибиспропа20

1.9

)230467 на. Продукт отфильтровывают и рекристаллизуют иэ этанола, получая

1 мас.ч. ()2X) (В) — 1 — (4-циано-4-(4-фторфенил)циклогексил1-4-фенил-4пиперидинкарбоксамида, т.пл. 243,1 С, 5 выход 12Х.

Пример 24. Смесь 4,3 мас.ч.

1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, 5,3 мас.ч, 4-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-4-пиперидинкарбоксамида и 200 мас.ч. метанола подвергают гидрированию при нормальном давлении и 50 С в присутствии 2 мас.ч. платинового на подложке из древесного угля 57 катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента, Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из смеси

1 25

2-пропанола и 2,2 -оксибиспропана.

Продукт отфильтровывают (маточную жидкость отводят) и высушивают, получая 2 мас.ч. (А+В)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-4-(4-фторфенил)циклогексил)-N, N äèìåòèë-4-пиперидинкарбоксо амида, т.пл. 184,4 С. Из маточной жидкости выкристаллизовывают другую фракцию, получая 1,5 мас,ч. (А)-4—

-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-4-(4-фторфенил)циклогексилj-N, N-диметил-4-пиперидинкарбоксамида, т.пл. 2)2,2 С, выход 187..

Пример 25. К 1 мас.ч. раствора 2 мас.ч. тиофена в 40 мас.ч. этанола добавляют 1,2 мас ° ч. 1-(4- 40 — фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, 2 мас.ч. (А)-этилового эфи— ра 3-метил-4-(4-метоксифенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты этандиоата (1:1), 2 мас.ч. ацетата натрия и

),20 мас.ч. этанола. Смесь гидрируют при нормальном давлении и 30 С в присутствии 2 мас.ч. палладиевого на подложке из древесного угля 10Х катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают на фильтре Хуфло и промывают уксусной кислотой. Фильтрат выпаривают. Из остатка выделяют свободное основание обычным способом, 55 используя гидроокись аммония, и экст.рагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток псдвергают очистке с помощью колонки на силикагеле, используя смесь трихлорметана и этанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают, Остаток превращают в хлористоводородную соль в этаноле и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают, высушивают, получая 0,6 мас.ч. (21,6Z) (В,-A ) этилового эфира 1-(4-циано-4 вЂ(4 — фторфенил)циклогексил)-4-(4-метоксифенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты моногидрохлорида, т.пл. 240,9 С, выход 227..

К 1 мас.ч, раствора 2 мас.ч. тиофена в 40 мас,ч. этанола добавляют

l3 1 †(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, 18,4 мас.ч. (А)-фенилмЪтилового эфира 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 200 мас.ч. 2-пропанола. Смесь гидрируют при нормальном давлении и

50 С в присутствии 2 мас.ч. платинового на подложке из древесного угля

5Е катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлор-. метана и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Первую фракцию собирают и элюент выпаривают. Из остатка выделяют А -А фракцию с пос мощью бумажной хроматографии, используя смесь гексана, трихлорметана и метанола (100:100;0,5 по объему) в качестве элюента. Очищенную фракцию собирают, элюент выпаривают и получают 1,5 мас.ч. (57) (А, — А ) †(фенилметил)-1-(4-циано-4-(4-фторфенил) циклогексил J-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилата, выход 57.

К 1 мас.ч. раствора 2 мас.ч. тиофена в 40 мас.ч. этанола добавляют

3,5 мас.ч. 1 †(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, 6 мас.ч. (В)-(фенилметилового) эфира 4-(2-фторфенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты гидрохлорида, 4 мас.ч. ацетата калия и 160 мас.ч.

2-пропанола. Смесь гидрируют при норо мальном давлении и 50 С в присутст- вии 2 мас.ч. платинового на подлож-. ке из древесного угля 57 катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Ос2!

I?3 таток растворяют в трихлорметане.

Раствор промывают водой для удаления неорганических веществ. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпари вают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (98:2) в качестве элюента.

Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают, В -Р -фракцию отделяют с р помощью бумажной хроматографии, используя смесь трихлорметана, гексана и метанола (100:100:0,5 по объему) .

Очищенную фракцию собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле.

Соль отфильтровывают и высушивают, получая 4,4 мас.ч. (В -В )-фенилметилового эфира 1 — (4-циано-4 †(4-фторфенил)циклогексил)-4-(2-фторфенил) — 3—

-метил -4-пиперидинкарбонавой кислоты моногидрохлорида, т.пл. 239,4"С, выход 47%.

К 1 мас.ч. раствора 2 мас.ч. тиофена в 40 мас.ч. этанола добавляют

I3 мас.ч. 1 †(4-фторфенил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила, 18,4 мас.ч. (A) ôåíèëìåòèëoâîãî эфира 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 160 мас.ч. 2-пропанола. Смесь гидрируют при нормальном давлении о и 50 С в присутствии 2 мас.ч. платинового на подложке из древесного угля

57, катализатора. После поглощения

p,ëeчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают . Остаток очищают с помстн!ью колоночной хроматографии на силика1 e:Ie, используя смесь трихлорметана и метанола (98:2 пс объему) в качестве элюента. Очищенную Б,-h фракцию собирают и элюевт выпаривают.

Остаток превращают в хпористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая

8,4 мас.ч.( — А ) — фенилметилового с р эфира -(4-циано-4- (4 — фторфенил)циклогексил)-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты моногидрохлорида, т.пл. 223,6 С, выход 257.

