Способ получения @ -лактамов (его варианты)

 

I. Способ получения в лактамов общей формулы R2 R Ri--NH-C-C-R3 0 С-К-ЗОзМ М - водород или катион; где R - водород, ацил или R -NH-защищенная аминогруппа; R - водород или алкокси С,-С ; R и R - одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород, алкил С -С , циклоалкил С -С,, или один из Rj и Б водород а другой - алкен-1-ил; алкин- 1-ил или 2-фенилэтинил; отличающийся тем, что соединение общей формулы R2 .R4 RI-HN-C-C-RO I 1 где R,, R, К и К имеют указанные значения, сульфируют комплексами трехокиси се ры или хлорсульфонатом в среде орга нического растворителя при комнатной температуре, а целевой продукт при R) - Н переводят в его ацильное производное . 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве орё ганического растворителя используют СО пиридин или диметил формамид, или их смесь с галогенированным углеводородом . 3,Способ получения б лактамов общей .формулы о р Bl-lslH-C-cf-R ю ю ;о 0 С-N-SOsM где И - водород или катион; ас R, - водород, ацил или R,-NHзащищенная аминогруппа; R - водород или алкокси С -С 1 R . одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород, алкил С,-С, циксм лоалкил , или один из R, и R - водород, а другой - алкен-1-ил, ал- КИН-1-ИЛ или 2-фенилэтинил; отличающийся тем, что соединение общей формулы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU „„1272981 (50 4 C 07 D 205/08 201 02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

"Н flATEHTV

В2 ЯЦ

R1 — HN — С вЂ” С вЂ” R

О=С вЂ” NH

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3248001/23-04 (22) 06.02.81 (31) 119276 (32) 07.02.80 (33) US (46) 23.11.86. Бюл. 1<.- 43 (71) E. P. Сквибб энд Сандз, Инк (118) (72) Ричард Брук Сайнс, Вильям Лоуренс Паркер, Кристофер Майкл Симарусти, Вильям Генри Костер, Вильям Аллен Слусарчик, Алан Вильям Фриц и Дэвид Мак Флойд (US) (53) 547.318.07(088.8) (56) Journal Antibiotics V. XXIX, 1< - 9, 1979, р. 890. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -ЛАКТАМОВ (ЕГО

ВАРИАНТЫ) (57) 1. Способ получения 3< -лактамов общей формулы 2 1 — н- С вЂ” С вЂ” 3

О=С вЂ” Ы- БОзЯ где M — водород или катион;

R — водород, ацил или R -NH—

1 < защищенная аминогруппа;

R — водород или алкокси С -С

R H R — одинаковы или различны, и

3 каждый представляет собой водород, алкил С, -С циклоалкил С -С,, или один H3 R n R„ — водород а другой — алкен-1-ил; алкин- 1-ил или 2-сЪенилэтинил; отличающийся тем, что соединение общей формулы где В<, В, R u R имеют указанные з значения, сульфируют комплексами трехокиси серы или хлорсульфонатом в среде органического растворителя при комнатной температуре, а целевой продукт при

R< = Н переводят в его ацильное производное.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что в качестве органического растворителя используют пиридин или диметил формамид, или их смесь с галогенированным углеводородом.

3. Способ получения -лактамов общей формулы 2

81 NH-C C-R3 ! 1

О=С вЂ” ж — sO N

3 где M — водород или катион;

R, — водород, ацил или R,-NHзащищенная аминогруппа;

R — водород или алкокси С -С

R. H R — одинаковы или различны, и

4 каждый представляет собой водород, алкил С,-С, циклоалкил С -С, или один из R3 и  — водород, а

1 другой — алкен-1-ил, алкин-1-ил или 2-фенилэтинил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1272981 где R,,R,,Б имеют указанные значения;

V — группа, такая как метансульфонил, бензолсульфонил, толуолсульфонил, хлор, бром,иод; подвергают сульфированию комплексами трехокиси серы или хлорсульфонатом в

Изобретение относится к способам получения новых Р -лактамов общей фор- . мулы где М вЂ” водород или катион;

R — водород ацил или R -NH

Э 1 защищенная аминогруппа;

R — водород или алкокси С -С 2 1 1 У

R H R — одинаковы или различны и

1 каждый представляет собой водород, алкил С,-С циклоалкил С -С I или орНН из 1; H R водород другой — алкен-1-ил; алкин-1-ил, или 2-фенилэтинил, которые обладают биологической активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения новых антиби- 25 отиков, проявляющих высокую активность, Бета-лактамы, имеющие заме=тительсоль сульфокислоты в 1-положении бета-лактамного ядра и амино-заместитель в 3-положении бета-лактамного ядра, обладают активностью по отношению к ряду грамотрицательньк и грамтюложительных организмов. Заместитель — соль сульфокислоты — су- 35 щественно влияет на активность предлагаемых соединений. Соединения, в среде органического рас1н зрителя при комнатной температуре с последующей циклизацией основанием, таким как карбонат калия, при температуре кипения реакционной среды с последующим ацилированием полученного продукта, если R „ = Н.

4. Способ по п. 3, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве ор-ганического растворителя процесса сульфирования используют пиридин или диметилформамид, или их смесь с галогенированным углеводородом.

2 которых R и/или R — водород, алкил или, особенно, метил, наиболее эффективны.

Предлагаемые соединения могут использоваться в качестве агентов для уничтожения бактериальных инфекций (заражений мочевого тракта и респираторных инфекций) у млекопитающих, например домашних животных (собак, кошек, коров, лошадей и др.), H y moдей.

При бактериальных заражениях предлагаемые соединения назначаются млеконитающему в количестве 1,4—

350 мг/кг/день, предпочтительно 14—

100 мг/кг/день. Все используемые ранее способы введения пенициллинов и цефалоспоринов в участок заражения также пригодны и по отношению к новому семейству бета-лактамов. Это оральный, внутривенный, внутримышечный.способы введения, а также введение в виде медицинских свечей.

В предлагаемые бета-лактамы обычно вводят сульфокислотный заместитель (сульфо-группы - S0 ) к атому з азота в 1-положении бета-лактамного ядра. Эта реакция сульфирования легко осуществляется с помощью обработки бета-лактама комплексом трехокиси серы или эквивалентным сульфирующим реагентом — хлорсульфонатом.

Обычно используемые комплексы трехокиси серы представляют собой пиридин — трехокись серы; лютидин— трехокись серы; диметилформамид— трехокись серы и пиколин — трехокись

127298) серы. Не обязательно использовать предварительно полученный комплекс, так как он может быть образован на месте, например, с использованием в качестве реагентов сульфонилтриметилсилилового сложного эфира и пиридина.

Реакцию сульфирования осуществляют в присутствии органического растворителя, такого как пиридин, или в t0 смеси органических растворителей, предпочтительно в смеси полярного растворителя, такого как диметилформамид, и галоидированного углеводорода, такого как дихлорметан. 5

Продукт, первоначально образованный при реакции сульфирования, представляет собой соль сульфированного бета-лактама. Когда сулъфирующим комплексом является пиридин — трехокись

20 серы, первоначально полученным продуктом является бета-лактамсульфированная пиридиниевая соль сульфированного бета-лактама, в которой М

25 ион пиридиния.

Эти комплексы могут превращаться в другие соли сульфокислот с использованием общепринятых приемов, например, с помощью ионообменных смол, кристаллизации или экстракции ионных пар. Эти технологические приемы превращения используются и при очистке продуктов. Особенно целесообразно превращение пиридиновой соли в калиевую соль с использованием фосфата 35 калия или этилгексаноата калия; в тетрабутиламмониевую соль с использованием кислого тетрабутиламмонийсульфата; или в цвиттерион (М -водород) с использованием муравьиной кис-40 лоты.

Реакция сульфирования, с помощью которой происходит присоединение сульфогруппы к атому азота бета-лактамного ядра, может проводиться на различных стадиях синтеза, включая ее введение до образования бета-лактамного ядра, в присутствии упомянутых растворителей, обычно при комнатной температуре. Если присутству- 50 ет амино-функция, она предпочтительно проводится с ее защитой, для чего могут использоваться защитные группы, например бензилоксикарбонильная, трет-бутилоксикарбонильная, простая 55 ацильная, такая как ацетил или бензоилфенилацетил, трифенилметильная группа, Можно иметь амино-функцию в форме азидной группы. Требуемая ацильная группа (Г,) может затем фиксироваться с помощью обычной реакции ацилирования.

Когда R представляет собой алкок1 си, ацилирование наилучшим образом проводится с помощью использования хлорангидрида кислоты или бромангидрида кислоты. Реакция с карбоновой кислотой протекает наиболее легко в присутствии карбодиимида, такого как дициклогексиларбодиимид, и вещества, способного образовывать активный сложный эфир на месте, такого как

И-оксибензотриазол. В тех случаях, когда ацильная группа (R,) содержит реакционноспособную функциональность (такую как амино- или карбоксильная группы), необходимо сначала защитить эти функциональные группы, затем осуществить реакцию ацилирования и, наконец, снять защиту получаемого целевого продукта.

Если R — низший алкокси, такая низшая алкокси-группа может вводиться как после, так и до сульфирования с использованием общепринятого приема хлорирования ацилированного атома азота в 3-положении с последующей реакцией с низшим алкоголятом.

Ацильные группы в описанной реакции содержат легко удаляемые защитные группы, которые, будучи удалены после реакции, дают деацилированный продукт (-NH ).

Бета-лактамное кольцо может образовываться с помощью реакции циклизации; реакция сульфирования может проводиться перед циклизацией, а также после нее, т.е. ацильная груп па, которая функционирует в данной реакции как защитная группа, также .может быть легко удалена и дает после удаления -NH -продукт.

Пример 1. (S) — N-(2-Оксо-1-сульфо-3-азетидинил)-2-фенилацетамид, калиевая соль, Метод

А. 1- f(1R) Карбокси-2-метил(пропил)) 2-оксо-(3$)-(фенил 1ацетил(амино Д) азетидин.

Никель Ренея промывается водой при декантации в течение нескольких часов до тех пор, пока рН воды (56-кратный объем от объема никеля Ренея) не станет 7,6.

К раствору 9,0 r пенициллина G (Na ) в 500 мл воды добавляется 54 r

5 1272 (90 мл) никеля Ренея. Колба, снабженная обратным холодильником, погружается в баню при 155 С. Начавшаяся дефлегмация продолжается в течение 15 мин. Колба немедленно охлаждается на бане из смеси льда с водой, и никель Ренея удаляется с помощью фильтрования. рН доводится до 3 использованием разбавленной НС1, водный раствор концентрируется 150 мл 10 и охлаждается. При процарапывании маслянистый слой кристаллизуется.

После промывки водой и сушки в вакууме в течение 3 ч при 50 С получают

3,83 г целевого соединения. 15

В. 1-(Ацетилокси-2-метил(пропил)1-2-оксо-(3$)-(фенил-(ацетил-(амина)ц азетидин.

Азот пропускается в течение 15 мин через перемешиваемую суспензию 608 мг 20 (2 ммоль) указанного соединения в

20 мл сухого ацетонитрила„ Водяная баня при 40-45 С используется в течейие нескольких минут для растворения всей кислоты. Водяная баня уда- 25 ляется, и добавляется порошкообразный моногидрат ацетата меди(182 мг, 1 ммоль) с последующим добавлением после перемешивания в течение 1 мин

886 мг (2 ммоль) тетраацетата свинца. 30

Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Ацетонитрильный раствор декантируется с осадка, и твердые вещества промываются этилацетатом. Объединенный ацетонитрил - З5 этилацетатный раствор упаривается до остатка, который берется в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой промывается последовательно водой (3 раза), водным биокарбонатом 40 натрия (рН 7) и опять водой. Этилацетатный слой сушится над сульфатом натрия и упаривается до остатка (515 мг), который используется без дополнительной очистки в следующей 45 реакции.

С, 2-Оксо-(3S)- фенил (ацетил(амино)))азетидин.

К раствору 911 мг (2,86 ммоль) .указанного соединения в 21 мл мета- 5р иола добавляется 3 5 мл воды с последующим добавлением 383 мг (2,86 ммоль) карбоната калия. Смесь перемешивается в атмосфере азота в течение 1 мин, а затем добавляется 55

160 мг (4,30 ммоль) боргидрада натрия. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в тече981 Ь ние 20 мин. Метанол удаляется в вакууме, и остаток берется в этилацетат и небольшое количество воды.

Смесь доводится до рН 2, 5. Этилацетатный слой промывается при рН 7,0 водным бикарбонатом натрия, а затем небольшим объемом воды и, наконец, сушится над сульфатом натрия и упаривается, давая неочищенный продукт (493 мг). Добавление небольшого количества этилацетата дает 250 мг (43 -ный выход) требуемого кристаллического продукта. Дополнительные количества продукта могут быть получены с помощью кристаллизации или хроматографии.

D. (S)-N-. (оксо-1-сульфо-3-азетидинил)2«фенилацетамид, калиевая соль.

Комплекс пиридин SO (215 мг, 1,35 ммоль) добавляется к перемешиваемому раствору 251 мг (1,23 ммоль) указанного продукта в 2 мл сухого диметилформамида и 2 мл сухого метиленхлорида в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь перемешивается в течение 3 ч. Растворители удаляются в вакууме, и остаток берется в смесь метиленхлорид - вода. рН доводится до 6,5 с использованием 2 н.гидроокиси калия. Водный слой промывается метиленхлоридом (3 раза), фильтруется и упаривается до остатка. Остаток перемешивается в 20 мл метанола, и сульфат калия удаляется фильтрованием. Фильтрат упаривается до остатка, который перемешивается с 10=15 мл метанола.

Твердые вещества собирают и получают

49 мг целевого соединения примера, т.пл. 189 С (разл).

Вычислено, : С 40,99; H 3,44;

N 8,69; S 9,93, Найдено, : С 45,96; Н 3,83;

N 9,86; Б 8,99.

Соединение имеет спектральные характеристики, идентичные продукту, полученному по методу TI.

Метод ХХ.

Раствор 660 мг (S)-2-оксо-3{((фенилметокси)карбонилjаминф4-азетидинсульфокислоты, калиевой соли (см. пример 3) в 13 мл воды перемешивает= ся в атмосфере водорода-в течение

2 ч с 200 мг 103-ного палладия на древесном угле. Катализатор отфильт,ровывается и фильтрат разбавляется

7 1272 равным объемом ацетона и охлаждается на ледяной бане. На протяжении

30 мин добавляются фенилацетилхлорид (восемь 40 мкг порций) и 10Х-ный раствор бикарбоната калия (рН поддерживается между 5,2-5,8). Через 40 мин раствор концентрируется в вакууме для удаления ацетона и наносится на

200 мл HP-20-колонку. Элюирование водой, а затем смесью вода — ацетон 10 (9:1) дает.160 мг неочищенного продукта после ТСХ-проверки Rydon-положительных фракций, с последующим сливанием и упариванием. Кристаллизация иэ смеси метанол — простой эфир дает 15

101 мг целевого соединения примера, т. пл. 210 С (разл).

Вычислено, %: С 39,86; Н 3,65;

N 8,45; $ 9,68; К 11,80.

Найдено, %: С 40,01; Н 3,37;

N 8,59; $ 9,59; К 11,98.

ЯМР-спектр (О О): 3,66 (с, 3);

3,67 (дублет дублета, J = 6,4); 3,90 (т., J = J); 4,90 (дублет дублета,,Х = 6,4); 7,36 млн. долей (м. 5).

Метод III.

К раствору ($)-3-амико-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, тетрабутиламмониевой соли (121 мг, см. пример З0

6 А) в сухом метиленхлориде (3 мл) добавляется 40 мг фенилуксусной кис- лоты и 61 Mr дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивается в течение

48 ч при комнатной температуре и 35 фильтруется для удаления дициклогексилмочевины. Растворитель удаляется в вакууме, и оставшееся соединение осаждается добавлением 5 мл ацетона, насыщенного йодистым калием. Плавающий сверху слой декантируется, остаток промывается ацетоном (3 раза).

После сушки получают 48 мг продукта, имеющего спектральные характеристики, идентичные продуктам методов I u II.

Метод IV.

Раствор 2,83 г ($)-2-оксо-3- ((фенилметокси)карбонил)амико -1-азетидинсульфокислоты, пиридиновой соли (см. пример 2) в 36 мл воды перемешивается50 в атмосфере водорода с 707,5 мг 10Хного палладия на активированнм угле (175 мл водорода поглощается). Через

2 ч суспензия фильтруется, фильтрат охлаждается до 0 С и разбавляется 5

46 мл ацетона (первоначальный рН 4,25 доводится до рН 6,7 холодным 10Х-ным раствором бикарбоната калия). Раст981 8 вор 2,4 мл фенилацетилхлорида в 10 мл ацетона добавляется по каплям на протяжении 15 мин. рН поддерживается между 5,2 и 5,8 с помощью одновременного добавления холодного 107-ного раствора бикарбоната калия. Через

45 мин суспензия разбавляется 93 мл

0,5 М фосфата калия (pH 4,2) и концентрируется для удаления ацетона.

Суспензия фильтруется и промывается водой. Фильтрат и промывные воды объединяются и наносятся на 450 HP-20колонку. Элюирование 1 л 0,5М фосфата калия (рН 4,2), 1 л воды, а затем

2,5 л смеси вода — ацетон (9:1) дает

1,285 r целевого соединения примера в виде фракций 14-19 (фракции 1-15 составили 20 мл, фракции 16-21 составили 100 ). Спектральные данные идентичны данным, полученным в предыдущих методах.

Пример 2. ($) 2 Оксо 3- (фенилметокси)карбонил)амино)-1-азетидинсульфокислота, соли пиридина (1:1).

Метод I.

А. 1- ((1R)-Карбокси-2-метил(пропил) -2-оксо-(3$)-(((фенилметокси)-карбонил)амино)-азетидин.

Суспензия 6-аминопенициллановой кислоты (12,98 г, 0,06 моль) в

140 мл воды, содержащая 5,18 г бикарбоната натрия (перемешиваемая в течение приблизительно 10 мин беэ полного растворения), добавляется одной порцией к хорошо перемешиваемой механической мешалкой суспензии никеля Ренея (промытого водой до рН 8,0, 260 мл суспензии — 130 мг) в 70 С масляной бане. Через 15 мин суспензия охлаждается, фильтруется, фильтрат обрабатывается 5,18 г бикарбоната натрия и раствором 11,94 г (0,07 моль) бензилхлорформата в

12 мл ацетона. Через 30 мин раствор подкисляется до рН 2,5 и экстрагируется метиленхлоридом. Органический слой сушится, упаривается и растирается со смесью простой эфир-гексан.

Получают 6,83 г целевого соединения примера.

В. 1-((Ацетилокси)-2-метил(пропил) ) -2-оксо-(3$ ) — Я(фенилметокси)—

-карбонил 1амино1азетидин, Раствор 6,83 г (0,0213 моль) указанной кислоты в 213 мл ацетонитрила обрабатывается 1,95 г (0,0107 моль) моногидрата ацетата меди и 9,5 г

127298) 9 (0,0213 моль) тетраацетата свинца.

Суспензия погружается в 65 С масляную баню и перемешивается при барботировании через суспензию потока asoта до тех пор, пока не потребуется исходное вещество. Суспензия фильтруется, и твердые вещества промываются этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывные воды упариваются в вакууме. Остаток растворяется в

100 мп этилацетата и 100 мл воды и рН доводится до 7. Этилацетатный слой отделяется, сушится и упаривается. Получают 6,235 r целевого соединения примера. 15

С. (8)-(2-Оксо-3 -.азетидинил) карбаминовая кислота и ее винилметиловый эфир.

Раствор 3,12 r (0,0093 моль) указанного ацетата в 70 мл метанола и 20

7 мл воды охлаждают до -15 С и добавляют в него 1,33 r карбоната калия и 349 мг боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при

-15 - О С. После завершения реакции (через 2 часа) смесь нейтрализуется до рН 7 с помощью 2 í. НС1 и концен= трируется в вакууме. Концентрат доводится до рН 5,8, насьпцается солью и экстрагируется этилацетатом (3 ра- 30 за). Органический слой сушится и упаупаривается в вакууме. Остаток объединяется с веществом от аналогичного эксперимента и растирается с простым эфиром. Получают 3,30 г целево- З5 ro соединения примера.

D. Пиридиновая соль (Б)-2-оксо-3-(((фенилметокси)карбонил1амино,1-1-азетидинсульфокислоты.

Метод I. 40

Раствор 440 мг (0,002 моль) указанного азетидинона в 2 мл каждого из сухого метиленхлорида и сухого диметилформамида перемешивается в течение 2 ч в атмосфере азота с 45

350 мг (0,0022 моль) комплекса пи= ридин — трехокись серы. Масса растворителя затем удаляется в вакууме, и остаток растирается с этилацетатом, Получают 758 мг твердого вешества, которое представляет собой в основном целевое соединение примера.

ЯИР-спектр (Duo-CD>oD). 3,63 (1Н, дублет дублета, 7 = 6,4), 3,90 (1H, т,, 1 6), 4,85 (1Н, дублет 55 дублета, J 6,4), 5 10 (2Н, с.), 7,27 (5Н, s ),,8,0-9,0 млн, долей (мультиплеты 5Н).

Метод II„

Хлорсульфонилтриме тилсилиновый сложный эфир (18,87 г) добавляется О по каплям при -20 С к 7,9 r безводно. го пиридина при перемешивании в атмосфере азота. Когда добавление завершится, перемешивание продолжается

30 мин при комнатной температуре, и триметилхлорсилан затем удаляется в вакууме. Раствор 20 г указанного азетидинона (метод ., часть С) в )20 мл диметилформамида и 120 мл метиленхлорида добавляется и перемешивается при температуре окружающей среды

3,5 ч. Растворитель отгоняется в вакууме, и маслянистый остаток Кристаллизуется добавлением этилацетата.

Получают 31 г целевого соединения примера. Данные ЯМР-спектра идентичны данным продукта метода

Пример 3. Калиевая соль (S)-2-оксо-3-)((фенилметокси)карбонил) амино)-1-ацетндинсульфокислоты, Метод I.

Пиридиновая соль (S)-2-оксо-3— j((фенилметокси)карбонил)-амикоj-!—

-азетидинсульфокислоты (135 мг; см. пример 2) растворяется в 2 мл 0,5 М моноосновного фосфата калия (доведенного до рН 5,5 с помощью 2 н. гидроокиси калия) и наносится на 25 мл

HP-20AG-колонку. Колонка элюируется

100 мл буфера, 200 мл воды и 100 мл смеси 1:1 ацетон — вода. Фракции (25 мл) 14-15 являются в высокой степени Ryclon-положительными. Упаривание дает 80 мг вещества, которое представляет собой в основном целевое соединение примера. Спектральные данные идентичны данным продукта, полученного ниже.

Метод .и.

Пиридиновая соль (Б)-2-оксо-3-(((фенилмеесксн)карбанил )амина)-1-азетидинсульфокислоты (600 мг, см. пример 2) растворяется в 2 мл воды и смешивается с !4 мл моноосновного калийфосфатного буфера при рН 5,5.

Образуется твердое вещество. Суспензию охлаждают до 0 С, фильтруют, промывают холодным буфером, холодным

507.-ным этанолом, этанолом и простым эфиром. Получают 370 мг целевого соединения примера, содержащего по данным анализа избыток калиевого иона;

Раствор 280 мг соли в 10 мл воды наносится на 100 мл НР-20-колонку. КоI лонка элюируется 200 мл воды, а затем

11 1272981

12 смесью вода — ацетон (9:1). Фракции (50 мл) собираются; упаривание фракции 7 дает твердое вещество. Растирание с ацетоном, фильтрование и сушка в вакууме дают 164 мг целевого соединения примера, т.пл. 193-196 С.

Вычислено, : С 38,02; Н 3,48;

N 8,06; S 9,23; К 11,25, Найдено, б: С 38,19; Н 3,24;2

N 8,15; $ 9,12; К 11,53 °

ЯМР-спектр (D ): 3,69 (1Н, дублет дублета, J = 6,4); 3,91 (1Н, т., Х = 6); 4,76 (1Н, м.); 5,16 (2Н, s ); 7,43 млн,долей (5Н, s ) .

Метод III.

Фенилметиловый сложный эфир ($)-(2-оксо-3-азетидинил)карбаминовой кислоты (20,0 г, см. пример 2С) суспендируется в 200 мл ацетонитрила, добавляется 21,6 мл монотриметилсилилтрифторацетамида (25,3 r), и о смесь нагревается до 50 С при перемешивании в течение 1 ч, После охлаждения на ледяной бане до 0 С прикалывается 17,2 г триметилсилилхлорсульфоната, и раствор перемешивается при температуре окружающей среды в течение 6 ч. К раствору добавляется

24,2 г этилгексаноата калия в 100 мл бутанола, и перемешивание продолжается в течение дополнительного часа.

Суспензия выливается в 1 л сухого диэтилового эфира, и осадок отфильт- 35 ровывается и сушится в вакууме. Соединение растворяется в 500 мл воды, рН доводится до 5,0 с помощью карбоната калия, нерастворимое вещество отфильтровывается, и маточная жид- N кость сушится вымораживанием. Выход неочищенного соединения составляет

19,4 r. Соединение содержит небольшое количество хлористого калия, который удаляется с помощью хроматографии. 5

Спектральные данные идентичны данным продукта метода II.

Пример 4. (S)-2-Оксо-3— ((фенилметокси)карбонил)амино-1-азетидинсульфокислота, тетрабутилам-50 мониевая соль (1:1).

Метод I.

Пиридиновая соль ($)-2-оксо-3- ((фенилметокси)карбонил)амико -1-азетидинсульфокислоты (1:1) (34,3 г,55 см. пример 2) растворяется в 800 мл воды. Раствор осветляется активированным углем, добавляется 30,7 г кислого тетрабутиламмонийсульфата в

80 мл воды и рН доводится до 5,5 с помощью 2 н.гидроокиси калия. Растворитель удаляется в вакууме до тех пор, пока не будет достигнут объем около 200 мл. Выпавшая в .осадок тетрабутиламмониевая соль отфильтровывается и сушится в вакууме. Соединение может перекристаллизовываться из воды или растворяться в метиленхлориде, фильтроваться и осаждаться добавлением простого эфира. Выход 34,3 г, т. пл. 108-1!О С.

Метод II.

Калиевая соль (S) 2-оксо-3- ((фенилметокси)карбонил)амино -1-азетидинсульфокислоты (1:I) (20,2 г, см. пример 3) растворяется в 500 мл воды. фильтруется и добавляется 20,3 г тетрабутиламмониевого кислого сульфата в .100 мл воды. рН доводится до 5,5 с помощью 1 н, гидроокиси калия. Объем уменьшается в вакууме до 100 мл, и выпавшая в осадок тетрабутиламмоние-. вая соль отфильтровывается. Соединение растворяется в 30 мл метиленхлорида, фильтруется и осаждается добавлением простого эфира, давая 21 r целевого соединения примера, т. пл.

109-111 С, Пример 5. Фенилметиловый сложный эфир, калиевая соль (3$)- X—

1 ((2-оксо-1-сульфо-3-азетидинил)амино)карбонил бензолуксусной кислоты (1:1), А (S)-З-Амино-2-азетидинон.

Фенилметиловый сложный эфир ($)-(2-оксо-3-азетидинил)-карбаминовой кислоты (3 г, см. пример 2С) гидрируется в 100 мл метанола в присутствии 1 г палладиевого катализатора на активированном угле. Когда поглотится теоретическое количество водог рода, катализатор отфильтровывается, и фильтрат упаривается досуха ° При стоянии кристаллизуется 1,1 r целевого соединения примера.

В, Фенилметиловый эфир (3$)- о(j(2-оксо-3-азетидинил)амино)карбо-( нил)бензолуксусной кислоты. . Указанный азетидинон (3,0 r) растворяется в 100 мл диметилформамида. о

Раствор охлаждается до 0 С и добавляется 4,5 r N-метилморфолина с последующим добавлением по каплям 10,8 r фенилметилового эфира o(-(хлоркарбонил)бензолуксусной кислоты в 50 мл ацетонитрила при перемешивании. Смесь

12729

13 перемешивается в течение 16 ч при

5ОС. Растворитель отгоняется в вакууме, и добавляется 100 мл воды к остатку. Водная суспензия экстрагирует ся дважды 100 мл порциями метиленхлорида. Органические слои объединяются, промываются бикарбонатом натрия, 2 н. фосфорной кислотой и водой, сушатся сульфатом натрия, фильтруются и упариваются досуха. Остаток кристаллизу- 10 ется этилацетатом и петролейным эфиром, давая 8,7 r продукта, т. пл.

164-166 С.

С. Калиевая соль фенилметилового эфира (ÇS)-d,--Д (2-оксо-1-сульфо-3- 15

-азетидинил)амино)карбонил1бензолуксусной кислоты (1:1).

Укаэанное соединение(6,9 r ) суспендируется в 150 мл ацетонитрила, Добавляется монотриметилсилилтрифторацетамид (5,7 г), и раствор нагревается в течение 30 мин при 50 C перемешивании. Раствор охлаждается до

0 С, и по каплям добавляется 3,9 r триметилсилилхлорсульфоната. Когда добавление завершится, смесь нагревается до 50 С в течение 5 ч. После охлаждения до 20 С добавляется 7,6 r этилгексаноата калия в !О мл бутано- З0 ла, и перемешивание продолжается в течение 30 мин. При добавлении 300 мл простого эфира выпадает в осадок целевое соединение примера и отфильт— ровывается. Неочищенный продукт пере- 35 мешивается с 100 мл сухого ацетонитрила 30 мин и отфильтровывается, давая

4,5 г целевого соединения примера, т. пл. 118-120 С. Дальнейшая очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на HP-20 с последующей сушкой при нулевой температуре дает чистое вещество, имеющее т. пл. 188190 С.

