Способ получения производных 1,2,4-триазола

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

R2

g — ж-сн,с, (4"

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

00 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2893257/23-04 (22) 06.03.80 (31) 7908003 (32) 07.03.79 (33) GB (46) 23.05.86. Бюл. 1 - 19 (71) Империал Кемикал Индастриз Лимитед (08) (72) Кейт Питер Пэрри, Вильям Джордж

Ратмелл, Пол Энтони Вортингтон (GB) (53) 547.792.2,07(088.8) (56) Гетероциклические соединения./

/Под ред. P.Ýëüäåðôèëüäà. M.: Мир, 1965, т. 7, с. 340. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА общей формулы сю 4 С 07 D 249/08 А 01 N 43/64 где R — алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя галогенами, алкоксилом с 1-4 атомами углерода;

R — незамещенные фенил или бензил или замещенные алкилом с 1. — 4 атомами углерода, трифторметилом, фенилом или феноксигруппой, одним или двумя галогенами, отличающийся тем, что, соединение общей формулы

ГВ1

ОН

СН -С или ХСН С-R

О R

1 где R u R имеют указанные значения;

Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с 1,2,4триазолом в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта.

l --З ЗЯ01

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2,4триазола, обладающих фунгицидными

Ю свойстнами и которые могут найти применение в сельском хозяйстве. 5

Известна реакция алкилирования

1,2,4-триазола алкилгалогенидами или оксиранами в инертном растворителе, таком как диметилформамид (1) .

Цель изобретения — способ полу- 10 чения новых производных 1,2,4-триазола, обладающих ценными фунгицидными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно основанному на извест- 15 ной реакции способу получения производных 1,2,4-триазола общей формулы г

Х - Сн, - С - R„(III)

В, 4О где R, и R имеют указанные значения, Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с 1,2,4триазолом н инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта.

Соединение общей формулы (,II) или (III) реагирует с щелочной солью

1,2,4-триазола или 1,2,4-триаэолом в присутстнии акцептора кислоты при

20-100 С. В качестве растворителя обычно используют диметилформамид, ацетонитрил, метанол, этанол °

Соединения общей формулы (II) или (?Т?) могут быть получены взаимодействием соединений общей формулы

Х вЂ” СН вЂ” 0 -R, (IV )

Ц и или где R — алкил с l 4 атомами углеро-!, да, незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя галогенами, алкоксилом с 1-4 атомами углерода;  — незамещенные фенил или бензил или замещенные алкилом с l-4 атомами углерода, трифторметилом, ЗО фенилом или феноксигруппой, одним или двумя галогенами, соединение общей формулы или Х вЂ” 011 r R

,г г

0 где R R u X имеют указанные значения, с реактивом Гриньяра общей формулы

У М R, (V) или Y — Mp — В (VS ) где R H R имеют указанные значения; г

Y — галоген н эфире или тетрагидрофуране.

Соединения общей формулы (I) являются активными фунгицидами, особенно против следующих заболеваний:

Piricularia oryzae риса, Puccinia

recondita, Puccinia striiformis u другие формы ржавчины на пшенице, Puccinia hordei, Puccinia striiformis и другие формы ржавчины ячменя и ржавчины других культур, например, кофе, яблок, овощей и декоративных растений; Р1аяшорага viticola на винограде; Erysiphe graminis (мучнистая роса) на ячмене и пшенице, а также мучнистой росы других культур, таких как Sphaегоtheca fuliginea тыквенных (например, огурца), Podosphaera leucotricha на яблоках и

Uneinula necator на винограде, Helminthosporium ярр. и Phynehosporium ярр..на зерновых, Сегсоярога агасИd.i.cola y,земляных орехов и другие виды Сегсоярога, например, сахарной свеклы, бананов, соевых бобов; Botrytis схпегеа (серая плесень) на томатах, клубнике, винограде и других культурах, Phytophthora infestans (фитофтороз) томатов, Vent;uria inaegualis яблок.