К 1 мас.ч, раствора 2 мас,ч.тиофена в 40 мас,ч. этанола добавляют

6,6 мас,ч. 1 †(4 — фторфенил) — 4-оксоциклогексанкарбонитрила, 10,5 мас.ч. (В)-фенилметилового эфира 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты гидрохлорида, 6 мас.ч. ацетата калия и 200 мас.ч. 2-пропапола. Смесь гид0467 2? рируют при нормальном давлении и 50 С в присутствии 4 мас.ч. платинового на подложке из древесного угля 57. катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают уксусной кислотой. Фильтрат выпаривают и остаток растворяют в воде. Смесь подщелачивают едким натром и продукт экстрагирутот трихлорметаном. Экстракт про— мывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорме)5 тана. и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента,Очищенные фракции собиран>т и элюент выпаривают. От остатка отделяют А -Вр -фракцию с помощью бумажной хроматографии, исполь20 зуя смесь гексана, трихлорметана и метанола (100:100:0,5 по объему) в качестве элюента. Очищенную фракцию собирантт и элюент вь,паривают, полу— чая 0,8 мас,ч. (57) (Л вЂ” В ) -фенилметилового )†(,4 -циано-4-(4-фторфенил)циклогексил) -3 †мет-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, выход 57.

Таким же образом получают: (В,-Вр) -фенилметил †1 †(4 — циано-4—

30 †(4-фторфенил)циклогексил )-3-метил †

-фенил-4-пиперидинкарбоксилат, т.пл. )3) С, выход 3)7, температура реакции 45 С; (А,, — В, ) -фенилметил-1 — (4-циано-4— (4-фторфенил) циклогексил 1 — 4- (2 — фторфенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоксилат„ выход 1)7., температура реакции

60 С; (Б,-A )(+) — фенилметил-1 — (4 — циано—

40 -4-(4 — фторфенил) цикпогексил)-4 †(2-фторфенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоксилата моногидрохлорид, т.пл.213,1"С; выход 29, температура реакции 30 С;

l A -A,.) (+) — фенилметил — 1-(4-циано-4 —;4-фторметил) циклогексил 1-4 — (2-фторфенил) -3 — метил — 4 — пиперидинкарбок силат, выход 87, темп ература реак50 ции 50 С; (В -В ) (+) — фе нилметил-1 — (4-цианос р

-4 — (4-фторфенил) циклогексил j-3 — метил— 4;.. фенил — 4-пицеридинкарбоксилата, выход 607., температура реакции 30 С;

Ы (,В -В,)(-)-феннлметил-1-(4-циано-4 вЂ(4 — фторфенпл) (иклогексил)-3-метил-4 †фенил †4†липсридинкарбо, Ю выход 567., Tc . I I I рат ура реакции 30 С.! 2 !О >67 > /

25 рируют при нормальном давлении и ком.натной температуре с использованием

1 мас.ч. катализатора, 1ОЖ палладия на угле), После отбора расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают метанолом, насыщенным аммиаком. Фильтрат упаривают и остаток отбирают в смеси гидроокиси калия и воды. Все это промывают трихлорметаном. Водную щелочную фазу нейтрализуют 107-ным раствором уксусной кислоты. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой, осушают и преобразуют в метаноле в гидрохлоридную соль. Соль отфильтровывают и сушат, получая 2 мас.ч. (667) моногидрохлорида (В, -В )-1 — (4-циано!

1 р и м с р 26. (;>» с> 10,9:->ас. ч. силовогп .>фира I-j 4-пиано-4 †(4-фтор— !

>< цил) — I-цик."гогексил 1 — 4-фенил-4-пи— е1>идинкарбс>н<>вг>й кислоты, 11, 2 мас . ч, > идроокиси калия, 50 Mëñ.ч. волы и 5

96 мас . ч . 2-нропанол>а пергЖешигза>oT и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционнун> смесь фильтруют в горячем состоянии на фильтре фуфло и фильтрат выливают на !

300 мас.ч. воды. Все это нейтрализуют уксусной кислотой до рН 6-7. Отфильтровывают осажденный продукт, трижды промывают водой и преобразуют в гид— рохлоридную соль в этаноле и 2-пропаноле. Соль отфильтровыг>ают и суспендируют в растворе 1,4 мас.ч. гидроокиси калия в 150 мас.ч. воды. Свободное основание четырежды экстрагируют 70 мас.ч. 1,1 -оксибисэтана.

Водную фазу отделяют и перемешивают в течение достаточного времени на центробежном испарителе для удаления всех следов 1,1 — оксибисэтана. Прозрачную водную фазу подкисляют

10Х-ным раствором уксусной кислоты до рН 6. Отфильтровывают осажденный продукт, промывают водой и сушат на протяжении ночи при 105 С, получая

5,4 мас.ч. (66,6X) 1-f4 — циано — 4-(4—

-фторфенил)циклогексил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кг!слоты, т.пл. 281, 1 С.

В соответствии с той же методикой получают соединения общей формулы 35 приведенные в табл.4.

Пример 27. Смесь 1,2 мас ч. (В)-фенилметилового эфира 1 — 14-циано-4-(4-фторфенил)циклогексил 1 †3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой 40 кислоты в 80 мас.ч. 2-пропанола гид— -> — > --фторфенил) -циклогек сил -4 — (2—

-фторфенил) — 3 — метил-4-пиперидннкарбоног>ой кислоты, т . пл. 300, 6 "С, Смесь 7 мас.ч. (В. -Л„) -фенилметилового .эфира 1 — l4-циано-4-(4-фторфенил)-циклогексил I — 3-метил-4 — фенил—

-4-пиперидинкарбоновой кислоты и

270 мас.ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с использованием

2 мас.ч. катализатора (103 палладия на угле). После отбора расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают.