Рассчитано, %: С 48,09; Н 4,03;

N 5,90; S 6,76.

Найдено, .: С 47,87; Н 3,68;

М 6,01; Б 6,55.

Пример 6. Калиевая соль 50 (S)-3-f((2-амино-4-тиазолил)ацетил) анино!-2-оксо-1-ааетилинсрльфокислоты.

А. Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокис- S5 лоты.

Тетрабутиламмониевая соль (Б)-2-оксо-3-j ((фенилметокси) карбонил1 ами81 14 но)-1-азетидинсульфокислоты (2 г, пример 4) растворяется в 100 мл диметилформамида и гидрируется около

30 мин 1 r палладия на активированном угле (10 ) в качестве катализатора, Катализатор отфильтровывается, а диметилформамид удаляется, оставляя целевое соединение примера в виде масла.

ЯМР-спектр (CLC1 ); 3,82 (IH, т, — 5,5); 4,05 (д, 1Н, дублет дублета J = 5,5, 2.5 цикл. /(сек l

В. Калиевая соль (S) -3 I ((2-амино-4-тиазолил ) ацетил брамино) -2-оксо-I—

-азетидинсульфокислоты.

Указанное соединение (2 г), 0,5 г аминотиазолуксусной кислоты и 0,4 г оксибензолтриазола перемешиваются о при О С в 100 мл сухого диметилформамида, при этом по каплям добавляется раствор 0,7 г дициклогексилкарбодиимида в !О мл диметилформамида.

После того, как добавление завершится, перемешивание продолжается 12 ч, о при 20 С. Нерастворимая мочевина отфильтровывается, и растворитель упаривается в вакууме. Маслянистый остаток обрабатывается раствором перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона при комнатной температуре в течение 15 мин„ После добавления 20 мл диметилового эфира целевое соединение примера осаждается, отфильтровывается, сушится и очищается с помощью хроматографии на 300 мл HP-20-колонке с использованием воды в качестве элюента. Выход 850 мл т. пл. )300 С.

Рассчитано, %: С 27,91; H 2,63;

N 16,27; Б !8,59, НИ ОБК

Найдейо, (o . С 27 р 60; Н 2 р 87

N 17,12; S 18,41.

Пример 7, Калиевая соль

ЗБ(+)1-3- !(формилокси)фенилацетил) амино!-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-aзетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мл диметилформамида и 2 мл оксипропилена охлаждаются до О С. По каплям при перемешивании добавляется,раствор хлорангидрида 0-формилминдальной кислоты в 10 мл ацетонитрила. Температура поддерживается в -течение 1 ч, и растворитель затем отгоняется в вакууме. Маслянистый остаток обрабатывается раствором 2 г перфторбутан20

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амико-2-оксо-1-аэетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6А) в

100 мл диметилформамида и 2 мл оки- 45 си пропилена охлаждаются до 0 С.

При данной температуре добавляется по каглям раствор 0,8 г хлорангидрида каприловой кислоты в 20 мл сухого ацетона, и перемешивание продолжает- 0 ся в течение 30 мин. Растворитель упаривается в вакууме, и маслянистый остаток обрабатывается 2 г перфторбутансульфоната калия в 15 мл ацетона. Ацетон отгоняется в вакууме. Ос- 55 таток растворяется в 5 мл воды и хроматографируется с использованием

300 мп HP-20-смолы и смеси вода—! 5 1272 сульфоната калил в 15 мл ацетона.

После добавления 200 мл простого эфира целевое соединение примера кристаллизуется и отфильтровывается, да° вая 1,5 г продукта. Продукт очищается с помощью НР-20-хроматографии, т.пл. 180 †!85 С с разл.

Пример 8. Калиевая соль (3$(+)) -3- 11(формилокси)фенилацетил) амико)-2-оксо-!-азетидинсульфокислоты.10

Следуя процедуре примера 7, но заменяя хлорангидрид 0-формилминдальной кислоты хлорангидридом D-О-формилминдальной кислоты, получают целевое соО единение примера, т. пл. 120-125 С, (после сушки при температуре 0 С) °

Рассчитано, 7: С 39,34; Н. 3,03;

N 7,65; К 10,67.

О $

Найдено, l: С 38,69; Н 3,00;

N 7,39; К 10,54 °

Пример 9. Калиевая соль

3$(-)) -3-1((формилокси)фенилацетил амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. 25

Выполнение процедуры примера 7, но с заменой хлорангидрида 0-формилминдальной кислоты хлорангидридом

L-О-формилминдальной кислоты дает целевое соединение, содержащее 30

1 моль воды, т. пл. 203-205 С. После тщательной сушки продукт плавится при 228-230 С.

Рассчитано, X: С 39,34; Н 3,03;

N 7,65; К 10,67.

Найдено, Х: С 39,90; Н 2,98;

N 7,54; К 10,67, Пример 10, Калиевая соль (S)-2-оксо-3-((1-оксооктил)амино)-1- 40

-азетидинсульфокислоты.

981 16 ацетон (9:1) в качестве элюента, давая 0,9 г целевого соединения, т. пл.

173-180 С после сушки замораживанием.

Рассчитано, Е: С 39,98; Н 5,80;

N 8,48; S 9,70; К 11,83.

С 11 Н %1 KNà 05 $

Найдено, i: С 39,53; Н 5,67;

N 8,38; S 9,33; К 11,84.

Пример 11. Калиевая соль (3$(:. )) -3-1((2-амино-4-тиазолил) (((окси(фенилметокси)фосфинил)метокси)амино)ацетил)амино)-2-оксо-1-азе- тидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-3-амино-2-оксо-1-аэетидинсульфокислоты (0,8 г, см. пример 6А) в 30 мл диметилформамида, 0,9 г (Z)-2-амино-д. — ((окси(фенилметокси)фосфинил)метокси)имино).-4-тиазолуксусной кислоты, 0,3 г оксибензотриазола и 0,7 дициклогексилкарбодиимида перемешиваются в течение 24 ч при комнатной температуре. Осажденная мочевина отфильтровывается и растворитель удаляется в вакууме. Оставшееся масло обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 10 мл ацетона. Целевое соединение отфильтровывается и очищается с использованием HP-20-смолы и воды в качестве элюента, давая 500 мг, т. пл. 210215 С с разл.

Рассчитано, Ж: С 31,43; Н 3,79;

N 11,46; S 10,47; P 5,07, И О КР$

11айдено, X: С 31,68; Н 3,58

N 11,48; $ 11,17;.P 5,56.

Пример !2, Калиевая соль (3$(Е))-3- ((2-амино-4-тиазолил) ;токсиимино)ацетил)амино)-2-оксо-1-аэетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мл диметилформамида, 0,6 г оксибензотриазола, 1 г дициклогексилкарбодиимида и 0,8 г (Z) 2-амино- о -(этоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты перемешиваются при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель отгоняется, и остаток растворяют в 30 мл ацетона. Мочевина отфильтровывается, а маточная жидкость обрабатывается раствором 2 r перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона. После добавления 200 мл простого эфира выпадает в осадок целевое соединение, которое отфильтровывается и сушится. Очистка

17 1272 достигается с помощью хроматографии с использованием HP-20-колонки и воды в качестве элюента, давая 1,1 г целевого соединения, т, пл. 180-185 С (разл.).

Рассчитано, : С 29,93; Н 3,01;

N 17,45; К 9,74.

Найдено, : С 29,34; Н 3,10;

N 16 87; К 8 64 ° 1О

Пример 13. Калиевая соль (ЗБ(Е)) -3- ((2-амино-4-тиазолил) (этоксиимино)ацетил)амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Выполняют процедуру примера 12, Замена (Z)-2-амино- Ы-(этоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (Е) 2-амино-ы -(этоксиимино)-4-тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение примера, т. пл. которого 160-170 С после сушки вымораживанием.

Рассчитано, .: С 29,92; Н 3,01;

N 17,49; К 9,74.

1О

Найдено, : С 29,04; Н 3,07; 25

Б 16,90; К 9,45.

Пример 14. Калиевая соль (3S(Z)) -3-11(2-амино-4-тиазолил) ((2,2,2-трифторэтокси)имино)ацетил) амино -2-оксо-1-азетидинсульфокис- Зб лоты.

Выполнение процедуры примера 12 и замена (Z)-2-амино-о -(этоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (Е)-2-ами-) но-о1- ((2,2,2-трифторэтокси)имино) -4-тиазолуксусной кислотой дает целе.— о вое соединение с т. пл, 160-170 С после сушки при температуре ниже 0 С.

Рассчитано, : С 26,37; Н 1,99;

N 15,38; F 12,51; К 5,58, 40

С Н У М-оби, Найдено, l: С 25,24; Н 2,119

N 15,02; F 11,96; К 7,68.

Пример 15. Калиевая соль 45 (S) 2"-оксо-3- H 1-оксопропил)амино)-l-азетидинсульфокислоты.

Метод I.

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокисло- 5О ты (1 5 г, см. пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамида и 4 мл окиси пропилена охлаждаются до 0 С при перемешивании. При данной температуре

0,5 r хлорангидрида пропионовой кис- 55 лоты в 10 мл ацетонитрила добавляет;ся по каплям. Смесь перемешивается. в течение 2 ч. Растворитель отгоня981 18 ется в вакууме, и маслянистый остаток обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 5 мл ацетона. При добавлении простого эфира целевого соединение кристаллизуется и отфильтровывается, давая 0,8 г продукта. Т. пл. 135— о

140 С после сушки при температуре ниже 0 С, Метод II.

Тетрабутиламмониевая соль (S)-2"-оксо-3- ((фенилметокси)карбонил)амиHoj-1-ееетиииисульфскислсты (ф г, см. пример 4) гидрируется в 100 мл диглима с использованием 1 г палладия на активированном угле. Гидрирование завершается через 2,5 ч.

Катализатор отфильтровывается и добавляется 2 мл окиси пропилена. После охлаждения до 0 С при перемешивании добавляется 0,5 г хлорангидрида пропионовой кислоты в 10 мл сухого диглима. Через 30 мин растворитель удаляется в вакууме, и маслянистый остаток обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона. После добавления простого эфира целевое соединение кристаллизуется, отфильтровывается и перекристаллизовывается из смеси вода — ацетон, давая 0,9 г продукта, т. пл. 156-160 С (разл.).

Рассчитано, : С 27,68; Н 3,49;

N 10,76; S 12,32.

СНБО

Найдено, /: С 27,24; Н 3,57;

N 10,39; Я 11,64.

Пример 16. Калиевая соль

ЗБ(+)) -3-j(оксифенилацетил)аминоj-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1,5 r, см. пример 6А) в

100 мл сухого диметилформамида перемешивается в течение примерно 16 ч с 1,5 r дициклогексилкарбодиимида, 0,5 r оксибензотриазола и 0,6 г минI дальной кислоты. Растворитель удаляется в вакууме, и остаток растворяется в 20 мл ацетона. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия. После добавления простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается, 1272

19 давая 1,4 г неочищенного продукта.

После перекристаллизации из воды продукт имеет т. пл. 138-140 С.

Рассчитано, %: С 37,07; Н 3,68; N 7,86; Б 9,00.

Найдено, .: С 37,31; Н 3,40;

N 7,90; Б 8,78, Пример 17, Калиевая соль (Б)-3-111(цианометил)тио)ацетил)ами- 10 но)-2-оксо-,l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1,5 r, сч, пример 6A) и 0,72 г ((цианометил)тио)уксусной кислоты 15 растворяются в 70 мл ацетонитрила, куда по каплям добавляется раствор

1,04 r-дициклогексилкарбодиимида.

Смесь перемешивается примерно 16 ч о при 0 С, и выпавшая в осадок дицик- 20 логексилмочевина отфильтровывается, фильтрат упаривается, и маслянистый остаток растворяется в ацетоне. При добавлении насыщенного раствора йодистого калия в ацетоне выпадает в 25 осадок целевое соединение, давая

1,1 r продукта. т. пл. 150-155 С.

Рассчитано, %. С 25,00; Н 3,0;

N 12,5; К 11,6. 30

CHNOS KHO

Найдейо, : С 26,43; Н 3,29;

N 11,42; К 10,79.

Пример 18. Калиевая соль (S)-2-оксо-3- ((1Н-тетразол-1-илацетил, -амино)-l-азетидинсульфокислоты.

К раствору 0,005 моль тетрабутиламмониевой соли (Б)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 40

6А) в 70 мл диметилформамида добавляется 0,77. г 1Н-тетразол-1-уксусной кислоты и раствор 1,13 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл диметилформамида. Смесь перемешивается примерно 45

16 ч при комнатной температуре, и растворитель удаляется в вакууме. Оставшееся масло растворяется в 20 мл ацетона и обрабатывается 0,006 моль раствора перфторбутансульфоната ка- 50 лия в ацетоне. Получают 1,5 r целевого соединения, т. пл, 170-175 С (разл).

Рассчитано, : С 26,20; Н 2,90;

К 11,30; N 29,70; S 9,30. 55

С6Н КИ605Б /2 ацетон

Найдено, : С 25,96; Н 2,94;

К 10,84; И 21,11; Б 8,87„

981 20

Пример 19. Калиевая соль (Б)-2-оксо-3-((2Н-тетразол-2-илацетил)амино)-l-азетидинсульфокислоты.

Выполнение процедуры примера 18 и замена 1Н-тетразол-1-уксусной кислоты 2Н-тетразол-2-уксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл. 175177 С (разл).

Рассчитано, %: С 22,90; Н 2,70;

К 12,40; N 26,70; Б 10,20.

C6 E KEI О Б

Найдено, : С 24,37; Н 2,60;

K 11 18; N 24 23> с; 9 29

Л р и м е р 20. Калиевая соль (Б)-2-оксо-3- (2-тиенилацетил)амино)-l-азетидинсульфокислоты.

Выполнение процедуры примера 18 и замена 1Н-тетразол-1-уксусной кислоты 2-тиофенуксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл. 180-190 С (разл.).

Рассчитано, : С 32,90; Н 2,70;

N 8,50; Б 19,50.

Найдено, .: С 31,84; Н 2,78;

N 8,56; Б 19,29.

Пример 21. Калиевая соль

3Б(Z)l -3- {1(2-амино-4-тиазолил)метоксиимино)ацетил) амино -2-оксо-1»

-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (полученная, как описано в примере 6А, из 7,9 г тетрабутиламмониевой соли (Б)-2-оксо-3-1((фенилметокси)карбонил) амино)-1-азетидинсуль» фокислоты) охлаждается до 0 С, и добавлйется 3,53 г (Z) — 2-амино-с -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты с последующим добавлением раствора

3,27 г дициклогексилкарбодиимида в

10 мл диметилформамида. Смесь перемешивается 16 ч при 5 С, фильтруется, и растворитель удаляется в вакууме.

Остаток растворяется в ацетоне и фильтруется. После добавления 60 мл

10 -ного раствора перфторбутансульфоната калия в ацетоне кристаллизуется

4„7 r неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищается с помощью хроматографии на HP-20, 100-200 меш., давая 3,0 г целевого соединения, т. пл. 235 С.

Рассчитано, : С 25,53; Н 3,33;

N 16,54; S 15,,14.

1272981

21

Найдено, %: С 26,15; Н 2,99;

И 15,78; Б 15,03.

Пример 22. Дикалиевая соль (ЗБ) — о(- ((2-оксо-1-сульфо-3-азетидинил)амино)карбонил бензолуксусной кислоты, 100 г калиевой соли фенилметилового эфира (ЗБ)- g — ((2-оксо--1-сульфо-3-азетидинил}амино)карбонил бензолуксусной кислоты (см. пример 5) 10 растворяется в 20 мл безводного метанола. Добавляется палладий на активированном угле (10 мг,, !0%), и смесь обрабатывается водородом в течение 15 мин. Катализатор отфильтровывается, а метанол упаривается в вакууме. Остаток растворяется в 5 мп воды, и рН доводится до 6 с помощью

1 н.гидроокиси калия. После сушки при температуре ниже О С получают неочищенный продукт. Неочищенный материал хроматографируется на НР-20 (вода в качестве элюента), давая

60 r целевого соединения с т. пл.

80-85 С.

Рассчитано, %: С 35,64; Н 2,49;

И 6,83; К 19,34, СНИО$2К

Наидено, %: С 34,33; Н 2,681

1О

N 6,71; К 17,89.

Пример 23. Калиевая соль (S)-3-(ацетиламино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Метод I, Калиевая соль (S)-3-амино-2-оксо- 35 — l-азетидинсульфокислоты.

Калиевая соль (Б)-3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (169 мг., см. пример 3) растворяется в 4,0 мл воды и гидрирует-4О ся над 37 мг 10%-ного палладия на активированном угле в течение 1 ч

40 мин. Катализатор удаляется фильтрованием и промывается l мл 50%-ного водного ацетона. 45

В. Калиевая соль (S)-3-(ацетиламино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Указанный раствор свободного амина разбавляется 3,5 мп ацетона и переме-5О шивается на ледяной воде. На протяжении приблизительно 15 мин чередуют добавление небольшими порциями ацетилхлорида (320 мкл) и твердого бикарбоната калия для поддержания рН 55

6,6-7,2. Через 30 мин ТСХ на силикагеле в смеси ацетон — уксусная кислота (19:1) и Вуйоп-тест показали, что реакция по существу закончилась. Добавляют 6 мл 0,5 М малоосновного калийфосфорного буфера при рН 5,5 т и раствор подкисляется до рН 4,8 с помощью 2 н. соляной кислоты.

Ацетон удаляется в вакууме, и полученный таким образом водный раствор пропускается через 50 мл HP-20А-колонку, давая 2,197 г твердого вещества.

Данное вещество дегидрируется с метанолом, давая 282 мг зкстрагируемого вещества, которое еще содержит небольшое количество соли. Продукт дополнительно очищается путем пропускания через 1 PC-50-колонку с по следующим подкислением до рН 3,8 и отгонкой паром в вакууме.

Растирание с ацетоном дает 64 мг требуемого продук..а, содержащего приблизительно 0,5 экв, неорганических калиевых солей, Окончательное пропускание через 200 мл HP-20А-колонку с последующей лиофилизацией из 0 5 мл воды дает 22 мг продукта в виде аморфного порошка, который сушится в вакууме в течение 2 ч при

50 С, т. пл. 170-180 С после размягчения при 100 С, Вычислено, %: " 24,38; Н 2,87;

М 11,37; К !5,9.

С Н70 И, БК

Найдейо, %.: С 26,06; H 3,14;

il 9,96; К 18,04.

Метод II.

Раствор 2 r пиридиновой соли (S)-2-оксо-3- ((фенилметокси)карбонил) . амино -1-азетидинсульфокислоты (см, пример 2} в 25 мл воды гидрируют над

500 мг 10%-ного палладия на древесном угле. Через 2 ч раствор фильтруется, охлаждается до 0 С и добавля ется 40 мл ацетона. Величина рН раствора поддерживается между 5,2-5,8 с помощью одновременного добавления ацетилхлорида и холодного 10%-ного раствора бикарбоната калия. Величина рН раствора доводится до 4,2 ацетилхлоридом, и раствор концентрируется на вращающемся испарителе для удаления ацетона. Хроматография на 300 мл колонке HP-20 AG (элюент — вода—

25 миллиметровые фракции) дает

900 мг целевого соединения во фракциях 13 и 14, загрязненного некоторым количеством ацетата калия.

1272981

23

Повторная хроматография на HP-20

АО дает аналитический образец, т. пл.

205-210 С.

Вычислено, 7: С 24,38; Н 2,86;

И 11,38; Б 13,02; К 15,88, С H>N 0> SK

Найдено, 7: С 24,23; Н 2,81;

N 11,25; $ 12,86; К 15,74.

Пример 24 ° Калиевая соль (S)-2-оксо-3- ((феноксиацетил)амино)

-l-аэетидиисульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты 1,5 г (см. пример ба) в 100 мп сухого диметилформамида охлаждается

О до 0 С. Добавляют окись пропилена (2 мл) и по каплям при перемешивании добавляют 1 r хлорангидрида феноксиуксусной кислоты, Реакция завершается за 1 ч. Растворитель удаляется в вакууме и остаток обрабатывают эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона.

При добавлении простого эфира целевое ° соединение (1 г) кристаллизуется и отфильтровывается, а затем сушится.

После перекристаллиэации из кипящей воды целевое соединение имеет т. пл.

176-180 С.

Рассчитано, Е: С 37,07; Н 3,67;

N 7,86; $ 9,60 °

Найдено, 7: С 37,17; H 3,68;

И 7,89; S 8,82.

П р и и е р 25. Калиевая соль (3 (R ))-3-1((((3-(фуранилметилен) амино)-(2-оксо-1-имидазолидинил) карбонил) амино1 фенилацетил )амико I—

-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-2-оксо-3- ((фенилметокси)карбонил)амино1-1-азетидинсульфокислоты (3 г, см. пример 4) гидрируется в 100 мл диметилформамида с помощью 1,5 г палладия на активированном угле. Через

0,5 ч катализатор отфильтровывается и добавляется 1,8 r дициклогексилкарбодиимида, 2 г (R) - 1 ПЗ- ((2-фуранилметилен)амино)-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил)амино бенэолуксусной кислоты и 0,9 г оксибензотриазола. Через 3 ч реакционная смест упаривается досуха, растворяется в 50 мл сухого ацетона, и" выпавшая, в осадок мочевина удаляется фильтрованием. Добавляется эквивалентное количество перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона, и осаждается целевое соединение. Кристаллизация завершается добавлением 200 мл эфира. После фильтрования целевое соединение перекристаллиэовывается из воды, давая 2 r, т. пл. 220-225 С (разл.), Рассчитано, Е: С 43,86; Н 3,78;

N 15,20; $ 5,71

lp Найдено, l: С 47,82; Н 3,49;

N l4,88; $ 5;77.

Пример 26. Калиевая соль (3S(R ))-2-оксо-3-1((((2-оксо-1-имидаэолидинил)карбонил)амино)фенилацетил)амино) — l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-2-оксо-3- ((фенилметокси)карбонил)амина)-1-азетидинсульфокислоты 13 г, см. пример 4) гидрируется в 100 мл

2б сухого диметилформамида с помощью

1,5 r палладия í" ; катализатор отфильтровывается через

30 мин. Добавляют (В)-3(- ((2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил)амино) бен25 эолуксусную кислоту (1,8 г), 1,3 r дициклогексилкарбодиимида и 0,9 r оксибензотриазола, и раствор перемешивают 2,5 ч. Растворитель удаляется в вакууме,и остаток растворяется в 50 мл ацетона. Осажденная мочевина отфильтровывается, и маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона. Целевое соеди- . нение кристаллизуется и отфильтро35 .вывается после добавления 200 мл простого эфира, давая 1,8 г продукта, т. пл. 210-215 С после перекристаллизации из смеси вода — ацетон.

Рассчитано, Ж: С 38,54; Н 3,88;

N 14,98; S 6,86.

Найдено, 7: С 38,63; Н 3,74;

N 14,87; S 6,68.

Пример 27, Калиевая соль (3S(Z)) -3-(((метоксиимино)фенилацетил)амина -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. !

А. (3$(Е) )-3=1 1(Метоксиимино)фе5p нилацетил)амина)-2-азетидинон. (3Z) -(Иетоксиимино)бензолуксусная кислота (3,58 r) растворяется в метиленхлориде, охлаждается до 5 С и обрабатывается раствором 4,53 r дициклогексилкарбодиимида в 50 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают

30 мин при 5 С, далее добавляют раствор 1,72 г 3-амино-2-азетидинона

25 12 (см. пример 5А) в 100 мл метиленхлорида. Реакционная смесь выдерживается при 5" С в течение 1 ч и ? ч при комнатной температуре. После удаления циклогексилмочевины фильтрованием фильтрат упаривается, давая 6,6 r неочищенного продукта. Данное вещество очищается с помощью хроматографии на 750 г силикагеля с использованием смеси метиленхлорид-этилацетат (7:3) в качестве элюента, давая 2,9 r продукта.

В. Калиевая соль (ЗБ(Е))-3-.(((метоксиимино)фенилацетил1амино -2-оксо-"1-азетидинсульфокислоты.

Пиридин (0,5 мл) растворяется в

5 мп абсолютного метиленхлорида, охлаждается до -30 С и добавляется раствор 0,93 мл триметилсилилхлорсульфоната в 5 мл метиленхлорида. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин и упаривается в вакууме досуха. Остаток растворяется в 10 мл диметилформамида и обрабатывается при комнатной температуре раствором 1,23 г указанного азетидинона в ll0 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре раствор упаривается досуха, давая ?,I г неочищенной пиридиновой соли(ЗБ(Е)) -3-1((метоксиимино)фенилацетил)амино}-2-оксо-I-азетидинсульфокислоты.

Обработка пиридиновой соли кислым тетрабутиламмонийсульфатом дает соответствующую тетрабутиламмониевую соль, которая экстрагируется метиленхлоридом и после упаривания остается в виде масла.

Обработка тетрабутиламмониевой соI .ли эквимолярным количеством перфторбутансульфоната калия в ацетоне., упаривание и обработка остатка простым эфиром дают 1,6 г целевой калиевой соли, которая очищается с помощью хроматографии на HP-20. Элюирование осуществляется смесью вода — ацетон

90:10, и дает продукт, имеющий т. пл.

220 С (разл.}.

Рассчитано, С 39,44; Н 3,31;

И 11,50; Б 8,77.

Найдено, Х: С 39,65; Н 3,85;

N 11,03; S 9,83, Пример 28. Калиевая соль (3S(Z)1 3- ((2-амино-4-тиазолил)((2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-2.-ок72981 2"., 5

55 соэтокси)имино)ацетил)амино)---2--оксо .

-I-азетидинсульфокислоты (1:1).

Раствор 0,005 моль тетрабутилам.мониевой соли (Б)- 1-"пмино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример

6A) и 0,006 моль (,".)-2-амино -

-(дифенилметокси)-:,1-диметил-2-оксоэтокси)амино1 -4-":.èàçîëóêñóñíîé кислоты в 60 мл диметилформамида об. рабатывается 0,7 г оксибензотриазолв и 1,13 r дициклогексилкарбодиимида.

Смесь перемешивается околб 16 ч при комнатной температуре, фильтруется и фильтрат упаривает я. Остаток растворяется в 30 мл ацетона, фильтруется и обрабатывается 20 мл раствора IOKного перфторбутансульфоната калия в ацетоне. После добавления петролейного эфира целевое соединение осажда-ется, обрабатывается простым эфиром и фильтруется, давая 3,8 г продукта, т ° пл. 190 С (с разл.), П р и м е. р 29, Дикалиевая соль (ЗБ(Е)) -3- ((2-амина-4-тиазолил)((l

-карбокси-1-метилэтокси имино)ацетил) амино(-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Калиевая соль (ЗБ(Е)) -3-(((2-амино-4-тиазолил) ((2-(дифенилметокси)— 1,1-диметил-2-оксоэтокси)имино 1ацетил)ам ноf-2-оксо-1-азеткдинсульфокислоты (2 r, см. пример 28) суспендируется в 5 мл анизола. Далее добавляется 25 мл трифторуксусной кислоты при -10 С, Смесь перемешивается

10 мин при -10 С. Хедленно при -10 С добавляется простой эфир (100 мл), и впоследствии добавляется 50 мл петролейного эфира. Осадок отфильтровывается, давая 1,6 г соли трифторуксусной кислоты. Соль суспендируется в

20 мл воды при 0 С, доводится до рН 5,5 разбавленной гидроокисью калия и очищается на HP-20-колонке, Целевое соединение элюируется водой и имеет т. пл. 225 С (с разл.).

Рассчитано, 7: С 27,01; Н 3,21;

И 13,12; Б 12,02.

С Н К И 0 S H 0

Найдено, Е: С 27,76; H 2,929

12 1 Р 5 8 2

12 92; Е 11,54, Пример 30„ Калиевая соль (ЗБ(Е)) -3-j((2-амино-4-тиазолил) ((2-(дифенилметокси)-2-оксоэтокси ) имино) ацетил)амино 1-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Выполнение процедуры, описанной в примере 28, и замена (Z) 2-амино27

--о(- ((2"-(äèôåíèëìåòoêñè)-l,l-диметил--2-оксоэтокси)имино -4-тиазолуксусной кислоты (_#_)-2-амино-d.-1(2-(ди фенилметокси-2-оксоэтокси1имино)-4-тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл. 180" С разл.

Пример 31. Калиевая соль (ЗБ(+)-3-((азидофенилацетил) амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Метод I.

А.(+,Б -о -Азидо-N-(2-оксо-3-азетидинил(бензолацетамид)-3-амино-2-азетидинон (2,15 r см. пример 5А) и 2,1 г бикарбоната натрия растворяются в 50 мл смеси ацетон — вода (2:1). Добавляется по каплям (+) -азидобензолацетилхлорид (5 r) при поддержании температуры при 0-5 С, рН поддерживается 6,8 бикарбонатом натрия. После перемешивания в течение 1 ч ацетон отгоняется, и остальной водный раствор доводится до рН 8, карбонатом натрия и экстрагируется тремя 50 мл порциями метиленхлорида.