Некоторые соединения общей формулы (I) также демонстрируют широкий спектр активности против грибков

in vitro. Они также активны против различных заболеваний фруктов после сбора урожая (например, Penicillium

digatatum u ità1icum апельсинов и

oeosporium muÿarum бананов). Некоторьн из этих соединений активны в период цветения против Fusarium ярр., Бор.,aria spp., 1>.l.letra ярр., 1ят, lsd.o "..pp., Helminthosporum spp. у элаконьгх, Phizoctoniassolani дпя хлопка и Corticium sasakii для риса.

Эти соединения могут акропетально (от корней к верхушке) передвигаться по ткани растений, более того, достаточно летучи для того, чтобы быть актинными против грибков растений в газовой фазе.

1233801

30

Пример 2. 1-(1,2,4-Триазол — 1 — ил) — 2-фенил — 3- -фторфенилпропанол-2, и --Фторбензилхлорид (0,1 моль) в сухом диэтиловом эфире (100 мл) добавляют по каплям к магниевым стружкам (0,11 г атом) и раствор энергично перемешивают до тех пор, пока не прекращается кипение. После того, как весь магний прореагирует, раст50

С()t .динения могут быть использо⻠†пы для фунгицидных целей самостоятельно, но более удобны для изготовления c оставов того же назначения.

Соединения общей формулы (I) могут быть введены в составак или наноситься прямо на листья растений, на плоды или н другую среду, в которой растения растут или плодоносят,или ими можно опрыскивать, осыпать (о <уривать) или применять в виде кремов, паст или в газовой фазе.

П р и и е р 1. 1-(1,2,4 †Триазол— 1 — ил)-2,3-дифенилпропанол-2.

Хлористый бензил (0,2 моль) рас r- 15 воряют в 200 мл сухого диэтилового эфира и по каплям добавляют к магниевой стружке (0,22 r атом). После того, как весь магний прореагирует, смесь кипятят в течение 1 ч с обрат- 20 ным холодильником и охлаждают до комнатной температуры. Фенацилхлорид (0,l моль) в сухом диэтиловом эфире (100 мл) добавляют по каплям в течение 1 ч с такой скоростью, чтобы 25 поддерживать слабое кипение. Затем раствор кипятят еще 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед и разлагают раствором хлори— да аммония. Эфирный слой промывают водой (2x200 мл ), сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме, получают бесцветное масло; при комнатной температуре по каплям добавляют сырой хлоргидрин, раство35 ренный в диметилформамиде (80 мл), к раствору триазола натрия (приготовленного из 0,1 г.атом натрия в

40 мл метанола и 0,1 моль 1,2,4-триазола). После перемешивания смеси в течение 1 ч при комнатной темпео ратуре раствор нагревают при 50 С в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток выливают в воду, получают кристаллический осадок, который после перекристаллизации из смеси этанол — петролейный эфир дает о целевой продукт с т.пл. 124,5 С. вор дополнительно кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Фенацилхлорид (0,05 моль) в сухом диэтиловом эфире (50 мл) по каплям добавляют к раствору в течение ч с такой скоростью, чтобы поддерживать слабое кипение. Смесь еще кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и смесь выливают в ледяной раствор хлорида аммония для разложения комплекса. Эфирный раствор промывают водой (2х200 мл), сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме, получают сырой хлоргидрин в виде бесцветного масла.

Последний растворяют в диметилформамиде (40 мл) и по каплям при комнатной температуре добавляют раствор натрийтриазола получен из раствора (0,05 r. атом) натрия в 20 мл метаноле и(0,05 моль) 1,2,4-триазола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор нагревао ют до 50 С и поддерживают эту температуру еще 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток выливают в воду, получают кристаллический осадок, который после перекристаллизации из смеси петролейного эфира и хлороформа дает целевой продукт с т.пл. 116-118 С, П р м е р 3. 1,1-Дифенил-2-(1,2,4-триазол-l-ил )этанол-l.

Бромбензол (0,2 люль, 31,4 г) в абсолютном диэтиловом эфире (200 мл) добавляют по каплям к магнию (0,22 г атом, 5,3 г). После того, как весь магний прореагирует, по каплям добавляют фенацетилхлорид (0,1 моль, 15,5 r) в диэтиловом эфире (100 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлористого аммония, эфирный раствор промывают водой (Зх!50 мл) и сушат сульфатом натрия.