Остаток преобразуют в гидрохлоридную

I соль в смеси метанола и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильтровывают и сушат, получая 1 мас.ч. (167) моногидрата моногидрохлорида (В -А )-1-!4-пиано-4-(4-фторфенил)циклогексил 1-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 291,8 С.

Смесь 1,5 мас.ч. (А -А ) — фенилс р метилоного эфира 1-!4-циано-4-(4-фторфенил)циклогексил)-3 †мет-4-Женил-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 90 мас.ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с использованием

1 мас.ч. катализатора (10X палладия на угле). После отбора расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают.

Остаток обрабатывают водой и гидроокисью калия. Затем промывают трихлорметаном. Водную щелочную фазу нейтрализуют 1ОХ-ным раствором уксусной кислоты. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и преобразуют в гидрохлоридную соль в метаноле и 2,2 -оксибиспропане, получая 0,6 мас.ч. (42X) моногидрата моногидрохлорида (А -А ) — 1-(4— с Р пиано-4-(4-фторфенил)циклогексил)-3метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой о кислоты, т. пл. 261,6 С.

Смесь 0,9 мас. ч. (А -В ) -фенилметилово г о эфира I — 4 циано-4- (4-фторфенил) цикло гек сил j -4- (2-фторфенил)— †.3-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 90 мас.ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с использованием 1 мас.ч, катализатора (10X палладия на угле). После отбора расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают метанолом, насыщенным аммиаком. Фильтрат

2г F

1230467 упаривают и остаток отбирают в смеси воды и гидроокиси калия. Все это промывают трихлорметаном. Водную щелочную фазу нейтрализуют 1О -ным раство ром уксусной кислоты. Осажденный про- 5 дукт отфильтровывают и преобразуют в гидрохлоридную соль в метаноле и

2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и сушат, получая 0,3 мас.ч, .;37 ) моногидрата моногидрохлорида А — Вр) †1 †!4-циано-4-(4-фторфенил) циклогексил -4-(2-фторфенил)-3-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 242,2-244,4 С.

Пример 28. Смесь 0,7 мас.ч. (A,-A,)(+) -фенилметилового эфира !в

-C4-циано-4-(4-фторфенил) циклогексил)-4-(2-фторфенил) -3-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 90 мас.ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с использованием 1 мас.ч. катализатора (IO палладия на угле) . После отбора расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают.

Осадок на фильтре промывают метанолом, насыщенным аммиаком и фильтрат упаривают. Остаток отбирают в воде и гидроокиси калия. Все это промывают трихлорметаном. Водную щелочную фазу нейтрализуют 10 .-ным раствором уксусной кислоты. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и преобразуют в гидрохлоридную соль в метаноле и 2,2 -оксибиспропане. 35

Соль отфильтровывают и сушат, полу— чая 0,3 мас.ч. (49 ) моногидрохлорида (А .-А„)(+) — 1 — (4-циано — 4-(4-фторфенил) циклогексил)-4 †(2-фторфенил)—

-3-метил-4-пиперидинкарбоновой кис- 40 лоты, т.пл.282,7 С.

Аналогичным путем получают моногидрохлорид (В, -А„,)(+) — 1 — (4-циано-4-(4-фторфенил)циклогексил1-4 †(2-фторфенил)-3-метил †-пинеридинкарбоновой 45 кислоты, т.пл. 288,8 С.

Пример 29. Смесь 4 мас.ч. (В,-В)(-) -фенилметилового эфира !в †!4-циано-4-(4-фторфенил)циклогексилJ-3-метил-4-фенил-4-пиверидинкарбоно - 5p ной кислоты и 225 мас.ч. тетрагицрофурана гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с использованием 2 мас. ч. катализатора (10 палладия на угле). После отбо- 55 ра расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают метанолом, насыщенным аммиаком.

Фильтрат упариван т. О таток преобра-зуют в гидрохпоридную соль в метано— ле. Соль отфильтровывают и сушат, получая 3 мас. ч. (82/) моногидрохлорида (В -B„) †(†) †1 â€-пиано-4— †(4-фтбрфенилj циклогексил 1 — 3 — метил—

-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 298,1 С, Аналогичным путем получают моногидрохлорид (В. -В„)(+)-1 — 4-пиано-4-(4-фторфенил)-циклогексил -3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кисс лоты, т. пл. 298,9 С.

Пример 30. По методике, описанной в примере 18, получают: (+)(В -В )-фенилметил-1-14-цианос р — 4-(4 фторфенил) циклогексил) — 3 — метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат, т. пл. 130,8 С, выход 27 ., температура реакции 30 С; (+)(В,-B ) †1 â€-циано-4-(4-фтор— фенил)циклогексил)1-3-метил- -фенил-4-пиперидиновой кислоты моногидроа хлориц, т..пл. 300 С, выход 58, О температура реакции 45 С;

3-феноксипропил-1-!4-циано-4-(4фтарфенил)циклогексил1-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат, т. пл. 145,0 С, выход 47 темгература реакции 95 С;

3-(4-метоксифенокси)пропил-1 †(4— циано-4-(4-фторфенил)циклогексил)—

-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат, т. пл. 189,3 С, выход 43, температура реакции 100 С; этил-1 † циано-4-j4 (2,3-дихлорфенил)) циклогексил -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат, т. пл. 147,3 С, С> выход 32, температура реакции 30 С; (В)-этил-1-(4-(5-хлоро-2-метоксифенил)-4-циано-циклогексил) -4-фенил-4- пиперидинкарбоксилат, т.пл.

