Способ получения производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин- 2-она (его варианты)

 

Изобретение касается азетидиновых производнь1х, в частности соеринеу НИИ общей ф-лы СН з-СН(ОК ,)-(5н-С(0)Н- NH-CH-0-C(0)-CHj, где R, - триалкип-- силильная группа, - полупродуктов для синтеза карбоценемовых антибиотиков. .Цель изобретения - создание новых полупродуктов для получения с высокими выходами по простой схеме антибиотиков указанного ряда. Синтез ведут, например,из (ЗК,5Ю-3-(1-третбутилдиметипснпилоксиэтил)-4-триметилсилилйксиазетидин-2-она и третбутил диметилсилилхлорида в среде органического растворителя (диметилформамида) в присутствии основания (триэтиламина). Затем выделенный продукт обрабатывают уксусным ангидридом в среде органического растворителя () в присутствии основания (диметипаминопиризина) с последующим удалением защитной для азота группы. В другом случае синтез ведут обработкой соединения ф-лы СН,-СН(ОК)- -ЙН-С(О)-NR у-СН-0-S iR iR,R 4, где R указано; Rj-R -низший алкил; R - защитная для азота группа, такая как триалкилсилильная, уксусным ангидридом в среде органического растворителя в присутствии основания с последующим удалением защитной для азота группы. 2 с.п.ф-лы, 1 табл. СО 4 |аь Ю

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

АЗ (51)4 С 07 D 205 08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

Q4

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3923699/23-04 (22) 03.07.85 . (31) 139797/1984, 4724/1985 (32) 05. 07.84; 14 . 01. 85 (33) ЛР (46) 30 ° 11,88. Бюп. Р 44 (71) Канегафути Кагаку Когио Кабусики

Кайся (ЗР) (72) Такехиса Охаси, Казунори Кан, Исао Сада, Акимаса Мияма и Киеси

Ватанабе (Jp) (53) 547.718.07(088.8) (56) Tetrahidron Ьеййетв, 1980, .v. 21: р.2783-2786. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4АЦЕТОКСИ-3-ОКСИЭТИЛАЗЕТИДИН-2-ОНА (57) Изобретение касается азетидиновых производных, в частности сое ине ний общей ф-лы CH>-CH(OR )- -С(О)HNH-СН-О-С(О) -СН, где R, — триалкил».силильная группа, — полупродуктов для синтеза. карбоценемовых антибиотиков. ,Цель изобретения — создание новых полупродуктов для получения с высокими

„SU „„1442071 выходами по простой схеме антибиотиков укаэанного ряда. Синтез ведут, например,из (3R,5R)-3-(1-третбутилдиметилсилилоксиэ тил) -4-триметилсилилоксиазетидин-2-она и третбутилдиметилсилилхлорида в среде органического растворителя (диметилформамида) в присутствии основания (триэткпамина). Затем выделенный продукт обрабатывают уксусным ангидридом в среде органического растворителя (СН С1 ) в присутствии основания (диметиламинопиризина) с последующим удалением защитной для азота группы.

В другом случае синтез ведут обработкой со инения ф-лы CH >-CH(ORq)— Н-С(О)-NRg-ÑH-О-SiR R R4 где R( указано; R <-К -низший алкил R — защитная для азота группа, такая как триалкилсилильная, уксусным ангидридом в среде органического растворителя в присутствии основания с последующим удалением защитной для азота группы. 2 с.п.ф-лы, 1 табл.

1442071

Изобретение относится к получению новых производных 4-ацетокси-3-оксиэтнлазетидин-2-она общей формулы ок

СБ3 Сн ОЕОСН3

BH где К вЂ” триалкилсилильная группа, являющихся полупродуктами в синтезе карбоценемовых й-лактамовых антибиотиков.

Целью изобретения является разработка на основе известных приемов способа получения новых промежуточных соединений для синтеза карбоценемовых

В-лактамовых антибиотиков, которые могут быть. получены значительно проще20 и с высокими выходами.