Удаление растворителя приводит к бледно †желто маслу, которое при стоянии твердеет. Перекристаллизао ция из петролейного эфира (60-80 С) дает 1,1-дифенил — 2-хлорэтанол-1 (выход 607) в виде белого кристаллического порошка, т.пл. 56-57 С.

1,2,4-Триазол (0,03 моль, 2,07 г) добавляют порциями к суспендированному гидриду натрия (0,03 моль, 1233801 о, Т.пл., С

С Н

Г Н

Г

1 -С-«-С ««в

С Н„СН р-С.«. — С Н СН р-Г1 — С Н

Г Н СН

« -« -С H

2,4-Д1С1-сбн,сн,—

С„«« р-«-.-r,, Н, p — «-C H CH р-C3.-C Н CH—

С Н СН б 9 2 р С1 С&Н4СН2 р-P -C Н—

t-Hn

86-87

0,72 r) в диметилформамиде (30 мл) и раствор перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение газа.

1,1-Дифенил-2-хлорэтанол-l (0,015 моль, 2,94 г) в диметилформамиде (10 мл) по каплям добавляют к раствору, после чего раствор нао гревают до 100 С и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливают в воду, выделяют белый кристаллический осадок, который фильтруют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола, получая целевое соединение в виде белого кристаллического вео щества, т.пл. 128-129 С.

Пример 4. 2-Метил-4-фенил-5-триазол-l-ил-пентанол-4.

Реактив Гриньяра, полученный из изобутилбромида (0,1 моль, 13,7 r) в абсолютном диэтиловом эфире и магниевой стружки (О,ll г атом, 2,6 г), добавляют по каплям к раствору фенацилхлорида (0,05 моль, 7,7 г) в абсолютном диэтиловом эфире (100 мл) таким образом, чтобы поддерживать слабое кипение. Раствор затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего комплекс разлагают выливанием реакционной смеси в насыщенный водный раствор хлористого аммония (200 мл ), Эфирный экстракт промывают водой (Зх150 мл) и сушат сульфатом натрия. Удаление растворителя приводит к бесцветной жидкости, при перегонке которой получают 2-метил-4-фенил-5-хлорпентанол-4 (выход 70%), т.кип. 86-88 С/

/0,01 мм рт.ст.

10 1,2,4-Триазол (0,03 моль, 2,07 r) порциями добавляют к 100% ному гидриду натрия (0,03 ìîëü, 0,72 r) в сухом диметилформамиде (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не прекращается газовыделение. 2-Метил-4-фенил-5хлорпентанол-4 (0,01 моль, 2,1 г) в сухом диметилформамиде (10 мл) по каплям добавляют при комнатной

>0 температуре к реакционной смеси, после чего смесь перемешивают при о, 100 С в течение 6 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее выливают в воду, выпадает осадок,,который после перекристаллиэации из смеси петролейный эфир (60-80 С) хлороформ дает целевое соединение (выход 60%) в виде белого кристала лического порошка, т.пл ° 94-95 С.

ЗО

Аналогично получают соединения, приведейные в табл. 1.

Таблица 1

124-125

144-145

116-118

80-83

109 †l

141-142

104-106

154-156

168-170

«llO-1!О

1233801

Продолжение табл.!

t-Bu

С,Н, 13

14 р-С1-С,Н, С,Н,— р-МеО-Сь Н—

16

С,Н,—

17 р-F-С Н,— ь

2,4-di Cl-С HpCH — 104-106

Сь 1!

74-75

96-98

88-89

106-107 о-Cl-С Н СН вЂ”

"-6 4 о-Г-С Н CH

20!