130,1 С, выход 21!, температура ре О акции 66 С; этил-1 -(4-(3-хлор-2-метилфенил)—

-4-цианоциклогексил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилата моногидрохлорид, т. пл. 231,6 С, выход 20, температура реакции 100 С;

3-метоксипропил-!†!.4-циано-4-(4фторфенил)циклогексил 1-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилата моногидрохлорид, т,„пл. 256,9"С, выход 47, температура реакции 30 С; (А) †1 †L -циано-4 †(4-фторфенил) циклогексил)-4-фенил-4 †пиперидинкарбоксамид, т. пл. 171,0 С, выход

20, температура реакции 50 С;

27 1230467 этил-1- 4-циано-4-(3-(трифторметил)фенил)циклогексил)-4-фенил †4 †пи-, перидинкарбоксилата моногидрохлорид, т. пл. 257,5"С, выход 22 ., температура реакции 70 С; 5

2 — (диметиламино) этил-! - 4-циано—

-4-(4 — фторфенил) циклогексил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат, т. пл.

ll0,8 С, выход !7, температура рео !

О акции 30 С; (А+В) -4- (4 — хлорфенил) — 1 — 14-циа— но-4-(4-фторфенил)циклогексил )-Н,N-диметил-4-пиперидинкарбоксилат, т, пл. 179,6 С, выход 22, темперао тура реакции 100 С;

4- (1 — (4 — циано-4- (4-фторфенил) циклогексил) -4-фенил-4-пиперидинкарбонил морфолин, т. пл. !80,6 С, выход

3l, температура реакции 100 С;

2 †(1-пирролидинил) этил-1 — (4 — циано — 20 -4-(4-фторфенил)циклогексил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат, т. пл.

116,8 С, выход 24, температура реакции 100 С, 2 †(4-морфолинил)этил-1 — (4 — циано- 25 с

-4-(4-фторфенил)циклогексил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат, т. пл.

125,3 С, выход 29, температура реакции 70 С;

1 в (1 — (4-циано-4-(4-фторфенил) З0 циклогексил)-4-(3-метилфенил) -4-пиперидинкарбонил пирролидин, т. пл. N

179,9 С, выход 24 ., температура реакции 30 С; N этил — 1 — (4-циано — 4- (4-фторфенил) циклогексил) — 4-(3 — (этоксикарбонил) с фенил)-4-пиперидинкарбоксилат, т. пл. 130,5 С, выход 22, темпера- r о тура реакции 30 С. б

t5

Пример 31. По методике, описанной в примерах 17 и 19, исходя из соответствующих циклогексанонов и пиперидинов получают: этил-1 -(4-циано-4-(2-пиридинил) 45 циклогексил )-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат, т. пл. 158,9 С, выход 31, о температура реакции 30 С;

1-фенил-4-(4-фенил-4-(1-пиперидинилкарбонил)-1-пиперидинил -цикло- 50 гексанкарбонитрила гидрохлорид, т. пл.

283,2 С, выход 38, температура реакции 30 С.

Получение монохлоргидрата (+) -(1 †(цис), Зы, 4 p — 1 — (4-циано-4- 55

-(2-тиенил) циклогексил)-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

Смесь 5 мас. ч, 4-оксо-1 †(2-тиенил) -циклогексанкарбонитрила, бмас.ч. бромгидрата (+) — <Р - с — 3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 1 мас. ч. двуокиси углерода, 7мас.ч.

30Х-ного раствора метилата натрия и

225 мас.ч. 2-метоксиэтанола подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 2 мас.ч. катализатора (10 палладия на древесном угле) . После расходования рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают через фильтр Хуфло фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания суспендируют в 00 мас.ч. горячей воды и суспензию подкисляют уксусной кислотой. Твердый продукт отфильтровывают, три раза промывают водой и суспендируют в метаноле. После нагревания суспензию подкисляют 2-пропанолом, насыщенным хлористым водородом. Образующаяся хлоргидратная соль отфильтровываетя и высушивается, в результате чего получается 3,4 мас.ч. (38,2 ) монохлоргидрата (+) †(1 †(u,èс ), Зс, 4р 1— (4-циано-4-(2-тиенил)-циклогексил)3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоноой кислоты; т. пл. 260 С.

Найдено,7.: С 63,12; Н 6,56;

6,15.

Вычислено, : C 64,78; Н 6,57;

6,29 °

А. Осуществляя процесс, как опиано в примере 18, получают:

1 -(4-циано-4-(фторфенил)-1-циклоексен-1-ил)-4-фенил-4-пиперидинкароксамид, т. пл. 187,3 С

Найдено,X: С 73,79; Н 6,25;

N 9,74.

Вычислено,X: С 74,42; Н 6,49;

N 10,41.

1 — (4 — циано-4 †(4-фторфенил) — 1-циклоrексен-1 — илg-Н,N-диметил-4 †фенилпиперидинкарбоксамид; т. пл. 160,5 С.

Найдено,X С 74,54; Н 6,95;

N 9,53.

Вычислено,7: С 75,15; Н 7,01;

N 9,74.

В. Осуществляя процесс, как описано в примере 18, получают: (A) -1-(4-циано(4-фторфенил)циклогексил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксамил, т.пл. 172,3 С; (А+В)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-циано— 4-(4-фторфенил)циклогексил)-N,N-ди30

1230467

29 метил-4-пиперидинкарбоксамид, т. пл.

160,5 С.

Соединения формулы (l) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты являются мощными противогистаминными средствами и могут использоваться для приготовления медикаментов для терапевтического лечения людей и животных. Полезные проти— вогистаминные свойства соединений

10 формулы (1) подтверждаются следующей методикой испытаний.

Защита крыс от летальности, вызываемой соединением 48/80.