Пример 1, Получение (ЗК,4К)4-ацетокси-3- $(R) -1-трет-бутилдиметил с ил ил о к сиз тил )-а з етиди н-,2-она .

1,0 г (ÇR, 5R) -3-(1-трет-бутил- 25 диметилсилилоксиэ тил) -4-триметилсилилоксиазетидин-2-она растворяют в

I 10 мл диметилформамида, куда вводят

0,89 г триэтиламина и 0,61 r третбутилдиметилсилилхлорида и смесь пере- 30 мешивается в течение 9 ч при комнатной температуре. После прекращения реакции диметнлформамид отгоняется при пониженном давлении и добавляется диметилформамид отгоняется при пониженном давлении и добавляется 30 мл гексана. После этого раствор промыва" ется последовательно 2,5 -ным водным раствором NaHCO, водным раствором соляной кислоты с величиной рН 3 g0 и насыщенным раствором соли и высушивается сульфатом магния, растворитель отгоняется и в результате получается 1,24 r жидкого вещества, представляющего сG6ой сырой продукт.

К 5 мл хлористого метилена добавляется 1,0 r данного жидкого продукта, затем добавляется 0,85 r диметиламинопиридина и 1,1 мп ангидрида уксусной кислоты и смесь реагирует в тече50 ние 6 ч при комнатной температуре.

Затем реакционная смесь последова тельно. промывается 5%-ным водным раствором NaHCO> водным раствором соляной кислоты с величиной рН 3 и на55 сыщенным раствором соли и высушивается сульфатом магния, растворитель отгоняется и в результате получается

0,8 r жидкого вещества, представляющего собой сырой продукт. Этот жидкий продукт очищается путем разделения в хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании смесью бензол-гексан в соотношении 2: 1) и в результате получается 0,5 г (ÇR, 4R, 5R)-4-ацетокси-1-(трет-бутилдиметилсилил)-3-(1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-азетидин-2-она в виде жидкости.

Указанный жидкий продукт в количестве 0,5 г вводится в 2 мл тетрагидрофурана, куда вводится 0,4 г фторида тетрабутиламмония и 0,17 r уксусной кислоты в 2 мп растворе тетрагидрофурана и смесь перемешивается в течение 30 мин при комнатной температуре. После ввода в реакционную смесь 20 мл этилацетата полученный раствор последовательно промывается 5 -ным водным раствором NaHCOa и насыщенным раствором соли и высушивается сульфатом магния. Растворитель отгоняется и в результате получается 0,30 г желаемого соединения в виде кристаллического вещества. Полученное кристаллическое вещество очищается в хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании смесью бензола с этилацетатом в соотношении 6: 1) и в результате получается 0,27 г желаемого й-лактама в виде твердого вещества. Т.пл. 107-108 С. (d3 = +50 (C = 0,5 CHClg).

Спектр "НЯМР (90 МГц, CDC1 ) d ч/млн: 0,08 (6Н,с), 0,84 (9H,ñ); 1,20 (3H, q); 2 01 (ЗН, c)> 3 04 (tHý р )

4 12 (1Н, м ); 5 76 (1Н, q) 6 73 (NH) .

Пример 2. Получение (ÇR 4R)4-ацетокси-3- ((К)-1-третбутилдиметилсилилоксиэтил)-азетидин-2-она.

1 г (ÇR,4R)-1-трет-бутилметилсилил3 ((R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-4-триметилсилилоксиазетидин-2она растворяют в 10 мл хлористого метилена, в раствор вводят 0,85 г диметиламинопиридина и 0,71 r ангидрида уксусной кислоты, и смесь реагируО ют в течение одного дня при 0 С. 3атем реакционная смесь разбавляется гексаном и промывается последовательно 5%-ным водным раствором NaHCO водным раствором соляной кислоты с величиной рН 4 и насыщенным раствором соли, полученный продукт высушивается сульфатом магния и растворитель отгоняется, в результате чего получается 0,85 г жидкого сырого пр дукта, з 14420

