Способ получения производных 1-гетероарил-4-(2,5- пирролидиндион-1-ил-алкил)пиперазина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к производным 1-гетероарил-4 (2,5-пирролидиндион-1-ил-алкил)пиперазина (ПР) общей формулы: R, R 1 о )в где R, - фенил, незамещенный или замещенный галогеном; R г фенил или С1-С4-алкил, или R , и R - вместе 1 - (1,2 ,-3,4-тетрагидронафталил) или 1-инданш1, при условии что R3 Н, либо R -R - вместе образуют конденсированное фенильное кольцо, незамещенное или замещенное галогеном или нитрогруппой; пиримидинил-2 или его 5-фтор(хлор)-или 5-фтор-4-метилтиозамещенные, З-цианопиридил-2, бензизотиазолил-3, , обладающим психотропными свойствами. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. ПР получают из соединения общей формулы: ( (R -CO-W-C(0)-CR j, где R - R3 имеют указанные значения W - )Ш или N (CHj) n - Q, где Q - галоид и S о СО соединения общей формулыi Y N-CHi-CHi-N(B)-CH -СН-г, где В имеет указанное значение, Y - водород или группа Q-(CH j) п,где пир имеют указанные значения, при условии, W- vNH, Y - группа 0-(СН.,) , либо если (CH2), Y - водород. 2 табл. оо оо 4 яяЛ. QD СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (51) 4 С 07 D 403/14

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

j f Ô

/ @,.

I /

О

R2 СН2Д1 - И-В

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3796451/23-04 (22) 11.09.84 (31) 531519 (32) 12.09.83 (33) US (46) 23.03.88. Бюл. Ф 11 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Джеймс Стюарт Нью и Джозеф

П.йевич (US) (53) 547.745.07 (088.8) (56) Вейганд-Хйльгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.

Химия, 1968, с.413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ГЕТЕРОАРИЛ-4-(2,5-ПИРРОЛИДИНДИОН1-ИЛ-АЛКИЛ)ПИПЕРАЗИНА (57) Изобретение относится к гетеро циклическим соединениям, в частности к производным 1-гетероарил-4(2,5-пирролидиндион-1-ил-алкил)пиперазина (ПР) общей формулы:

„,80 „„1384199 А 3 где R — фенил, незамещенный или замещенный галогеном; R z — фенил или

С„-С,,-алкил, или R, и R — вместе

1-(1,2,3,4-тетрагйдронафталил) или

1-инданил, при условии что R > — Н либо R -R — вместе образуют конденсированное фенильное кольцо, незамеЪ щенное или замещенное галогеном или нитрогруппой; пиримидинил-2 или его 5-фтор(хлор)-или 5-фтор-4-метилтиозамещенные, З-цианопиридил-2, бензизотиазолил-3, п=2-4, обладающим психотропными свойствами. Цель— разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. ПР получают из соединения общей формулы: (,6 Б;%-:Поимеют указанные значения W —,NH или

>N — (СН ) „- Q, где 0 — галоид и соединения общей формулы ь

Y -СН -СН -N(B) -CH -CH, где В имеет указанное значение, У вЂ” водород или группа Q-(СН ) „, †.где и и Q имеют указанные значения, при условии, W- NH Y — группа 0-(СН )„, либо если W-, N-(СН )„, Y — водород.

2 табл.

1384199

Изобретение относится к области получения новых 1,4-замещенных пиперазиновых производных общей формулы ц 1 О

N-(CP, „-X -a, В О где R, — фенил, незамещенный или замещенный галогеном;

R — фенил или С, -С алкил, или

К„и R вместе образуют

1-(1, 2, 3, 4-тетрагидронафталил) или 1-инданил при условии, что R > — Н, или R„-Кз вместе образуют конденсированное фенильное кольцо, незамещенное или замещенное галогеном или нитрогруппой;

 — пиримидинил-2 или его 5-фтор 20 (хлор) — или 5 — фтор-4-метилтиозамещенные, 3-цианопиридил-2, бензизотиазолил-3; .и = 2-4, обладающим психотропными свойствами, 25

Целью изобретения является разработка, на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности. 30

Пример 1, 2-! 4 — 34-(5-Фтор-4метилтио-2-пиримидинил) — 1-пиперазинил)бутил -1Н-изоиндол-1,3 (2H)-дион.