Соединение 48/80, смесь олигомеров, получаемых конденсацией и -метокси-N-метил-фенилэтиламина и формальдегида, описывается как мощное гистаминвысвобождающее средство.

Защита от летального коллапса органов кровообращения, вызываемого соединением 48/80„ может служить простым путем количественной оценки противогистаминной активности испытываемых соединений. Крысы-самцы инбредной расы Wistar, массой 240-260 r, использовались в качестве подопытных животных, После голодания на протяжении ночи крыс переносили в лаборатории (температура 21+1 С, относительная влажность 65+57). Крысам вводили подкожно или перорально испытуемое соединение или растворитель (раствор Na01. 0,9Е). Спустя 1 ч внут— ривенно делали иньекцию соединения

48/80, свежерастворенного в воде, при дозировке 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г массы тела). В контрольных экспериментах, где 250 животным, которым вводили растворитель, делали иньек- 40 цию стандартной дозы соединения

48/80, спустя 4 ч выживало не более

2,87 животных. Поэтому выживание спустя 4 ч считалось безопасным критерием защитного эффекта вводимого 45 лекарства.

В табл. 5 и 6 для ряда соединений формулы (1) даны пероральные дозы, при которых крысы оказывались защи- 50 щенными от летальности, вызываемой соединением 48/80.

Токсикологические данные.

Величина LD (ñìåðòåëüíàÿ доза для 503 подопытных животных) состав- 55 ляет свыше 40 мг/KI массы тела для всех составов, по которым приводятся фармакологические данные.

Предпочтительное соединение согласно изобретению моногидрохлорид (В, -В р) (-) — 1 — 14-циано — 4- (4-флуорофенил) цикло ге к сил) — 3-ме тил-4-фенил-4 — пиперидинкарбоксиловой кислоты, описанное в примере 29.

Испытание 1.

Острая пероральная токсичность моногидрохлорида (В -Вр)(-)-1 †!4-циано-4-(4 — флуорофенил) циклогексил)-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксиловой кислоты испытывалась на 30 самцах и 30 самках взрослых крыс Вистар, первоначальная масса тела которых

239-277 г для самцов и 228-269 r для самок.

За день проведения испытания животных перевели из их садков в лабораторное помещение с воздушным кондиционированием (температура воздуха

22+2 С; относительная влажность

65+152; цикл смены темноты и света

12 ч). На ночь их не кормили, вода из-под крана предоставлять неограниченно, Лекарство вводили посредством же— лудочного зонда, введенного через нос, в количествах, выраженных в милиграммах на килограмм массы тела, в объеме 1 мл на 100 г массы тела.

Животных разместили в отдельных клетках и наблюдали за ними в тече— ние 14 дней. Через равные промежутки времени регистрировали количество смертельных случаев.

Помимо указанного раствора, испытывали ещедве дозы: 1280 и2650 мг/кг.

Смертельных случаев не наблюдалось.

Таким образом, расчетные величины

LD через 14 дней после перорального введения состава следующие: для самцов — более 2560 мг/кг, для самок — более 2650 мг/кг.

Испытание 2.

Для этого испытания было использовано 12 взрослых самцов и 12 взрослых самок,нечистокровных собак. Первоначальная масса тела собак 5,09,8 кг для самцов и 4,4-11,8 кг для самок.

Моногидрохлорид (В -В )(-) †1 †(4 >

--циано — Ф вЂ” (4 — флуорофенил) -циклогексил1-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксиловой кислоты вводили перорально при помощи зонда. Использовали стандартную концентрацию 320 мг на 1 мл в трех различных дозах:

2,00, 4,00 и 8,00 мл на 1 кг массы

32

1230467 тела, что соответствует дозам 640, 1280 и 2650 мг/кг. Смертность и значительные изменения в поведении записывали сразу же после введения состава, периодически в течение первого дня и по крайней мера один раз в день в течение 14 дней наблюдения. Массы тела измеряли перед введением состава, через 7 и 14 дней., Умершие в течение испытания животные после вскрытия подвергались макроскопическому исследованию. Микроскопически ткани не исследовались.

Смертность. При дозе 640 мг/кг умерла одна самка на двенадцатый день. При дозе 1280 мг/кг на шестой день умерли один самец и одна самка.

При дозе 2650 мг/кг два самца умерли на двенадцатый и на четырнадцатый день, а две самки — на шестой день.

Таблица 1

Темпе ра тР))а Реакции у е с

ДФ

142 ° 2 36 30

121,6 48 30

144,1 65 30

)67,7 48 30

245 7 15 45

C Н,-СН -СН, 4-Р-Се Н,, 4F С Н„

4-F»Cс Н„

4-F-С Н

2 СКэ 5 С1 Санз

4-Р-С Н

s u

С,н, «и»

CeHS

«и с н -0-(сн ) с н

«л»

Сен5

НС1

С Н сн

4-OCH -С Н„-О-. (Сн ) Осиоаа" 188,6

53 35

CüH5 иие

2-СНа-Са Н -0-(CH )

4"СН -С Н -О (СН ) с н

4-Р "Се Н,, 4-Р-с,н„

4-Р-Се Н, С,н

4-С1-Сен„

4«Р-С Н„

4-Р-Се Н„

«а»

С Н5

С Н5 е

3-ОСР -Се Н„

4-F-С Н

s ч

2 В 3-СН е-Са Нз

4"F-С Н

С6 Н5 с н с н сн -сн -сн(сн ) ° I

6 5 с н с н

113 3 45 30 сн

2-ЮСН -С Н -0-(СН ) и»

Аг 4ге

1 2

В условиях проведенных испытании пероральное введение моногидрохлорида (В, -Вр )(-) — 1 — (4-циано — 4-(4-флуо— рофенил)циклогексил1-3-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксиловой кислоты было смертельным для одной самки из четырех при дозе 640 мг/кг, для одного самца и одной самки из четырех при дозе 1280 мг/кг и для двух сам10 цов и двух самок из четырех при дозе

2560 мг/кг.

