Способ получения 1-(алкилгидроксифенил)-1-гидрокси-2- (алкиламино)-пропанов или их фармакологически активных солей

 

Изобретение касается замещенных аминоспиртов, в частности получения 1-(С,-Сц-алкилгидроксифенил)-1-гидрокси-2-(С -С -алкиламине)-пропанов, имеющих после алкиленовой группы фенил или галоидфенил, или их фармакологически активных солей, которые как регулирующие сердечную деятельность могут быть использованы в медицине . Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез. ведут из соответствующего кетона с защищенными оксии аминогруппами, например бензильной группой, который восстанавливают в спирт в присутствии платинового катализатора. При необходимости защитные группы снимают либо каталитическим гидрированием, либо кислотным или щелочным гидролизом. Выделение ведут либо в свободном виде , либо в виде необходимой соли. Испытания новых веществ показывают, что они обладают в сравнении с буфенином лучшим инотропным действием, улучшают сократительную деятельность сердца и его работоспособность. 2 табл.,. 7 клише СО см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

АЗ а9г <ггг (5гг4 С 07 С 9 30

ОПИСАНИК ИЗОЬГКтЬНиЯ

К ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3792257/23-04 (22) 26.09.84 (31) Р 3335217.8 (32) 29.09.83 (33) DE (46) 23.06.87. Бюл. И 23 (71) Дегусса АГ (ВЕ) (72) Карл-Хайнц Клинглер, Юрген Энгель, Герхард Опен, Фриц Штроман, Клаус Тимер и Петер Иеценауэр (DE) (53) 547.233.07 (088.8) (56) Патент ФРГ М 1182245, кл. 12 q 32/21, опублик. 1968, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(АЛКИЛГИДРОКСИФЕНИЛ) — 1-ГИДРОКСИ-2-(АЛКИЛАМИНО)—

-ПРОПАНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных аминоспиртов, в частности получения

1-(С,-С -алкилгидроксифенил)-1-гидрокси-2-(С -С„ — алкиламино)-пропанов, имеющих после алкиленовой группы фенил или галоидфенил, или их фармакологически активных солей, которые как регулирующие сердечную деятельность могут быть использованы в медицине. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующего кетона с защищенными окси- и аминогруппами, например бензильной группой, который восстанавливают в спирт в присутствии платинового катализатора, При необходимости защитные группы снимают либо каталитическим гидрированием, либо кисло-.íûì или щелочным гидролизом.

Выделение ведут либо в свободном виде, либо в виде необходимой соли. Испытания новых веществ показывают, что они обладают в сравнении с буфенином лучшим инотропным действием, улучшают сократительную деятельность сердца и его работоспособность, 2 табл

7 клише, 1319783 2 роксифенил)-1-гидрокси-2-(алкиламино)

-пропанов общей формулы

НО сн(Он ) — g ((-P )/PE — — Жг

В где К, - низший С, -алкил;

R — фенил, замещенный при необходимости атомом галогена; А11с — С, "алкилен, а также к их солям. .Соединения формулы (I) фармакологически активны и обладают способностью улучшать работоспособность серд- 15 ца.

Цель изобретения — получение новых производных алкиламинопропанов, обладающих высокой фармакологической активностью.

Пример 1. dl-1-(3-Гидрокси-4-метил-фенил)-1-гидрокси-2-(3-фенил-пропиламино}-рропан.

НО

25 н с- сн-сн-ън-ЖИ 1ь

OH Снъ

4,2 г 1-(3-бенэилокси-4-метил-фенил)-1-оксо-2-(3-фенил-пропиламино)- З0

-пропангидрохлорида гидрируют в 80мл

О

907.-ного этанола при 50 С в присутствии 0,7 r 10X-ного палладированного угля. Фильтруют, упаривают и растворяют остаток в уксусном эфире. Выкристаллизовавшуюся соль фильтруют и сушат. Выход 3,2 г. Температура плавления гидрохлорида 160-161 С.