Упаривание высушенных органических слоев сульфата натрия дает 3,6 г целевого соединения в виде масла, которое кристаллизуется после растирания с простым эфиром, Перекристаллизация из смеси метиленхлорид — простой эфир дает целевое соединение, т. пл. 97-100 С.

В. Калиевая соль (ЗБ(+)) -3-((азидофенилацетил)-амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор 2,45 г названного азетидинона и 3 г моносилилтрифторацетамида в 20 MJI ацетонитрила выдерживается в течение 1 ч при 40 С, После охлаждения до 0 С раствор обрабатывается

1,88 r триметилсилилхлорсульфоната и перемешивается в течение 5 ч в атмосфере аргона. Наконец, добавляются

6,12 мл 2 н. раствора калий — 2-этилгексаноата в н-бутаноле, и перемешивание продолжается в течение 45 мин.

Раствор выливается в 300 мл простого эфира, и осадок отфильтровывается.

Профильтрованный раствор 1,2 г осадка в фосфатном буфере (рН 5,5) хроматографируется на 100 мл HP-20. Элюирование производится в следующей последовательности: 20 мл буфера, 200 мл воды, 200 мл смеси вода — ацеI тон (9:1), 200 мл смеси вода — ацетон (3:1). Элюирование контролируется с помощью ТСХ (Rydon-тест на оки272981 28 си кремния). Отбираются 25-миллиметровые фракции, и из фракций 15 и 16 получается 280 мг целевого соединения. Вторая хроматография на колонке данного вещества дает 120 мг целевого соединения, т, пл. 148 С (разл.).

Рассчитано, Е: С 39,87; Н 3,04;

N 21,14; К 11,80.

10 Найдено, 1: С 39,21; Н 2,52;

N 21,33; К 13,01.

Метод II.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (2,03 г см. пример 6А) и 0,9 r (+)-о -азидобензолуксусной кислоты растворяются в 30 мл ацетонитрила, далее добавляются раствор 1,03 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл ацетонитщ рила. Температура поддерживается в течение 1 ч при О С и в течение 1О ч при комнатной температуре. После отфильтровывания выпавшего осадка растворитель отгоняется в вакууме и мас25 лянистый остаток растворяется в 20 мл ацетона и обрабатывается 1,70 г перфторбутансульфоната калия в ацетоне.

Добавление 10 мл простого эфира вызывает кристаллизацию целевого соединения, т. пл. 149 С (разл.).

Метод III .о --Азидофенилацетилхлорид (2,5 г) добавляется к раствору 4,06 r тетрабутиламмониевой соли 3-амино-2-оксо35

-1-азетидинсульфокислоты (см. пример

6А) и 5 г окиси пропилена в 30 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение 2 ч растворитель отгоняется в вакууме и маслянистый остаток обрабатывается одним эквивалентом количества перфторбутансульфоната калия в ацетоне. После добавления простого эфира кристаллизуется целевое соединение, которое отфильтровывают, т. пл. 148-149 С (разл.).

Пример 32. Калиевая соль (ЗБ(РЦ -3- {(((((4-метоксифенил)метокси)карбонил)амино) фенилацетил)амино -2-оксо-l-аэетидинсульфокислоты.

К раствору 2,03 r тетрабутиламмониевой соли 3-амико-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (2,03 r, см, пример 6А) и 1,58 r D-g- ff((4-метоксифенил)метокси)карбонил амино бензолуксусной кислоты в 50 мл ацетонитрила по каплям добавляется раствор 1,03 r дициклогексилкарбодиимида в 10 мл ацето1272981 10

25 нитриля. 1емперятуря поддер:кивяется в течение 1 ч равной 5 С и в течение

6 ч — комнатной. Отделение образовавшейсяя дициклогексилмочевины и отгонка растворителя дает целевое соединение в виде маслянистого остатка. Обработка данного масла в ацетоне перфторбутансульфонатом калия и простым эфиром дает 2,4 г продукта, т, пл, 108-111 С (разл,).

Пример ы 33-37. Выполнение процедуры примера 32 и замена (D)—

-d-{((((4-метоксифенил)метокси)карбонил 1ямино1-бензолуксусной кислоты (D)-d-)(((4-метоксифенил)-метокси) карбонил)амино -2-тиофенуксусной кислотой дает калиевую соль (3. -,(j ) L -3- j (((((4-метоксифенил ) ме ток си )карбонил ) амино ) -2-тиениляце тил ) амино ) -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, т, пл. 144-146"С (разл.); (+)-2-»мино-d; ((((4-метоксифенил)метокси ) карбонил1-амино)-4-тиазолуксусной кислотой — (ÇS (+ ))- 311(? -амино-4-тиазолил) — (f((4-метоксифенил)метокси)-кярбонил)амино) ацетил)»мино) -2-оксо-1— ,,-азетидинсульфокислоту, калиевую соль, т ° пл. 232 — 234 С; (+)—

-с(- ((((4-метоксифенил) -метокси) карбонил)амино)-2-фурануксусной кислотой — 1 ÇS (+ ) -3 — I (2-фуранил)— — (Г((4-метоксифенил)метокси)карбонил) амино)ацетил амино-2-оксо-1-язетидинсульфокислоту, калиевую соль, т„ пл.

124-126 С (разл.); (D!-g- (1((4-мето1 ксифенил)метокси)карбонил)ямино -бензолуксусной кислотой — (З„i(I.,)-3-((((((4-метоксифенил)метокси)карбонил)амино)-2-фенилацетил)амино)-2-оксо-1-язетидинсульфокислоту, калиевую соль, т. пл. 172-175 С; (!.) — d— — {(f(4-метоксифенил)-метокси1карбонил)»мино -2-тиофенуксусной кислотой — калиевую соль (ЗБ)(1,)-3-.((((((4-метоксифенил)метокси)кярбонил )амино)-2-тиенилацетил)амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, т. пл.

146-148 С.

Пример 38. (38)-3- 1((((Метилтио)тиоксометил)тио1фенилацетил) амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, ее тетрабутиламмониевая соль.

Раствор 1,03 г (2)-g- ((метилтио тиоксометил)тиос бензолуксусной кислоты и 1,63 r тетрабутиламмониевой соли 3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфо"кислоты, (см. пример 6А) в 30 мл

55 ацетонитриля обрабатывается 0,8 г дихлоргексилкярбодиимида, растворен-. ного в 1О мп яцетонитрила при 5 С.

После перемешивания в течение при" мерно 16 ч, образовавшаяся дицикло-гексилмочевиня отфильтровывается и маточная яидкость упаривается. Остающийся маслянистый осадок хроматографируется на колонке кремнезема (этилацетят-метанол-вода 8,5:1:0,5 являются элюентом), давая 1,3 г целевого соединения.

Пример 39 Калиевая соль

3(. -.)-3- {((((метилтио)тиоксометил) тио)фенил-ацетил 1ямино )-2-оксо-1—

-азетидинсульфокисло ты.

Тетрабутиляммониевая соль 3(Б)-3-(((((метилтио)тиоксометил)тио)фенилацетил)»мино )-2-оксо-1 †азетидинсульфокислоты (1,3 г, см, пример 38) растворяется в ацетоне и обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфонат» калия. Добавление простого эфира дает кристаллизацию целевого соединения, которое отфильтровывается. Внход продукта

0,18 г, т. пл, 157 С (разл., °

Пример 40. Калиевая соль

ЗГ(D)-3-(((t(4--этил-2,3-диоксо-1-пипер»зинин,кярбонил)»мино)-2-тиенил1 ацетил) амино) -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. (П)o1 ((4--3тил-2,3-диоксо-1-пи— перазинил)карбонил)ямино}-2-тиофенуксусная кислота (3,25 г), 4,20 r тетрабутиляммониевой соли 3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 6A) и 1,3 г N-оксибензотриазола растворяются в 25 мл ацетонитрила. Добавление по каплям 2,06 г дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 10 мл ацетонитрила при -10 С, занимает 20 мин., перемешивание продолжается около 16 ч. Образовавшаяся мочевина отфильтровывается и растворитель упаривается в вакууме. Оставшееся масло растворяется в 50 мл ацетона и после обработки эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия целевое соединение кристаллизуется, т. пл. 185-187" Ñ (разл, ), Пример 41, Калиевая соль (ЗБ(+))-3- ((бромфенилацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. о(-Бромфенилацетилхлорид (1,4 г) в 10 мл ацетонитрила добавляется по каплям к раствору 5 ммоль тетрабутиламмониевой соли 3-амино-2-оксо-1-азе31

272981 тидинсульфокислоты и 3 г окиси пропилена в ацетонитриле при 0 С. После перемешивания в течение 3 ч растворитель отгоняется, и оставшийся маслянистый остаток растворяется в 30 мл ацетона. Добавляется эквивалентное количество перфторбутансульфоната калия в ацетоне. Добавление простого эфира дает кристаллизацию целевого соединения, т. пл ° 135-137 С (разл.) °

П р и м„е р 42, Калиевая соль (ЗБ(+) -3-((((аминокарбонил)амино1 -2-тиенилацетил)амино)-2-оксо-1-aзетидинсульфокислоты.

Метод I.

К раствору 2 г тетрабутиламмониевой соли (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты и 1,5 г окиси пропилена в ацетонитриле добавляется 1,1 г гидрохлорида (+)-2-амино-4-(2-тиенил)-5-(4Н)-оксозолона. После перемешивания в течение 3 ч при 0 С и в течение

1 ч при комнатной температуре растворитель отгоняется, и маслянистый остаток растворяется в 30 мл ацетона.

При добавлении эквивалентного количества перфторбутансульфоната калия в ацетоне выкристаллизовывается целевое соединение. Очистка с помощью хроматографии на колонке HP-20 с использованием воды в качестве элюента дает целевое соединение, т. пл.

218-222 С (разл.).

Метод II.

К суспензии 2 г (+)-ф. †((аминокарбонил)амино1-2-тиофенуксусной кислоты, 10 ммоль тетрабутиламмониевой соли (S)-3-амино-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты и 10 ммоль N-оксибензотриазола в 50 мл ацетонитрила при 0 С добавляется при перемешивании 10 ммоль дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 15 мл ацетонитрила. Перемеши=

О вание продолжается 1 ч при -15 С и около 16 ч при комнатной температуре.

После отфильтровывания дициклогексилмочевины растворитель упаривается и маслянистый остаток растворяется в

50 мл ацетона. Добавление эквивалентного количества перфторбутансульфоната калия в ацетоне дает кристаллический продукт. Очистка с помощью хроматографии на колонке HP-20 с использованием воды в качестве элюента дает целевое соединение, т. пл.

220-223 С.

II р и м е р 43. 3$(+)-3- (((((ме= тиламино)карбонил)амико)-2-тиенил32 ацетил )амино j-2-оксо-1-азе тидинсульфокислота, калиевая соль. (+)- и†(((Метиламино)карбонил)амино)-2-тиофенуксусная кислота (0,54 r) и 1,00 r тетрабутиламм<,ниевой соли (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 6А) растворяются в 20 мл ацетонитрила, далее добавляется 0,5 г дициклогексилкарбодиимида

111 при 0 С. После перемешивания в течение 8 ч дициклогексилмочевина отфильтровывается и после отгонки растворителя маслянистый осадок растворяется в 50 мл ацетона, далее добавляется

15. эквивалентное количество перфторбутансульфоната калия. Кристаллический продукт отфильтровывается и очистка выполняется на HP-20 с использованием о воды в качестве элюента, т. пл. 205 С

21) (разл.).

Пример 44. (ЗБ(+) -3- (((Аминооксоацетил)амино1-2-тиенилацетил) амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль.

Следуя процедуре примера 42 (метод II), но замещая (+)-g- ((аминокарбонил)амино)-2-тиофенуксусную кислоту (+)-Ы- ((аминооксоацетил)амино)

2-тиофенуксусной кислоты. получают целевое соединение, т. пл. 218-222 С.

Пример 45. ÇS(R" ) 3-{((((4-Этил-2,3-диоксо-l-пиперазинил)-карОонил)амина)фенилацетил)амине)-2-он со-1-азетидинсульфокислота калиевая соль.

Следуя процедуре примера 40, но заменяя (Р)-d- (((4-Этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил 1амино1-тио40 фенуксусную кислоту (R) — 2 . †1(-этил-2,3-диоксо-l-пиперазинил)карбонил) амино)-2-бензолуксусной кислотой, получают целевое соединение, т. пл.

155-157 С (разл.).

Пример 46. Калиевая соль

3-(ацетиламино)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Метод I.

50 А. 3- ((N-Аце тил-N-Хлор ) амино )-2-оксо-1-азетидинсульфокислота смесь солей натрия и калия.

К раствору калиевой соли 3-(ацетиламино)-2-оксо-1-азетидинсульфоки55 слоты (172 мг, см. пример 23) в метаноле (17 мл), содержащему 4Х-ный декагидрат бората натрия, охлажденному до (-10) — (-15) С, добавляется

72981

33 !2 третбутилгипохлорит (110 мкл). Смесь перемешивается на холоду в течение

1 ч 45 мин, выливается в 0,5 М растк вор моноосновного фосфата калия (50 мл), и рН снижается до 5,5, Растворитель удаляется в вакууме, а остаток растворяется в минимальном количестве воды и хроматографируется на HP-20AG, 100-200 меш. (140 мл).

Элюирование водой дает масло (63 мг), которое кристаллизуется при стоянии.

Растирание со смесью метанол — простой эфир, а затем с простым эфиром дает твердое вещество (53 мг) с т.пл. 124 С (медленное разложение), В. Калиевая соль 3-(ацетиламино)-3-метокси-2-оксо-1-азетилинсульфокислоты.

3-((И-Ацетил-11-хлор)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота н ниде ее смешанной соли (37 мг) растворяется в 1,5 мл сухого диметилформамида и добавляется к раствору метилата. лития (50 мг) в метаноле (l мл) при

-78 С. После перемешивания в течение

15 мин при -78 С, добавляется 0,5 M раствор моноосновного фосфата калия (I0 мл) и раствор затем подкисляется до рН 4 с помощью 1 н, соляной кислоты. К раствору добавляется кислый тетрабутиламмонийсульфат (70 мг,|, и раствор экстрагируется четыре раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушатся сульфатом натрия, и растворитель удаляется в вакууме. Получают 55 мг масла. Хроматография на

5,5 r силикагеля дает маслянистый продукт (41 мг) в виде тетрабутиламмониеной соли (элюированной смесью

8Х метанола, 927. метиленхлорида).

Масло (31 мг) растворяется в воде и пропускается через ионообменную колонку (5 мл AG 50W-Х2, К -формы, 200-400 меш., 0,6 мэкв/мл). Удаление воды в вакууме дает масло, которое кристаллизуется из смеси метанола и простого эфира. Растирание днажды с простым эфиром дает продукт н ниде бесцветного порошка (11 мг); т. пл.

182-183 С (разл.).

Метод II.

А. Тетрабутиламмониевая соль 3-амино".3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

47-ный декагидрат бората натрия в метанольном растворе (100 мкл) добавляется к суспензии IOX-ного палладия на активированном угле (30 мг) 5 !

О

I н метаноле 1,2 мл), н смесь перемешивается в атмосфере водорода в течение

15 мин. Добавляется тетрабутиламмони-еная соль 3-метокси-2-оксо-3-- j((4eнилметокси)карбонил)амина)-1-азетидинсульфокислоты (60 мг, ск, пример

49) н метаноле (2 мп), и смесь энергично перемешивается 15 мин н атмосфере водорода. Катализатор удаляется фильтрованием через цеолит на миллипоровом фильтре (0,5 ммк), и растворитель удаляется из фильтрата в вакууме, а остаток экстрагируется метиленхлоридом ° Удаление растворителя при пониженном давлении дает 35 мг пелевого соединения в виде масла.

В. Калиевая соль 3-,àöåòèëàìèíî)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

К раствору тетрабутиламмониевой соли 3-амино-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (35 мг) в метиленхлориде (10 мл) при О С добавляется окись пропилена (2 кл) и ацетилхлорид (74 мкл), Через 2 ч растворитель удаляется при пониженном давлении, а остаточное масло хроматографируется на силикагеле (4 г,. Элюирование 687-ним метанолом в метиленхлориде дает масло (18 мг), которое растворяют н воде и пропускают через ионообменную сколу (3 мл AG 50W-Õ2, К -форма, 0,6 мэкв./мл), Удаление воды из элюата в вакууме дает требуемый продукт (10 мг).

П р и .м е р 47. Калиевая соль

N-(3-метокси-2-оксо-1-сульфо-3-азетидинил) -2-фенилацетамида.

Тетрабутиламмониевая соль N-(3-метокси-2-оксо-1-сульфо-3-азетидинил)-2-фенилацетамида (91 мг, см, пример

47) растворяется в воде и пропускается через ионообменную колонку (10 мл

АГ 50W-Х2, К -форма). Элюат концентЗ рируется в вакууме, и остаточное масло затвердевает при помешивании со смесью метанол — ацетон — простой эфир, После растирания дважды с простым эфиром продукт получается в виде твердого вещества (53 мг). I)макс 1762% 1665 сМ

ЯМР-спектр (СТ1 013),8: 3,41 (s, ЗН, 0CH ); 3,59 (s, 2Н, СН ); 3,84 (АВс, 7 = 6,3 Гц, 2Н, Н ); 7,30 (м., 5Н, ароматика).

Вычислено,, Е: С 39,88; Н 3,62;

N 7,75.

1272981

С 1 1 2 li О

12 15 2 6

Найдено, Х: С 39, 2; ll 3,65;

N 7,60.

Пример 48, Тетрабутиламмо ниевая соль 3-метокси-2-оксо-3- (((фенилметокси)карбонил)амино1-1-азетидинсульфокислоты.

Метод

А. Тетрабутиламмониевая соль 2-оксо-3- (И-хлор-N-((фенилметокси) карбонил)а ино)-1-азетидинсульфокислоты, Тетрабутиламмониевая соль ($)-2-оксо-3-(((фенилметокси)карбонил)амино)-1-азетидинсульфокислоты (0,9 г, см. пример 4), растворенная в 80 мл метиленхлорида, добавляется к охлажденной до 0-5 С смеси 3,17 г декагидрата бората натрия и 11,8 мл 5,25Хного раствора гипохлорита натрия в

70 мл воды. Реакционная смеь энергетично перемешивается 55 мин при охлаждении на ледяной бане. После разбавления смеси 0,5 М раствором моноосновного фосфата калия продукт экстрагируется метиленхлоридом (тремя

150 мл порциями). Объединение экстрактов, сушка сульфатом натрия и удаление растворителя в вакууме дают целевое соединение в виде масла 10,94 г}, В. Тетрабутиламмониевая соль 3-метокси-2-оксо-3- (((фенилметокси)-карбонил)амино -l-азетидинсульфокислоты.

К перемешиваемому раствору метилата лития (667 мг) в безводном метаноле, (10 мл) при -78 С добавляется раствор 2-оксо-3-(N-хлор-N-(фенилметокси)карбонил)амино -1-азетидинсульфоната тетрабутиламмония (0,94 r) в сухом диметилформамиде (10 мл), После перемешивания смеси при -78 С в течение 1 ч она выливается в 0,5 М раствор моноосновного фосфата калия и экстрагируется метиленхлоридом (тремя 150 мл порциями). Объединенные экстракты сушатся сульфатом натрия, и растворитель удаляется в вакууме. Получают масло (0,83 г). После хроматографии масла на силикагеле

- (100 г) и элюирования 4-57-ным метаНолом в метиленхлориде получают

513 мг требуемого продукта. (чистый): 1767, 1720 см иакс

ЯМР-спектр (CDC1 ), Я : 3,40 (в

ОСНОВ); 3,03 (ABq, J = 6,5 Гц, Н .) °

5,08 (s, OH ); 6,00 (s, NH); 7,27 (s, ароматика).

Метод II.

К раствору калиевой соли 3-бензилоксикарбониламино-3-метокси-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты (400 мг) в воде добавляется 0,1 М раствор бисульфата тетрабутиламмония (10,9 мл, доведенного до рН 4,3 гидроокисью калия), смесь экстрагируется три раза метиленхлоридом, экстракты объединяются, сушатся сульфатом натрия, 10 и растворитель удаляется в вакууме, давая пену (625 мг), имеющую спектральные характеристики, приближающиеся к характеристикам продукта метода

15 Пример 49. Калиевая соль

3-метокси-2-оксо-3- (((фенилметокси) карбонил)амино)-1-азетидинсульфокислоты.

Метод I.

2О А. Калиевая соль 2-оксо-3-(И-хлор-И-((фенилметокси)карбонил)-ампно)-1-азетидинсульфокислоты.

К раствору калиевой соли (S)-2-оксо-3- (((фенилметокси)карбонил)ами25 но)-1-азетидинсульфокислоты (1,00 г, см. пример 3) в метаноле (90 мл), содержащему 47-ный декагидрат бората натрия, йри -10 С добавляется трет-бутилгипохлорит (420 мкл). После перемешивания в течение 2 ч при -10 С добавляется 0,5 М раствор моноосновного фосфата калия (100 мл), и рН доводится до 61 н, соляной кислотой.

После концентрирования растворителя в вакууме до 30 мл водный раствор

35 хроматографируется на нР-20AG, 100-, 200 меш. (200 мл). После пропускания раствора моноосновного фосфата калия (50 г) в воде (1000 мл) с последующей промывкой водой (2000 мл) продукт элюируется смесью 10Х ацетона—

907 воды. Растворитель удаляется в вакууме, и целевое соединение кристаллизуется из воды, давая твердое

4 вещество (530 мг), т, пл. 173-175 С.

B. Калиевая соль 3-метокси-2-оксо-3- (((фенилметокси)карбонил)амино1-l-азетидинсульфокислоты.

К раствору метилата лития (874 мг) в сухом метаноле (10 мл) при -78 С добавляется калиевая соль 2-оксо-3-(N-хлор-И((фенилметокси)карбонил) амиио -1-азетидинсульфокислоты (857 мг) в сухом диметилформамиде

55 (13 мп). После 15 мин при -78 С смесь выливается в 0,5 М раствор моносновного фосфата калия (200 мл), и рН доводится до 5,5 1 н. соляной

1272981

55 кислотой. Водная смесь промывается метиленхлоридом (тремя 100 мл порциями) и добавляется бисульфат тетрабутиламмония (1,169 r), Продукт зкстрагируется метиленхлоридом (тремя

200 мл .порциями), сушится сульфатом натрия, фильтруется и концентрируется в вакууме. Остаточное масло хроматографируется на силикагеле (150 г), и продукт элюируется 2-4Х-ным метанолом в метиленхлорице, давая тетрабутиламмониевую соль продукта в виде масла (701 мг). Порция масла (51 мг) растворяется в воде и пропускается через ионообменную колонку (3 мл AG

50М-Х2, 200-400 меш., К -форма, 0,6 мэкв/мл). Концентрирование элюата в вакууме дает масло (30 мг), которое кристаллизуется при помешивании с ацетоном: 11 (KBr ): 1760, 1725 см

ЯМР-спектр (D О), 8 : 3,48 (s, ЗН, ОСН ); 3,92 ts, 2Н, Н ); 5,20 (s, 2Н, 1

СН ); 7,42 (s, 5H, ароматика), т. пл.

196-198 С.

Метод II.

А. 1-Хлор-3-(N-хлор-N-((фенилметокси)карбонил) -2-азетидинон.

Раствор 3-(((фенилметокси)карбонил) амина )-2-азетидинона (440 мг, см. пример 2С) в 40 мл 47-ной метанольной буры охлаждается до 0 С, В него добавляется 0,5 мл трет-бутилгипохлорио та. Через 30 мин при 0 С раствор выливается в 200 мл холодной воды и экстрагируется двумя 100 мл порциями этилацетата. Объединенный этилацетатный слой промывается водой, сушится и упаривается в вакууме, давая

546 мг целевого соединения в виде масла.

В. 3-Метокси-3- (((фенилметокси) карбонил 1амино1-2-азетидинон.

Раствор 730 мг (0,0025 моль) 1.—

-хлор-3-(N-хлор-N-((фенилметокси) карбонил)амино)-2-азетидинона в 5 мл тетрагидрофурана охлаждается до -78 С

В него добавляется 4 мл метанола, содержащего 285 мг метилата лития. Посо ле 20 мин нахождения при -78 С добавляются 0,6 мл уксусной кислоты и

0,6 мл триметилфосфита. Раствор перемешивают 5 мин при -78 С, оставляо ют подогреваться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин. Полученный раствор разбавляется этилацетатом, промывается 57ным бикарбонатом натрия, водой,5Х-ным

40 бисульфатом натрия, водой, насыщенным раствором соли и сушится. Удаление растворителя дает масло, которое наносится на четыре силикагельные пластины размером 20х20 см х 1 мм. Проявление смесью бензола и этилацетата 1:1 и удаление основной УФ-активной полосы с R = 0,25 дает 91 мг масла, ко1 торое кристаллизуется из эфира, Получают твердое вещество, Перекристаллизация из простого эфира дает целевое соединение, т, пл, 112-114 С, С. Калиева я соль 3-метокси-2-оксо-3- (((фенилметокси)карбонил)амино—

-l-азетидинсульфокислоты.

Раствор 25 мг 3-метокси-3- (((Аенилметокси)карбонил)амино)-2-азетидинона в 0,175 мл дихлорметана и таком же количестве диметилформамида перемешивается 24 ч с 55,4 мг комплекса пиридин — трехокись серы. Полученная суспензия разбавляется 5 мл холодного 0,5 M моноосновного фосфата калия (доведенного до рН 4,5) и экстрагируется этилацетатом. Водный слой наносится на 40 мл HP-20 AG-колонку. Злюирование дополнительным количеством буфера, водой и водноацетоновой смесью (9:1) дает 32 мг целевого соединения в виде масла, Ф которое медленно затвердевает. Кристаллизация из ацетона дает целевое соединение с т, пл. 196-198 С (разл).

Пример 50, Калиевая соль

3-((1,3-диоксо-2-фенил-3-(фенилметокси)пропил)амина)-3-метокси-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

А. Тетрабутиламмониевая соль 3†(,3-диоксо-2-фенил-3-(фенилметокси)пропил)амино)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Неочищенная тетрабутиламмониевая соль 3-амина-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (431 мг, см. пример 74), содержащая буру, растворяется в 30 мл сухого ацетонитрила.

Добавляется сухой пиридин (317 мкл), и раствор перемешивается хорошо при

-10 С в атмосфере сухого азота. Добавляется по каплям с -бензилоксикарбонилфенилацетилхлорид (568 мг) в

3 мл сухого ацетонитрила. Тонкослойная хроматография показывает, что реакция завершается через 15 мин, Добавляется калийфосфатный буфер (0,5 М, рН 5,5, 17 мл), и большая часть ацетонитрила удаляется в вакууме. Остаток раэбавляется водой и

39

12 экстрагируется три раза равными объемами метиленхлорида. Экстракт сушится над безводным сульфатом натрия и упаривается в вакууме, давая 1,032 г

Ъ еочищенного продукта, который растворяется в 3 мл метиленхлорида и хроматографируется на кремнеземной колонке с использованием смеси метиленхлорид-метанол. Получают 470 мг целевого соединения.

В. Калиевая соль З-((1,3-диоксо-2-фенил-3-(фенилметокси)пропил)ами1 но)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, Тетрабутиламмониевая соль 3-((I 3-диоксо-2-фенил-3-(фенилметокси)пропил1амино1-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (470 мг) растворяется в 15 мл 307-ной смеси ацетон:вода и пропускается через колонку Дауэкс

50WX2 (К -форма) с использованием того же растворителя в качестве элюента. Весь элюат упаривается в вакууме, давая 345 мг аморфного твердого вещества, которое лиофилизируется в о аморфный порошок, т. пл. 100-120 С.

Вычислено, 7: С 49,37; Н 3,94;

М 5,76; $ 6,59

Найдено, 7: С 49,08; Н 4,00;

ЯО g 8

N 5,58; $ 6,29, Пример 51. Калиевая соль

3(+)-3- (((цианометил)тио)ацетил)аминоj-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

К раствору тетрабутиламмониевой соли З-амино-З.-метокси-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты (414 мг, см. пример 74) в сухом ацетонитриле (50 мл) о при -20 С добавляется диэтиланилин (210 мкл) и цианометилтиоацетилхлорид (169 мг). Через 10 мин растворитель удаляется при пониженном давлении, и добавляется 0,1 М раствор сульфата тетрабутиламмония (22,8 мл), доведенный до рН 4,3 гидроокисью калия. Продукт экстрагируется тремя

50 мп порциями метиленхлорида, сушится, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищается на силикагеле (60 r), и продукт элюируется 47-ной смесью метанол — метиленхлорид. Очищенный продукт пропускается через ионообменную смолу (16 мп AG 50W-Х2 (К -форма), 0,6 мэкв/мл 200-400 меш).

Удаление воды дает 164 мг частично очищенного продукта. Продукт допол72981 40 нительно очищается на Диаионе AG

HP-20 (100 мл) с использованием воды в качестве элюента. Растворитель удаляется при пониженном давлении, 5 давая 126 мг продукта, который растирается с простым эфиром. Получают

76 мг целевого соединения, т. пл.

lI0-125 С.