У двух собак в течение 6 ч после введения состава при дозах наиболее !

5 высокого уровня были отмечены рвота и бледные экскременты. Расчетная пероральная Ь0 через 14 дней после введения состава как для самцов, так и для самок составила приблизительно 2560 мг/кг.

135 4 42 70

150 2 57 55

)43 4 32 45

143,8 48 100

157 ° 3 49 100

140,7 48 55

110 B 46 60

148 7 21 30

1230467

С Н

С Н

С Н

НС1

Санэ

С и, НС1

С,Н, НС1

Сб К

С2 Нб

49 50

НС1

С Н

6 б

С„Н

Основание

4-Р-С Н б Ч

4-F-С Н б 4 в!

С К!

2-Р-С Н б

С,н, C282

135,2

44 30

23 30

С Н

136,5

4-F-С К

4-Р-С Н й

С Нб

109 в!

С l!.

125,4

i 24,8

231,8

2-Снъ С НЧ

С Нб

НС1

С Н»С Н г-IIr-С Н

4-F-С Н

Ь 4

СЬКЬ

Э-СН -С НЯ

Основание

3-Сl-С К б Ч

128

С Н б б в!

Сан, 117,1

C HÂ

149>9

252,3

НС1

С H

2 Ь

+300

НС1

C Н

4-F-С И

6 4

4-С,Н,-С Н

С2Н в!

С2H6 в!

Сбнб в!!

10,8

Сбнб

21 65

С Н

Сб Н s -О- (СН 2)ч

Сь Кз

129,5

127,1

274,6

55 45

14 50

22 30

С Н, в!

С Н

4-P-С Н

6 Ч

HCl (2,4-С1 )-С Н

С2нб

4-Р-С К

4-Р-С Н и Я

2-СН» 3-С1-С Н

3-СН -С Н„

4-Р-С, Н

Э-CF -С Н в 6 Я

2-ОСН -С Н, 3,4-(СН ) -С Н

4-F-С Н, 6

4-F-С H

4-F-С Н

4-Р-С НЧ

4-F-С Н

6 4

3-Сl-С К

4-P-С Н

6 4

4-Р-С 1? ь 4

4-Р-С H

Ь 4

4-F-С Н

4-Р-С„Н „

4-С H -С Н ь

4-Р-С Н

4-F-С Н

4-Р-С Н

3 !4- (сн ) -сбнь

С Н

3-ОН-С Н„

2-ОСН, 5-Сl-С Н

3-(С Н ООС)ЪН„

2-ОСН -С Н -0-(СН )

Э 6 4 2З

Э-OCH -С К -О-(СН ) з

СН -О-СН -CH -СН э 2 2 2

С, Н -О-СН -СН (СН ) N-СН СН

4-OCH -С Н -О(СН )

З 6 2. (СН ) N-CH -Сн -СК э 2 2 2

2- (1 -Пир ролидинил) э тип

1 сэн7

3 "СН С Н -О-(СН ) 3- (1-Пнперидинил)—

-пропил

3 Оснэ-С Н -О" (СН -) 2б

2-(4-Морфолинил) -этнл

Продолжение т:эбл.1

? °

II8 7 48 45

148,6 48 55

230,5 21 30

252,2 16 30

258,6 . 61 35 148,4 43 50

148,6 28 50

l 5 100

58 100

l 7 100

l 2 45

120!4 32 3() 18 ЗО

l6 45

27 30

11 30

10 ЭО

l0 45

Основа- 140 3 54 55

1262 46 50

206 2 40 50

152 76 16 30

135 38 100

123,5 6 70

114,3 41 45

36!

2304б7

Продолнеиие табл, )

4 5 6 7

3-ОСН -С К

"в

НС1

С,н, С,)), (СООН) 205,6 24 60 з ь

С Н

l46,2

14 60

С Н

5 ЗО

)36

СН

С Н

Основа- )29,4

3-СН С Н„

14 45

3-СР -С Й

З-ОСН з-Се Н

3-СРз > 4-С1-С,Нз СеНз

2-СНз 4-Р-СеНз

2"СНз, 3-С1-С Н СеНз

2-снз, 5-Р Се Н з СеНз

2-СНз ° 5 01-Се Нз

0CNO86 иие

Основание

Основание

Основание

Основание

Основа" нне

)42 3 43 30

252з4 52 45

)52,6 65 ВО

259,4 )9 30

)45 4 35 )00!

43,) l0 ВО

254,9 )7 l00

)80,) 36 )00

5(5

1230467

М (О

С 1 л ° » и о о

С0 о

»,» а гь.Ф С»0 Л

00 л л л

ill вг!

Ch (О а (Гь

СЧ л ю

»О (» )

»Г\ л (00 (Ч

О» 1 CO л а »

01 ul ((1

И Ф (г! л (Ч

М о

С»\ и (»l

О

CO

Сг» о

ill

0 а г!! с.

»О л

О о (1 л

CO ЧР

Cn СЧ а 6

»О»О

Ю .(1 (г» (ь» л

»О»О

IA

»О

»О

° Ъ

»О о л л

01 СО

00 СЧ

» л ,О О (Ч

О а

»О

0 » о а л о

»О л г (1

Ф

1 (»l ! ! а

»О щ (»I

Ф л

М (О

Л (О

И 00

М л л л

»О»О

0h о а (Ч г (г! о

»О

»О л л о л

Ф

М л

00 4Ъ

»О Q

»О (Р л 4

М »О

»г! ц0 ((l л A

»О

»О о

»О сь и л (О

Ъ

1 дУ

+1

О.>

l ь(ь

+»

1 ф ф

1 ф

Ь0

О

01 01

1 ф !

