Способ получения (-)-(r) или (+)-(s)-энантиомеров 1,3- диметил-3-(2-цианоэтил)- или 1,3-диметил-3-(2- карбометоксиэтил)пиперидинов-4

 

Изобретение касается производства замещенных пиридинов, в частности .получения (-)-(R) или (+)-(S)- -энантиомеров 1,3-диметил-З-(2-цианоэтил)- или 1,3-диметил-З-(2-карбометоксиэтил)пиперидинов-4 (ПР)-ключевых веществ для получения активных соединений ряда промедола, фентанила. Цель изобретения - создание нового способа получения новых веществ, позволяющий вьщелить индивидуальные энантиомеры. Синтез ПР ведут из 1,3- -диметилпиперидола-4 и (+)-(R) или (-)-(3)- у1-фенилэтиламина с последующим действием на полученный хиральный имин соответственно производного акриловой кислоты и затем силикагелем в среде органического растворителя. Способ позволяет получить ряд новых ПР с высокой степенью оптической чистоты. 4 ил. .1 (Л

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТ ИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (5D 4 С 07 D 211/30

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4125505/31-04 (22) 30.09.86 (46) 30.03.88. Бюль К- 12 (71) МГУ им.М.В.Ломоносова (72) Е.Л.Гайдарова, Г.В.Гришина, В.M.Потапов, M.Þ.Корнилов и М.В.Кожинская (53) 547.822.3..07(088.8), (56) 1агзоп D.L., Portoghese P. S. T. Med. Chem, 1973, vol. 16, Р- 3, р. 195-198.

Гришина Г.В., Абдулганеева С.А., Потапов В.М., Иванова И.А., Еспенбетов А.А., Стручков Ю.Т. ХГС, 1985, 12, с. 1656-1662. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (-.) — (R) — ИЛИ (+) (S) ЭНАНТИОМЕРОВ 1,3-ДИМЕТИЛ -3-(2-ЦИАНОЭТИЛ) — ИЛИ 1,3-ДИМЕТИЛ-3-(2-КАРБОМЕТОКСИЭТИЛ)ПИПЕРИДОНОВ-4

„.SU„„1384579 А 1 (57) Изобретение касается производства замещенных пиридинов, в частности получения (-)-(к) или (+)-(Б)-энантиомеров 1,3-диметил-3-(2-цианоэтил) — или 1,3-диметил-3-(2-карбометоксиэтил)пиперидинов-4 (ПР)-ключевых веществ для получения активных соединений ряда промедола, фентанила.

Цель изобретения — создание нового способа получения новых веществ, позволяющий выделить индивидуальные энантиомеры. Синтез ПР ведут из 1,3-диметилпиперидола-4 и (+) †(R) или (-)-(8)-А-фенилэтиламина с последующим действием на полученный хиральный имин соответственно производного акриловой кислоты и затем силикагелем в среде органического растворителя.

Способ позволяет получить ряд новых

ПР с высокой степенью оптической чистоты. 4 ил.

1384579

СН, СН,СН2

I

СНЗ

О сн

N- В1

О, СН

g мн 4 ь (",H>=(",HQ H> йО, СН СН Р

С

N

-н,о сн,сну

2 - 2 ! М М

СНЗ д цц) - 1 (П)

Hq

CH

Изобретение относится к новому способу получения новых хиральных пиперидинов-4 общей формулы 1: где R — CN, СООСН являющихся ключевыми веществами для получения биологически активных вегде R = СИ; СОСНз; К, = (+)-(к)- или (-) -(S) -С, Н,-СН-СН, 1 и иллюстрируется следующими пример ами °

Пример 1. Смесь 2,54 r (20,.04 ммоль) 1, 3-диметилпиперидона-4 и 3,15 г (26 05 ммоль). a(-фенилэтилимина с t 3 в = +39,2 в абсолютном бензоле кипятят с насадкой

Дина-Старка до отделения теоретического количества воды. Растворитель удаляют в вакууме, остаток перегоняют. Получают 3,2 r (70X) 1Ä3-диметил

-4-(a -фенилэтилимино)пиперидина, т.кип. 112-113 С/1 мм, п g = 1,5270. ИК-спектр (в тонком слое): 1660 см (C=N) ° ПМР-спектор, с (м.д.) в

СС ь+ : 1,08 (д, 3H, J = 6 Гц СН -);

1,32 (д, ЗН, J = б Гц, — СН(СН g)

С Н <);- 2,17 (с, ЗН, СНз-П); 4,55 (кв. 1Н, J — 6, Гц, — СН(СНэ) С Н з), 7,20 (м, 5Н -СН(СНз(С Н . Г Л в

= +32, 38 (с б, 73; бензол) .