Вычислено, : С 27,66; Н 2,88;

N 12 10; $ 18 44.

Найдено, 7: С 27,25; Н 3,00

N 10,84; $ 17,53.

Пример ы 52-55. Следуя

15 процедуре примера 42, методу II но используя вместо (+)-Ы-. ((аминокарбонил )амино1-2-тиофенуксусной кислоты. (+)-с(- {(аминооксоацетил)амино)-2-фурануксусную кислоту получают калиевую соль (3$(+)-3- ((((аминооксоацетил)амино -2-фуранилацетил1амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты, т.пл.

212-215 С(разл.). В результате использования (+) «- (((цианометил)ами25 но)оксоацетил амино)-2-.тиофенуксусной кислоты получают калиевую соль (3$(+))-3- (Щ (цианометил)амино)оксоацетил) амино)-2-.тиенилацетил)амино)-2-оксо--l-азетидинсульфокислоты, т. пл. 19530

197 С (разл. ); (R) î - ((аминооксоацетил)амино)бензолуксусной кислоты— калиевую соль (3$(Н")) -3- (((аминооксоацетил)амино)фенилацетил)амино -2-оксо-l-азетидинсульфокислоты, т. пл. 207-209 С. (R)-g-((аминокарбонил)амино)бензолуксусной кислоты — калиевую соль (3$(R ) 3- ц ((аминокарбонил)амино1 фенилацетил)амикоj-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, т. пл. 225 С (разл.).

Пример 56. Калиевая соль (3 (+)-3-(((2- метилтио)-1-оксопропил)амино1-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Следуя процедуре примера 31, методу II, но заменяя (+)- -азидобензолуксусную кислоту (+7-2-(метилтио)-пропановой кислотой, получают .целевое соединение с т. пл. 173 С (разл.).

Пример 57. Калиевая соль (3$(R ))-3-ЦИ(2,3-диоксо-4- ((фенилметилен)амико 1-1-пиперазинил)карбонил)амино1фенилацетил)амико)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты. (R)- -Я(2,3-диоксо-4-t(фенилмеS$ тилен)амино)-1-пиперазинил)карбонил) амино)бензолуксусная кислота (0,7 r) и ($)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислота в виде тетрабутиламмоние41

127298! 42 вой соли (0,8 г см. пример 6А) растворяются в 20 мл ацетонитрила. При перемешивании добавляется по каплям

0,4 г дициклогексилкарбодиимида при о

0 С. Перемешивание продолжается 18 ч.

После фильтрования растворитель отгоняется, Остается маслянистый ос.таток, который растворяется в ацетоне и обрабатывается перфторбутансульфонатом калия для осаждения целевого соединения. Очистка с помощью хроматографии на колонке на HP-20 с использованием воды в качестве элюента дает целевое соединение, т, пл. 193-194 С.

Пример 58. Калиевая соль (3$(Е)) -3-1((2-амино-4-тиазолил)C(2-метокси — 2-оксоэтокси)имино)ацетил амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. (Е)-2-Амино- !.-((2-метокси-?-оксоэтокси)имино1-4-тиазолуксусная кислота (1 3 г) и ($)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислотная тетрабутил аммониевая соль (2,03 г, см. пример

6А) растворяются в 50 мл ацетонитрила. 1,03 г дициклогексилкарбодиими, да, растворенного в 5 мл ацетонитрила, добавляется по каплям при О С.

После перемешивания в течение !. 5 ч и отфильтровывания дециклогексилмочевины растворитель отгоняется. Остающееся маслянистое вещество растворяется в ацетоне и обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия. Целевое соединение выделяется и очищается с помощью хроматографии на колонке на НР-20 с использованием воды в качестве элюента, давая целевое соединение с т. пл.

195-198 С.

Пример 59. Калиевая соль (3$(Н ")) -3- (((ЦЗ- (((4-хлорфенил)ме"тилен амино)-2-оксо-1-имида.золидинил) карбонил) амино) фенилацетил )!амино -1-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1,5 r, см. пример 6А) в 100 мл абсолютного диглима (диэтиленгликольдиметиловый эфир), 1,5 r (R)-o!. — {((3-(((4-хлорфенил)метилен)амино)-2-оксо-!-имидазолидинил)карбонил)амино бензолуксусной кислоты, эквивалентное количество дициклогексилкарбодиимида и 0,5 г оксибензотриаэола перемешиваются в течение 12 ч. Растворитель удаляется в вакууме, а остаток

55 растворяется в 50 мл ацетона и фильтруется. Ацетон отгоняется, и остаток растворяется в 200 мл метиленхорида. Раствор промывается водным бикарбонатом натрия, а затем водным раствором хлористого натрия. Метиленхлоридный слой сушится над сульфатом натрия, упаривается досуха и кристаллизуется добавлением простого эфира.

Соединение перекристаллизовывается из смеси ацетон — простой эфир. Полученный бепый кристаллический порошок растворяется в ацетоне и обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в ацетоне. Целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается, давая

1,4 r продукта с т. пл. 217-222 С.

Рассчитано, : С 42,42; Н 3,88;

13,49; S 5,14.

Найдено, : С 42,77; Н 3,62;

N 12,72; $ 5,16.

П р и и е р 60. Калиевая соль

t3S(R ")1-3-{((((2-оксо-3-((фенилметилен)-амино)-1-имидазолидинил1карбонил)амино)фенилацетил)амино -1-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (2,25 г, см. пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамид (ДМФ),эквивалентное количество дициклогексилкарбодиимида, 2,5 r (Н)-д. — {((2-оксо-3— ((фенилметилен)амино)-1-имидазолидинил!карбонил)аминоjбенэолуксусной кислоты и 0,85 г оксибензотриазола перемешиваются при температуре окружающей среды в течение 12 ч. После этого ДИФ удаляется в вакууме, и остаток растворяется в 50 мл ацетона.

Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количест вом перфторбутансульфоната калия в

20 мл ацетона. После добавления

100 мл простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается. Очистка производится с помощью растворения соединения в смеси

ДИФ вЂ” ацетон и осаждения водой. Получают 1,5 r продукта, т. пл. 224226 С (разл.)..

Рассчитано, .: С 44,89; Н 4,28;

N !4,38; S 5,44

Найдено, : С 44,97; Н 3,81;

N 14,30; $ 5,13.

127?98 I

55!

1 р и м е р 61. Калиевая соль

tЗ :(П )1-3.-(((((3 †(метилсульфонил)—

-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил ) амино) фенилацетил)амино) -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (S) 3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (2,25 г, см. пример 6А) и 60 мл диметилформамида перемешиваются в течение 12 ч с 1,9 г (R)-d-(((3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил)амино бензолуксусной кислоты, 0,75 r оксибензотриазола и

2,3 г дициклогексилкарбодиимида. Растворитель удаляется в вакууме, а остаток растворяется в 20 мл ацетона и фильтруется. Маточная жидкость обрабатывается 1,87 r перфторбутансульфоната калия и 20 мл ацетона. После добавления простого эфира выпадает в осадок 2,0 г целевого соединения, которое очищается с помощью перекристаллизации из воды и имеет т. пл.

240-245 С (разл.).

Рассчитано, %: С 35,22; Н 3,69;

N 12,84; S 11,75, 2

Найдено %: С 35,15; Н 3,351

12,82; S 11,26.

II p и м е р 62. Калиевая соль (3$(Я ")1-3- (оксофенилацетил)амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль ($)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1,5 г, см, пример 6А) и 100 мл сухого диметилформамида перемешивают примерно 16 ч с 1,5 r дициклогексилкарбодиимида, 0,5 г оксибензотриазола и 0,6 r R-d-оксибензолуксусной кислоты. Растворитель удаляется в ва-, кууме, а остаток растворяется в 20 мл ацетона. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната. калия. После добавления простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается, давая 1,3 r неочищенного продукта. Продукт очищается с помощью хроматографии с использованием HP-20 и смеси вода— ацетон (9:1) в качестве элюента и имеет т. пл. 145-150 С (разл.).

Рассчитано, %: С 38,03; Н 3,48;

N 8,06; S 9,23.

Найдено, %: С 38,12; Н 3 23;

N 8,10; S 8,94.

1О

I5

Пример 63, Калиевая соль (3$(Г+) -3-1(оксифенилапетил)амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Выполнение процедуры примера 63 и замена (R)-с1.-оксибензолуксусной кислоты ($)-g-оксибензолуксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл.

195-197 С.

Рассчитано, %: С 39,04; Н 3,38;

N 8,28; $ 9,48

Найдено, %: С 38,85; Н 3,29;

N 8,25; $ 9,17.

Пример 64. Калиевая соль (1:2) (3$(+)) -2-оксо-3-Г(фенилсульфоацетил)амин<.)- 1-азетидинсульфокислота.

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (2,25 r, см. пример 6А) в 100 мл суxoro диглима, 2,4 г триэтиламина и

0,3 r диметиламинопиридина охлаждаются до 0 С. (R) -(лоркарбонил)бензолметансульфокислота (1,8 г) в 20 мл диглима добавляется по каплям. Температура поддерживается в течение

2 ч, растворитель отгоняется в вакууме, а оотаток растворяется в ацетоне. Нерастворенный осадок отфильтровывается, а маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия. После добавления простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается, давая 1,4 г неочищенного продукта, т. пл. 240-245 С (разл.) после перекристаллизации из смеси вода — ацетон.

Рассчитано, %: С 29,99; Н 2,79;

N 6,36; S 14,56, Найдено, %: С 29,07; Н 2,35;

N 6,16; S 13,71.

Пример 65. Калиевая соль (3$(Е)) -3-11(2-амино-4-тиазолил) (диэтоксифосфинил)метокси)имино)ацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, /

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (2,25 г, см. пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамида обрабатывается 1,87 г (Е)-2-амико-а1. — (((диэтоксифенил)метокси)имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,75 г оксибензотриазола и 2,29 г дициклогексилкарбодиимида в течение 12 ч при переме45 127298) 46 шивании. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и растворитсль удаляется в вакууме. Остающееся масло обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона, После добавления простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается, давая 2,77 г неочищенного продукта, очистка которого с помощью хроматографии с использованием HP-20 и смеси вода — ацетон (9:1 1 в качестве элюента дает целевое соедине.ние, т„ пл. 155-160 С (разл,).

Рассчитано, 7.: С 29„82; Н 3,66;

Я 13,88; P 5,92; $ 12,25

Найдено, : С 29,91", Н 3,36;

N 12,45; Р 5,40; Б 12,09.

Пример бб. Калиевая соль

13Б(Ь)| -3-1((2-амино-4-тиазолил )((2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксо-1-фенилэтокси)имино )ацетилен амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (2,25 r, см. пример 6А) в 60 мл диметилформамида перемешивается при комнатной температуре с ?,4 г (Z)-2-амино- (; 1(2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксо-1-фенилэтокси)имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 1 г оксибензотриазола и 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в течение 12 ч. Растворитель удаляется в вакууме, и остаток растворяется в

50 мл ацетона. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия. После добавления простого эфира целевое соединение кристаллизуется и отфильтровывается. Очистка соединения производится с помощью хроматографии на HP-20-колонке с использованием смеси вода — ацетон(7:3) в качестве элюента, давая 1 r продукта, т. пл. 250 C (разл.).

Ъ

Пример 67. Калиевая соль

l3S(Z)j -3-g((?-амино-4-тиазолил)((1Н-тетразол-5-илметокси)имино)ацетил ) амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (Б)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1,9 r см. пример 6А) в 60 мл диметилформамида обрабатывается 1,4 г

5

40 (Z)-2-амино- g-(1H-тетразол-5-илметокси)HMHHoj 4-тиазолуксусной кислоты, 0,7 r оксибензотриазола и 1,4 г дициклогексипкарбодиимида при перемешивании в течение 24 ч. После того, как растворитель удалится в вакууме, остаток растворяется в ацетоне и выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается. Маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 10 мл ацетона. Целевое соединение осаждается добавлением 200 мл простого эфира. Очистка производится с помощью хроматографии на колонке HP-20 с использованием НР-20-смолы и воды в качестве элюента, и дает 2,05 r продукта, т. пл. 250 С (разл.).

Пример 68. Калиевая соль

13$(Е)1 -3-(((2-амино-4-тиазолил)1(фенилметокси)имино)ацетил)амино1-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1,5 r, см,. пример 6A), 1,23 г (Z)-2-амина-Ы- (фенилметокси)имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,57 г оксибензотриазола и 1,14 r дициклогексилкарбсдиимида перемешиваются в

60 мл диметилформамида при комнатной температуре в течение 24 ч. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, растворитель удаляется и остаток обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в

10 мл ацетона. После добавления

200 мл простого эфира целевое соединение выпадает в осадок, отфильтровывается и очищается с помощью HP-20 колоночной хроматографии с использованием смеси вода — ацетон (9:1) в качестве элюента, давая 1 г материала с т. пл. 200 С (разл.).

Пример 69. Калиевая соль (3S(Z)1 -3- ((2-амино-4-тиазолил)((кар боксиметокси)имино| ацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1:1). (ЗБ(Е)) -3- ((2-Амино-4-тназолил) (Е(2- дифенилметокси)-2-оксоэтокси) имино)ацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль (1:1 (1,3 г, см, пример 30) смешивается с о

5 мл анизола. При -15 С добавляется

25 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивается в течение 10 мин.

Медленно при -10 С добавляется прос= той эфир (100 мл), а затем 50 мл петролейного эфира. Осадок суспендиру7

48

1272981 ет< я с < хпаж и нием в 20 мп воды и доводится ло рН 5,0 разбавленной гид" роокисью калия. Продукт очищается с домощью хроматографии на НР-?О-колонке, давая 3,0 г целевого соединения, т, пл. 230- 235 0 (разл.).

Пример 70. Калиевая соль (3$(Е)7-3- {1(2-амино-4-тиазолил) ((!-оксо-2-(фенилметокси)этокси)имино 1 ацетил1амино/-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, Следуя процедуре примера 28, но заменяя (Е)-2-амино-с1-.-((2-(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксоэтокси) имино)-4-тиазолуксусную кислоту (Е)—

-2-амино-Q-((2-оксо-2-(фенилметокси)этокси)имино)-4-тиазолуксусной кислотой, получают целевое соединение, т. пл. 170 С (разл.)., Пример 71. Калиевая соль (3-$(Е))-3-{(((2-амино-2-оксозтокси) имино)(2-амино-4-тиазолил)ацетил) амино(-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Выполнение процедуры, описанной в примере 28, при замене (Е)-2-амино- f(2-(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксоэтокси)имино)-4-тиазолуксусной кислоты (Е)-2-амино-с(-((2-амино-2-оксоэтокси)имино)-4-тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение с т. пл. 205-210 С (разл.).

Рассчитано, : С 27,80; Н 2,50;

N 19,50; $ 14,80.

КИ,O, S

Найдено, : С 27,72; Н 2,69;

N 19,47; $ 14,95.

Пример 72. Калиевая соль (3$(Е)) -3- (((2-амино-4-тиазолил)(оксиимино)-ацетил)амино12-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор 0,6 r 90 -ного оксибензотриазола в 100 мл диметилформамида перемешивается в течение 1 ч с

10 r 4А молекулярных сит, фильтруется, и фильтрат добавляется к раствору 0,004 моль тетрабутиламмониевой соли (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 6А) в диметилформамиде. Добавляется (Е)-2-амино-с -(оксиимино)-4-тиазолуксусная кислота (0,89 г) с последующим добавлением 0,91 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивается около 16 ч, упаривается в вакууме, остаток растворяется в 20 мл ацетона и фильтруется. Добавление раствора перфторбутансульфоната калия вызыва5

1О

55 ет осаждение целевого соединения.

Хроматография на НР-20-смоле дает

0,44 г продукта, т, пл, 240"С.

Пример 73, Калиевая соль

3--метокси-2-оксо-3-((2-тиенилацетил) амино )1-1-аэетидинсульфокислоты, А. Тетрабутиламмониевая соль .3-амино-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

30 смеси ацетон-вода пропускается через колонку из Дауэкс 50WX2

О (К -форма) и элюируется тем же растворителем. Общий элюат упаривается в вакууме, давая 95 мг продукта, который лиофилизуется. Получают аморфный порошок, т. пл. 120-135ОС.

Вычислено, : С 33,51; Н 3,09;

N 7,82; S 17,89.

Найдено, : С 33,46; Н 3,08;

И 7,92; S 17,64.

Пример 74. Калиевая соль (3S(Z)) -3- {((2-амино-4-тиазолил)

1(карбоксиметокси)иминоj ацетил)амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Калиевая соль (3$(Е)) -3- ((2-амино-4-тиазолил)((2-оксо-2- фенилметокси этоксы)имино)1ацетил)амино)-2-оксо-1 — àçåòèäèHñóëüôoêèñëoòû (0,1 г, см. пример 71) растворяется в смеси 5 мл этанола и 5 мл воды и гидрируется при комнатной температуре в присутствии 0,2 r 10%-ного палладия на древесном угле. Через 2 ч катализатор отфильтровывается, и оставшийся раствор сушится при температуре ниже 0 С, давая целевое соединение, т. пл. 235 С (разл.).

Пример 75. Калиевая соль

3-{(($)- ((аминокарбонил)амино)-2-тиенилацетил)амино -3-метокси-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты, изомеры.

К раствору тетрабутиламмониевой соли 3-амино-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (277 мг, см. пример 46, метод II часть А) в 15 мл сухого ацетонитрила при -20 С добавляется пиридин (71 мкл) (0,888 ммоль) и гидрохлорид (Э)-(2-амино-4j. — 2-тиенил-5-(4Н) -оксазолина (166 мг). Смесь перемешивается в течение 10 мин и добавляется еще одна доза пиридина (71 мкл) и оксаэолина (166 мг). Еще через 10 мин растворитель удаляется при пониженном давлении, а остаток растворяется в смеси вода-ацетон и пропускается через ионообменную смолу (20 мл AG 50W-Х2, К -форма, 2004 c) 1

400 меш ° ),. Удаление воды из фракций

2-3 дает смесь диастереомеров (248 мг).

Продукт очищается, диастереомеры отделяются на Диаионе АБ НР-20 (!30 мг) и элюируются водой. Изомер

А элюируется во фракциях 23-28 (30 мг), а изомер  — во фракциях 3545 (30 мг) (8 мл фракции). Срецние фракции (10 мг) объединяются с фракциями от других опытов, Выделяется общее количество 35 мг изомера А и

59 мг изомера В. Анализ изомера А: т. пл. 158-165 С °

Вычислено, 7.: С 31,05; Н 3,29;

N 13,18, Найдено, 7: С 30,95; Н 2,97;

N 12,98, Анализ изомера В: т. пл„ 160-170 С (разл.).

Вычислено, : С 31,05; Н 3,291

N 13,18; S 15,05.

Найдено, 7: С 31,17; Й 3,09;

N 13,13; $ 15,09.

Пример 76, Дикалиевая соль

З-метокси-2-оксо-3-1.(фенилсульфоацетил)амино) -l-азетидинсульфокислоты.

К перемешиваемому раствору неочищенной тетрабутиламмониевой соли 3-амина-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (366 мг, см. пример

74А) и 38 мг буры в 35 мл сухого ацетонитрила при -10 С в атмосфере азота добавляется 0 53 мл сухого пиридина с последующим двухминутным добавлением раствора моноэфиратасульфофенилацетилхлорида (348 мг) в

8 мл ацетонитрила. Через 20 мин растворитель удаляется в вакууме и остаток обрабатывается 35 мл 0,5 M с рН 5 5 калийфосфатного буфера.

Добавляется кислый сульфат тетрабутиламмония (383 Mr) и смесь экстрагируется три раза метиленхлоридом.

Метиленхлоридный слой сушится сульфатом натрия и упаривается, давая

685 мг неочищенного продукта.

Неочищенный продукт объединяется с !15 мг неочищенного продукта от другого опыта, и объединенное вещество очищается на колонке СИЛИКАР

СС-4 с использованием метиленхлорида, а затем 2,4,6,8 и 107 метанола в метиленхлориде в качестве элюента.

Продукт — смесь примерно 6:1 рацеми50

27 298! ческих диастереомеров в форме тетрабутиламмониевой соли, превращается в калиевую соль с помощью пропускания через Дауэкс 50M-Õ2 (К -форма)

Э смолы с использованием 207 ацетона в воде в качестве растворителя, Продукт лиофилизуется, давая 171 мгмг целевого соединения, т, пл. 205210 С (разл.).

1О Вычислено, 7.: С 29,51; Н 2,89;

N 5,74; S 13,10, Найдено, 7. : С 29,45; Н 2,74;

N 5,61; Б 12,82.

15 Пример 77, Дикалиевая соль

3-((карбоксифенилацетил)амино) -3-метокси-2-оксо"1-азетидинсульфокислоты.

Калиевая соль З- (1,3-циоксо-2-чфенил-3-(фенилметокси)пропил1амино)-

-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (39 мг, см, пример 51) растворяется в метаноле (5 мл). Добавляются безводный карбонат калия

25 (3,9 мг)и 10%-ный палладий на угле (19 мг), и смесь гидрируется при атмосферном давлении в течение 20 мин.

Катализатор удаляется фильтрованием, и фильтрат упаривается в вакууме, да30 вая стекловидный остаток (34 мг), который лиофилизуется до атмосферного порошка, т. пл. 178-190 С(разл).

Вычислено, : С 35,20; Н 3,!8;

N 6,32; S 7,23

Найдейо, X: С 35,51; Н 2,96;

N 6,29; S 6,92.

Пример 78. Калиевая соль

ЗЯ(Е)) -3-(((2-амино-4-тиазолил) ((2-(l,l-диметоксиэтокси)-1-(метилтио)—

-2-оксоэтокси)имино )ацетил)амино -2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Выполнение процедуры примера 73 и замена (Z)-2-амино-3-(оксиимино)- .

-4-тиазолуксусной кислоты (Z)-2-амино-о(- (((2-(l,l-диметилэтокси †.:1- 1 -(тетилтио)-2-оксоэтокси 1имино)-4-тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл. 130 С (разл.).

TT р и м е р 79. Калиевая соль (+ ) -3-бутокси-3-(((фенилметокси)карбонил амино 1-2-оксо-1-аэетидинсульфокислоты.

Раствор 185 мг тетрабутиламмониевой соли-2-оксо-3-jN-хлор-И-(фенилметокси)карбонил )амина)-1-азетидин52

5! !

27298! сульфоновой кислоты (см. пример 49А)

1 мл диметилформамида охлаждается до -78 С, и 0,73 í ° и-бутоксид лития (3,8 мл) в и-бутаноле добавляется при

О

-78 С. Через 15 мин добавляют 0,5 11 моноосновный калиевый фосфатный буфер, и продукт экстрагируют в дихлорметане (3 порции по 40 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют иконцентрируют в вакууме. Получают

179 мг соответствующей тетрабутиламмониевой соли целевого соединения.

К раствору 109 мг тетрабутиламмониевой соли в ацетоне добавляют калиевую соль перфторбутилсульфоновой кислоты (60 мл) в ацетоне. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют этилацетат,. Продукт кристаллизуит, собирают и сушат. Получают 66 мг целевого соединения, т. пл. 186,5—

187,5 С (разл.).

Рассчитано, 7: С 43,89; Н 4,67;

N 6,85; S 7,81.

Найдено, 7: С 43,69; Н 4,73;

N 6,69; S 7,75, Пример 80. Калиевая соль (3+(Е)) -3-метокси-3-1((метоксиимино) (2-(((фенилметокси)карбонил)амино)-4-тиазолил ацетил)-амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Суспензия тетрабутиламмониевой соли 3-амино-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты пример 46, метод II, часть А) (0,175 ммоль) и бората натрия (0,0175 ммоль) в 2 мл ди" о хлорметана при 0 С обрабатываются

28 мкл пиридина и 0,175 ммоль (Е)-о!.—

-(метоксиимино)-2-(((фенилметокси) карбонил)амино)-4-тиазолилацетилхлорида. Через 1 ч смесь разбавляется дихлорметаном и резко охлаждается водой. Органический слой промывается водой, насыщенной солью, сушится и упаривается в вакууме. Остаток очищается на силикагеле Маллинкродт СИЛИКАР СС-4 (20 г), давая 43 мг соотвегствующей тетрабутиламмониевой соли целевого соединения.

Тетрабутиламмониевая соль (43 r) растворяется в 0 5 мл ацетона, к ней добавляется 20 мг перфторбутансульфоната калия в 0,5 мл ацетона.

После добавления 3 мл простого эфира твердое вещество собирается и сушится в вакууме, давая 28 мг целевого .соединения, т. пл. 144 146 С (разл.).

Рассчитано, 7: С 39,20; Н 1,27;

N !2,70; . 11,61.

C,ß HfВ N S 01 !.

Найдено, 1: С 38,81; Н 3,88;

N !1,51; $ 11,14

Пример 81. Калиевая соль (3+(7.)) -3-метокси-3- 1(((метоксиимино)(!2-(фенилметокси)карбонил1аминоj-4-тиазолил)ацетил)амино 1 — 2-оксо-11б -азетидинсульфокислоты.

Следуя процедуре примера 81, но заменяя (E)-с(-(метоксиимино)-2- 1(фенилметокси карбонил)амино)-4-тиазолилацетилхлорид (Z)-о1-(метоксиимино)-2-(((фенилметокси)карбонил)амино)-4-тиазолилацетилхлоридом, получают целевое соединение, т. пл. 168-172 С (разл.).

Рассчитано, Е: С 39;13; Н 3,85;

2б N 11,70; Е 10,70.

С, H„ N 0 S K . Н 0 2ацетон.

Найдено, Ж: С 38 92 Н 3,63; 8 1Я 5 3 2

N 11,34; $ 10,80.

Пример 82. Калиевая соль

25 3-(((В)-c(— (((4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил)амино!фенилацетил)амино)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

К перемешиваемому раствору

0,69 ммоль тетрабутиламмониевой соли

3-амино-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (пример 46, метод II часть А) в 30 мл сухого ацетонитрила

Cl

З5 при -20 С в атмосфере азота добавляется 242 мкл сухого пиридина с последующим добавлением раствора 352 мг (R)-d-(((4-этил-2,3-диокси-1-пиперазинил)карбонил1амино)фенилацетилхло4р рида в 4 мл ацетонитрила. Через 1 ч добавляется 84 мкл пиридина с последующим добавлением 117 мг названного хлорангидрида кислоты в 1 мл ацетонитрила. Реакционная смесь перемеши45 вается в течение 20 мин, разбавляется 24 мл 0,5 М с рН 5,5 моноосновного калийфосфатного буфера и концентрируется в вакууме для удаления ацетонитрила. Водный остаток экстрагиру50 ется три раза хлористым метиленом, объединенные экстракты сушатся (Иа $0 ) и упариваются. Остается

546 мг остатка. Пропусканне остатка через силикагельную колонку с исполь55 зованием метиленхлорида и затем 2, 4 и 6Х метанола в метиленхлориде дает две фракции (285 и 173 мг) соответствующей тетрабутиламмониевой соли це53 12 левого соединения. Пропускание 173 мг фракции через 4,5 r смолы goWex 50Ф

Х2 (К ) с использованием в качестве элюента смеси ацетон — вода дает

119 мг целевого соединения, 104 мг порция этого вещества наносится на колонку из смолы HP-20 AG в воде.

Последовательное элюирование водой, 5-ти и 1О -ным ацетоном в воде дает

60 мг продукта в виде смеси (приблизительно 1:1) диастереомеров. Лиофилизация 60 мг фракции дает твердое вещество, т. пл. 171-172 С (pa:зл.) °

Пример 83. Тетрабутиламмониевая соль N-(3-бутокси-2-окса-1-сульфо-3-азетидинил)-.2-фенилацетамид.

Следуя процедуре примера 80, но заменяя тетрабутиламмониевую соль 2-оксо-3-(11-хлор-N-((фенилметокси) карбонил)амико)-1-азетидинсульфокислоты тетрабутиламмониеsoH coJIBIo N-хлор-И-(2-оксо-1-сульфо-3-азетидинил)-2-фенилацетамида (см. пример 47А приготовления соответствующей калие- вой соли), получают целевое соединение в виде масла.

ЯМР-спектр (CDC1 ): 3,62 (s., 2Н, С Н СН ); 4,03 (АВдр 2H, V = / циклов/ср С-4 СН ); 6,98 (s, 1Н, NH) и

7,30 млн,долей (s, 5H, С H ).

Пример 84. Калиевая соль (R)-3-метокси-2-оксо-3- ((фенилацетил) амино)-1-азетидинсульфокислоты„

1 M раствор комплекса диметилформамид-триоксид серы приготавливают путем медленного добавления триметилсилилхлорсульфоната к диметилформамиду при 0 С с последующим вакуумированием при 0,1 мм в течение 30 мин и при 0-25 С. 50 мг (R)-Н-(3-метокси-2-оксо-1-азетидинил)-фенилацетамида в атмосфере аргона растворяются в

0,2 мл безводного диметилформамида и охлаждаются до 0 С. Добавляют холодный 1 М раствор смеси диметилформамидтриоксид серы (0,428 мл). Смеь перемешивается в течение 2 ч и выливается в 15 мл 0,5 г ° моноосновного калиевого фосфата. Раствор экстрагируется дважды дихлорметаном (выпивается) и

I добавляется 73 мг бисульфата тетрабутиламмония. Экстрагирование дихлорметаном (три 10 мл порций) дает вязкое масло после высушивания и упаривания в вакууме. Хроматография на

MallinегоIit-ÑÑ-4 силикагеле (50:1) с использованием 2 -ного метанола в ди54

72981

5 t0

2S

3S

5$ хлорметане в качестве элюента дает

34 мг тетрабутиламмониевой соли (R)-3-метокси-2-оксо-3-((фенилацетил) амино)-1-азетидинсульфокислоты. Ионообмен на Дауэкс 50W-Х2 (К, 10 экв) дает целевую калиевую соль после лиофилизации водного элюентар т. пл.