0 о

»-! 4 Х

O O CI о

1 1

"! "ь

О (.0

С» х

v х х х х х х (.) »л э х

u u и .С (а

»(О «4

v v ! ьд» р!

1 л . Г СЧ х и э и

Ьл» 1 и

Р х э

u o

1 1 (Ч л»

1 1.Ф Ф х и

1 ьи

Ф х и

I ьс»

I х и

Ги

1 х и"

l (л»

»Г> ц!»»» х и и и

i el с4 (4 .Ф 6 v й

»0 0 х х и " и и и

in 1! С»1

c0 I

»б и х

o o

I 1

СЧ (Ч

« х

С» и х и I сч

7 Y

»6»»»»0 х и

u u.Т х и !

v о о х

« и

1 > 10467

Та блица 3

Стерео Содержание

Ат

Основаиие у соль иэомер

Вычнс- Найделено но

Вычис- Найделено но

Вычнс- Найделено но

4-У-Се Нч С6Н

ОсноваА 74е05 73 ° 44 6 ° 69 6 89 l0 ° 36 IO ° 23

A+8 69,29 69,36 6,68 6,83 8,98 8,75

4-F""Ñ Н

& ч

4-С1-С Н

6 4

N(CH ) «н»

4-Р-Се Н„С Нэ

ЭСНСН

4-Р-С6 Нч

М НС1

С Н

СН

Таблица 4

Ar

300

4 — Г-С H

НС1

С6 НБ

284,7

НС1 Н 0

3-С1-С H

6 4

НС1. 1/2 Н 0 281,2

4-F-С Н, 6 4

300

НС1

2 — ГII — С Н С Н

2-ОСН -С Н„Н

241,8

НС1 Н 0

4-1 -C H

E й

281,8

300

НС! H 0

НС1

3 OCH С Н Н

2-У-СВ Н ч Н

4 - I --CH

4 -F--С,Н„

4 — &-0 H Π4

4-Г-С Н

At С

Содержание Н, Х Содержание N,I

73 ° 23 73с24 7е2! 7 ° 24 8е84 8е73

76,08 75,96 7,66 7,78 8 ° 87 8 ° 71

73,22 72,23 7>78 7,83 8,54 8,40

Bi

С00Н

А г!

R Форма основа Т. пл., С ния/соли

I 2 1() i (а 7

Ar

Форма основания

Изомерная форма

Доза актив или соли ного вещесы тела с,н, с,н, Основание

= Н1 с,нб

0,02 с, н, с и, Б

Основа«

0,08 иие

4«т-С Н б сн

0,16 с,н, Сб НБ сн, 0,04

0,i6

СбК

Основа.ние с н

G б

0,31 н

4-F-С Нб 4

4-С1-С Н б Ч

С Н

0„08

С„Н, 0,02

0,08

0 31

0,31 с н

Сб Нб н

0,31

0,63

С Нб

0108

НС аа.

С Н„

С Н

5,31

НС1

0,04

НС1

С Н

0,3!

НС1

С Н г Н а Б

0,16

С Н

ОсноеаСб Нб

Осиова« иие

4-FM6 Hk«аа

2-F-С Н, б

0„08 I-Р-C H б 4

4-Г 2-СН -С Н,— в

4""F- C H б 4

4-F-С Н б

4-F-С H .—

2-CH 5-С1-С НЭа б II

4-F И

"б Ц

:.-:-с н а

2-Н-C Нб 11

2 3-01 -С H б б е

4-г-С Нб Я

-:-г-с н . б

4-F-С Н ь -ОС11, 5.-С1-Сб Нь—

2-ОСН ь а 5-С1-Сб Н

2-CН, 3 С1-С Н3-СН -С Н„4-F-С Н— б 4

3 CF -С Н

-осн -с н а б

С Н .-СН -CH н-С Нт бнб "О-(СН ) з Е 4 ч у

2-CH -С Н -(CH )

4-СН -С Н вЂ” (СН, ) ь б 4 б б

2-ОСН -С Н - (СН )

3 б 4 б

2-ОСН -С Н -(СК ) б 4

3-ОСН -С Н вЂ (СН ) з с х ь

C Н а.