Смесь 8 — t5-фтор-4-(метилтио-2пиримидинилЦ -8-аза-5-азонийспиро35 (4, 5) деканбромида (9, 76 кг, О, 027 моль) и фталимидной калиевой соли (5,0 r, 0,027 моль) кипятят с обратным холодильником в диметилформамиде (100 мл) в течение 16 ч. Летучие соединения 40 удаляют под вакуумом, смесь растворяют в хлороформе (100 мл) и экстрагируют водой (2x50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия фильтруют и кон 45 центрируют под вакуумом до смолистого соединения, которое растворяют в этаноле (50 мл) и обрабатывают этанольным раствором хлористоводородной кислоты. После охлаждения продукт кристаллизуют и получают 12,9 r (93,07) продукта в виде белой твердой хлористоводородной соли, т.пл.

235-237 С.

Вычислено, 7. С 54у14р Н 5 41;

N 15, 03.

С H PN 0 ЯНС1

Найдено, 7: С 54 25; Н 5 34;

N 15,06. спектр (ДМСΠ— d <): 1, 73 (4, м); 2,51 (З,с); 3,09 (4,м), 3,58 (6, м); 4 59 (2, м); 7 86 (4 м) 8 19 (1эд, 1,8 Гц); 11,63 (1, шс) °

HK спектр (КВг), см: 725, 1440, 1500, 1550, 1585, 17 15, 1770, 2500 и 2940.

Пример 2. З,З-Дифенил-1-t4(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил бутил)-2,5-пирролидиндион.

Смесь 1-(4-бромбутил)"3,3-дифенил-2,5-пирролидиндиона с 1,4-дибробутаном и карбонатом калия в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником (4, 1 г, 0,01 моль), 1-(2-пиримидинил) пиперазина (1,75 r, 0,01 моль) и карбоната калия (2,94 r, 0,02 моль) кипятят с обратным холодильником в ацетонитрила (300 мл) в течение 12 ч. Раствор фильтруют и концентрируют под вакуумом до масла, которое обрабатывают смесью воды и хлороформа, Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до масла, которое растворяют в изопропаноле, Обработка этого раствора этанольным раствором хлористоводородной кислоты приводит к кристаллизации белой хлористоводородной соли (4,2 г, 837) т.пл, 201,5-203,5 С.

Вычислено, 7: С 66,46; Н 6,38;

N 13,84.

С Н И О НС1 в

Найдено, 7: С бб, 31; Н 6, 42 N 13, 64, HMP-спектр (ДМСΠ— d ): 1, 64 (4, м), 3,05 (4, м), 3,50 (6, м), 3,60 (2 с), 3,68 (2, м), 6 74 (1, т,,4,4 Гц), 7,34 (10, с); 8,45 (2,д, 4,4 Гц), 11,78 (1, шс) .

ИК-спектр (КВг), см : 700, 765, 1445, 1495, 1550, 1585, 1700, 1 775, 2450 и 2940.

Пример 3. 1 — t4-Г4-(2-Пиримидинил) -1-пиперазинил) бутил )-спиро(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,3-пирролидин-2 .5 -дион).

Смесь 1 -(4-бромбутил )спиро(1,2, 1

3,4-тетрагидронафталин-2,3-пирролидин-2,5-диона), (3,9 г О,б11 моль) и 1-(2-пиримидинил) пиперазина (1,82 г

О, 011 моль) нагревают в ацетонитриле (100 мл) в течение 24 ч с 2,76 г (0,02 моль) карбоната калия. Горячий раствор фильтруют и концентрируют под вакуумом до твердого остатка, который растворяют в хлороформе

1384199

45 (100 мл) и экстрагируют водо" (2x

100 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом до твердого остатка, который растворяют в ацетонитриле (40 мл) и обрабатывают 1,62 мл 7 н. этанольного раствора хлористоводородной кислотыю Охлаждение приводит к кристалли- 10 зации 3,5 г (выход 68,6%) белого твердого соединения, которое перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил:этанол (2:1) и получают продукт в форме хлористоводородной соли, 15 т. пл. 241-243, 5 С.