Смесь 3,21 г (13,9 ммоль) 1,3-диметил-4-(d-фенилэтилимино=-пиперидина и 1,56 г (18,1 ммоль) свежеперегнанного метилакрилата в абсолютном тетрагидрофуране кипятят 24 ч (хроматографический контроль). Растворитель, удаляют в вакууме. Остаток.многократно упаривают с бензолом. Полу.чают 5,92 г (94%) 1,3-диметнл-З-(2-карбометоксиэтил)-4-("-фенилэтилимино)пиперидина и в = 1,5164. ИК ь спектр (в тонком слое): 1740 см (y СООСН g; 1660 см - (C=N).ÏÌÐспектр: J(M.д.) в СС1 ;,1.,05 (с, 3Н, ществ ряда продина, промедола, фентанила.

Цель изобретения — разработка нового способа получения новых (-)-(R)или (+)-(S) энантиомеров 1,3-диметил-3-(2-цианоэтил) — или 1,3-диметил-3-(2-карбометоксиэтил)пиперидонов- 4, позволяющий выделить индивидуальные энантиомеры, которые невозможно получить известными методами из-за легкой рацемизации возникающего хирольного центра в положении 3 пиперидинового кольца

Процесс представлен общей схемой:

3-СНз); 1,21. (д, ЗН, J = 6,6 Гц

-СН(СН з) С НЦ; 2, 1 2 (c, 3H, СНз -N)

3 35 (с,. ЗН, СН СОО ), 4 58 (кв, 1Н, -СН(СН з) С Н, J = 6,6 Гц); 7,25 (м., 5Н, -СН(СН:з) С Н ) . " g — — -38,50 с 10,23, бензол).

5,92 г (0,18 моль) 1,3-диметил-3-(2-карбометоксиэтил) -4-(ь -фенилэтилимино)пиперидина наносят на колонку, заполненную силикагелем (СЬешаро1, P 40/100) в бензоле. Элюируют систетой бензол-ацетон 5: 1. Получают

35 1,63 r (413) 1,3-диметил-Ç-(2-карбометоксиэтил)пинеридона-4, и„ г.о

1,4761, В.g 0,5 (силуфол, бензол:

:ацетон, 2:1), Г ), = -56,87 (с

10,80, бензол) . ИК-спектр (в тонком .ц) слое): 1740 см (СООСНз); 1715 см " (С=О). IIMP-спектр, " (м.д.) в СС1ь.

0,95 (с, ЗН, 3-СНз) 2,28 (с,3H,СНз -П);

3,56 (с„ ЗН, СНз СОО-).

Найдено, 7: С 61,98; 61,68;

45 Н 8,90, 8,88.

С „й„Ю, Вычислено, /: С 61,95; Н 8,98.

Пример 2. Смесь 10,18 г (0,08 моль) 1,3-диметилпиперидона-4 и 12,61 г (0,10 моль) a(-фенилэтиламина с Р 3 = — 39,8 в абсолютном бензоле кипятят с насадкой Дина-Старка до отделения теоретического количества воды. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток перегоняют. Получают 14,4 г (78X) 1,3-диметил-4†(-фенилэтилимино)пиперидина, т.кип.

120-121 С/1 мм, n, = 1,5267, Гь(7 р =

«=-32, 77 (с 10, 38; бензол) . ИК-спектр l384579

45 в тонком слое 1680 см (С=П) . ПМРспектр l(M.ä.) в СС1 :1,05 (д, ЗН, 6 Гц, 3-СН ) - 1,30 Э (д, ЗН, 3 = 6,6 Гп -СН(СНз)C Н ); 2,17 (с, 3Н, СН -N); 4,55 (кв, 1H, J =

6 6Гц, -CH(CH ) С Н ); 7, 15 (м, 5Н, -СН(СН,) С, Н,) ..

Смесь 2,45 r (10,64ммоль) 1,3-ди метил-4- (- фенилэтилимино)пиперидина и 0,73 r (13,84 ммоль) свежеперегнанного акрилонитрила в абсолютном тетрагидрофуране кипятят 24 ч (хроматографический контроль). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток многократ- 15 но упаривают с бензолом. Получают

2,62 r (87 ) 1,3-диметил-Ç-(2-цианоэтил)-4-(d-фенилэтилимино)пиперидина .п = 1,5255, f l р = +1,12 (с 14,27; бензол). ИК-спектр (в тонком слое):

2230 см (С = N), 1655 см- (С = N).