CHç0-(CHх)а

С Н =О-, СН ) -О

Та блина 5 ства, абг/кг мас43

1230467

3 4 о,31 (CH ) Н-СН -СН -О

6 % о,ог с,н,С686

0,16

С686

С6 86 о,ов

Се 86

C68 °

Сс на

OCR««1I кнв

0,31

С Н

3-сl-с н„

0,04

Ci H6

О.Э-1

2" (I -Пир ролнд«нял) - Н

-этнл (СН ) СН Н сн

С Н

0,04 о,ов

HCI

С686

С,Н, о,31

Э-СН,-C Í,-О-(сн,)в Н

Основа нне

Сб 86

О,ОВ сн

С Н

О,31

3-осн -с н -о-(сн ) ы с н -о-(сн 1. н

0 16

С,Н, -с,н, С,Н, 0,02

Н Л

2- (4-Иорфолянил) этял Н

0,31

С Н

0t I6

С Н

4-F»C Н

6 4

Основа-. ние

4-Р.ч, Н— 6 4

0,ОВ (з-cF,)-с н (з-осн )-с н

0,08

С Н

4-Р-С Н—

B h

4 F-С Н

Осковакне

0,31 сн

НС1 Н О

0,01

3-Сl-С Н

4-Р-С, На

4-P-C Н—

4-Р-С н—

6 а

0,04

С Н

016 (CO0H) С,Н, 2-СН -С Н„ о,о4

НС1

Н н-С Н

С Н6-СН

С,Н, 0602

Оснозанне

С Н

СН6

НС1 Н О

0904

;з-осн с н

2-.Р-с н

4-Р-С Н— а

4-Р-С Н6 а

0601

НС1

О, 0025

4-Р"С Н

4-Р-С Н—

6 4

Н В

С Н

0,02

Основа" ннв о,oв

2-СН, 3-Сl-Сбы Сена

4"P-С НС 4

3-CF -С Н6

0,63

Сб 86

0,31

НС1

2-F C6 На

4-F-С h-6

4-Р-С Н—

4-Р-С Н "

2-СН -С Н—

З 6-а

2-Вг-С H—

4-F»C H6

4-F-С Н6

4-F-С Н—

6 а

4-Р-с н6 Ч

З"С1-С Н .—

4-т-ССН4"Р -С Н— б 4

4-РС Н4-Р С К— с а

6 а

4-Р-Сб Р4—

4-Р-С„,Н„4-F-С Н с

4-Р-С Н ;

6 4

4-F-С Н—

6 4

2 "ОСН, 5-Сl "С6Нв з (2,4-СI )-С686

ОСНз > Сс 8

2-СН6, 4-Р-Сбнб

СН Л -Л (6) Продолжение табл., 5

HCl 1/28 0 0,01

411! Л Ю46

2 3 4

СН Н -!1 (g НС1

СН, В.-В,(-) HC1

4-F-С Е

6 4

4-Г-С L6

2-F-С Н

6 4

О, 005

0,0025

С Нь

ОсноваС с16-О-(СН ) -0

4-F-С Н,—

С6Н6ние

С Н -О (Сн ) И-СН -СН -0

32 2 2

Р Сьн

0,31

С„Н

0,02

CH В Б

С Н

Сь Нь

С Н

О,!б

С Нб

НС1

0Ä08

С2нб

С Н

0,3!

0сНОВВ

3-CH -С Н

3 6 4

С,Н, Н ние

3-Cl-С Н б 4

0,04

6 Ь( -4 -C i

4-Р-С Н

С Н

4-Г-С Н,б *4

3-С1-С Н

4-Р-С Н,—

4 (CH ),СН

С Н

0,04

Сбн, НС1

С Нб

Основа3 СН -С Н -О-(СН ) b

С Н

2-ОСН, 5-С1-С Н

4-Р-С Н

6 4

0,08

С Н Н

3 "ОСН -С Н4-О-(СН2)„Н

4 "I -С Н б

0,3!

С Н„-О-(СН„

-"-„11 6 !

С Н

0,16

0,02

2-(4-ИорфольльиЛ)атил Н

С Н (2, 4-С16 ) -Сб Н3 (2 ОСН4) С6 Н„

С

С Н, Основание

0,08 (3-СР )-С Н (З-ОСН6)-С Н

4 1 „1 б 4

4-Р"С Н

С Н

НС1

0,О8

С,Н, Основа".

41-F-С Н

6.З-С1-С Н

4"F-С Н

Н HC1 Н О

090!

4 Р"С Н

НС1 112Н .О 0,01

4"Р-С Н

С Н

НС1

0,04

0,16

4-Р-С Н

4-1"-C H

6- 4

4=F Ñ Н,—

6 4

2-СН -С,Н (СООН}, С,Н, H -С„H

С Н -СН

НС1. 0,04

С Н

0,02

СН Б,В Основание

4-Р-С Н5

4-Р-С H—

6 4

3-ОСН

2-Р-Сб Н

HCi» H О

0,04

НС1

0,01

4-F-С Н6 4

4"F-С Н6

4-Р-С Нб 4

2 — СН -С Н

3 6-4

2-Br-С. Н

6 4

- F-С Н—

4 "Р "С Н б -Р-С Н, 6 4

4-Г-С Н

4""F-С Н

4-Р-с Н 6

2- (1-Нирролидинил) этил

Продал;кение табл. 5 (1 !

47

l 2 30467

Продолжение табл 5

Г 1 - 1 * !

0,0025

НС1

Н В

С,Н, о,ог

Основа2снз 4 F Cgз

С,Н, 0,08

2-СНз, 3-С1-Сбн

С Н

4-F-С Н—

3-CF -С Н—

3 6 6

НС1

0 63

С,Н, СН А -А (+) НС1

0i3l

СНз Bñ А (+)

CH B -B (-)

НС1

НС1

С Н

4-F-С Н—

НС1

C H

5-С1-C6 H з

4-F-С Н

6 4

0,08

ОсноваТаблица 6

Ar

Ar"

Доза активного вещества, мг/кг массы тела

С Н, 1-Пиперидинил Н

С Н

НС1 2,5

4 F-С Н С Н б 4 g б

Основа- 0,63 ние

Н В

4-F C H

1-Морфолинил Н

1-Нирролидинил Н

0,16

4-F-С Н

3 СН С Н

2,5

Составитель Б. Горин

Техред Л.Сердюкова Корректор.С. Шекмар

Редактор В. Петраш

Подписное

Заказ 2463/60 Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.„ д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

4-Р-С Н

6 а

4-F-С Н6

4F-Ch

4-F-С Н

4-Г-С B

2-F-С H

6 1

2-F-С Н

6 6

О

С-О-H

АГ2

Изомерная форма

Форма основания или с оли

О;005

0,0025

0,0025