Вычислено, %: С 63, 89; Н 6, 86, N 14,90, С2A NÁ02 НС1е

Найдено, %: С 63,76; Н 6,79;

N 14,68.

SIMP-спектр (ДМСΠ— d g): 1, 76 (6 м), 2 36 (1 д, 17 6 Гц), 2 72 (1,д, 17,6 Гц), 3,00 (8,м); 3,44 (б,м); 4,67 (2,м), 6,72 (1,т, 25

4 5 Гц) 7 09 (4 м), 8 42 (2 д, 4,5 Гц), 11,75 (1, шс) .

ИК-спектр (KBr), см: 750, 1440, 1550, 1585, 1700, 1770, 2500 и 2930, Аналогично могут быть получены соединения, указанные в табл.1.

Соединения обладают психотропными свойствами, С этой точки зрения они с обладают транквилизирующей активностью при использовании в нетоксичных дозах и представляют собой особый интерес как успокаивающие и/или антипсихотические агенты. Соединения активны также при снятии каталептического состояния. Выбранные испытания 40 на животных in vivo u in vitro подтверждают то, что предпочтительные соединения формулы, в которых В представляет собой 2-пиримидильный остаток, обладают успокаивающим и/или антипсихотическим действием. Представленные отборочные испытания in

vivo использованы в качестве основы для определения транквилизирующего действия и возможных побочных деист-. 50 вий предлагаемый соединений, Методика проведения фармакологических исследований осуществляется следующим образом: защита против норпинефринового летального исхода.

1. Вещества в объеме воды 0,1 смз орально вводят группам по 20 мышей . (19-21 г не выдерживались без пищи, обоего пола). Через 2 ч мышам внутрибрюшинно вводят по 14, 4 мг/кг гидрохлорида эпинефрина (что эквивалентно

12,0 мг/кг эпинефрина в форме основания), что достаточно для умерщвления 67,0 +. 1,53% в 40 группах по 20 контрольных мышей (которым вводят физиологический раствор) . У мышей, предварительно обработанных нетоксическими дозами веществ, снижение смертности свидетельствует об антаго- низме действию эпинефрина. Вещества считаются эффективными, если смертность в обработанной группе снижается существенно по сравнению со смертностью в группе из 20 обработанных физиологическим раствором контрольных мышей. Если вещество проявляет свою, эффективность, то испытуемую дозу последовательно уменьшают на 50% до тех пор, .пока одна или больше доз перестанут оказывать существенное влияние на смертность. Обычно используемые оральные дозы равны 50; 25;

12, 5; 6,0; 3,0 и 1,5 мг/кг.

Значения увеличивающейся с уменьшением доз смертности откладывают на логарифмическом графике доз, иэ которого делается оценка эффективной дозы для каждого вещества и ее стандартного отклонения, Эффективная доза представляет собой профилактическую дозу, защйщающую 50% животных, которые в другом случае погибли бы после инъекции эпинефрина, т.е. оцениваемая доза снижает смертность с

67,0 + 1,53% (контроль) до 33,5%. Анализ данных по смертности, полученных для 40 групп по 20 контрольных мышей с применением испытания Chi Square

1 на гомогенетичность показывает, что группы мышей взяты из гомогенной популяции (P=0, 50) .