Полученное жидкое вещество очищается в хроматографнческой колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексан-простой эфир в соотношении 30: 1), в результате чего получается 0,40 r (3R, 4R)-4-ацетокси-1-трет-бутилдиметилсилил-3- ((К)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтнл)азетндин-2-она в виде бесцветной жидкости. 10

В полученный жидкий продукт вводится 2 мп тетрагидрофурана, затем в раствор вводится 0,26 г фторида тетрабутиламмония и 0,12 r уксусной кислоты в 2 мп тетрагидрофурана, и 15 смесь перемешивается в течение 30 мин при комнатной температуре. После ввода 20 мп этилацетата в реакционную смесь, эта смесь промывается последовательно 5 -ным водным раствором 20

NaHC0> и насьпценным раствором соли и высушивается сульфатом магния, Растворитель отгоняется, в результате чего получается 0,29 г твердого вещества. Полученное твердое вещество 25 перекристаллизовывается из гексана и в результате получается 0,20 г желаемого В-лактама в виде бесцветных игл .

Свойства полученного В-лактама 30 близки к свойствам, указанным в примере 1.

П р .и м е р 3. Получение (3R,4R)4-ацетокси-3- ((К) -1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-азетизин-2-она.

35.

1 r (3R,4R) -1-трет-бутилдиметилсилил-3 l(R) -1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил )-4-триметилсилилоксиазетилин-2-она растворяют в 10 мп хлористого метилена, в раствор вводят 0,85 40

1 диметиламинопиридина, О, 75 г 2,6-лутидина и 1,42 г ангидрида уксусной кислоты и смесь реагирует в течение

44 ч при температуре — 15 С. Затем реакционная смесь разбавляется прос- 45 тым эфиром и промывается последовательно 5Х-ным водным, раствором ИаНСОз, водным раствором соляной кислоты с величиной рИ 4 и насыщенным раствором соли, полученный продукт высуши- 60 вается сульфатом магния. Растворитель отгоняется н в результате получается 0,88 r жидкого сырого продукта. Полученный жидкий продукт очищается в хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в соотношении

100 1) и в результате получается

0,58 г (3R,4R)-4-ацетокси-третбутил71

4 диметилсилил)-3- p(R)-1-трет-бутилдиметнлсилилоксиэтил3азетидин-2-она в виде жидкости.

Полученный жидкий продукт растворяется в 2 мл тетрагидрофурана, в раствор вводится 0,38 r Фторида тетрабутнламмония и 0,17 г уксусной кислоты в 2 мл тетрагидрофурана, смесь перемешивается в течение 30 мин при комнатной температуре. После ввода в реакционную смесь 20 мл этилацетата, эта реакционная смесь промывается последовательно 5Х-ным водным раствором NaHCO и насыщенным раствоЭ ром соли, и высушивается сульфатом магния. Растворитель отгоняется, s результате чего получается 0,42 г твердого вещества. Полученное твердое вещество очищается в хроматограФической колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексана с простым эфиром в соотношении 10:3), в результате чего получается 0,39 r желаемого В-лактама в виде бесцвет-. ных игл, Свойства полученного В-лактама близки свойствам, указанным в примере 1.

Пример 4. Получение (ЗК, 4R)-4-ацетокси-3- )(R)-1-изопропилдиметнлсилилоксиэтил)-азетидин-2-она, 1,2 r 3- ((R)-1-изопропилдиметилсилилоксиэтил)-4-триметилсилилоксиазетидин-2-она (3R,4R,5R)-форма: (3$, 4S,5$)-Форма = 5: 1) растворяется в

12 мп диметилформамида, к раствору добавляют 0,52 г триатнламина и 0,79 r трет-бутилдиметилсилилхлорйда и смесь перемешивается в течение 9 ч при комнатной температуре. После прекращения реакции диметилформамид . отгоняется при пониженном давлении и к раствору добавляется 30 мл гексана. Затем реакционная смесь промывается последовательно 2,5Х-ным водным раствором NaHCOg водным раствором соляной кислоты с величиной рН 5 и насыщенным раствором соли высушивается сульфатом магния, растворитель отгоняется, в результате чего получается 1,13 г жидкого сырого продукта.