;-Bu

t-Bu

m-Cl-ü Н СН

t Bu

t-Bu

80-83 с н

83-85

C H— р-С1-С Н—

6 4 р-F-Сь Н,—

147-148

154-155

191-194

170-171

С,Н,— р-Г-С,Н„28

29 р-F-С,Н—

139-140 с

94-95

95-97

i -Bu

32

n-Bu

t-Bu

t-811

35

t — Bu

t-Bu

t,-Bu

38

t-Bu р-t,-Bu-С6 Н, С Н

40 р-Сl-С Н— р-Cl-C H

P- Сl-Сь Н42,4-diC1-С Н р-Г-С,Н„р-F-С, Н,СН о-F-С """ CH о F С Н СН о-сl-С Н4СН

С Н СН

С Н р-F-С, Н,СН,—

m-CF -С Н СН— р-+-Bu-С Н4СН2— с,н С,Н,— р-Cl-С Н—

6 5

2-С1-6- F-Сб Н СН 2-Сl-4 F C5H5CH

2-F-4-Сl-сьН, CH—

2,4-diCl-с Н СН вЂ”

2, 6-М Сl-Сь Н 5СН 2,6-М F-C„H> CH—

146-148

133-134

95-96

69-71

100-103

128-129

161-163

12 З 1801

Продолжснис табл. 1

Т о(1. С с,н,— с,н„р-с1-с,н,—

О " 6 114

42 о-6,1. — . Н о-" .— (: 11

"6 4

Р-С1-С,Н4— о-(1-C H 6 р-F-C Í,— р-г-с н— 6 4

45 о- -с .

o-.". 11 -(. . Н

" 6 . 6

06 -6

О-,".. Н„.-C Н4 р-Ñl-С,Н„

c)-C H О-С Н„вЂ”

"6 "6 6 4 6 6

Р-С1 С6Н449

- !5 - -Ь

6 о — (1= — (6 н<—

6 6

51 о-1".е — "6 H

4 р-C.— C H, 52

Соединения были испытаны на противогрибковое действие при поражениях листьев растений.

Растения выращивали в горшочках диаметром 4 см в компосте Джона 1!инея (f или 2). На дно горшочков, куда помещали двудольные растения, насыпали слой мелкого песка для облегчения всасывания корнями испытуемых растений. Испытуемые соединения использовали либо в виде мелких шариков с водным Дисперсолом Т, либо применяли в виде раствора в ацетоне или ацетон — этаноле, которые разбавляли до требуемой концентрации перед использованием. В случае лиственных заболеваний суспензию (100 ч. на млн активного вещества) разбрызгивали на почву. Исключением служили тесты Ha Botrytis ciner ea, Plasmopara у111соla, Uenturia inaegualis.

Опрыскивание осуществлялось с максимальным сохранением веществ и залива корней с окончательной концентрацией соединений 40 ч. на млн./вес сухой почвы. В случае опрыскивания злаков дополнительно добавляли Твин 20 до конечной его конце- трации 0,05%.

В большинстве случаев соединения применялись на почве (на корнях, и на листьях,путем опрыскивания, за (\ один или два дня до заражения растений. Исключение составил тест на

35 Кгуз1рпе graminis, в этом случае рас— тение заражали за 24 ч до обработки.

После заражения растения помещали в соответствующую среду для того, чтобы позволить инфекции закрепить40 ся, затем растения инкубировали до тех пор, пока болезнь не становилась заметной. Время от заражения и внеш— них проявлений болезни варьировали от 4 до 14 дней в зависимости от болезни и условий среды.

Подавл ение заболеваний з аписыв али с помощью следующих обозначений: нет заболевания; 3 — следы

50 50% заболевания относительно необработанных растений; 2 — 6-25% заболеваний относительно необработанных растений; 1 — 26-59% заболеваний относительно необработанных растений;

55 0 — 60-100% заболеваний относительно необработанных растений.

Полученные результаты приведены в табл. 2.!

23380!

Т а б л и ц а 2

МучнисРоса земляСерая плеМучнис- Фитотая ро- стоз

Мучнистая ро—

Ржавчины пшеницы

Соединения

Ржавчина тая роса ябсень томатомаса виса яч- риса меня лонь орехов нограда тов тов

0".

10

Составитель А. Орлов

Редактор В. Петраш Техред И.Попович Корректор С. Черни

Заказ 2787/59 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул.Проектная, 4