Выбор двухчасового интервала между оральным введением вещества и инъекцией эпинефрина, основан на нескольких известных или установленных фактах, Кроме времени, необходимого для усвоения испытуемого соединения, необходимо учитывать тот факт, что характерные соединения из нескольких химических серий, охватывае мых исследованием, не развивают, как известно, максимальной активности при реверсировании прессорного ответа на эпинефрин и блокировании адренергического нервного влияния в течение 10-30 мин,и больше даже при внутривенном введении собакам. Проводят

1384199 эксперименты с несколькими адренергическими блокирующими веществами для получения важной информации относительно начала и продолжительности

5 действия на мышей ° Полученные данные показывают, что с точки зрения удобства и простоты при массовом отборе соединений интервал в 2 ч между введением вещества и инъекцией эпинефри- 10 на наиболее пригоден для определения активности соединений, независимо от того начинается ли действие вещества несколько позже или раньше ° Даже такое соединение, как дибенамин (N,Nдибензил-р-хлорэтиламин nHC1), обла— дающее медленным началом действия, проявляет активность через 2 ч после введения и дает достаточно высокую дозу (50,0 мг/кг или больше). Выбор 20 двухчасового интервала после орального введения пригоден также для про верки соединений, обладающих быстрым действием.

Острую токсичность после орального применения трех или четырех доз каждого вещества в группах по 20 мышей (19 — 21 г не выдерживались без пищи, обоего пола) оценивают после откладывания данных по проценту смертности на логарифмическом графике доз, Подавление индуцированной реакции уклонения (ИРУ), 2. Воспитанная избегающая реакция.

Крыс приучают перебираться через барьер в качающемся ящике в течение

30 с помещения в ящик (ВИР), Помещение животного в испытуемую камеру является воспитанным стимулом (ВС).

Через 30 с электрический удар производится еще в течение 30 с в той половине камеры, которую первоначально занимала крыса. Этот удар является .неожиданным стимулом (НС) . После удара необработанная крыса перебирается в другую безопасную половину ящика.

Это избегающая реакция на неожиданность (ИРН). Блокирование ВИР без влияния на ИРН рассматривается как лабораторное доказательство транквиS0 лиэирующего действия.

Испытуемые соединения вводят внутрибрюшинно и через 30 мин начинают наблюдения, которые продолжают в течение 30 мин. Первоначальное испыта- 55 ние проводят на четырех животных при единичной дозе. Если соединение проявляет лишь слабую активность, .то испытывают еще четырех животных при той же дозе, и если плохая активность подтверждается, то соединение отбрасывают, Если соединение оказывается активным, то испытывают другие дозы с использованием четырех животных на каждую дозу, После э того определяют

ЭД,для НИР и ЭД, для ВИР, Амфетамин-агрегационный стресс.

Группам по 20 или больше мышей-самцов весом 18-20,г подкожно вводят различные дозы испытуемого соединения, Затем мышей высаживают в отдельные клетки на бО мин, после чего им подкожно вводят по 20 мг dl-амфетамина сульфата (ЛД gg9) и высаживают в две клетки по 10 мышей в клетку.

Через 23 ч регистрируют смертность.

Защиты от смертности для каждой дозы откладывают на логарифмическом графике и определяют дозу (ЭД„) требуемую для защиты 50 при доверительном интервале 95 . . 3. Анализ на связывание с рецептором. Допамин.

Мембраны крысиных и бычьих мозгов связывают (Зн) допамин таким образом, который указывает на связь с постсинаптическими допаминовыми рецепторами, Региональные изменения распределения связывающих центров параллельны .региональным различиям мозговой допаминовой иннервации, Относительная активность веществ по отношению к этим связывающим центрам аналогична относительной фармакологической активности изменения поведения,которая предположительно реализуется через допаминовые рецепторы.