130 С (разл.) (d 1 = +52 (С = 0,5 вода).

Пример 85. Калиевая соль (Б)-3-1(((1-этил"-4-окси-3-метил-1Н-пиразоло(3,4-5-пирилин-5 ил карбонил)амико)фенилацетил)амино -2-оксо-1-азатидинсульфокислоты.

Следуя процедуре примера 73, но заменяя (Z) 2-амино-о -(оксиимино)-4-тиазолуксусную кислоту<-(((1-этил-4-окси-3-метил-1Н-пиразоло(3,4— В пиридин-5-ил)карбонил)амино)бензолуксусной кислотой, получают целевое соединение, т„ пл. 233-236 С (разл.).

Рассчитано, %: С 39 20 Н 4р80;

N 13,06; S 4,98.

Найдено, %: С 39,40; Н 3,74;

N 12,76; Ь 4,94.

Пример 86. Калиевая соль (В)-3-ацетиламино-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

А. 3-Ацетиламино-1 — (1-карбокси-2-метил(пропил))-(ЗВ)-3-метокси-2-оксоазетидин, К раствору (6В-цис)-7-ацетиламино-7-меток си-3-метил-3-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4. 2. 0 )окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (650 кг) и бикарбоната натрия (191 мг) в воде добавляется суспензия (11 мл) никеля Ренея промьпппенного сорта (0,6 г/мл), которая предварительно была промыта до нейтральности водой. Смесь помещается в масляную баню, предварительно нагреср тую до 170 С, и доводится до температуры дефлегмации за 2-3 мин. При этом температура бани поддерживается при

150-170 С. После нагревания с обратным холодильником в течение 15 мин. реакция гасится охлаждением на ледя ной бане. Катализатор удаляется фильтрованием через цеолит, и фильтрат доводится (рН 11) до рН 2 с помощью 1 н, соляной кислоты; После экстрагирования водного раствора пять раз этилацетатом объединенные экстракты сушатся сульфатом натрия, раст55 12729 воритель удаляется в вакууме. Получают масло (487 мг). Хроматография на силикагеле дает продукт (элюированный в хлороформ) в виде масла (381 мг).

В. 3-Ацетиламино-I (1-(ацетилокси)-2-метил(пропилЦ-(3R)-3-метокси-2-оксоазетидин, Указанный азитидинон (464 мг) растворяется в сухом ацетонитриле (15 мл ) SO и раствор продувается аргоном в течение 15 мин. Добавляется ацетат меди (359 мг), масса перемешивается в течение одной минуты для растворения соли и добавляется тетраацетат свинца.(797 мг). Пока аргон продолжает барботировать через смесь, температура реакции поднимается путем погружения колбы на масляную баню, предварительно нагретую и поддерживаемую при 55-65 С в течение 15 мин. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, фильтруют ее через цеолит, и фильтровальное средство тщательно промывают ацетонитрилом. 25

Растворитель удаляетс я в вакууме из объединенного фильтрата и промывных жидкостей. Остаток берется в воду и экстрагируется четыре раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушатся сульфатом натрия, и растворитель удаляется в вакууме. Требуемый продукт получают в виде масла (382 мг).

С. (R)-N-(3-Метокси-2-оксо-1-азетидинил)ацетамид.

8l 56

Калиевая соль (R)-3-ацетиламино-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, В атмосфере аргона 50 мг (Б)-3-ацетиламино-3-метокси-2-оксо-1-азетидина помещается в колбу и охлаждается до 0 С. Затем добавляется 1 М раствор комплекса диметилформамид— трехокись серы в диметилформамиде (0,95 мл), и раствор перемешивается в течение 15 мин. Содержимое колбы выливается в 40 мл 0,5 н. К HPO pa2 створа и экстрагируется дважды 10 мл метиленхлорида. К водному раствору добавляется тетрабутиламмонийсульфат (1,2 эквивалента). Полученная смесь зкстрагируется четырьмя 10 мл порциями метиленхлорида. Экстракты затем сушатся над сульфатом натрия и концентрируются, давая 39 мг продукта.

Тетрабутиламмониевая соль превращается в целевую калиевую соль пропусканием ее через колонку из Дауэкс 50Х2 (К ). Концентрирование водной

+ фракции дает 19 мг калиевой соли со спектром ЯМР, идентичным спектру продукта, полученного по ЕХ461 выделением из природных источников (при.мер 165).

Указанное масло растворяется в смеси метанол (10 мл):вода (1 мл), охлаждается на бане из льда с метанолом при (-10) — (-15) С. Далее до- 40 бавляется карбонат,калия (194 мг) с последующим добавлением боргидрата натрия (53 мг). После перемешивания при (-15) — (-8) С в течение 110 мин растворитель удаляется в вакууме, остаток берется в воду, и раствор доводится до рН 6 с помощью 1 н. соляной кислоты. Исчерпывающая экстракция этилацетатом, сушка сульфатом натрия и удаление растворителя в вакууме да- 5О ет масло (224 мг). Хроматография масла на силикагеле, элюирование смесью 5Х метанол, 95Х метиленхлорид дает масло (169 мг). Целевое соеди нение кристаллизуется из смеси простого эфира и пентана, давая 131 мг вещества с т. пл. 106-112 С (спекание 103,5 С).

Пример 87. Калиевая соль (+ ) -3-(ацидофенилацетил) амико) -3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Вычислено, Х: С 36,90; Н 3,26;

N 17,45; S 7,98.

Найдено, Х: С 35,34; Н 3,07;

N 17,24 с 8,02

Пример 88. Калиевая соль

3-1.(азидофенилацетил)амино -3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, изомер А.

Смесь 1:3 рацемических дистереомеров, полученную по примеру 88В, оставляют стоять в дейтерированной воде при комнатной температуре. Кристаллизуется изомер А. После охлаждения маточная жидкость удаляется, и кристаллы (28 мг) сушатся в вакууме при 40 С, т. пл. 130 С (разл.), в виде монодейтерата.

Рассчитано, Х: С 34,78; Н 3,641

N 16,90; 5 7,74.

С„Н ОО 1 1,8К Н О

Найдено, Х: С 3Е,66; Н 3,28;

N 16,88; S 7,70.

Пример 89. Калиевая соль (3+(В )l-3-(((((4-этил-2,3-циоксо57 12

-1-пиперазинил)карбонил)амино фенилацетил)аминаj-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, К перемешиваемому раствору 3-амино-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты в виде ее тетрабутиламмониевой соли (0,69 ммоль, смотри пример 74А) в 30 мп сухого ацетонитрила нри -20 С в атмосфере азота добавляется 242 мкл сухого пиридина с последующим добавлением раствора 352 мг (P)-д; (((4-этил-2,3-диоксо-1-пипера-. зинил)карбонил)амино)фенилацетилхлорида в 4. мл ацетонитрила. Через 1 ч добавляется 84 мкл пиридина с пос1 ледующим добавлением 117 мг хлорангидрида кислоты в 1 мл ацетонитрила. Реакционная масса перемешивается в . течение 20 мин, разбавляется 24 мл

0,5 M моноосновного калийфосфатного буфера с рН 5,5 и концентрируется в вакууме для удаления ацетонитрила.

Водный остаток экстрагируется три раза метиленхлоридом. Объединенный метиленхлоридный экстракт сушится сульфатом натрия и упаривается до остатка (546 мг). Пропускание данного вещества через колонку из СиликаАР СС-4 с использованием метиленхлорида, а затем 2, 4 и 67.-ного метанола в метиленхлориде дает две фракции (285 мг и 173 Mr) очищенного продукта в форме тетрабутиламмониевой соли.

Пропускание 173 мг порции через

4,5 r.Äaóýêñ 50-Х2 (К )-смолы с использованием данного материала наносится на колонку из HP 20-А6-смолы в воде. Последовательное элюирование водой, 5-ти и 1ОК-ным ацетоном в воде дает 60 мг продукта в виде смеси (приблизительно 1:1) дистереомеров и

21 мг продукта в виде смеси (приблизительно 9:1) диастереомеров. Лиофилизация 60 мг фракции дает целевое о„ соединение, т. пл. 171-172 С (разл.).

Вычислено, 7: С 41,23; Н 4,37;

N 12,65; S 5,78

Найдейо, Е: С 4F,39; Н 4,12;

N 12,58; S 5,63.

Лиофилизация 21 мг фракции дает целевое соединение с т. пл. 171"172.C (разл.).

Вычислено, 7: С 41,23; Н 4,37;

N 12,65

С Н NOSK" НО

Найдейо, 1: С 41,43; Н 4,11;

1Ч ат 5

N 12,28.

72981

15

Обработка 285 мг фракции тетрабутиламмониевой соли смолой Дауэкс 50+

Х2 (К ) дает 145 мг калиевой соли, которая объединяется с остальными

15 мг упомянутой 119 мг порции калиевой соли, полученной с использованием смолы Дауэкс. Пропускание данного материала через НР20-АС, как уже описано, дает дополнительно

31 мг продукта в виде смеси (приблизительно 1:1) дистереомеров и дополнительные 42 мг продукта в виде смеси (приблизительно 9:1) диастереомеров. Общее количество смеси диастереомеров (1:1) составляет 91 мг, а общее количество смеси (9:1) диастереомеров составляет 63 мг.

Пример 90. Калиевая соль

li3S(Z)7 -3-1((метоксиимино)(2-(((фенилметокси)карбонил jамино)-4-тиазолил)ацетил 7амино) -2-оксо-1-аэетидинсульфокислоты.

К раствору тетрабутиламмониевой соли (Я)-3-амино-2-оксо-1-аэатидинсульфокислоты (0,170 ммоль, см. пример 6А) и бората натрия 0,170 ммоль о в 2 мл метиленхлорида при 0 С добавляется пиридин (64 мкл) и (7,)-о(-(метоксиимино)-2- (((фенилметокси)карбонил)амино)-4-тиаэолацетилхлорид (0,51 ммоль). Через 40 мин реакционная смесь раэбавляется метиленхлоридом и водой с последующим добавлением 0,1 М тетрабутиламмонийсульфата, буферированного до рН (5,1 мл). Органический слой отделяется и промывается водой, доводится до рН 2, промывается водой, доводится до рН 7, затем промывается водой, насыщенной хлористым натрием, сушится над сульфатом натрия, фильтруется и концентрируется в вакууме. Остаток очищается на СиликАР СС-4-силикагеле (1О г), и продукт элюируется смесью 10Х-ный метанол — метиленхлорид.

Тетрабутиламмониевая соль после растворения в смеси ацетон — вода пропускается через ионообменную смолу (8 мл, AG 50W-Х2, К "форма 100200 меш). Удаление воды в вакууме иэ фракций 1-2 дает 40 мг целевого соединения. т. пл. 172-174 С (разл.) °

Вычислено, 7.: С 37,84; Н 3,33;

N 12,99; S 11,87.

Найдено, 7: С 37,95; Н 3,30;

N 12,73; S 11,53.

1272981

Пример 91. Калиевая соль (+)-3-бутокси-2-оксо-3- 1(фенилаце1 тил)амино)-l-азетидинсульфокислоты.

А. Тетрабутиламмониевая соль 3М

-(хлор(фенилацетил)амино)-2-оКсо-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор тетрабутиламмониевой соли (8)-2-оксо-3- (((фенилметокси)карбонил)акино)-1-азетидинсульфокислоты (350 мг, см. пример 4) в метиленхлориде (3 мл) добавляется к суспензии бората натрия (1,27 г) в 5,257-ном растворе гипохлорита натрия (4,72 мл) и воды (20 мл) при 0 С. Через 1 ч додобавляется 0,5 М моноосновный фосфат калия (25 мл), и смесь экстрагируется три раза метиленхлоридом (50 мл порциями). Органические экстракты сушатся над сульфатом натрия, фильтруются и концентрируются в вакууме, давая 344 мг целевого соединения... В. Тетрабутиламмониевая соль (+)-3-бутокси-2-оксо-3-((фенилацетил) амино)-l-азетидинсульфокислоты.

Раствор тетрабутиламмониевой соли

3-Цхлор(фенилметокси)карбонил)амино—

-1-азетидинсульфокислоты (344 мг) в диметилформамиде (5 мл) добавляется к 0,73 н. н -бутилату лития в н -бутаноле (6 мл) и диметилформампде (1 мл) при -78 С в инертной атмосфере. Через 10 мин смесь разбавляется

0,5 М раствором моноосновного фосфата калия (175 мл). После экстрагирования три раза метиленхлоридом органический экстракт сушится над сульфатом натрия, фильтруется, и растворитель удаляется в вакууме. Остаток очищается на CHJIHKAP СС-4-силикагеле (80 г), и целевое соединение (130 мг) элюируется 4-SX-ным метанолом в метиленхлориде.

С. Калиевая соль (+)-3-бутокси-2 -оксо-3-((фенилацетил7амино)-l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (+)-3-бутокси-2-оксо-3-((фенилацетил)амино)-1-азетидинсульфокислоты (43 мг) растворяется в водноацетоновой смеси (9:1) и наносится на катионообменную колонку (Дауэкс AG МР 50W-Х2, 100200 меш, 5 r, КО-форма). Продукт элюируется водой, и элюат концентрируется в вакууме, давая 20 мг целевого соединения. т. пл. 122-125ОС.

Вычислено, 7: С 44,66; Н 4,96;

N 6 95; Я 7 94.

С, Н N О FK 1/2 Н,О

15 11 Д 6 2

Найдено, 7: С 44,77; Н 4,76;

N 6,76; Б 7,75.

Пример 92. Калиевая соль (+)-3-этокси-2-оксо-2-3-((фенилацетил)амино)-1-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль 3-(хлор

1О (фенилацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (200 мг, см. пример 92А) в диметилформамиде (4 мл) добавляется к 0,5 н, этилату лития в этаноле (12,20 мл) при -78 С в инертной атмосфере. Через 10 мин смесь разбавляется 0,5 M раствором одноосновного фосфата калия (15 мл).

После экстрагирования три раза метиленхлоридом органический слой сушится над сульфатом натрия, фильтруется, и растворитель удаляется в вакууме. Остаток очищается на СИЛИСАР

СС-4-силикагеле (20 r), и тетрабутиламмониевая соль продукта (40 мг) элюируется 2Х-ным метанолом в метиленхлориде.

Тетрабутиламмониевая соль растворяется в .водно-ацетоновой смеси (9:1) и помещается на катионообменную колонку (Дауэкс AGP 50W-2Х, 100—

200 меш., 5 г, К -форма). Продукт элюируется водой. Элюат концентрируется в вакууме, давая 25 мг целевого соединения, т. пл. 94-96 С.

Вычислено 7: С 42,62; Н 4,10;

N 7,65; S 8,74.

Найдено, 7: С 40,36; Н 3,66;

N 6,77; S 8,44.

Пример 93. Калиевая соль

f3+(Z)l-З- (((2-амино-4-тиазолнл)(метоксиимино)ацетил)амино)-3-метокси-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль З»амино-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 46 метод II часть А) растворяется в ацетонитриле (20 мп) и пиридине (1 мл) и добавляется к энергично перемешиваемой суспензии (Z) -(метоксиимино)-2-амино-4-тиаэолацетилхлорида в ацетонитриле (20 мл), охлажденной до 0-5 С.

После перемешивания холодной смеси в течение 1 ч смесь разбавляется 0,5 М раствором одноосновного фосфата калия (100 мл)(рН смеси 4,8), и растворитель удаляется в вакууме. Смесь

1272981

62 берется в минимальное количество воды, содержащей наибольшое количество ацетона. Хроматография на ионообменной смоле (АО50М-Х2, 100-200 меш.

К -форма, 200 мл) дает сырой продукт в виде калиевой соли после элюирования водой. Дальнейшая очистка на

HP-20-смоле (200 мл) с использованием воды в качестве элюента дает

59 мг продукта в виде порошка после растирения со смесью ацетонитрилпростой эфир, а затем дважды простым эфиром. Продукт представляет собой аморфный порошок, который медленно плавится и разлагается при температуре выше 150 С.

Вычислено, %: С 28,77; Н 2,90;

N 16,78; S 15,36; К 9,37.

Найдено, Е: С 27,77; Н 2,82;

И 15,87; S 13,63; К 10,11, Пример 94. Калиевая соль (ЗВ(В ) и 3$($ ) -3- f(((àìèHoêàðáo- нил)амино)фенилацетил амино1-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

А. Внутренняя соль (+)-3-((аминофенилацетил)амино)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Калиевая соль (+)-3- ((азидофенилацетил)амино)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульпокислоты (209 мг, см. пример 88) растворяется в 60 мл сухого метанола. Добавляются безводная трифторуксусная кислота (0,6 мл) и

10Х-ный палладий на угле (105 мг)„ и смесь гидрируется в течение I ч., Катализатор удаляется фильтрованием, и фильтрат упаривается в вакууме, давая 2?l мг неочищенного продукта.

В. Калиевая соль 1.3Н(В ) и ЗБ(Б ))-3-(j((аминокарбонил)амино)фенилацетилjамино) -3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Калиевая соль (+)-3-((аминофенилацетил.)амино)-З-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (271 мг) растворяется в 6,5 мл воды. Добавляется цианат калия (87 мг), и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрируется в вакууме до 2 мл и хроматографиру ется на 100 мл колонке HP-20 AG .с использованием воды в качестве элюента. После лиофилизации выделяется

° изомер А (29 мг), т. пл. 160 С разл.

Вычислено,X: С 36,44; Н 3,99;

N 13,07; S 7,48.

50 буфера. Водный слой промывается метиленхлоридом, и объединенный метиленхлоридный экстракт промывается водой, сушится сульфатом натрия и упаривается до остатка (508 мг). Остаток хроматографируется на 50 г

СИЛИСАР СС-4 с использованием метиленхлорида, а затем 2 и 4Х-ного ме-. танола в метиленхлориде. Получают

Найдено, 7: С 36,35; Н 3,79;

N 12,81; S 7,32.

Пример 95. Калиевая соль (ЗН(8 ") и 3$(В ))-3- 1(((аминокарбонил,амино)фенилацетил)амино)-3-меток1 си-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Наряду с калиевой солью (ЗБ(В ) и 3$($")f-3-11((аминокарбонил)амино) фенилацетил )амино)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, полученной в примере 95, получают 21 мг калиевой соли (ЗН($") и 3$(В") -3-((((аминокарбонил)амино)фенилацетил)амино)

-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты в виде лиофилизата, т. пл.

160 С (разл.).

Вычислено, Е: С 35,69; Н 4,14;

N 12 81. ". 7 33

20 сесквигидрат

Найдено, %: С 35,98; Н 3,87;

12,50; Б 7,32.

Пример 96. Калиевая соль (3+(Б"))--3-метокси-3- 1(((((2-оксо-3((фенилметилен)амино) -1-имидазолидинил)карбонил)амино)-2-тиенилацетил1 амино1-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

К перемешиваемому раствору тетрабутиламмониевой соли "-амино-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (306 мг неочищенного вещества, содержащего предположительно 274 мг органического вещества, полученного, как описано в примере 74) в 20 мл сухого

35 о ацетонитрила при -20 С в атмосфере азота добавляется 0,30 мл сухого пиридина с последующим добавлением

484 мг ($)-(((2-оксо-3-фенилметилен)

40 амино-1-имидазолидинил)карбонил)амино-2-тиенилацетилхлорида, частично растворенного и суспендированного в

10 мл сухого ацетонитрила. Реакционную массу перемешивают и оставляют стоять до достижения ею температуры

45 о

О С в течение 1 ч.

Реакционная смесь разбавляется большим объемом метиленхлорида, а затем обрабатывается 22 мл 0,5 М с рН 5,5 одноосновного калийфосфатного

251 мг тетрабутиламмониевой соли целевого соединения.

К данной соли (251 мг) в ацетоне добавляется раствор 107 мг калиевой соли перфторбутансульфокислотй в нескольких миллилитрах ацетона. Добавляется этилацетат, осадок промывается три раза этилацетатом с центрифугир6ванием, сушится в вакууме при

40 С/1 мм в течение 2 ч, давая 95 мг требуемой калиевой соли в виде смеси (приблизительно 1:2) диастереомеров, имеющей т. пл. 200 С, с разл.

Вычислено, 7: С 42,85; Н 3,60;

N 14,28; $ 10,87.

С Н N 0 S

Найдейо, 1: С 43,02; H 3,74;

N 13,94; $ 10,71, Пример 97. Калиевая соль (+цис)-4-метил-2-оксо-3- (((фенилметокси)карбонил)амино1-1-азетидинсульфокислоты.

А. N-Бензилокси-трет.-бок-аллотреонинамид. Термин "бок" используется для обозначения бутоксикарбонила.

Раствор 6,9 г д,l-трет-бок-аллотреонина и свободного амина, полученного из 5,3 r Q-бензилгидроксиламинм хНС1 приблизительно 0,033 моль, освобождение с использованием смеси этилацетат — бикарбонат натрия, в

80 мл тетрагидрофурана обрабатывается 4,82 r N-оксибенэотриазола и

6,5 г дициклогексилкарбодиимида в

20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение примерно 16 ч при комнатной температуре суспензия фильтруется, концентрируется в вакууме и хроматографируется на 400 мл колонке силикагеля. Элюирование

5-100 -ным этилацетатом в хлороформе дает 6,8 r целевого соединения в виде фракций (по 20 мл каждая)

7 -22, В. (+цис)-И-Бензилокси-3-трет-бутоксикарбониламино-4-метилазетидинон.

Раствор 6,8 г N-бенэилокси-треток-аллотреонинамида в 200 мл тет- . рагидрофурана перемешивается примерно 16 ч с 5,24 r трифенилфосфина и 3,2 мл диэтилазодикарбоксилата.

Растворители упариваются в вакууме, и остаток хроматографируется на

500 мл колонке силикагеля. Элюирование метиленхлоридом с последующей кристаллизацией из простого эфира дает в целом 2,65 r азетидинона. Рех272981 64 роматография маточной жидкости и смешанных фракций дает дополнительно

0,6 г продукта. Кристаллизация порции дважды из простого эфира (-20 С) дает аналитическую пробу целевого соединения с т. пл. 140-142 С.

С. (+цис)-3-трет-Бутоксикарбониламино-l-оксо-4-метилазетидинон.

Раствор 3,2 г цис-N-бензилокси-310 -трет-бутоксикарбониламино-4-метилазетидинона в 200 мл 957-ного этанола перемешивается в атмосфере водорода с 0,7 г IOX-ного палладия на угле. Через 40 мин суспензия фильт15 руется (потребление 249 мл) и фильтрат упаривается и растирается с эфиром, давая в виде двух съемов 2,05 r твердого вещества, т. пл. 134-136 С.

D. (+цис)-3-трет-Бутоксикарбонил20 амино-4-метилазетидинон.

Раствор 2,05 r цис-3-трет-бутилоксикарбониламино-1-окси-4-метилазетидинона в 60 мл метанола суммарно обрабатывается 90 мл 4,5 М ацетата аммония (40, 20 и 30 мл порции) и 45 мл

1,5 М трихлорида титана (20, 10 и

15 мл порции), Второе и третье добавления осуществляются через 15 и 20 мин соответственно. Через 135 мин раствор разбавляется равным объемом 8Х-ного хлорида натрия и экстрагируется тремя 300 мл порциями этилацетата. Объединенный органический слой промывается смесью 57-ного бикарбоната натрия и насыщенной соли (по 100 мл), 35 сушится и упаривается. Растирание с эфиром дает двумя порциями 1,65 r твердого вещества. Порция первого сбосбора перекристаллизовывается из простого эфира, давая аналитическую пробу. т. пл. 176-178,5 С.

Е. (+цис)-3-Бензилоксикарбониламино-4-метилазетидинон.

Раствор l 55 r цис-3-трет-бутокси.карбониламино-4-метилазетидинона в 4 мл метиленхлорида и анизола, взятых раздельно, охлаждают до 0,5 С и добавляют 50 мп холодной трифторуксусной кислоты. Через 90 мин растворите50 ли упариваются в вакууме (бензол добавляется и упаривается три раза), Остаток растворяется в 25 мл ацетона, начальный рН (2,5) доводится до 7 с помощью 5Х-ного бикарбоната натрия и добавляется 2 мл бенэилхлорформата.

Раствор оставляется на 4 ч при 0 С и рН 2, ацетон удаляется в вакууме, давая суспенэию, которая фильтрует) 272981 ся. (1>ильтрат насьпцается солью и экстрагируется метиленхлоридом. Твердое вещество растворяется в метиленхлориде и сушится. Органические слои объединяются, концентрируются, и остаток хроматографируется на 200 мл силикагельной колонке„ Элюирование смесьн> в соотношении 3."1 хлороформа и этилацетата дает 850 мг целевого соединения в виде фракций (по 100 мл каждая) 4-11. Кристаллизация небольшой пробы из простого эфира дает аналитическую пробу, т. пл. 16 >166 C. (+цис)-4-Метил-2-оксо-3- (((фенилметакси)карбонил)амина) -1-азетидинсульфокислота, калиевая солне

К суспензии цис-3-бензилоксикарбониламино-4-метилазетидинона (0„75 г) в 7 мл диметилформамида (высушенный

I .;после просеивания через сито 4А, ак,тивированный при 320 С в течение

15 ч в потоке аргона) и метиленхлорида (высушенный основанием Аl„ О ), взятых раздельно, добавляется 1,66 r комплекса пиридин-триоксида-серы.

После 3 ч перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота добавляется дополнительное количество (1,66 r) комплекса триоксида пиридин-сера. Реакционная смесь затем перемешивается при комнатной температуре в течение около 16 ч. Диметилформаяид удаляется в вакууме, давая

4,6 r о0(с"т а т кKа, который растворяется в 300 мл 0,5 M раствора моноосновного фосфата калия (40 С в течение 1015 мин) ° Раствор охлаждается, пропускается через колонку со смолой

HP-20 (3 х 60 см) с 400 мл 0,5 M моноосновного фосфата калия и 1 л дистиллированной воды при соотношении

14:1 смеси вода — ацетон„ давая

280 мг продукта в виде фракций 13 и

26 (по 100 мл каждая). Кристаллизация из смеси МеОН вЂ” петролейный эфир дает 757„5 мг аналитической пробы.

Т. пл. 214-215 С (разл.).

Вычислено, %: С 40,90; Н 3,72;

Л 7,95; Б 9,10; К 11,10.

Найдено, %: С 40 43; H 3,60;

И 7,89>.Б. 8,69", К 10,82.

Пример 98. Калиевая соль (ЗБ-транс)-4-метил-р.-акса-З- !((фенилметокси)карбонил„(амино1 -1-аэетидинсульфакислоты, Следуя процедуре примера 98, но заменяя d, 1-трет-бок-аллотреонин-I-трет-бок-треонином, получают целевое соединение, т. пл. 133-135 С, Вычислено, %: С 40,90; Н 3,72;

N 7,95; Б 9,10; К 11,10.

Найдено, %: С 40,72; Н 3,60;

N 7,99; :; 8,80; К 10,82.

Л р и м е р 99, Калиевая соль (38 -гранс) -4-метил-2-окса-3-((фенилацетил)амина)-1-азетидинсульфокислоты.

А. (ЗБ)-3-Амина-4-метил-2-оксо-!-!

-азетидинсульфокислота, тетрабутиламмониевая соль.

Калиевая соль (4Б-транс)-4-метил-2-оксо-3- (((фенилметокси)карбонил ) амина)-1-азетидинсульфокислаты (352,4 мг, см, пример 99) растворяется в 20 мл дистиллированной воды и обрабатывается 373,5 мг (1 ммоль) кислого тетрабутилсульфата аммония.