Получение исходного соединения.

Проводят обменную реакцию 8,2 г 40

1-(3-гидрокси-4-метил-фенил)-пропанона-(1) с 7,6 г бензилхлорида, 3,4 г карбоната калия, 0,28 г иодида натрия в 35 мл 95Х-ного этанола при температуре кипения с обратным холодиль- 45 ником. После 6 ч кипения смесь охлаждают, добавляют воду, фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 12,5 г соответствующего

3-бензилоксикетона (т.пл. 55-56 С).

11,5 r этого соединения в струе о азота при 50 С в 80 мл безводного хлороформа s-течение 2 ч перемешивают с раствором, содержащим 7,2 г брома в 17 мл хлороформа. Охлаждают в струе азота, упаривают в ротационном испарителе и перекристаллизовывают из иэопропанола.

Изобретение относится к способу получения производных 1-(алкилгидПолучают 11,2 r 2-бром-1-(3-бензилокси-4-метил-фенил)-пропанона-(1), который плавится при 62-63 С.

Смесь, содержащую 10,0 г 2-бром-1-(3-беизилокси-4-метил-фенил}-пропанона-(1), 4,5 г 3-фенилпропиламина, 40 мл этанола и 3,65 r триэтиламина, 7 ч кипятят с обратным холодильником, после чего упаривают в ротационном испарителе. Остаток растворяют в воде и хлороформе, фазу в хлороформе отделяют, дважды обрабатывают путем взбалтывания с разбавленным раствором аммиака, а затем дважды водой. Экстракт, высушенный над уксусной кислотой, упаривают, остаток растворяют в этиловом эфире уксуснс>й кислоты и подкисляют спирто- вым раствором соляной кислоты. Выпавший гидрохлорид на следующий день фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола.

Полученный таким образом 1-(3-бензилокси-4-метил-фенил)-1-оксо-2-(3-фенилпропиламино)-пропангидрохлорид плавится при 175-176 С. Выход 5,4 г.

В табл. 1 приведены dl-соединения формулы н с 0- СН вЂ” СН вЂ” NH— - А1К вЂ”.В1

I !

ОН СН полученные аналогично примеру i npu о температуре реакции 45 С и количестве катализатора 1 ч, П р и м е. р 4. dl-1-(3-Гидрокси-4-метилфенил)-1-гидрокси-2-(3-п-фтор-феннлпропиламино)-пропан.

ИО сн, сн-сн--мн-(снЬ-Я-г

1 он сн

23,4 r 1-(3-бензилокси-4-метилфенил)-1-оксо-2-(3-и-фторфенилпропнл,-бенэиламино)-пропан-п-толуолсульфоната (т. пл„ сырого продукта 140о, 142 С) растворяют водой и в избытке едкого натра, для получения основания четырежды обрабатывают путем встряхивания с метиленхлоридом, Раствори1319783

40 НО -сн (онiсн(сн,н<н-ик-R,, R тель отгоняют, остаток растворяют в

130 мл этанола, подкисляют 1н. соля" ной кислотой и при встряхивании гидрируют при 60 С водородом в присутствии катализатора (10%-ного палладированного угля). После прекращения поглощения водорода проводят перегонку и перекристаллизовывают остаток иэ ацетона. Получают 5,8 r гидрохлоо рида с точкой пл. 147-149 С. f0

Исходное соединение получают следующим образом.

30 rи-фторфенил-пропил-бензиламин-гидрохлорида смешивают с 200 мл воды с избытком концентрированного ра- f5 створа аммиака. Четырежды извлекают путем встряхивания с метиленхлоридом и отгоняют метиленхлорид. Остаток растворяют в 240 мл толуола, добавляют 17,9 г 2-бром-1-(3-бензилокси-4- Zp

-метил-фенил)-пропанона-(1) и полученный раствор кипятят 18 ч с обратным холодильником. На ночь оставляют в холодильнике и отфильтровывают соль, получаемую при взаимодействии 25 избытка продукта с HBr (14,9 г,т.пл.