Каудальную или другую часть свежих или замороженных телячьих мозгов гомогенизируют в 40 объемах ледяного

50 мМ трис-буфера, рН=7,7 при 25 С с помощью Brinkmann Polytron PT-10 (с установкой на 6,5 с) . Гомогенизат центрифугируют дважды при 50000 я в течение 10 мин (Sorvall РС2-В, 20000 об/мин, ротор SS-34 или М-24) при повторной гомогенизации осадка в свежем буфере, Результирующий осадок гомогенизируют в 90 объемах холодного, свежеприготовленного 50 мМ трис-буфера, содержащего 0,1 аскорбиновой кислоты, 10 мкМ паргилина и следующих ионов, мМ: NaCl 120, НС1

5, СаС1 2 и MgC1< 1 с получением результирующего рН=7, 1 при 37 С. Тка- невую суспензию (11 мг/мл) помещают

1384199 на 5 мин в баню при 37" С и возвращают на лед.

Замораживание ткани в течение периода времени до 2 недель не оказы5 вает влияния на связывание или оказывает лишь незначительное влияние.

Добавление приблизительно физиологических концентраций ионов снижает значения для обоих лигандов, но не изменяет специфического связывания, Используют (этил-1- Н/N/) допамин

8,4 С/ммоль.

В день использования каждое радиоактивное вещество разбавляют 0,1Х-ной15 аскорбиновой кислотой до концентрации 100 нМ l (Н) допамин 3.

В две илй три одинаковые инкубационные пробирки прибавляли по

100 мкл раствора соединения в различ- 20 ных концентрациях, растворенного в

0,1 .-ной аскорбиновой кислоте и 1,8 мл тканевой суспензии. Пробирки инкубио руют при 37 С в течение 10 мин и быстро фильтруют под вакуумом через 25 фильтр Whatmar GF/В и промывают фильтр двумя порциями по 5 мл ледяного 50 мМ трис-буфера, рН=7,7 при

25 С. Фильтры измеряют методом жидкостной сцинцилляционной спектрометрии в 10-12 мл Hydromix Iorktown

research с эффективностью 37-44Х, Насыщение или специфическое свя- зывание (ЗН) допамина измеряют как .избыток по сравнению с холостым опыТоМ проводимым B присутствии 1 MKN допамина или 10 мкМ N(+) — бутакламола.

Как установлено ранее, связанная радиоактивность из (H) допамина мигрирует с аутотентичным допамином. Об- 40 щая связанная мембранной радиоактивность составляет менее З для (ЗН) допамина, Специфическое связывание каудальными мембранами составляет около 40 . приблизительно 60 . для (H) 4 допамина. Последнее значение значи-тельно более точно, чем полученные ранее результаты с использованием центрифугирования, 50

Бутирофенон и аналогичные соединения растворяют в минимальном объеме ледяной уксусной кислоты (результирующий объем менее 1 ) и прибавляют до концентрации 2 мМ к-горячему 0,1 .— ному раствору аскорбиновой кислоты.

Другие вещества растворяют в 0,1 -ном растворе аскорбиновой кислоты и все вещества разбавляют дополнительно

0,1 .-ной аскорбиновой кислотой. Белки определяют по методике Лоури.

Региональное распределение при связывании (Н) допамина телячьими мозгами.

Зоны телячьих мозгов, выдержанных в замороженном виде по 1 неделе, анализируют с помощью 5 нМ (H) допамина.

Результаты выражают как среднее значение - стандартная ошибка для трех экспериментов (за исключением заднего мозга) . Следует отметить, что представленные данные отражают реально наблюдаемое связывание, а не общее число связывающих центров в каждом регионе (зоне), Неспецифическое связывание во всех регионах приблизительно одинаково и равно приблизительно 200-250 моль (мг белка для связывания (Н) допамина, Как правило, невозможно определить специфическое связывание, которое составляет менее 10Х от этих контрольных значений.

Региональные изменения конкуренции вещества по отношению к связыванию (Н) допамина, Регионы свежих или замороженных телячьих мозгов анализируют с помощью трех или более концентраций соедине— ний, проводя для каждого случая два или три эксперимента. Концентрации соединения, требуемые для ингибирования специфического связывания на 50 (ИК определяют из логарифмических графиков и переводят в значения К; по уравнению:К;=ИК,(1+с)Кв, где "с" - концентрация радиоактивного лиганда (5 нМ для (Н) допамина), а К - их константа диссоциации (принимаемая за 20 нМ для (Н) допамина). Результаты представлены как среднее значение + стандартная ошибка для числа экспериментов, указанного в скобках.