После перемешивания при комнатной температуре в течение IO мин раствор экстрагируется три раза 10 мл порциями метиленхлорида после насьпцения хлористого натрия. Метиленхлоридный слой сушится над сульфатом натрия и упаривается в вакууме, давая 536 мг тетрабутиламмониевой соли, которая гидрируется с использованием 270 мг

10%-ного палладия на активированном угле в 25 мл диметилформамида. Смесь

З фильтруется через цеолит.и промывается дважды 2,5 мл порциями диметилформамида, давая целевое соединение в растворе. щ В. Калиевая соль (ЗБ-транс)-4-метил-2-оксо-3-!.(фенилацетил)амина)-1-азетидинсульфокислоты, Неочищенная тетрабутиламмониевая соль (3S)-3-амина-4-метил-2-оксо-I-азетидинсульфокислоты из части А (объединенный фильтрат и промывные воды) обрабатывается при 0 С 206 мг дициклогексилкарбодиимида, 153 мг

N-оксибензотриазола и 138 мг фенилуксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 0 С в течение I.ч, а затем при комнатной темперагуре в течение 2 ч. Получающийся в результате осадок отфильтровывается, фильтрат упаривается в вакууме, остаток растворяется в 10 мл ацетона и фильтруется. Фильтрат обрабатывается 25 мл ацетона, насьпценнаго иодом калия, 272981 68

40

67

1 а затем 200 мл простого эфира. Полу" чающееся в результате твердое вещество (752,7 мг) представляет собой смесь калиевой и тетрабутиламмониевой солей целевого соединения. Твердое вещество растворяется в 50 мл

0,5 M моноосновного фосфата калия и наносится на HP-20-колонку. Элюирование водой, а затем смесью вода— ацетон дает несколько фракций, которые объединяются и упариваются, давая очищенную тетрабутиламмониевую соль. Водный раствор данного материала пропускается через Дауэкс 50W-Х2 (К -форма), давая целевую калиевую соль (121,4 мг). Растирание со смесью ацетон — гексан дает 104,6 мг целевого соединения, т. пл. 211-213 С

Вычислено, Ж: С 41,72; Н 4,09;

N 8,11; S -9,28; К 11,32. полугидр ат

Найдено, 1: С 41,70; Н 4,01;

N 8,07; $ 9,01 К 11,02, Пример 100. Калиевая соль (цис)-4-метил-2-оксо-3-((фенилацетил)амико)-l-азетидинсульфокислоты.

Приготавливается раствор 320 мг калиевой соли (+)-цис-4-метил-2-оксо-3-(((фенилметокси)карбонил7амино)-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 98) в 20 мл воды, содержащей

483 мг кислого тетрабутиламмонийсульфата, и доводится до рН 5,5.

Экстрагирование шестью 25 мл порциями метиленхлорида дает 517,3 мг масла. Раствор данного вещества в

15 мл диметилформамида перемешивается с 400 мг 10Х-ного палладия на древесном угле в атмосфере водорода в течение 90 мин. Катализатор отфиль= тровывается и фильтрат перемешивается с 150 мг фенилуксусной кислоты, 169 мг N-оксибенэотриазола и 247 мг дициклогексилкарбодиимида в течение

7,5 ч. Растворитель удаляется в вакууме, и остаток растворяется в

20 мл ацетона и фильтруется. Фильтрат обрабатывается 25 мл 0,044 M йодида калия в ацетоне. Разбавление равным объемом простого эфира дает твердое вещество (330 мг), которое наносится на 50 мл HP-20-колонку в

20 мл 0,05 М одноосновного фосфата калия. Элюирование 200 мп воды, а затем смесью 1:9 ацетон-вода дает

Нуйоп-положительный материал во фракциях (50 мп) 6-10. Упаривание!

О

30 фракций 7-9 дает 81 мг твердого вещества. Перекристаллизация из смеси ацетонитрил-вода дает 46 мг целевого соединения, которое разлагается при температуре больше 205 С. Второй сбор (6 мг) получается иэ фильтрата.

Дополнительные 5 мг получаются из фракций 6 и 10 с помошью упаривания и перекристаллизации.

Вычислено, 7: С 42,84; Н 3,89;

N 8,33; S 9,53; K 11,62.

С,2 Н„Ь И О $К

Найдейо, 1: С 42,75; Н 3,82;

N 8,32; S 9,26; К 11,63.

Пример 101 Калиевая соль

{3$-(3 (Z),4 Р77-3-(((2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил1амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

А. Тетрабутиламмониевая соль (3$-транс)-4-метил-2-оксо-3- (((фенилметокси)карбонил)амино)-1-азетидинсульфокислоты.

Калиевая соль (ÇS-транс)-4-метил-2-оксо-3(((фенилметокси)карбонилj амино)-1-азетидинсульфокислоты (352,4 мг, см. пример 99) растворяется в 20 ыл воды, и добавляется кислый сульфат тетрабутиламмония (373,5 мг). Водный раствор экстрагируется три раза метиленхлоридом, и объединенные экстракты сушатся над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают 534,6 мг целевого соединения.

В. Калиевая соль (3$-(3 > (2), 4P)-3-((2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил)амино7-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор 534,6 мг тетрабутиламмониевой соли (ÇS-транс)-4-метил-2-оксо-3 (((фенилметокси)карбонил)амико)-1-азетидинсульфокислоты в 20 мл диметилформамида гидрируется с 220 мг

10Х-ного палладия на активированном угле при атмосферном давлении в течение 2,75 ч; поглощение водорода составляет 26,3 мл. Смесь фильтруется и промывается дважды 2,5 мл диметилформамида. Фильтрат и промывные воды (всего приблизительно 25 мл) перемешиваются в атмосфере азота с 161 мг (Е)-d.-(метоксиимино)-2-амино-4-тиазолуксусной кислоты, 136 мг N-оксибензотриазола и 164,8 мг дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивается в атмосфере азота примерно 16 ч.

69

1272981

Пример 102, Ликалиевая соль

1.3Б- f3 (L), 4 P))-3- (((2-амино-4-ти= .азолил)((1-карбокси-1"метилэтокси) иминoj ацетил) амино )-4-метил-2«.оксо-1-азетидинсульфокислоты. 35

А. И-Бензилокси-трет-бок-треонин= амид.

Раствор 8,76 г трет-бок-треонина и свободного амина из 6,4 г гидрохлорида 0-бензилоксиамина (высвобождение смесью этилацетат-бикарбонат натрия) в 100 мл тетрагидрофурана обрабатывается 6,12 r N-оксибензотриазола и 8,24 r дициклогексилкарбодиимида в 20 мл тетрагидрофурана.

Смесь перемешивается в атмосфере азота в течение 26 ч, фильтруется и упаривается в вакууме. Остаток хро= матографируется на 300-граммовой силисиликагельной колонке (элюирование хлороформом и смесью хлороформ— этилацегат 3:1), давая 7,2 r соединения. Кристаллизация из смеси простого эфира и гексана дает 4,18 г целевого соединения. 55

В. (3S-транс)-N-Бензилокси-3-трет-бутоксикарбониламино-4-метилазетидинон.

Диметилформамид удаляется B вакууме, и камедеобразный остаток растворяется в ацетоне и фильтруется для удаления мочевины. К фильтрату добавляется раствор, содержащий 272 мг (0,8 ммоль) калиевой соли перфторбутансульфокислоты в 0,8 мл ацетсна.

Суспензия разбавляется равным объемом простого эфира и фильтруется, давая 325,5 мг неочищенного продукта, который очищается с помощью хроматографии на 75 мл HP-20 AG. Элюи= рование 400 мл воды и 400 мл смеси (9:1) вода — ацетон 50 мл фракциями дает 335 мг во фракциях 3-10. После растирания со смесью ацетон — гексан из фракций 3-5 получают 97,3 мг аналитического образца, Аналогичное растирание фракций 6-10 дает дополнительно 90,4 мг продукта в виде твердого вещества, Вычислено, X:.С 29,„92; Н 3,01;

N 17,45 Ы 15,97 К 9„74.

Найдено, 7: С 30,3?; Н 3,49,, N 15,82; S 13,95; К 10,45.

ЯИР-спектр (D. ): 1,57 (ЗН,, д., 7); 3,97.(ЗН, :): 4,30 (1Н, дублет квартета, J = 7,3), 4,70 (1Н, д, Х = 7); 6,95 млн.долек (1Н, s ), 10

Раствор 12,67 г амида N-бензилокси-трет-бок-треонина, 11,5 r трифенилфосфина и 6,23 мл диэтилазодикарбоксилата в 380 мл тетрагидрофурана перемешивается в атмосфере азота примерно 16 ч. Раствор упаривается и хроматографируется на 900-граммовой колонке из силикагеля, Элюирование смесью хлороформа и этилацетата (3:1) дает I3,69 г соединения, которое кристаллизуется из смеси простого эфира и гексана, давая 9,18 г целевого соединения.

С. (3S-транс)-3-трет-Бутоксикарбониламино-1-окси-4-метилазетидинон.

Раствор 9,18 г (3$-транс)-И-бензилокси-3-трет-бутоксикарбониламино-4-метилазетидинона в 300 мл 957.-но=

ro этанола перемешивается в атмосфере водорода с 1,85 r IOX-ного палладия на активированном угле. Через

141 мкн суспензия фильтруется и упаривается в вакууме, Остаток перекристаллизуется из смеси простой эфиргексан, давая 5,12 г целевого соединения

$. (35-тра.нс)-З-трет-Бутоксикарбониламино-4-метилазетидинон.

Раствор 4,98 г (3S-транс)-3-трет"-бутоксикарбониламино-1-окси-4-метилазетидинона в 200 мл метанола обрабатывается 132 мл 4,5 M ацетата аммония, а затем 66 мл 1,5 M треххлористого титана и перемешивается в течение 4,5 ч, Водный раствор разбавляется равным объемом 87-ного хлористого натрия и экстрагируется этилацетатом, давая 3,48 r неочищенного продукта. Перекристаллизация из смеси простой эфир-гексан дает

3,3 r целевого соединения.

Е. (38-транс)-3-Бензилоксикарбониламино-4-метилазетидинон.

Раствор 3, 3 r (3S-транс)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-метилаэетидинона в 10 мл каждого из дихлорметана и анизола охлаждается до 0 С и добавляется 112 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивается в течение 90 мин и упаривается в вакууме (добавляется бензол и упаривае гся три раза). Остаток растворяется в 70 мл ацетона, и раствор доводится до рН 75%-ным раствором бикарбоната натрия. Добавляется всего 5,33 r бензилхлорформата на протяжении 1 ч при рН 6,5-7,5. Смесь перемешивается

30 мин при рН 7, разбавляется 100 мл

72

71

1272981

55 насыщенной соли и экстрагируется этилацетатом (тремя 400 мл порциями).

Остаток, полученный с помощью упаривания, хроматографируется на 1-литровой силикагельной колонке.,Элюирование смесью хлороформ-этилацетат (4:1) дает 2,19 г соединения. Кристаллизация из смеси эфира и гексана дает 1,125 г целевого соединения.

F. Тетрабутиламмониевая соль (3$-транс)-4-метил-2-оксо-3- ((фенилметокси карбонил1амино) -1-азетидинсульфокислоты, Раствор 600 мг (3$-транс)-3-бензилоксикарбониламино-4-метилазетидинона в 2 мл диметилформамида охлаждается до 0 С и добавляется 4 мл

0,8 M трехокиси серы в диметилформамиде. Раствор перемешивается при к комнатной температуре азота в течение 1 ч и выливается в 80 мл холодного 0,5 M одноосновного фосфата калия (доведенного до рН 5,5), Раствор экстрагируется тремя 50 мл порциями метиленхлорида и добавляется 868 мг бисульфата тетрабутиламмония. Голученный раствор экстрагируется четырьмя 75 мл порциями метиленхлорида.

Объединенный органический слой промывается 8Х-ным водным хлористым натрием, сушится и упаривается в вакууме, давая 1,54 г целевого соединения.

С. Калиевая соль (3$-(Зс (Е), 4Pg-3- (((2-амино-4-тиазолил)-((1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)имино)-ацетил)-амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, Раствор 1,54 г тетрабутиламмониевой соли (3$-транс)-4-метил-2-оксо-3- 1((фенилметокси)карбонил)амино)-1-азетидинсульфокислоты в 45 мл диметилформамида перемешивается в атмосфере водорода с 800 мг 10 -ного пал.ладия на древесном угле в течение

2 ч. Катализатор отфильтровывается, и фильтрат перемешивается около 16 ч с 1,24 г (Е)-2-амино-о1-((1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)имино)

-4-тиазолуксусной кислоты, 0,4 r

N-оксибенэотриазола и 580 мг дициклогексилкарбодиимида. Суспензия упаривается в вакууме, и остаток растирается с 20 мп ацетона и фильтруется. Фильтрат (плюс 2 мл промывных вод) обрабатывается 868 мг перфтор бутансульфоната калия в 3 мл ацетона.

Разбавление 75 мл эфира дает твердое

50 вещество, которое отделяется декантацией маточной жидкости, растиранием с эфиром, и фильтрованием, давая

0,91 г целевого соединения. Маточная жидкость разбавляется дополнительно

100 мл эфира, давая второй сбор—

0,45 г целевого соединения.

Н. Дикалиевая соль (ÇS-(Зс (Е)

4 P ))-3- (((2-амино-4-тиаэолил)((1-карбокси-l-метилэтокси)имино)-ацетил)амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Суспензия 140 мг калиевой соли (3$- (3g(Z), 4 Р ))"3- (((2-амико-4-тиазолил)((1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)имидо)ацетил)амино)-4-метил-2-оксо-1 азетидинсульфокислоты (первого сбора) в 0,5 мл анизола перемешивается при -12 С в атмосфере, азота. Далее добавляется 2,5 мл холодной (-10 C) трифторуксусной кислоты. Через 10 мин добавляется 10 мл эфира и 5 мл гексана, и полученная суспензия перемешивается в течение о

5 мин при -12 С, затем подогреваться до комнатной температуры. Твердое вещество отделяется центрифугированием и промывается дважды простым эфиром. Раствор данного твердого вещества в 5 мл холодной воды немедленно доводится до рН 5,5 с помощью 0,4 н. гидроокиси калия, а затем наносится на 80 мл HP-20 AG-колонку. Элюирование водой дает 72 мг целевого соединения во фракциях (10 мл) 7-11 после упаривания добавляется ацетонитрил и упаривается три раза} и растирания с простым эфиром, т. пл. примерно

250 С (разл.), Вычислено, 7.: С 30,51; Н 2,95;

Ц 1Зэ69; S 12 53; K 15ý28 °

С з Н15И 08$ К

Найдено, 7: С 29, 63; Н 3, 20

N 12э96; S 11,94; K 12,78 °

SIMP-спектр (D>>); 1,46 (s, 6Н);

1,58 (lH, d, s = 7); 4,28 (1H, дублет квартета, s = 7, 2,5); 4,67 (1Н, d, s = 2); 6,95 млн,долей (s, IH).

Остальные 1,22 г калиевой соли (3S-(Зд.(Z ), 4P ))-3- (((2-амино-4-тиазолил)((1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)амино)-ацетил)амино)-4-ме- тил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (сборы 1 и 2) обрабатываются, как описано выше. 4,2 мл анизола, 16 мп трифторуксусной кислоты, 13 мин при

-15 С. Хроматография на 300 мл нР-20

AG-колонке дает 694 мл целевого сое105. (R)-d-(f (4-Этил-2,3-диоксо-1-пипер а э инил ) -к ар 6 онил) амино )-4-оксибензолуксусная кислота

107. (В)-W- t((4-Этил-2,3-диоксо-l-пиперазинил)-карбонил)амино1-1,4-циклогексадиенуксусная кислота

108. (R)-g- (Ц2,3-Диоксо-4-((фенилметилен)амино)-1-пиперазинил)карбонил1-амино) 4-оксибензолуксусная кислота

109. (Е)-2-Амино- - ((1-метилэтокси имино)-4-тиазолу,сусная кислота

ll0. (Е)-2-Амино- -(феноксиимино)-4-тиазолуксусная кислота

111 (R)-о1- (((3-(((4-Оксифенил) метилен)амино)-2-оксо-1-имидазолидинил карбонил) амино) 6ензолуксусная кислота

73 динения во фрациях (60 мл) 6-9 после обработки, как описано вьппе.

Пример ы 103-1 32. Выполнение процедуры примера ll при замене

Колонка I

104. 2-Амино-ь(-((2-(l,l-диметил окси)-1-метил-2-оксоэтокси)имино)-4-тиазолуксусная кислота

106. (+)-< -(((4-Этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)-карбонил)амина)-2-фурануксусная кислота

1272981 74 (7) -2-амино-" 1- (Ц окси(фенилметокси) фосфинил)метокси)имино1-4-тиазолуксусной кислоты кислотами, перечисленными в колонке I, дает соединения, перечисленные в колонке II.

Колонка II (3$()1 -3- ((((2-амино-4-тиазолил (2-(l,l-диметилзтокси)-l ìåòèë-2-оксоэтокси)имино)ацетил)амино)-2-оксо-l-аэетидинсульфокислота, калиевая соль, гидрат (1 1), т. пл, 280 С (разл.).

Рассчитано, 7: С 34,67; Н 4,27;

N !3,48 S 12,34; К 7,57

Найдено, 7: С 33,84; Н 3,80;

И 12,94; Б 11,10; К 7,67, 1.3$(Н")3-3- Г((((4-этил-2,3-диоксо-4-пиперазинил)карбонил)амино)-(4-оксифенил)ацетил)амино)-2-оксо-!в

-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т, пл. 197 С (разл.). (ЗБ(+)) -3.- (((((4-этил-2,З-диоксо-4-пиперазинкп)карбонил)амино)-2-фу ранилацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл.

)69-171 С. (3$(R ) — 3-((1,4-циклогексадиен-l-ил(((4-этил-2,3-циоксо-l-пиперазинил)карбонил)амино)ацетил)амино 2-оксо-1-азетидинсульфокислота калиевая о

У соль, т. пл, 185 С (разл. ). (3$(В )) -3- (((((2,3-диоксо-4-пиперазинил)карбонил)аминоj(4-оксифенил) ацетил)амино) -2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 194197 ). (3$(Z)) -3-(((2-амино-4-тиаэолил) ((1-метилэтокси ) имино) ацетил)амино) 2-оксо-l-азетидинсульфокислота, као лиевая соль, т. пл. 195 С (разл.). (3$(Z)) -3- (((2-амино-4-тиазолил) (феноксиимино)ацетил)амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 165 С (разл.)

Рассчитано, 7: С 35 97; Н 3 02;

N 14,97; $ 13,72

Найдено, l: С 35,69; Н 2,72;

N 13,99; $ 13,18. (3$(В")) -3- ((((3- (((4-оксифенил) метилен)амино)-2-оксо-1-имидазолиди— нил)карбонил )амино)фенплацетил)амино)"

-2-оксо-l-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 236 С (разл.).

Рассчитано, X: С 45,04-; Н 3,95: N 14,33; S 5,4 7

С„Н „К1 1„0 $

112. (Н)- (- (((2"-Оксо-3- 1(4-пиперидинилметилен),амино)-l-имидазолидинил

-карбонил)амино)-бензолуксусная кислота

1272981

76

Найдено, %: С 44,54; Н 3,83;

И 19,79; Б 5,30 (ЗБ(Б ) — 2-оксо-3- (((((2-оксо-3-1-имидаэолидинил J-карбонил J амино ) ((4-пиридинметилен)амино) -фенилацетил)амино)-l-аэетидинсульфокислота, о калиевая соль, т. пл. 230 С (раэл. ) .

Рассчитано, X: С 45,56; Н 3,64;

N 17,71; Б 5,79. 21 20 7 7

Найдено, %: С 45 9; Н 3 93;

1т 17 90 Б 5 36.

113. (:)-2-Амино-, - ((1-метил. -2-оксо-2-, фенилметокси ) этокси) ими— но)-4-тиазолуксусная кислота

114. (Z) 2-Амино-ь1-((циклопентилокси)амино)-4-тиаэолуксусная кислота

ll5. (R) -((1-Оксо-2(((фенилметокси)карбонил)амино)этил)амино)бензолуксусная кислота

116. 2- >урануксусная кислота

117. (R)-о -(((2-Оксо-3-фенил-1-имидазолидинил ) карбонил) амино) 6ензолуксусная кислота

118. (R)-g-Я((2-Оксо-3-(фенилметил)-1-имидазолидинил)карбонил )амино1-бензолуксусная кислота (ЗБ(Е)) -3- ((((2-амино-4-тиаэолил ) (1-метил-2-оксо-2-(фенилметокси) этокси)иминп)ацетил)амино )-2-оксо-l-аэетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 110-115 С (разл.).

Рассчитано, : С 40,"6; H

N 13,08; "; 11,97

С„Н KN 0

"8 18

Найдено, %: С 39,10; Н

N 12,36; Б 11,33. (ЗБ(В )) -2-(((2-амико-4-тиазолил)

1(циклопентилокси)имино) ацетил)амино)

-2-оксо-l-l-азетидинсульфокислота, о калиевая соль, т. пл. 200 С (разл.). (ЗБ(РР Ц -2-оксо-3-((фенил (((((фенилметокси)карбонил)амино ацетил1амино1ацетил)амино) — l-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 260 С (разл.).

Рассчитано, : С 47,70; Н 4,60;

N 10 60; S 6 00

С2fH2lKN× О8

Найдено, : С 47,50; Н 3,75;

N 1O,54; S 5,68. (Б)-3- ((2-фуранилацетил)амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 110 Ñ (раэл.).

Рассчитано, .: С 34,60; Н 2,90;

N 8,90; Б 10,20

С Н KN О

Найдено, : С 34,13; Н 2,70;

N 8,99; S 10,19. (ЗБ)-2-оксо-3-(((l(2-оксо-3-фепил— 1-имидазолидинил)карбонил)амино1фенилацетил)амино)-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 217222 С (разл.).

Рассчитано, : С 44,91; Н 4,31;

N 12,47; S 5,7!

Найдено, : С 45,06; H 3 92;

N 12 69; S 5,!4, (ЗБ(В")) -2-оксо-3-((Я(2-оксо-3-(фенилметил)-1-имидазолидинил)карбонил)амино)фенилацетил)амино) -177

1 1 9 ., g - ((f 3-Я 2-Фур анилме тилен ) амино)-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил)амино)-4-оксибензолуксусная кислота ! 20, (R) -d- (ЦЗ- (ГЗ-(2-Фуранил) -2-пропенилиден )амино) -2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил)амино -бензолуксусная кислота

272981 78

-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 195-200 С.

Рассчитано, 7.: С 47,39; Н 4,34;

N 12,56; "-. 5,75, С Н XNOS НО

Найдено, 7: С 47,00; Н 4,33;

N 12,53; S 5,58. (ЗБ)- 3(1(((3- (2-фуранилметилен) амино)-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил)амино)-(4-оксифенил)ацетил! амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокисг-ота, калиевая соль, т. пл. 244 С (разл.). (ЗЯ(В")) 3-(((((3- ((3-(2--фуранил)-2-пропенилиден)амино)-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил) амино1фенилацетил)амино 1-2-оксо-1-азетидинсульфокио слота, калиевая соль, т. пл. 195 С (разл.).

Рассчитано, Е: С 43,16; Н 3,79;

N 13,34; S 5,88

Найдено, Ж: С 43,70; Н 4,16;

N 13,90; S 5,30, 121. (Е)-2-Амино-с1.-((((этиламино)карбонил)окси)имино)-4-тиазолуксусная кислота

122. (Б)-оС-(((2,3-Диоксо-4-(фенилметил)-1-пиперазинил1карбонил)амико)-бензолуксусная кислота !

23. (R)-g-(((4-(1-Метилэтил)-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил)амино) бензолуксусная кислота

124 ° (Z)-d.-(Метоксиимино)-2-фурануксусная кислота

125. (R)-g — (((3-(((Диметиламино) метилен1амино)-2-оксо-1-имидазолидинил1карбонил)амино|бензолуксусная кислота

126. (R)-a-(((3-Этил-2-оксо-1-имидазолидииил)карбонил1амино)бензолуксусная кислота (ЗБ(ЕЦ -3- f ((2-амино-4-тиазолил)

f j ((э тиламинî ) карб онил1окси)имино ) ацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл.

230 С (разл.). (3S(R ) -3-(ff((2,3-диоксо-4-(фенилметил)-I -ïèïåðàçèíèë)карбонил! амино)фенилацетил 1амино1-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 158-159 С (разл.), (38(В" )) -3-((((1 4-(1-метилэтил)-2,3-диоксо-1-пиперазинил|карбонил! амино1фенилацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл„ 185-187 С. (38(Е)1 -3- (((2-фуранил)(метоксиимино)ацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 160 С (разл ° ).

Рассчитано, Ж: С 33,70; Н 2,80;

N 1!,80; Б 9,00

Найдено, : С 33,79; Н 2,82;

N 11,94; $ 8,72. (ЗБ(В )) -3- (((((3-(((диметиламино)метилен 1амино1-?-оксо-1-имидазолидинил1карбонил)амино)фенилацетил) амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 195 С (разл.). (3S(R ))-3-(((((3-этил-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил)амино)фенилацетил)амико)-2-оксо-1-азетидин127. (R) -d-1(((((4-Метоксифенил) метокси)карбонил)амино) ацетил)амино) ,бензолуксусная кислота

l.28. (R)-1- (((2-Оксо-3-(((фенилметокси)карбонил)амино1-1-имидазолидинил)карбонил)амино)бензолуксусная кислота

129. (Z)-2-Амино9-((2-амино-l,l-диметил-2-оксоэтокси)имино)-2-тиазолуксусная кислота

130. (R)- -(((4-(1-И1етилэтил)2,3-диокси-l-пиперазинил)-карбонил) амино)-4-оксибензолуксусная кислота

131. (R) -(((3-(1-Метилэтил)-2оксо-1-имидазолидинил)-карбонил)амино)бензолуксусная кислота

132. (Z)-2-Амино"ъ1- Ц2-(дифенилметокси)-1-метил-2-оксоэтокси1имино)-4-тиазолуксусная кисло:a

133. 5-Метил-3-фенил-4-изоксазолкарбоновая кислота

272981 80

cyJIbAoKHcJIoTa, калиевая соль, т. пл.

185-190 С (разл.). ЗБ(Н")) -3-((((((((4-метоксифенил)метокси)карбонил)амино)ацетил) амино)фенилацетил)амино)-2- оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 268 С (разл.)„ (3S(R ) -2-оксо-3-(((((2-оксо-3— (((фенилметокси)карбонил)амино)-1-имидазолидинил карбонил )амино)фенилацетил амино -l-азетидинсульфоо кислота, калиевая соль, т. пл. 175 С (разл.).

Рассчитано, 7: С 44,79; Н 4,09;

N 18,30; S 13,90

Найдено, 7.: С 44,66; Н 4,03;

N 17,19; Б 12,66, (ЗБ(Z)) -3-(И((2-амико-!,1-диметил-2-оксоэтокси)имино)(2-амино-4-тиазолил)ацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 210 С (разл.).

t3S(R")) -3- (Й((4-(1-метилэтил)-2,3-диоксо-l-пиперазинил)карбонил1 амино)(4-оксифенил)ацетил)амино) -2-оксо-l-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 201-203 С, (разл.). (ЗБ(Н")) -3- (((((3-(1-метилэтил)

-2-оксо-1-имидаэолидинил|карбонил ) амино)фенилацетил)амино)-2-оксо-1-аэетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 195-200 С (разл.).

j3S(Z)j -3-(((2-амино-4-тиазолил) ((2-(дифенилметокси) — 1-метил-2-оксоэтокси)имино)ацетил}амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 145-150 С. ($)-3-(((5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)карбонил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 230-232 С (разл.).

Пример ы 133-134. Выполнение процедуры примера 70, но замена калиевой соли (3$(Е))-3-(((2-амино-4-тиазолил)((2-(дифенилметокси)-2-окКолонка I

133 (3$(К)1-3- E((2-Амино-4-тиазолил)-((2-(l,l-диметилэтокси)-i-(метилтио)-2-оксоэтокси имино)ацетил) амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль (см. пример 78)

134. (ÇS(R" )) -2-Оксо-3-(((((2-оксо-3-, (фенилметокси)=карбонил)амино)-1-имидазолидинил)карбонил)амико)фесо э то к си) имино) аце тип ) амико) -2-ок со-1-азетидинсульфокислоты соединениями,перечисленными в колонке 1, дает соединения, перечисленные в колонке E E

Колонка II (3S(Z)) -3- (((2-амино-4-тиазолил)-((карбокси(метилтио)метокси)имино) ацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота„ калиевая соль (1:2), т. пл. 1650Ñ (разл.), 3(S)-3-(((((3-амино-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил)амико)фенилацетил)амино1-2-оксо-l-азетидинсульфо81 ) 272981 82 нилацетил)амино-1-азетидинсульфокис- кислота, калиевая соль, т. пл. 250 С лота калиевая соль (см, пример 127). (разл.).

Пример 135. (3 (Е), 4Q)-3— (f (2-Амино-4-тиа з олил ) (ме ток сиимино)ацетил)амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль.

Раствор 51,8 мг калиевой соли (цис)-4-метил-2-оксо-3(((фенилметокси)карбонил)амико)-1-азетидинсульфокислоты и 51 мг бисульфата тетра-й-бутил-аммония в 5 мл воды экстрагируется метиленхлоридом (четырьмя

10 мл порциями), давая 81 мг масла.

Масло перемешивается в атмосфере водорода в течение 2 ч с 40 мг IOXного палладия на древесном угле в

4 мл диметилформамида. Катализатор отфильтровывается и промывается 1 мл диметилформамида. Фильтрат и промывные воды объединяются и перемешиваются около 16 ч с 31 мг (Z)-2-амино-d.-(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 27 мг N-оксибензотриазола, и 31,5 мг дициклогексилкарбодиимида.

Раствор упаривается в вакууме, и остаток растирается с 3 мл ацетона.

Получающаяся суспензия центрифугируется, и жидкость обрабатывается 51 мг перфторбутансульЖоната калия. Разбавление 5 мл простого эфира и фильтрование дает твердое вещество. Хроматография на НР-20 А0 (40 мл) дает

Куйоп- положительный материал во фракциях (20 мл) 3-5 (элюирование водой).

Упаривание и растирание с простым эфиром дает 23 мг продукта в виде гигроскопического твердого вещества.