176-178 С) . Толуольный фильтрат отгоняют в вакууме, остаток подщелачивают 10%-ным раствором аммиака и четырежды извлекают путем встряхивания с 30 метиленхлоридом. После сушки метиленхлоридный раствор отгоняют и остаток растворяют в ацетоне. Подкисляют и-толуолсульфокислотой, полученный и-толуолсульфонат осаждают петролей- 35 ным эфиром (т,пл. 140-142 С).

Пример 5. DL-1-(3-метил-4-гидрокси-фенил)-1-гидрокси-2- (3-(4-фторфенил)-пропиламино) -1-пропан. - СН

yp cH-ñí-яЯсндь он 1н, Эти соединения получают реакцией

23,4 г 1-(3-метил-4-бензилокси-фе- 45 нил)-1-оксо-2- (3-(4-фтор-фенил)-пропил-бензиламино) -1-пропан-и-толуолсульфоната аналогично примеру 4.

Выход 6 г, т, пл. гидрохлорида

180-182 С.

Определение позитивно-инотропной активности проводят на наркотизированных собаках.

С этой целью через arteria corotis или же через arteria branchialis вводят вплоть до левого желудочка сердца тарированный катетер, на острие которого устанавливают манометр, с помощью которого измеряют повышение давления крови в миллиметрах ртутного столба в секунду. Полученные таким образом данные дифференцирую с помощью дифференцирующего усилителя и получают значения dp/dt.

Повышение давления в определенном интервале времени означает, что сердечная мышца сокращается сильнее, что равнозначно улучшению работоспособности сердца (= положительная ино-, тропия). Положительные значения dp/dt являются поэтому мерой увеличения сократительной способности сердечной мышцы, а тем самым и мерой положительйой инотропии.

На основании эамеренных значений

dp/dt можно вычислить максимальное изменение по сравнению с исходным . значением после приема вещества, а также интеграл активности иэ значений dp/dt за первые 60 мин после приема вещества и по сравнению с соответствующими исходными значениями при дозе 0,1 мк/кг внутривенно.

В табл. 2 приведены результаты исследований.

Положительное действие синтезированных соединений заключается в значительно лучшем положительном инотропном действии, что означает улучшение сократительной способности сердца или улучшение его работоспособности.

Формула и з обретения

Способ получения 1-(алкилгидроксифенил)-1-гидрокси-2-(алкиламино)—

-пропанов общей формулы где R< — низший С, -С -алкил;

R — фенил, замещенный при необходимости атомом галогена;

Alk — С -С -алкилен, или их фармакологически-активных солей, отличающийся тем, что в соединении формулы

НО

» Со-СН(СН -ЫН-ИЕ-В, Ц / где К,, R,,Alk имеют указанные зна » <э чения, а амино- и окси-группы могут содержать защитную

1319783 чае необходимости, снятием защитной группы путем каталитического гидрирования, или кислотного, или щелочного гидролиэа и вьщелением целевого продукта в виде свободного основания или соли.

Таблица 1

Т.пл., С

Выход, Количество

Пример исходно- растворитего кето- ля, мл на, r

2 -(СН )з СьНq 173-176 5,8

150

94% этакола

3 -CH(CH ) С Н 221-222 4,5

94% этанола

Таблица 2

ИнтегМаксимальное изменение поШифр

Соединение по примерам ложительной инотропии, %

1 D16 427 +141

2 D15 610 +127

5 D17 754 +138

+112

+99

+67

Лекарственно-активное

+37

+27

Составитель Л. Иоффе

Редактор А. Козориз Техред Л.Олийнык Корректор А.Зимокосов

Заказ 2537/59 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 группу, например, бенэильную, восстанавливают .оксогруппу в присутствии катализатора гидрирования платиновой группы с последующим, в слувещество "Буфенин" рал активности, %