0,90 r полученного жидкого продукта вводится в 10 мл хлористого метилена, в раствор вводится 0,79 г диметиламинопиридина и 0,61 ма ангидрида уксусной кислоты и смесь реагирует в течение 16 ч при 4 С. Затем

Растворитель

Выход В-лактама, r

Хлороформ

Тетрагидрофуран.0,15

0,10

H-гексан

Толу ол

0,16

0,17

5 14420 реакционная смесь промывается последовательно 57.-ным водным раствором

NaHC0, водным раствором соляной кислоты с величиной рН 5 и насьпценным

5 раствором соли, высушивается сульфатом магния, растворитель отгоняетсяp и в результате получается 0,70 г жидкого сырого продукта. Полученный жидкий продукт очищается в хроматограФической колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексан-простой эфир в соотношении 100:3) в результате чего получается 0,20 г(4-ацетокси1-тр ет-б утилди метил силил) -3- (1-и з опр опилдиметил силил о к сиз тил) а з етидин2-она в виде жидкости.

0,20 г полученного жидкого продукта вводится в 2 мл тетрагидрофурана, в этот раствор вводят 0,13 г фторида 2п тетрабутиламмония и 0,03 r уксусной кислоты в 2 мл тетрагидрофурана, смесь перемешивается в течение ЗОмин при комнатной температуре. В реакци= онную смесь вводят 60 мл этилацета-,25 та и эта смесь промывается последова тельно 5Х-ным водным раствором БаНСО и насьпценным раствором соли и высушивается сульфатом магния. Растворитель отгоняется и в результате полу- . 30 чается 0,14 r желаемого сырого продукта (ÇR,4К,5R)-форма: (ÇR,OR,5S) форма = 5:1}. После перекристаллизации продукта из гексана получается

0958 r (ÇR,4К,5R)-формы данного про- 35 дукта в виде белых кристаллов.

Спектр JHHN (90 ИГц, CDClg (ЗК, 4R,5Ê)-Форма д, ч/млн: 0,04 (6Н, с }

0,90 (7Н) 1,23 (ЗН, ); 2,06 (ЗН„ с }

3 13 (1H,gg); 4,13(1Н, и} ; 5 /6 (1Н 40

g ) 1 б, 40 (МН) ..

Т.пл. 92-94 С.

Г ) f) = +54,2 (С=О,5, СНС1)) .

Пример 5. Получение (ЗК, 4R) . 4-ацетокси-3- j(R) -1-тр ет-бутилдиметил-силилоксиэтил)-азетидин-2-она, Пример осуществляли аналогично примеру 2 за исключением того, что применялись растворитепи, показанные в таблице.

71 6

Пример 6. Получение (ÇR 4R)4-ацетокси-3" ((К) -1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-азетидин-2-она.

Повторялась процедура примера 2 за исключением того, что вместо (ЗК.

4R)-1-трет-бугилдиметилсилил-3-1.(К)

1-трет-бутилдиметилсилоксиэтил -4триметилсилилоксиазетидин-2-она применялся 1 г (ÇR, 4R, 5R)-3-(1-третбутилдиметилсилилоксиэтил)-4-триметилсилилоксиазетидин-2-она, а вместо

0,85 г диметиламинопиридина применялся 1,2 r 4-пирролидинопиридина и получалось 0,25 r требуемого В-лактама в виде твердого вещества.

П р .и м е у 7. Получение (ÇR,4К)4-ацетокси-3 $(R)-1-изопропилдиметилсилилоксиэтил -азетидин-2-она.