Вычислено, X: С 29,91; Н 3,01;

N 17,44

С10 Н 1 п6Б2К с

Найдено, l: С 29,30; Н 3,31;

N 16,66

ЯМР-спектр (Р „): 1,40 (ЗН, д., J = 7); 3,97 (ÇH, J); 4,46 (IН, явный пентет, Н = 7), 5,37 (1Н, д, J — 7); 6,97 млн.долей (IH, s).

Пример 136. (ЗБ-цис)-3-Амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота °

А. трет-бок-l-Аллотреонин.

Суспензия 6,72 г 1-аллотреонина в 70 мл 50К.-ного водного диоксана обрабатывается 9,45 мл триэтиламина и 18,1 -. трет-бутилпирокарбоната °

Получающаяся смесь перемешивается при комнатной температуре в течение

50 бавляются метоксиамингидрохлорид (5,22 r) и 8,67 r l-этил-З,З-(диметиламинопропил)карбодиимида НСI, Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем насьпцается натриевокалиевым тартратом. Получающаяся смесь экстрагируется этилацетатом (четырьмя 150 мл порциями), органический слой сушится над безводным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая

7,38 r целевого соединения в виде твердого вещества.

С. 0-Метансульфонил-N-метокси-трет-бок-l-аллотреонинамид.

N-Метокси-трет-бок-1-аллотреонинамид (7,32 г) растворяется в 40 мл пиридина и охлаждается до -20 С в атмосфере азота. Метансульфонилхлорид (3 мл) добавляется по каплям с помощью шприца на протяжении !5 мин. Получающаяся смесь медленно нагревается до 0 С и перемешивается при дано ной температуре в течение 3 ч. Добавляется этилацетат (500 мл), и раствор промывается 250 мл охлажденного льдом 3 н. раствора НСI, затем

100 мл 57-ного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой сушится над безводным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая

8,64 r целевого соединения в виде белого твердого вещества, 4 ч, а затем разбавляется 70 мл воды и 140 мл этилацетата. После тщательного встряхивания слои разделяются, и органический слой промывается 30 мл 2:1 смеси вода — солевой раствор ° Объединенные водные !

О слои затем подвергаются обратной экстракции 70 мл этилацетата. Водный слой охлаждается на ледяной бане, и

10Х-ного раствор бисульфата калия добавляется до рН 2,3, Подкисленньп

15 раствор экстрагируется этилацетатом (четырьмя 150 мл порциями). Объединенные органические слои сушатся над безводным сульфатом натрия и отпариваются от растворителя, давая 9,13 г целевого соединения.

В. N-Метокси-треч-бок-1-аллотреонинамид. трет-бок-1-Аллотреонин (9,13 r) растворяется в 85 мл воды и 41 мл

1 н. раствора гидроокиси калия. До83 1272

D. (3H-цис)-3-трет-Бутоксикарбонил-амино-1-метокси-4-метилазетИдинон.

Амид О-метансульфонил-N-метокси-трет-бок-1-аллотреонина (8,64 г) растворяется в 530 мл ацетона:и добавляется 11 г твердого карбоната калия. Смесь медленно нагревается до

65 С в атмосфере азота и перемешивается при данной температуре в течение одного часа. Реакционная смесь 1О затем фильтруется через цеолит, и осадок на фильтре промывается этилацетатом. Фильтрат концентрируется, и остаток берется в 250 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывает- 15 ся 100 мл 1 н. раствора соляной кислоты и 100 мл 5Z-ного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой сушится над безводным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая 211

6,63 r неочищенного продукта.

Е. (ЗЯ-цис)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-метилазетидинон, Натрий (1,35 r) растворяется в при25 мерно 300 мл жидкого аммиака при о

-50 С, и по каплям с помощью шприца добавляется 5,87 r (ЗЯ-цис)-3-трет-бутоксикарбониламино-1-метокси-4-метилазетидинона в 35 мл тетрагидрофурана. Для полоскания используются дополнительные 10 мл тетрагидрофурана. Перед концом добавления .добавляется примерно 100 мг дополнительного количества натрия. Смесь перемешива- 55 ется еще в течение пяти минут,, затем резко охлаждается добавлением 3,35 г твердого хлорида аммония в виде одной порции. Аммиак отгоняется струей азота, и к остатку добавляется 2 0 мл 40 этилацетата. После фильтрования и промывания твердого вещества этилацетатом объединенный фильтрат отпаривается от растворителя, давая

4,82 г целевого соединения. 45

F. Тетрабутиламмониевая соль (ЗЯ-цис)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислотые (ЗЯ, 4В)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-метилазетидинон (4,98 r) растворяется в 30 мл диметилформамида.

Добавляется комплекс пиридинтрехокись серы в количестве 11,9 r, и смесь пеб ремешивается при комнатной температу- 55 ,ре в атмосфере азота. После 14-часового перемешивания добавляется еще

1,8 г комплекса пиридина и трехокиси

981

84 серы, и перемешивание продолжается в течение 80 ч., Реакционная смесь выливается в 700 мл 0,5 M раствора од-, ноосновного фосфата калия и промывается метиленхлоридом (тремя 300 мл порциями). К водному раствору добавляется тетра-н-бутиламмонийбисульфат (8,45 r), и смесь экстрагируется метиленхлоридом (четырьмя 300 мл порциями). Объединенные метиленхлоридные слои сушатся над безводным сульфатом натрия и отпариваются от растворителя, давая 10,76 г целевого соединения в виде камеди.

G. (3S-цис)-3-Амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота.

10,76 r тетрабутиламмониевой соли (ЗЯ-цис)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты растворяется в 50 мл 95-97Х-ной муравьиной кислоты и перемешивается в течение 4 ч в атмосфере азота. Добавляется небольшое количество продукта от предыдущей реакции в качестве затравки, и смесь перемешивается еще в течение одного часа. Смесь хранится в холодильнике (морозильнике) око" ло 16 ч, и замороженная смесь нагревается до комнатной температуры и перемешивается в течение дополнительного часа. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывается и промывается метиленхлоридом, давая 282 мг целевого соединения. Фильтрат разбавляется 1 л метиленхлорида и выдерживается при -20 С в течение 4 ч. Осадок, который образуется, перекристаллизуется из. смеси вода-метанол-ацетон, давая дополнительно 167 мг целевого соединения.

ЯИР-спектр (D ): 1,63 (3H, д., У = 6,5 цикл.!c); I В (нуйол)

1776 см .

Пример 137. Калиевая соль (ЗЯ- (Зс((Е), 4Ы))-3- (((2-амино-4-тиазолил)-(метоксиимино)ацетил)амико)- ..

-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор 201 мг (Z)-2-амино"х -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 153 мг моногидрата N-окси-бензотриазола в 3 мп диметилформамида обрабатывается 206 мг дициклогексилкарбодимида. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 20 мин в атмосфере азота, и добавляется раствор 180 мг (ЗЯ-цис)-3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты

85 i и 0,14 мл триэтиламина в 2 мл диметилформамида (дополнительно 1 мл диметилформамида используется для поло-, скания), Смесь перемешивается около

16 ч. Суспензия упаривается в ваку-уме, растирается с 12 мл ацетона, центрифугируется, и жидкость обрабатывается 338 мг перфторбутансульфо= ната калия. Разбавление 10 мл прос= того эфира и фильтрование дают твердый продукт, который хроматографируется на 200 мл HP-20-смолы при элюиI ровании водой. Фракции (20 мл каждая) 18-30 объединяются и лиофилизуются, давая 274 мг целевого соединения в виде гигроскопического твердого вещества.

Вычислено, 7: С 29,91; Н 3,01;

N 17,44

Найдено, 7: С 30 03 Н 3,21;

N 17,06

ЯИР-спектр (D, ); 1,40 (ЗН. д., 6,5); 3,98 (ЗН, s); 4,48 (1H, дубл. триплета, J = 6,4 5,5); 5,36 (1Н, д., J = 5,5); 6,97 (1H, s,l.

Пример 138. (3$-транс,l-3-Амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислота.

А. Гидрохлорид сложного метилово=

ro эфира треонина.

В атмосфере азота колба, содержащая 500 мл метанола, охлаждается до

-5 С (лед/солевой раствор), и добавляется 130 мл (избыток) тионилхлорида с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции между 0 и 10 С. После повторного охлаждения до -5 (: добавляется 59,5 r 1-треонина, смесь нагревается до комнатной температуры и перемешивается в течение

16 ч. Далее смесь концентрируется и вакуумируется при 10 "торр в течение

2 ч, давая вязкое масло. Данный материал используется на следующей стадии.

В. Трелнинамид.

Неочищенный продукт части А растворяется в 2,5 л метанола и охлаждается до -5 С (лед/солевой раствор).

Раствор насыщается газообразным аммиаком, охлаждающая баня удаляется и герметизированный сосуд оставляется стоять в течение 3 дней. После удаления всего непрореагировавшего аммиака через аспиратор добавляется

100 г бикарбоната натрия и 50 мл во27 2981

5

45 ды и смесь отпаривается до вязкого масла.

С. Амид бензилоксикарбонилтреонина.

Неочищенный продукт части В (уже содержащий требуемое количество бикарбоната натрия) разбавляется до объема 1 л водой. К данному быстро перемешиваемому раствору добавляется 94 r (88 мл 907-ной чистоты вещества) бензилоксикарбонилхлорида в виде раствора с 80 мл тетрагидрофурана на протяжении 1 ч. Реакционная смесь затем перемешивается в течение дополнительных 16 ч и экстрагируется этилацетатом (одна 500 мл порция, две 250 мл порции). Объединенные экстракты сушатся над сульфатом магния и концентрируются. Кристаллический остаток затем растворяется в 250 мл горячего этилацетата, Добавляется 300 мл гексана с последующим кипячением до тех пор, пока раствор не станет чистым. Охлаждение и фильтрование кристаллической массы после сушки дают 104 r целевого соединения.

Д, О-Мезилат бензилоксикарбонилтреонинамида.

В атмосфере аргона 100 r бензилоксикарбонилтреонинамида растворяется в 400 мл безводного пиридина и охлаждается на бане из льда и соли. К перемешиваемому раствору добавляется

36,8 мл (54,5 r) метансульфонилхлорида на протяжении 15 мин. После 2часового перемешивания добавляется еще 0,3 эквивалента метансульфонилхлорида. Реакционная смесь затем пе= ремешивается в течение 1 ч и выливается в смесь 1,5 л льда и 2 л воды.

Полученная суспензия перемешивается около 30 мин и фильтруется. Сушка неочищенного продукта при 60 С в те-. чение около 16 ч в вакуумной печи да= ет 109 г целевого соединения.

Е. Тетрабутиламмониевая соль N-сульфонил-бензилоксикарбонилтреонинамид-0-мезилата.

Раствор 2-пиколина (17,8 мл) в

90 мл метиленхлорида охлаждается до

-5 С (лед/солевой раствор). 5,97 мл

Хлорсульфокислоты добавляются с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру реакцйи ниже 5 С.

Полученный раствор добавляется через трубочку к суспензии 7,65 r 0-мезилата бензилоксикарбонилтреонинамида

87 в 120 мл метиленхлорида, Полученная гетерогенная смесь нагревается с обратным холодильником около 16 ч, давая светлый pBcTBGp, Раствор выливается в 500 мл фосфатного буфера с рН 4,5 (0,5 M) и далее разбавляется

120 му метиленхлорида. Отделенный органический слой затем промывается один раз 100 мл буферного раствора, и объединенные водные фазы обрабатываются 10,2 r кислого сульфата тетран-н-бутиламмония и экстрагируются метиленхлоридом одной 300 мл порцией и двумя 150 мл порциями). После сушки объединенных органических экстрактов над сульфатом натрия раствор концентрируется, давая 12,7 г пены.

F. (3-S-транс)-3-Амино-4-метил-2-оксо-I-азетидинсульфокислота.

Смесь, содержащая 5,52 г карбоната калия в 20.мл воды и 160 мл 1,2-дихлорэтана, доводится до кипения с обратным холодильником. Далее добавляется 15,5 ммоль тетрабутиламмониевой соли 0-мезилата N-сульфонилбензилоксикарбонилтреонинамида в

20 мл 1,2-дихлорэтана (20 мл используется в качестве полоскания). После нагревания с обратным холодильником в течение 30 мин смесь выливается в разделительную воронку, разбавляется

50 мл воды и 100 мл метиленхлорида, и фазы разделяются. Полученная органическая фаза сушится над сульфатом натрия и концентрируется, давая неочищенную тетрабутиламмониевую соль (3S-транс)-3-бензялоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-I-азетидинсульфоКолонка I

272981 88 ,кислоты. Неочищенный азетидинон об рабатывается в 250 мл этанола 0,8 г

5Х-ного палладия на древесном угле в качестве катализатора, и водород барботируется через раствор. Через

90 мин смесь фильтруется через цеолит с использованием 50 мп этанола в качестве полоскания ° Добавление

1,2 мл муравьиной кислоты к данному

10 раствору вызывает немедленное осаждение целевого цвиттериона, который отфильтровывается после перемешивания в течение 1 ч, давая после сушки

-1 при 10 торр в течение 1 ч 3,1 г

l5 продукта. Второй сбор продукта получаются после концентрирования фильтрата и повторного добавления муравьиной кислоты, что дает 1,3 r целевого цвиттериона, т. пл. > ?18 С

2О (разл.). ГЫ ) = 41, 1 (С = 1, Н О).

ЯМР-спектр (D ): 1,58 (3H, д., 9

J = 7); 4,80 (2Н, м).

Рассчитано, 7: С 26, 66; H 4,44;

N 15,55; S 17,77.

25 СНИОЯ

Найдено, 7: С 26,62; Н 4,72;

N 15,47; S 17,49.

Пример ы 139-142. Выпол3б нение процедуры примера 138 при замене (3S-цис)3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (ЗБ-транс)-3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислотой и (Е)-2-амино-Ы-(ме35

ToKcHHHMHHo) — 4-тиазолуксусной KHcJIo» ты кислотами, перечисленными в колонке I, дает соединения, перечисленные в колонке

Колонка II

139, (К) †. †((- ((2-Фуранилметилен)амино)-2-оксо-1-имидазолидин:j карбонил)амино1-бензолуксусная кислота

140. (R) -сК- (((4-Этил-2, 3-диоксо-l-пиперазинил)карбонил)амино)бензол. уксусная кислота

141 ° (Z)-2-Амико-Ы-(оксиимино)-4-тиазолуксусная кислота (ЗЯ-(Зс((К ), 4Я))-3-f (((((3-((2-фуранилметилен)амино)-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил)амино)-фенилацетил)амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 213 С (разл.). (3S(3-+R ), 4 P ))-3-(((((4-этил-2, 3-диок со-1-пипе раз инил) к арбонил)! амин о 3 фе нила це тил )ами но )-4-ме тил-2-оксо-I-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. I?7 С (разл.).

Калиевая соль (ЗЯ-(3oI(Z), 4 р)-3-(((2-амино-4-тиазолил)-{оксиимино)ацетил)амино)-4-метил †-оксо-.1о

-азетидинсульфокислоты, т. пл. 230 С.

Рассчитано, 7: С 26,60; Н 2,40;

N 17,20; S 15,80

С,Н1, К3 350, 8, Н 0

90

1272981

Найдено, 7: С 26,62; Н 2,95;

N 16,59; S 15,58

Калиевая соль (3S-(Зо((+), 4P j)—

-3-((((аминооксоацетил)амино)-2-тиенилацетил)амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, т ° пл. 135 С (разл.).

1 золуксусной кислоты соединениями, 10 перечисленными в колонке I дает соЭ единения, указанные в колонке II.

4$

Пример 146, Калиевая соль (38-(36.(Е), 4 К)}-3- (((2-амино-4-ти= азолил) ((l-карбокси-l-метилэтокси) имино)ацетил)амино)-4-метил-2"оксо-1-азетидинсульфокислоты (1:2). $0

А. Калиевая соль (ЗЯ- t33(Z),, 4о/))-3-(t(2-амино-4-тиазолил ((1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)имино) ацетил)аминоj-4-метил-2-оксо=l-азетидинсульфокислоты. $$

Раствор 440 мг (Z)-2-амино. (- Г(1-карбокси-1-метилэтокси)имино)-4-тиазолуксусной кислоты и 153 мг моно142. (+)-д-((Аминооксаазетил) ами( но!-2-тиофенуксусная кислота, Пример ы 143. Выполнение процедуры примера 138 при замене (Z)-2"амино-ъ(-(метоксиимино)-4-тиаКолонка I

143, (%)-сА- (Щ2,3-Диоксо=4 ((фенилме ток си ) к арб онил) амино) -1-пипер а= зинил)карбонил)амина) бензолуксусная кислота

144. (R) - И(((2-Фуранилметилен) амино1-2-оксо-имидазолидинил)карбонил)амино)бензолуксусная кислота

14 . (R)- (-(((4-Этил-2,3-диоксо=

=1-пиперазинил)-карбонил)амино)-бензолуксусная кислота

Колонка II

Калиевая соль (ЗБ-{Зо!(Е ), 4о())-@-((((2-(4-метил-2-оксо-1-сульфо-3.-3-азетидинил)амино)2-оксо-1-фенилэтил)амино)каpбонил)-2,3-диоксо-l-пиперазинил)карбаминовой кислоты, фенилметилового эфира, т. пл. 191 С (разл.).

Рассчитано, X: С 45,58; Н 4,13;

N 12,76; S 4,87

Найдейо, 7: С 45,!б; Н 4,05;

N 12,60; S 4,97.

Калиевая соль (3S 43

-3-(((((3-(2-фуранилметилен)амино)-2-оксо-1-имидазолидинил!карбойил ) амино)фенилацетил)амино1-4-метил-2-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты

Рассчитано, X: С 41,30; Н 4,46;

N 13,76; S 5,25

Найдейо, l: С 41,18; Н 3,96;

13,59; $ 5,32, Калиевая соль (ЗБ-(3a(R ), ))

-3- (((((4-этил-2,3-диоксо-l-пиперазинил карбонил)амино)фенилацетил ) амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты

Рассчитано, 7: С 41,07; Н 4,72;

И 12,60; S 5,?7;

Найдейо, I: С 41,08; Н 4,11;

N 12,91; S 6,11. гидрата N-оксибензотриазола в 3 мл диметилформамида обрабатывается

206 мг дициклогексилкарбодиимида, Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота. Далее добавляется раствор 180 мг (ÇS-цис)-3-амино-4-метил-2-оксо-l-:àçåòèäèíñóëüôîêèñëoòû (см. пример 137) и 0,14 мл триэтиламина в

2 мл диметилформамида (дополнитель- но 1 мп диметилформамида используется для прополаскивания), и смесь перемешивается примерно 16 ч. Суспен92

9!

1272981 зия упаривается в вакууме и растира-. ется с 12 мл ацетона. Суспензия фильтруется, и твердое вещество промывается ацетоном (двумя 3 мл порциями). Объединенный фильтрат и промывные воды обрабатываются 338 мг перфторбутансульфоната калия. Разбавление 30 мл простого эфира дает камедеобразное твердое вещество, которое медленно затвердевает„ Твердое веще- !0 ство фильтруется и промывается простым эфиром, давая 656 мг целевого соединения.

В. Калиевая соль (ЗБ- (ЗЫ(Е), 4Ы 77-3 — 1 (i, 2-амино-4-тиазолил) ((1 — карбок- !5 си-1-метилэтокси) имино) ацетил)амино)

-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1:2).

Суспензия 656 мг калиевой соли (3S-(Зс (! .), 4g)7 -3 †(2-амино-4-ти- 20 азолил)- 1(1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)имидо) ацетил)амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты в 2,3 мл перегнанного анизола охлаждается до -12 С. Далее добавля- 25 ется 11,5 мл трифторуксусной кислоты о предварительно охлажденной до -10 С.

Раствор перемешивается в течение

15 мин, добавляются 46 мл простого эфира, а затем 23 мл гексана. После

15-минутного нахождения при -10 С и перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре твердое вещество отфильтровывается и промывается простым эфиром, давая 457 мг очень гигроскопичной смолы. Данное вещество растворяется в 6 мл холодной воды и сразу доводится до рН 5,6 0,4 н. раствором гидроокиси калия. Раствор наносится на 200 мл HP-20-смолу, элюируется водой. Фракции (50 мл каждая)

7-11 объединяются и лиофилизируются, давая 239 мг целевого соединения в виде твердого вещества.

Вычислено, 7.: С 29,99; Н 3,10;

N 13,45; S 12,32, Найдено, 7: С 29,94; Й 3,30;

N 13,30; S 1),93.

ЯМР-спектр (D 2o) 1,44 (ЗН, д., J = 795); 1,46 (6НЭ s); 4948 (1Н, дубл. триплета, J = 7,5, 6,5); 5,34 (1Н, д., Х = 5,5), 6,96 мпн,долей (1Н, s).

Пример 147. (+)-3-Амино,4-диметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота.

А. (+)-4,4-Диметил-2-оксо-l-азетидин-трет-бутилдифенилсилан.

Раствор 40,5 мл трет-бутилхлоридфенилсилана в 112 мл диметилформамида охлаждается до 0 С. К данному раствору добавляется 22 мл триэтиламина. К охлажденному раствору триэтиламина по каплям на протяжении 10 мин добавляется раствор 12,87 г 4,4-диметил-2-азетидинона в 25 мл диметилформамида. Полученный мутный раствор перемешивается в течение 18 ч при о

5 С в атмосфере аргона. Данная смесь выливается в 400 мл ледяной воды и экстрагируется тремя 150 мл порциями

2:1 смеси простой эфир — этилацетат °

Объединенные экстракты промываются четырьмя 100 мл порциями 0,5 М одноосновного калийфосфатного буфера, одной 150 мл порцией раствора бикарбоната натрия, двумя 150 мл порциями воды и одной 150 мл порцией насыщенного раствора хлористого натрия. Раствор сушится над сульфатом натрия и концентрируется в вакууме, давая

33,03 г целевого соединения в виде твердого вещества.

В. (+) †-Азидо-4,4-диметил-2-оксо-1-азетидин-трет-бутилдифенилсилан.

Раствор 4,25 мл 1,6 М (в гексане)

-бутиллития и 11 мл сухого тетрагид" рофурана приготавливается при -50 С в атмосфере аргона в 100 мл трехгорлой колбе. Добавляется раствор

0,083 r трифенилметана в 1 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор охо лаждается до -60 С, и по каплям с помощью шприца в него добавляется

1,О мл диизопропиламина. Смесь перемешивается в течение 15 мин, а затем охлаждается до -78 С. Медленно с помощью шприца добавляется раствор

2,3 г (+)-4,4-диметил-2-оксо-l-азетидин-трет-бутилдифенилсилана в 8 мп тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивается 20 мин при -78 С, в течение которых происходит осаждение тяжелого вещества и равномерное перемешивание становится затруднительным. По каплям добавляется раствор

1,33 г -толуолсульфонилазид в 5 мп тетрагидрофурана. Полученную смесь о составляют перемешиваться при -78 С в течение 20 мин, далее по каплям до" бавляют 2 мл триметилсилилхлорида.

Реакционная смесь подогревается до температуры окружающей среды и перемешивается в течение 1 ч. Затем

94

93

1272981 смесь охла кдается до 0 С, и выливается в 150 мл этилацетата при О С.

Для того, чтобы сделать как водный, так и органический слой светлыми (чистыми), добавляется остаточное количество 0,5 М одноосновного калийфосфатного буфера. Два слоя разделяются, и органический слой промывается тремя 150 мл порциями 0,5 М раствора одноосновного фосфата калия, одной 150 мл порцией раствора хлористого натрия, одной 150 мл порцией насыщенного раствора хлористого натрия и сушится над сульфатом натрия. Раствор концентрируется в вакууме до

2,83 r масла, которое после растирания с гексаном дает 1,67 r целевого соединения в виде твердого вещества.

С. (+)-Ç-Азидо-4,4-диметил-2-оксо"1-азетидин.

В 50 мл трехгорлой колбе в 25 мл ацетонитрила растворяется 1,52 r (+) †-азидо-4,4-диметил-2-оксо-1-азетидин-трет-бутилдифенилсилана, К перемешиваемому раствору добавляется

0,25 М 48%-ной фтористоводородной кислоты, Данная смесь перемешивается при температуре окружающей среды. Каждые 60 мин добавляются 0,5-милли;метровые порции 48 -ной фтористоводо.родной кислоты до тех пор, пока через 6,5 ч не будет добавлено 3,25 мл

48%-ной фтористоводородной кислоты.

Реакционная смесь затем охлажп;ается до 0 О, нейтрализуется насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагируется

120 мл этилацетата. Органический слой затем промывается 100 мл воды, 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия и сушится над сульфатом натрия.

Сухой раствор концентрируется в вакууме, давая 1,34 r масла. Данное нечистое масло хроматографируется на 27 г силикагеле при элюировании гексаном, а затем 33 -ным этилацетатом в гексане, давая 0,358 г целевого соединения в виде твердого вещества.

D. Тетрабутиламмониевая соль (+)-З-азидо-4,4-диметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

К 0,100 r (+)-З-азидо-4,4-диметил-2-оксо-1-азетидина при 0 Ñ добавляется в атмосфере аргона 2,8 мл 0,5 М комплекса диметилформамида с трехокисью серы. Смеси дают возможность подогреться до температуры окружающей среды и перемешивают ее в течение

Раствор гидрата И-оксибензотриазола (50 мг) и (L)-2-амино-Ы-(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (0,323 ммоль) в 0 5 мл диметилформамида обрабатываетСя 67 мг дициклогексилкарбодиимида в атмосфере аргона при температуре окружающей среды.

Полученная смесь перемешивается в течение 1 ч. За это время добавляется

45 мин. Раствор выливается в 20 мл

0,5 M одноосновного калийфосфатного буфера с рН 5,5, Данное вещество промывается тремя 20 мл порциями метиленхлорида (отбрасывается), и к водному раствору добавляется 0,237 г кислого тетрабутиламмонийсульфата.

Вещество экстрагируется четырьмя

20 мл порциями метиленхлорида, и объединенные органические экстракты промываются 20 мл 8%-ного раствора хлористого натрия, Метиленхлоридный раствор сушится сульфатом натрия и концентрируется в вакууме, давая

0,31 r масла, которое по данным ЯМР представляет собой 50 . диметилформамид и 50 целевого соединения.

Е. (+)-З-Амино-4,4-диметил-2-оксо-1-аэетидинсульфокислота.

Раствор 0,155 г тетрабутиламмониевой соли (+)-З-азидо-4,4-диметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты в

0,6 мл метанола гидрируется над 10 -ным палладием на активированном угле в течение 20 мин при давлении 1 атм.

Катализатор отфильтровывается и прополаскивается метиленхлоридом, который объединяется с метанольным раствором. Данный чистый раствор обрабаЗ0 тывается 0,123 мл 97 .-ной муравьиной кислоты. После добавления кислоты раствор сразу же становится мутным.

После стояния в течение 1 ч при 5 С твердое вещество отфильтровывается, давая 0,0664 г целевого соединения, т. пл. 200-202 С (разл.).

ЯМР-спектр (Б „ ): 1,64 (3H, s):

1,68 (ЗН, s); 4,42 (1H, s).

ИК-спектр (КВг): 1765 см

40 Рассчитано, Х: С 30,92; Н 5,20;

И 14,43; S 16,50.

C,Н„Ь Î, S

Найдено, : С 28,79; Н 5,70;

N 13,28; S 15,44 °

45 Пример 148. Калиевая соль (3+(L)3 -3-(ь(2-амино-4-теазолил)(метоксиимино)ацетил)амино)-4,4-диметил-2-оксо-1-аэетидинсульфокислоты.

1272981

96 (+)-3-амино-4,4-диметил-2-оксо-1-азатидинсульфокислота (57 kr, см. пример 153) в виде твердого вещества с последующим добавлением по каплям триэтиламина (0,05 мл). Реакционная смесь перемешивается при температу= ре окружающей среды в течение 16 ч.

Диметилформамид удаляется под глубоким вакуумом при 30 С, а остаток суспендируется в 4 мл ацетона и филь= труется. Осадок на фильтре промывается дополнительными 4 мп ацетона и к фильтрату добавляется перфторбутансульфонат калия (85 мг) с последующим добавлением простого эфира. Растирание полученной смолы с простым эФиром дает 40 мг рыжевато=коричневого твердого вещества, которое хроматографируется на 70 мл HP-2P AG-колонке. Элюирование водой дает

20 мг целевого соединения во фракциях (5 мл) 16-40 после упаривания, растирания со смесью 1:1 ацетон-гексан и сушки, т. пл. 225 С (разл.).

Вычислено, Е: С 31,80; Н 3,40;

N 16,86; S 15,43.

Найдено, 7: С 29,48; Н 3,48;

N 14,98; S 13,35, Пример 149. Калиевая соль (+)-4,4-диметил-2-оксо-Ç-((фенилацетил)амино)-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор N-оксибензотриазолгидрата (45 мг) и фенилуксусной кислоты (40 мг) в 0,5 мл диметилформамида обрабатывается дициклогексилкарбодиимидом (61 Mr) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды. Полученная смесь перемешивается в течение

1 ч. Далее в виде твердого вещества добавляется (+)-З-амино-4,4-диметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота (52 мг, см. пример 153) с последую-.щим добавлением по каплям триэтиламина (0,04 мл). Реакционная смесь пере= мешивается при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Диметилформамид удаляется под глубоким вакуумом при 30 С, а остаток суспендируется в ацетоне и фильтруется. К фильтрату добавляется перфторбутансульфонат калия, простой эфир, и смесь охлаждается. Получающееся твердое вещество промывается ацетоном, гексаном и сушится, давая целевое соединение в виде порошка.