Щ Р-спектр (м.д. ) в СС 3 g: 1,05 (с, ЗН, 3-СНз); 1,27 (д, ÇH, J =

6, 6 Гц, -CH (CH3) С Н ); 2, 22 (с, ÇH, СН -N); 4,56 кв. 1Н, J = 6,6 Гц 25

-СН(СНз)С Н ); 7,25 (м, 5Н, СН(СН 5) С4 Н j) .

2,54 г (8,98 ммоль) 1,3-диметил-3-(2-цианоэ тил) -4- (e -фенилэтилимино)пиперидина наносят на колонку, заполненную сигикагелем (Chemapol, 40/100) в бензоле. Элюируют системой бензол-ацетон 5:1,. Получают

0,67 r (42 ) 1,3-диметил-Ç-(2-цианоэтил) -пиперидона-4 с R р О, 4 (силуфол, бензол: ацетон, 2: 1), п в = 1,4705. ! l y = + 28 75 (с, 12 66, бензол) .

ИК-спектр (в тонком слое): 2230 см, (C = N);ó .1730 см (С = О) . ПИР-спектр, сР (м.д. ) в СС t g: 1,08 (с, ЗН, З-CB );

2, 29 (с, ЗН, CH -N) .

Найдено, : С 66,63; 66,71;

Н 9е12у 9р10; N 14э68; 14 58 °

C o h<> Ny0

Вычислено, : С 66,64; Н 8,95;

И 15,54.

По данным ЯИР Н и С алкилированные имины (III) не представляют. собой смесь диастереомерных иминов, как можно было ожидать, а.являются диастереомерно чистыми. Оптическая чис-50 тота (+).-1,3-диметил-3-(2-цианоэтил) пиперидона-4 по данным ЯИР Н в присутствии хирального сдвигающего реагента -трис-(3-(пропилоксиметилен-(+)-камфората))европия (III) состав-55 ляет 97 (фиг. 1-3). Величина удельного вращения 1,3-диметил-3-(2-карбометоксиэтил)-пиперидона-4 значительно выше, чем (e(l в для оптически чистого ха (+ ) -энантиомера-1, 3-диме тил-3- (2-цианоэтил) пиперидона-4, что подтверждает его хиральную чистоту, Определение абсолютной конфигурации полученных (+)-энантиомеров пиперидонов-4- проведено сравнением данных кругового дихроизма (КД) с таковыми для 1-(8-1-фенилэтил)-t.(3S)-(2-цианоэтил)3пиперидона-4 установленной конфигурации хирального центра. Оба энантиомера пипериодонов-4 характеризуются в спектрах КД соответственно положительным и отрицательным эффектами Коттона (ЭК) и п -перехода карбонильного хромофора (фиг. 4). На основании совпадения знака ЭК (+)-энантиомера пипери дона-4 (I) и 1-(S-1-фенилэтил)— ((ЗБ) †(2-цианоэтил)) пиперидойа-4 новому хиральному центру в (+)-пиперидоне-4 (I) можно приписать (ÇS)конфигурацию. (-)-Энантиомерам пиперидонов-4 приписана (ÇR)-конфигурация нового хирального центра.

Таким образом, данный способ яв-" ляется принципиально новым типом ассиметрического синтеза и позволяет получить ряд новых соединений с высокой степенью оптической чистоты.

Формула изобретения

Ъ

Способ получения (-)-(R)- или (+) — (S)-энантиомеров 1, 3-диметил-3"

-(2-цианоэтил)- или 1,3-диметил-З-(2-карбометоксиэтил)пиперидинов-4 общей формулы

0 % сн,сну

I

СН3 где R — CN СООСН отличающийся тем, что

1,3-диметилпиперидон-4 подвергают взаимодействию с (-)-(S)- или (+)-(R)- -фенилэтиламином с последующим действием на полученный хиральный имин соответствующим производным акриловой кислоты и затем силикагелем в среде органического растворителя.!

384579

1384579

I 384579

Оуцигсь 3яе сгс знактвивра

6,кд

ФигЗ

138457 9

+!00 40

+ 20

Г Составитель И. Бочарова

Редактор М.Недолуженко Техред М. Дидык

Корректор С.Черни

Заказ 1379/18 . Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, л. Проектная, 4 >