Повторялась процедура примера 4, за исключением того, что вместо 3 (К}-1-изопропилдиметилснлилоксиэтил)4-триметилсилилоксиазетидин-2-она (3R,4К,5К)-Форма (3S,4S,5S}-Ô0ðìà =

= 5:1) применяли 1,2 г (ЗК;4К,5К)-3(1-изопропилдиметилсилилоксиэтил)-4триметилсилилоксиазетидин-2-она, а вместо 0,79 г диметиламинопиридина применяли 1,3 r 4-пиперидинопиридина и получали О,S r требуемого В-лактама в виде твердого вещества, Пример 8. Получение (ÇR,4R)4-ацетокси-3 ((К)-1-диметил-1,1,2-триметилпропилсилилокси(этил)азетидин2-она3.

Растворяют 0,98 г (ЗК, 4К)-3(1-")— диметил-1 1,2-триметилпропилсилилоксь (этил)-4-триметилсилилоксиазетидии2-она в 5 мл метиленхлорида, прибавляют 0,58 r триэтиламина и 0,66 г диметил-1,1,2-триметилпропилсилилхлорида и смесь перемешивают в течение

9 ч при комнатной температуре. После завершения реакции результирующую смесь промывают водным раствором хлористо-водородной кислоты с рН 4, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 1,28 г жидкого сырого продукта. 1,27 r полу" ченной жидкости прибавляют к 6 мп метиленхлорида, затем прибавляют

0,95 F диметиламинопиридина и 1,59 r уксусного ангидрида и проводят в смеси реакцию в течение 46 ч при

-15 С. После промывания раствора 57.ным водным раствором NaHCO и затем водой органический слой отделяют, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 1,27 r жидко

42071

Х вЂ” R, 0R2

Сн,— СН О$; — Rg

ИН a+ нНИИПП Заказ 6298/58

Тираж 370 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 14

ro сырого продукта. Растворяют 1,19 r полученной жидкости в 6 мл метиленхлорида, прибавляют 0,6 г тетраметиламмоний хлорида и 0,3 г фторида калия и 0,68 r уксусной кислоты и проводят перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции результирующую смесь промывают 5 -ным водным раствором

NaHC0y. и затем водой, органический слой отделяют, конденсируют при пониженном давлении.и получают 0,7 г твердого сырого продукта. Затем полученное твердое соединение перекристаллизовывают из гексана и получают

0,35 r целевого В-лактама в виде твердого соединения.

Полученный 8-лактам имеет следующие свойства.

Т.пл. 80-81 С.

t ) = +41,6 (С = 0,5 СНС1 ).

Спектр Н-ЯМР (90 МГц, СВС1 ), ч/млн: 0,8 (6Н, с); 0,65 (6Н, с) j

О, 75 (6Н,д); 1, 15 (ЗН,д), 1,40 (1Н м), 2,08 (ЭН, с); 3,00 (1Н, дд);

4,10 (1H, м); 5,71 (1Н,д), 6,60 (КН).

Ф о р м у л а и з о б р е т.е н и я

1. Способ получения производных

4-ацетокси-3-оксиэтил-азетндин-2-она общей Формулы

Оа2

3 «) 0 3

ЗН где К„- триалкилсилильная группа, отличающийся тем, что, соединение общей формулы где К,,К- и R — низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х вЂ” галоген;

R — защитная группа для азота, такая как триалкллсилильная, образовавшееся при этом с"единение общей формулы

082

10 x 2

3 0Si — R

О M-R5 R где R,-R< — имеют указанные значения, обрабатывают ангидридом уксусной кислб гы в среде органического растворителя в присутствии основания с по" следующим удалением защитной для азота группы.

2. Способ получения производных

4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин-2-она общей формулы

О 1

1 3 « .Н 0 «)«.н 3

ЖН У где R, — триалкилсплильная группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы

0Я 2

I Г 2

R 3

М 5

О где R — имеет указанные значения, RÐR9 и

К+ низший алкил

R — защитная для азота группа, 40 такая как триалкилсилильная, обрабатывают ангидридом уксусной кис лоты в среде органического растворителя в присутствии основания с последующим удалением защитной для азота ,1б группы.

Приоритет по признакам:

05. 07.84 — при К, - трет-бутилдиметилсилил

14.01.85 — при R, — изопропилдиметилсилил.