Способ получения производных бензамида

 

Изобретение касается производных бензамида, в частности соединений общей формулы I: c(OA2 l CRi-CH ((0) 1сН) где R,-галоид; К - Н, галоид; R - низший алкил; А, - низший алкил; А - С,-С,-ацил, которые проявляют антипсихотическое действие и могут быть использованы для лечения рвоты, психосоматических заболеваний и психических нарушений. Цель - создание новых производных бензамида с улучшенными свойствами. Получение соединений формулы I ведут из соответствующих гидроксилсодержащих соединений и хлорангидрида .-карбоновой кислоты в среде трифторуксусной кислоты при комнатной температуре . Испытания новых веществ показывают , что они являются боле активными ингибиторами рецепторов допамина в мозге, чем сульпирид, при аналогичной с ним токсичности. 1 табл. I О) с со ел ел о N:)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСГ1УБЛИК аю а11 и 4 С 07 С 103 76

ЗСЕСОЮЗИАй

К ПАТЕНТУ

ГОсудАРстВенный кОмитет сссР пО делАм изОБРетений и ОткРытий (21) 354324?/23-04 (62) 3402586/04 (22) 20.01.83 (23) 10.03.82 (31) 8101536-4 (32) 11.03,.81 (33) БЕ (46) 23.11.87. Бюл. М 43 (71) Астра Лэкемедель Актиеболаг (БЕ) (72) Геста Леннарт Флорвалл, Ян Ола

Густав Лундстрем, Стен Ингвар Рэмсби и Свен Ове Эгрен (ЯЕ) (53) 547.582.4.07.(088.8) (56) Патент США Ф 3342826, кл. 260-.294, опублик. 1967. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕН ЗАИИДА (57) Изобретение касается производ ных бензамида, в частности соедине- ний общей формулы I: (дН» С ОА2 =.СВ1—

СН -С(ОРЦ)= -C(OJNHCH2- СН(СН ) - Bg где В, — галоид; B — Н, галанд;  — низший алкил; А, — низ ший алкил; А — С,-C -ацил, которые проявляют антипсихотическое действие и могут быть использованы для лечения рвоты, психосоматических заболеваний и психических нарушений, Цель создание новых производных бенэамида с улучшенными свойствами. Получение соединений формулы I ведут из соответствующих гидроксилсодержащих соединений и хлорангидрида С,-С .-карбоновой кислоты в среде трифторуксусной кислоты при комнатной температуре, Испытания новых веществ показывают, что они являются более активными ингибиторами рецепторов допамина в мозге, чем сульпирид, при аналогичной с ним токсичности. 1 табл.

5122

1 135

Изобретение относится к синтезу новых биологически активных химических соединений, конкретно к получению новых производных бензамида,которые проявляют антипсихотическое действие, что предполагает возможность их использования в медицине для лечения рвоты, психосоматических заболеваний и психиатрических нарушений.

Целью изобретения является получение новых производных бензамида с улучшенными терапевтическими свойствами, Пример. (-)-3,5-Дихлор-N-(1— зтил-2-пирролидинилметил)-6-метокси-2-гексаноилоксибензамид.

К раствору 3,74 r (10 ммоль) (-,)-N-этил-2-(3,5-дихлор-б-окси-2метокси-бензамидометил)пирролидина н 30 мл трифторуксусной кислоты,размешивая добавляют 2,68 r (20 ммоль) гексаноилхлорида при комнатной температуре ° Размешивание продолжают при комнатной температуре н течение ночи.

Растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в хлористом метилене и промывают насьпценным водным раствором карбоната калия. Метиленхлоридный раствор сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют под пониженным данлением, Получают

36 r (81% теории) вьппеуказанного соединения в качестве суетло-коричневого вязкого масла (соединение I).Значение В 0,27 (силикагель: 20%-ный метаНол н изопропиловом эфире).

Аналогично получают 3-бром-N-(1зтил-2-пирролидинилметил)-6-метокси2-ацетоксибензамид с точкой плавления 156 С (ныход 83%, н дальнейшем соединение XI). (-)-3,5-Дихлор-N-(1-этил-2-пирро,лидинилметил)-6-метокси-2-пропионилоксибензамид н виде желтого вязкого масла (выход 79%, в дальнейшем соединение IIX).