Значения К, для индивидуальных лекарств одинаковы для использованных концентраций 1 или 2 нМ/(Н) галоперидола.

Ингибирование соединениями связывания (Н) допамина.

Каждое вещество испытывают в трех и более концентрациях дважць! или трижды для указанного числа экспериментов.

Фармакологические данные некоторых соединений, охватываемых формулой, указаны в табл.2.

10!

384199

Формула изобретения

Способ получения производных 1-гетероарил-4-(2,5-пирролидиндион-15 ил-алкил) пиперазина бщей формулы где R — фенил, незамещенный или замещенный галогеном;

R — фенил или С „-С,-алкил, или

R „ R вместе образуют

1-(1,2,3,4-тетрагидронафта15 лил) или 1-инданил при усJIOHHH %TO R H 2, JIH60

R,— К вместе образуют конденсированное фенильное кольцо, незамещенное или замещенное галогеном или нитрогруппои;

 — пиримидинил-2 или его 5фтор(хлор) — или 5-фтор-425 метилтиозамеще нные, 3-цианоТаблица 1

О

R2., Л

ы-(сн, „-, р-в 3

Т ° пл,, С

ПриRf мер

3 4 5

-geН,, 4

2-Пиримидинил

4

190-200

214-216

Метил

Н., 2

Н, 3

Н, 4

5 и-Фторфенил

185-189

168-170, 5

2-(3-Цианопири. дил) Н, 4

188-189, 5

3-Бензизотиаз олил

Трифтор- Н, 4 метил

9 Фе нил

Н, 4 2-(3-Цианопири- 179-182 дил) 10

Фенил

Н, 4 3-Бензизотиазо- 188-189,5 лил

81 р

Ц

-(сн, ; -в 3 пиридил 2 бензизотиазо лил-3; п = 2-4, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О

2Д,»

3 О где R,-R — указаны вьпне;

M — NH или,, N — (СН ) — Q, где Q — галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где  — указано выше; . У вЂ” водород или группа Q-(СН ) где и и Ц вЂ” указаны выше, при условии, если M —; NH то Y— группа Q — (СН )„-, либо, если

M — N-(СН „) „Q, то Y — водород.

2-Пиримидинил 185-186

1384199

Продолжение табл.1

4 5

3 5-Фтор-2-пиримидинил н

Этил

13 1-(1, 2, 3, 4-Тетрагидронафталин) Н2 4 2-Пиримидинил

241-247

196-198

14 1-(1,2,3,4-Тетрагидронафталин) Н, 4 2-(3-Цианопиридил) ° 15 1-(1, 2,3, 4-Тетрагидронафталин) Н

4 3-Бензизотиа207-212 золил

Н, 4 . 2-Пиримидинил241-248

16 1-Инданил

7 1-Инданил

4 5-Фтор-2-пиримидинил

Н2

4 2-Пиримидинил

18 . Бензо

19 2,3-Дихлорбензо

20 1,2,3,4-Тетрахлорбензо

21 2-Нитробензо

22 1, 4, 5, 6-Тетрагидроб ензо

4 2-(3-Цианопи- 205-208 р идил

23 2-Нитробензо

24 Бензо

5-Фтор-2-пиримидинил

25 Бензо

5-Хлор-2-пиримидинил

Таблица2

AR

H5os

r/êã

Пример

Предотвращение летального исхода, ЕД5,,мг/кг

Связывание допамнна, ТС 5О нм

>100

)70

540

> 100

) 20 9 1000

20 100

> 100

139

ВНИИПИ Заказ 1355/57

Тираж 370 Подписное

Произв-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 58

2 100

18 64

Стимулирование ка талепсии, 5111 мг/кг

Возврат каталепсии, ЕД5о э мг/кг

137-139, 5

145-146,5

154-156, 130-133

209-210