Значение R 0,48 (силикагель:

10%-ный метанол в хлористом метнлене ), Значение В для исходного соединения Т1. 0 35, Антипсихотическое действие можно связывать с блокадой рецепторов допамина в подкорковых и корковых краевых структурах, тогда как общеизвестные зкстрапиримидальные побочные эффекты, вызываемые нейролептическими средствами, являются следствием блокады рецепторов допамина в нигронеостриатумной системе допамина.

Для изучения антипсихотического действия повых соединений используют.методы, основанные на способности антипсихотических средств к блокированию действий, нызываемых апоморфином.

Апоморфин вызывает в крысах характерный синдром, состоящий из повторяющихся действий (стереотипы) и гиперактинности, которые имеют место

18 в результате активации постсинаптических рецепторов допамина в мозге.

Стереотипы (женани», лизание, кусание) имеют место н основном в результате активации рецепторов допамина, связанных с рецепторами неостриатумной системы, тогда как поньпиенное движение (гиперактивность ) н о сновном вызывается активацией рецепторов допамина в мезокраевых структу25 рах, Опыты проводились на крысах весом 22,275 r, Крысы находились в клетках размером 40х25х30 см и за их поведением наблюдали по истечении

3О 5,20,40 и 60 мин после дачи апоморфина. Исследуемые соединения нпрыскинались за 60 мин до дачи гидрохлорица апоморфина (1 мг), который нпрыскинался подкожно в затылок.Такая доза и форма ннедения позволяют получить достоверный ответ при одновременных незначительных изменениях интенсивности ответа, Кроме того, подкожное внедение апоморфина позво40 ляет также достичь достоверной гиперактивности, Непосредственно после.впрыскивания указанных соединений в каждую клетку помещали по одному животному, Стереотипность определя45 лась двумя методами, Один метод заключался в определении интенсивности с ереотипности в соответствии со следующей шкалой:

0 — нет изменения поведения по

50 сраннению с контролью (солевой раствор) или спокойное поведение; ! — периодическое обнюхивание;

2 — непрерывное обнюхивание;

3 — непрерывное обнюхивание, жевание, лизание, кусание, Другой метод заключался в определении числа животных, проявляющих гиперактивность, вызываемую апомор22 4 где К, — галоид, К вЂ” водород.или галоид;

К вЂ” низший алкил;

А, - низший алкил;

А — С -С -ацил

1 6 отличающийся тем, что соединение общей формулы

Q2 0А1 соннсн .

Q1 ОН

Соединение

Блокада апоморфина ЭД, мкмоль/

/KI внутрибрюшинно

Стерео- Гипертипность активность

Сульпирид (известное) 50

203

По примеру

О,ll

2,4

0,28

0 53

Я, ОЛ1 ° CONHCHgW

В1 ОА2 8

0,58

3 5

Составитель М,Бибикова

Техред М.Ходанич Корректор М.Максимишинец

Редактор Г. Волкова

Тираж 372 Подпи сно е

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий с

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д.4/5

Заказ 5719/57 производственно-полиграфическое предприятие, r.Óæãoðîä, ул,Проектная, 4

3 13551 фином. Каждая группа состояла из 6

8 животных, Контрольные опыты (дача солевого раствора) проводились одновременно. Согласно первому методу ЭД о представляет собой дозу, которая снижает интенсивность стереотипности на 50 по истечении 60 мин, а согласно второму методу ЭД о представляет собой дозу, которая снижает число проявляющих гиперактивность 10 животных на 50 . по истечении 60 мин, Дозы ЭД определялись по кривым дозы и реакции, причем учитывались наименьшие квадраты реакций на 4-6 доз при 6-8 животных на каждую дозу. 15

Результаты опытов сведены в таблице.

Новые соединения сравнивались с препаратом сульпиридом-Н-этил-2-(3сульфониламино-6-метоксибензамидоме- 20 тил-)пирролидином. По данным таблицы видно, что новые соединения являются более активными ингибиторами рецепторов допамина в мозге. Благодаря антагонизму относительно стерео- 25 типности и гиперактивности, вызываемых апоморфином, новые соединения вероятно будут блокировать рецепторы допамина в стриатумной и краевой структурах. 30

Новые соединения по токсичности не уступают сульпириду ЛД „ для которого составляет 440 мкмоль/кг при внутрибрюшинном введении (крысы).

Формула и з обретения

Способ получения производных бензамида общей формулы

I где Ы<, К, К и А, имеют указанные

3 значения, подвергают взаимОдействию с соединением общей формулы

R — СΠ— Cl где R — - означает низший алкил, с последующим выделением целевого продукта,