Вычислено, 7.: С 44,55; Н 4,32;

N 8,00; $ 9,15; К 11,16.

13„Ю 2 К

Найдено, /: С 43,83; Н 4,16;

N 7,96; S 8,76; К 11,43.

ЯИР-спектр (D> ): 1,33 (s, ÇH);

1,58 (s, ÇH); 3,68 (s. ЗН); 4,70 (s, 1Н); 7,56 млн.долей (широкий з, 5H). !

О Пример 150 ° Калиевая соль (3$-транс)-3-(((2-амино-4-тиазолил) оксоацетил)амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, К раствору дифенилфосфинилхлорида (1,85 г) в сухом диметилформамиде (15 мл), охлажценному на бане из льда и метанола при (-15) — (-20) С, добавляется триэтиламиновая соль (2-ами" но-4-тиазолил)-глиоксиловой кислоты

2щ (2,14 г). После перемешивания в течение 0 5 ч к холодному раствору смешанного ангидрида добавляется раствор (3$-транс)-3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (1,08 г, см.

25 пример 139) и триэтиламина (1,92 мп) в сухом диметилформамиде (5 мл), и реакционная смесь перемешивается при а

5 С в течение 24 ч, Растворитель уда. ляется в вакууме, остаточное темное масло растворяется в воде и хроматографируется на смоле Дауэкс 50 х 2-1

400 (К -форма, 200 мл). После элюирования водой (15 мл фракций) неочищенный продукт собирается во фракциях 13-27 (3,37 г). Хроматография на

HP-20-смоле (200 мл), элюирование водой (15 фракций) дает требуемый продукт -во фракциях 18-26. Удаление воды в вакууме дает целевое соедине,ние в виде аморфного порошка.

Вычислено, 7: С 29,02; Н 2,44;

N !5,04; S 17,22; К 10,50.

С Н N О SK (372,42)

Найдено, Ы: С 28,87; Н 2,62;

N 14,85; S 15,09; К 10,81 °

Пример 151. (3$(Н ")) -3— Е(((аминоцетил) амино) фенилацетил) амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, трифторацетатная

51) (1;1) соль °

Деблокирование калиевой соли (3$(R")) -3-((((((((4-метоксифенил) метокси )карбонил)амино)ацетил)амино фенилацетил)амино)-?-оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 127) с использованием трифторуксусной кислоты и анизола дает целевое соединение, т. пл. которого 165 С (раэл.).

97 1

Рассчитано, 7.: С 34,22; Н 3,45;

N l0,64; $: 6,09; F 10,83.

Найдено, Х: С 34,86; Н 3,41;

N 10,69; $ 6,08; F 10,51.

Пример !52. Калиевая соль (3$-транс)-3-метокси-4-метил-2-оксо-3- (((фенилметокси)карбонил)амино1-l-азетидинсульфокислоты.

А. (3$-транс)-4-Иетил-3-метокси-2-оксо-4-1.((фенилметокси)карбонил) амино!аэетидин.

Раствор 2,5 r (0,0106 ммоль) (3R-транс)-4-метил-2-оксо-3-(((фенилметокси)карбонил)амино)-азетидина (приготовленного из D-треонина с выходом 12 6Х в основном, как описано для рацемического цис-изомера в примере 98 С) в 112 мл 4 -ной буры в о метаноле охлаждается до 0 С и добавляется 3,5 мл трет- 5утилгипохлорита.

Через 20 мин раствор выливается в

1 л холодной воды и экстрагируется двумя 750 мл порциями холодного этилацетата. Органический слой промывается холодной водой (двумя 750 мл порциями), насыщенной солью, сушится и упаривается, давая 3,05 г неочищенного N N-дихлорамида.

Раствор 426 мг метилата лития в

20 сл сухого метанола охлаждается до о

-78 С и разбавляется 40 мл сухого тетрагидрофурана. На протяжении 30 с через шприц добавляется раствор указанного хлорамида в 20 мл тетрагидрофурана (-78 С). После 20-минутного нахождения при -78 С добавляется по .2 мл уксусной кислоты и триметилфосфита. После 40-минутного нахождения при комнатной температуре раствор выливается в 500 мл воды и экстрагируется этилацетатом (двумя 300 мл порциями). Органический слой промывается водой, сушится и упаривается, давая масло. Хроматография на 200 мл силикагельной колонке при элюировании смесью 3:1 хлороформ-этилацетат дает общее количество !,25 r целевого соединения.

В, Калиевая соль (ЗБ-транс)-3-метокси-4-метил-2-оксо-3- (((фенилметок= си)карбонил)амино1-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор 800 мг (0Ä00303 моль) (ЗБ-транс)-4-метил-3-мегокси-2-оксо-4-(j(фенилметокси)карбонил)амино) азетидина в 2 мл диметилформамида

272981 98

20 щенного продукта во фракциях (100 мл)

13-16 (элюирование 1 л воды, а затем смесью 9:1 вода — ацетон). Растирание 114 мг данного материала с прос25 .тым эфиром дает 104 .мг аналитического образца.

Вычислено, 7: С 39,06; Н 4,04;

И 7,01; Б 8,03; К 9,78 °

Найдено,, Е: С 38,91; Н 3,62;

N 6,91; $ 8,06; К 9,51.

ЯИР-спектр (D ): 1,33 (ÇH, д.,,т = 7); 3,46 (ÇH, s); 4,22 (2Н, дуб лет дублета, J = 6); 5,18 (2Н, s);

?,43 млн. дол.й (5H, s).

40 сульфокислоты.

5 !

О

55 охлаждают до 0 С и добавляют 4 мл комплекса диметилформамида и трехокиси серы. После 1 ч выдерживания при

0 С и 4 ч выдерживания при комнатной температуре раствор выливается в

80 мл 0,5 M одноосновного фосфата калия, доведенного до рН 5,5 и экстрагируется метиленхлоридом (двумя

50 мл порциями, отбрасывается). Водный слой обрабатывается 1,04 r сульфата тетрабутиламмония и экстрагируется дихлорметаном, давая 1,42 г масла. Данное масло растворяется в ацетоне и обрабатывается 1,04 r перфторбутансульфоната калия в 10 мл ацетона, Разбавление 250 мл простого эфира и интенсивное растирание масля« нистого твердого вещества дает 584 г неочищенного продукта. Хроматография на HP-20 AG (200 мл) дает 418 мг очиПример 153, Калиевая соль (ЗБ-транс)- 3-метокси-4-метил-2-оксо-3-1(фенилацетил)амино)-1-азетидинТетрабутиламмониевая соль (3$-транс)-3-амино-3-метокси-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты приготавливается с помощью каталитического гидрирования калиевой соли (ЗБ-транс)-3-метокси-4-метил-?-оксо-3— (((фенилметокси)карбоннл)амино)-1-

-азетидинсульфокислоты (см. пример !

58) после превращения тетрабутиламмониевой соли. Следуя процедуре примера 88, но используя тетрабутиламмониевую соль (ЗБ-транс)-3-амино=

-3-метокси-4-метил=2-оксо-1-азетидинсульфокислоты и фенилацетилхлорид, получают целевое соединение.

Вычислено, Е: С 42,61; Н 4,31;

N 7,65.

С13 Н15

99

Найдено,, 7: С 39,67 Н 4,09;

N 7,30.

ЯИР-спектр (Р ):,29 (ЗН, д., J = 7); 3,45 (ÇH, s); 3,73 (2HÔ s);

4,36 (2Н, дублет дублета, J = 6);

7,38 млн. долей (5H, s.).

Пример 154. Калиевая соль

3 Б- (Зд.-(Z ), 4 P ) ) -3- (((2-амин о-4-тиазолил)((2-(дифенилметокси)-2-оксоэтокси)имино)ацетип1амино)-2-метил-4-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Выполнение процедуры примера 138, но с заменой (Z) 2-амино-с -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (Z) -2-амино-ч3. †!(2-(дифенилметокси)-2-оксоэтокси)имино)-4-тиазолуксусной кислотой и обработка сначала (ЗБ-цис)-3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты триэтиламином дает целевое соединение с т. пл. 155160 С (разл.)

Рассчитано, 7: С 47,12; Н 3,63;

N l1,45; S 10,48.

Са Н N508Бд К

Найдено, Х: С 46,91; Н 4,03;

N ll 36; S 9,52.

Пример 155. Дикалиевая соль (ЗЯ-(Зд.(Е), 4 Ц-3-((((карбоксиметокси)имино)-(2-амино-4-тиазолил)ацетил )амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Деблокировка калиевой соли (3S— (ЗЫ(Е), 4 19 )) -3-(((2-амино-4-тиазолил)((2-(дифенилметокси)-2-оксоэтокси)имино)ацетил)амино)-2-метил-4-оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 170) с использованием трифторукссусной кислоты и анизола дает целевое соединение, которое разлагается при температуре выше 250 С.

Пример 156. Калиевая соль (Я)-3-((((2,6-дихлор-4-пиридинил)тио) ацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Ацилирование тетрабутиламмониевой соли (Я)-3-амино-2=оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 6A) 4-нитрофениловым эфиром ((2,6-дихлор-4-пиридинил)тио)уксусной кислоты с по. следующей обработкой перфторбутанКолонка

159. 2,6-Диметоксибенэойная кислота

1,60. (Z)-2-Амино-с -((4-(днфенил= метокси)-4-оксобутокси|имино)-4-тиазолуксусная кислота

1ОО

27298) сульфонатом калия дает целевое соединение с т. пл. 212-.".14 С.

Рассчитано, l: С 27,15; Н 2,27;

N 9,50; $ 14,50.

Найдено, X: С 27,38; Н 1,97;

N 9,66; S 14,55, Пример 157. Калиевая соль (3S(R )) -3-(((((4-амино-2,3-диоксо10 -1-пиперазинил)карбонил)амино)фенилацетил)амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Калиевая соль фенилметилового эфира (3S(R )) -14-(((2- ((4-метил-2-оксо15 -1-сульфо-3-азетидинил)амино)-2-оксо-l-фенил-этил)амино)карбонил)-2,3-диоксо-1-липеразинил)карбаминовой кислоты (см. пример 149) гидрируется с использованием газообразного водо20 рода и 10 -ного палладия на активированном угле в качестве катализатора, давая целевое соединение с т. пл.

165 С (разл.).

Рассчитано, 7.: С 39,32; Н 4,36;

25 N 15,61; S 5,85

Найдено, 7: С 38,92; Н 4,03;

N 16,02; S 6,11, Пример 158, Натриевая соль зп (1:2) (3S(Z)) -3-(((2-амино-4-тиазолил)((1-карбокси-1-метилэтокси)имино)ацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (ЗЯ(Ь))- .

-3-(((2-амино-4-тиазолил((2-(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксоэтокси1 имино)ацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 28) деблокируется с использованием три1О фторуксусной кислоты и анизола, дао вая целевое соединение, т. пл. 185 С (разл.) после превращения в двунатриевую соль с помощью водной гидроокиси натрия и очистки на HP-20.

Пример 159-162. Выполнение процедуры примера 11, но с заменой (Z)-2-амино-с(-((окси(фенилметокси) фосфинил)метокси)имино)-4-тиазолуксусной кислотой, указанной в колонке

I дает соединения, перечисленные в колонке II.

Колонка II

Калиевая соль (Б)-3-((2,6-диметоксибензоил амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты, т, пл. 180 С (разл.).

Калиевая соль (ЗБ(Е)1-2- (((2-амино-4-тиазолил)((4-(дифенилметокси)-4-оксобутокси)имино)ацетил)амико)1272981 l 02

101

162, Ы -(((4-Окси-2-(4-кормил-1-пиперазинил)пиридо(2,3-д)пиримидин-6-ил)карбонил)амино)бензолуксусная кислота

S0

161. 2- ((((Фенилметокси)карбонил амино)метил)бензойная кислота

Пример 163. {Транс)-3"Амико-4-этил-2-оксо-1-азетидинсульфоки- слота °

А. трет-бок-N-Метокси-fl-треозтилсеринамид.

Трео-В,1-этилсерин (1,33 r) растворяется в 10 мл 2 н. гидроокиси калия и 5 мл трет=бутанола. После добавления 2,46 г ди-трет-бутилпирокарбоната двухфазная смесь перемешивается в течение 4 ч при температуре Окружающей среды. Добавляется

0-метилгидроксиламмонийхлорид (1,25 r) и рН доводится до 41 н. соляной кислотой. Добавляется гидрохлорид 1-этил-3(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,92 r) и рН сно ва доводится до 4. После перемешивания в течение 1 ч реакционная смесь насыщается хлористым натрием и экстрагируется четырьмя 50 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяются и сушатся над сульфатом магния. Удаление растворителя в вакууме дает 1 г целе-, вого соединения.

В. трет-бок-0-Иетансульфонил--Н-метокси-Л-треопропионамид. трет-бок-И-Метокси- 3-треоэтилсеринамид (10,5 г) растворяется в

65 мл пирндина. По каплям при 0"С добавляется метансульфонилхлорид (4,65 мл). После перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды реакционная смесь выпива-2-оксо-l-азетидинсульфокис. оты, т. пл. 125-130 С (разл.).

Рассчитано, : С 48,22; Н 4,53;

N 11,25; S 10,30

Найдейо, : С 47,16; Н 40,1;

N 10,94; S 9,42.

Калиевая соль {$)-2-оксо-3-((2— Ц((фенилметокси)карбонил1амино)метил)бензоил)амино )-1-азетидинсульфокислоты, т. пл. 234,5 С (разл.)

Рассчитано, : С 48.39 ; Н 3,85;

N 8,91; S 6,80

С1 Н18 КИ 01 1

Найдено, : С 47,81; Н 3,75;

Л 8,86; S 6,31.

Калиевая соль (ЗЯ)-3-(((((5-Окси-2-(4-формил-1-пиперазинил)пиридо (2,3-д)пиримидин-б-ил)карбонил)аминo)фенилацетил) амино3-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, т. пл. 265-270 С (разл.). ется в 200 r льда в 300 мл 2 í. < о ляной кислоты. рН доводится до 4 концентрированной соляной кислотой.

После экстракции тремя 85 мл порци,ями этилацетата объединенные экстракты сушатся над сульфатом магния и концентрируются в вакууме. Остаток обрабатывается четыреххлористым углеродом и снова концентрируется. Перемешивание с простым эфиром с последующим фильтрованием дает 6,9 r целевого соединения.

С. (транс)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-этил-l-метокси-2-азетидинон.

Безводный карбонат калия (4,15 г) и 125 мл сухого ацетона доводят до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют 3,4 r третбок-0-метансульфонил-И-метокси-В-треопропионамида в 25 мл ацетона. Через час реакционная смесь охлаждается и фильтруется. Фильтрат концентрируется в вакууме. Маслянистый остаток перемешивается с гексаном, давая

2,2 г целевого соединения, D, (транс)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-этил-2-азетидинон, (транс)-3-трет-Бутоксикарбонилами= но-4-этил-1-метокси-2-азетидинон (3 r) добавляется к 170 мл жидкого о аммиака при 78 С в азоте. Далее добавляют 1,68 r натрия пятью порциями прн перемешивании в течение более 5 мнн. Перемешивание продолжается

30 мин. Затеи медленно добавляется

l 27298)

103

104

F. (транс) -3-Амино-4-этил-2-оксо-l-азетидинсульфокислота. (транс)-3-трет-Бутоксикарбонилами- 45 но-4-этил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, тетрабутиламмониевая соль (6,75 г) в 40 мп 983-ной муравьиной кислоты перемешивается в течение 3 ч при температуре окружающей среды. До- 50 бавляется дихлорметан (60 мл), и смесь охлаждается около 16 ч. Полученный осадок отделяется фильтрованием и затем сушится в вакууме, давая

0,85 г целевого соединения, т. пл. -55

185 С (разл.).

Пример 164. Дикалиевая соль (транс, Ь)-3-(((2-амино-4-тиазолил) хлористый аммоний до тех пор, пока реакционная смесь не приобретет голубой цвет. После удаления аммиака в атмосфере азота твердое вещество экстрагируется двумя 100 мл порцйями этилацетата. Удаление растворителя с последующей сушкой в вакууме дает

2,7 r целевого соединения.

Е. Тетрабутиламмониевая соль (транс)-3-трет-бутоксикарбониламино- 10

-4-этил-2-оксо-1-азетидинсульфоновой кислоты.

К .2 мл абсолютного пиридина в

20 мл сухого дихлорметана добавляется триметилсилилсульфонилхлорид 15 (3,7 мл) в 5 мл сухого дихлорметана. о

Добавление завершается при -30 С в атмосфере азота в течение более

10 мин. После перемешивания в течение 30 мин при температуре окружающей 20 среды колба вакуумируется, давая комплекс пиридин — трехокись серы (транс)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-этил-2-азетидинон (2,67 r). 20 мл сухого пиридина добавляются в колбу, 25 которую затем помещают на масляную баню, подогретую до 90 С. Через

15 мин получают светлый раствор и выливают его в 200 мл 1И раствора двухосновного калиевого фосфата. После добавления 27 г двухосновного калиевого фосфата и 100 мл воды получают чистый раствор. Раствор экстрагируется двумя порциями по 60 мл этилацетата. Добавляют тетрабутиламмониевый кислый сульфат к водному слою, водный слой экстрагируют тремя порциями по 100 мл дихлорметана и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния. Концентрирование в вакууме дает 6,9 r целевого соединения °

1-карбокси-l -метилэтокси) имино) ацетил)амико)-4-этил-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

А. Дикалиевая соль (транс, 1,)-3— (((2-амино-4-тиазолил)((l--дифенилметоксикарбонил-I-метилэтокси)имино) ацетил)амино)-4-этил-2-оксо-1-азетидинсулbAoкислоты.

4 (транс)-3-Амино-4-этил-2-оксо-I-азетидинсульфокислоты (0,55 r) и 335 мг триэтиламина растворяются в 50 мл сухого диметилформамида.

Добавляется (К)-2-амино-Ц.-((l-дифонилметоксикарбонил-1-метилэтокси)—

-имино)-4-тиазолуксусная кислота (1,14 г) при перемешивании при 0 С с последующим добавлением 450 мг оксибензотриазола и затем 0„69 г дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания около 16 ч при 0 С колба вакуумируется. Сухой ацетон (25 мл) добавляется к твердому веществу при перемешивании,. Смесь фильтруется и добавляется 0,94 г перфторбутансульфоната калия и к фильтрату с последующим добавлением 100 мл простого эфира. После стояния в течение 1 ч при 0 С твердое вещество отфильтровывается, промывается простым эфиром и сушится в вакууме, давая 1,58 г целевого соединения.

6. (транс, i )-3-(((2-амино-4-тиазолил)1,(1-карбокси-l-метилэтокси) имино)ацетил)амино)-4-этил-2-оксо-I— .-азетидинсульфокислота, дикалиевая соль.

К суспензии 1,31 г (транс, Z j-3-(((2-амино-4-тиазолил)((l-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)имино1ацетил)амино)-4-этил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты в виде дикалиевой соли в !О мл анизола добавляется 5 мл трифторуксусной кислоты о на протяжении 10 мин при -15 С, После перемешивания в течение 2 ч при о

-l0 С получается чистый раствор. При о

-30 С добавляется 80 мл сухого эфира, и полученный осадок отфильтровывается и затем обрабатывается 5 мл воды. рН доводится до 5,5 с помощью

1 н. гидроокиси калия при 0 С, и смесь фильтруется для удаления не превращенного исходного материала.

Фильтрат хроматографируется íà HP-20 с водой в качестве элюента. Лиофилизация дает 185 мг целевого соединения, т. пл. 160 С (разл.).

106

127298!

П р и и е р 165, Калиевая соль (ЗЛ(1.)) -3-(((2-амино-4-тиазолил) ((4-окси-4-оксобутокси)имино)ацетил) амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Деблокировка калиевой соли (ЗЯ(?,))

-3-(((2-амино-4-тиазолил)((4-(дифенилметокси)-4-оксобутокси)имино)ацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 166) с использованием трифторуксусной кислоты и анизола дает целевое соединение, т, пл, более 200 С.

Пример 166. Внутренняя соль (S )-3- Ц2-(аминометил)бензол)амино 1-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты, Деблокировка калиевой соли (S)-21

-оксо-3- ((2-((((фенилметокси)карбонил амино) метил1бензоил1амино)-1-азетидинсульфокислоты с помощью газообразного водорода, палладия на активированном угле и соляной кислоты дает целевое соединение, т. пл. 162-165 С.

Пример 167. Калиевая соль (Б)-3-(((2-(4-формил-1-пиперазинил)-5-оксипиридо(2,3-М пиримидин-6-ил1 карбонил)амино)-2-оксo-1 азетидинсуль фокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 6А) сочетается с 2-(4-формил-1-пиперазинил)-5-окси-6(4-нитрофенокси)карбонил)пиридо) (2,3-о/)пиримидином и обрабатывается перфторбутансульфонатом калия в ацетоне, давая целевое соединение, т. пл

290 С (разл.).

Пример 168. Дикалиевая соль (ЗБ-транс)-g-(((4-метил-2-оксо-1-сульфо-3-азетидинил)амико) карбонил1 бензолуксусной кислоты, (ЗБ-транс)-3-Амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота (см. пример 139) сочетается сК-(карбоксил) бензолацетилхлоридом и обрабатывается триэтиламином и перфторбутансульфонатом калия с получением целевого соединения, т. пл. 147 С (разл.).

Пример 169. (ÇS-транс)-3-Амино-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота.

А. о -(трет-Яутоксикарбониламнно)—

-p-циклогексил-Р-окситреопропионовая кислота.

Р --Циклогексил-о .-амино-р-окси-трео-пропионовая кислота (15 r) суспендируется в 150 мп ацетонитрила и

70 мл воды. Добавляется триэтиламин!

0 !

В. с -(трет-Бутоксикарбониламино)-P-циклогексил-Р-окси-N-метокси-трео-пропионамид.

Ы -(трет-Хутоксикарбониламино)-Р-циклогексил-В-окситреопропионовая кислота 20,2 г и 7,6 г О-метилгидроксиламин хлоргидрата суспендируются в

350 мл и 175 мл трет-бутанола. рН сме25 си доводится до 4,0 с помощью карбоната калия ° Добавляется 1-этил-3-(3-димети аминопропил)карбодиимид (16,4 г) и рН поддерживается при 4 при перемешивании в течение 1,5 ч.

30 трет-Бутанол удаляется в вакууме, оставшийся водный раствор насыщается хлористым натрием и дважды экстрагируется 100 мл порциями этилацетата °

Органические слои объединяются, сушатся сульфатом натрия и упариваются досуха. Остающиеся кристаллы отфиль т. пл. 125-127 С.

17,8 г, и смесь нагревается при перемешивании до 60 С. При этой темпераI туре получается чистый раствор и добавляется 21,0 r ди-трет-бутилпироварбоната. Перемешивание при 60"С продолжается еще в течение 1,5 ч. Растворитель удаляется в вакууме и добавляется 50 мл воды, Водный слой экстрагируется этилацетатом при рН 2, который достигается добавлением 3 ч.

НС1. Органический слой отделяется, сушится над сульфатом натрия и упаривается досуха. Остающееся кристаллическое вещество отфильтровывается с петролейным эфиром, давая 20,4 г целевого соединения, т. пл. 113-115 С.. тровываются с петролейным эфиром. Получают 18,6 r целевого соединения, С. Ы -(трет-Бутоксикарбониламино)-p-циклогексил-б-(метансульфонилокси

-N ìåòîêñè-трео-пролионамид. о -(трет-Бутоксикарбониламино)-8-циклогексил-Р -оксо-N-метокси-трео-пропионамид (18,3 г) растворяется при перемешивании в 100 мл сухого пиридина. Раствор охлаждают при перемешивании до 0 С и добавляют по каплям 9,3 г метансульфонилхлорида.

Через час при 0 С добавляют дополнительно 3,3 г метансульфонилхлорида и перемешивание продолжается в течение более одного часа. Раствор выливается в 300 мл ледяной воды, добавляет-= ся 20 мл этилацетата и рН доводится до 3 с помощью разбавленной серной кислоты. Органический слой отделяется, сушится сульфатом натрия и растО. (3$-транс )-3-(трет-Бутоксикарбониламино ) -4-циклогексил-2-оксо-l-азетидинсульфокислота, тетрабутиламмониевая соль.

Пиридиновая соль (ÇS-транс) †3-(трет- бутоксикарбониламино)-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (11,3 r) растворяется в 250 мл воды. Тетрабутиламмониевый кислый сульфат 9,0 r добавляется при перемешивании, и рН доводится до 6,5 с помощью 1 н, гидроокиси калия. Водный раствор экстрагируется дважцы

200 мл порциями метиленхлорида. Органические порции сушатся сульфатом натрия, фильтруются и растворитель отгоняется, получают 8 r целевого соединения, т. пл. 135-138 С.

Н. (3$-транс)-3-Амино-4-циклогексил-2-оксо-l-азетидинсульфокислота. (3S-транс)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-циклогексил-2-оксо-l-азетидинсульфокислота, тетрабутиламмониевая соль (3,8 г) перемешивается в 20 мл муравьиной кислоты в течение 3 ч, далее добавляются 20 мл метиленхлорида. Выпавшее в виде осадка целевое соединение (1,0 r) отфильтровывается, т. пл. 217-219 С.

Рассчитано, 7.: С 43,53; H 6,50;

N 11,38; $ 13 91.

Найдено, : С 43,36; Н 6,61;

N 11,04; $ 12,58.

Пример 170. Калиевая соль (3-(Зсмк(Ь), 4 Р.1)-3-(/2-амино-4-тиазолил-(метоксиимино)ацетил )амино1-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

1 ((3$-транс )-3-Амино-4-циклогексил-2-оксо-1-азе тидинсульфокислота (0,25 r) растворяется в 30 мл сухого диметилформамида и 0,12 г триэтиламина при перемешивании. После получения чистого раствора добавляются (Z)-2-амино- .-(метоксиимино)-4-тиазолуксусная кислота (0,2 г), 0,16 r оксибензотриазола и 0,42 г дициклогексилкарбодиимида. Перемешивание продолжается в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и растворитель удаляется в вакууме.

Остаток растворяют в 10 мл ацетона и добавляют 0,41 r перфторбутансульфоната калия. После добавления 50 мл простого эфира соединение выпадает в осадок и фильтруется. Хроматогра107 1272981 108 воритель удаляется в вакууме. Оставшееся твердое вещество собирается петролейным эфиром, при этом получается 19,0 г целевого соединения, т. пл. 150-152 С.

D. (3$-транс ) -3-(трет-Буток сикарбониламино ) -4-циклогексил- -1-метокси-2-азетидинон. о(-(трет-Бутоксикарбониламино)-р-циклогексил-,8-(метансульфонилокси)- 10

-N ìåòîêñè-трео-пропионамид (18,7 r) растворяется в 500 мл сухого ацетона. Затем добавляется карбонат калия (9,8 г), и суспензия нагревает-" ся до температуры нагревания с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Нерастворимое неорганическое вещество отфильтровывается, растворитель удаляется в вакууме, оставшееся масло растворяется 20 в 30 мл этилацетата. После добавления петролейного эфира целевое соединение осаждается и отфильтровывается (12,9 г), т. пл. 110-112 С.

Е. (3-S-транс) — 3-(трет-Бутокси- 25 карбониламино)-4-циклогексил-2-азетидинон, (3$-транс)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-циклогексил-1-метокси-2-азетидинон (1 г) добавляется к

50 мл жидкого аммиака при перемешивании. В течение 5 мин 5-6-ю порциями добавляется натрий (0,154 г). После этого дополнительное количество натрия (0,025 г) добавляется, и перемешивание продолжается еще 5 мин.

Добавляется хлористый аммоний 0,89 г, и аммиак удаляется. Остаток экстрагируется теплым этилацетатом. Органический экстракт упаривается досуха, 4р и остающиеся кристаллы целевого соединения фильтруются с петролейным ь. эфиром, давая 0,5 r, т. пл. 130—

132 С.

F. Пиридиновая соль (ÇS--транс)-3= 45

-(трет-бутоксикарбониламино)-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. (3$-транс)-3-(трет-Бутоксикарбо= ниламино)-4-циклогексил-2-азетидинон 50 (5,3 г) растворяется в 20 мл хлористого метилена и 80 мл диметилформамида. После добавления 60 ммоль комплекса пиридин -триоксид серы раствор перемешивается в течение 6 ч при 55 комнатной температуре. Удаление растворителя в вакууме дает 11,3 r целевого соединения в виде масла.

I ()9 1 фия и» колонке с. использованием HP20 и смеси вода - 9:ll) в качестве элюента дает 0,36 г продукта, т. пл. 200-?05 С (после лиофили-зации!,.

Пример 171 - 3(> — (.Зс(.(1.), 4 P))-3- (((2-Амино-4-тиазолил) (1-карбокси 1-метилэтокси)имино) ацетил)амино)-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота, дикалиевая соль °

А. Калиевая соль (3,3-(>el(Z), 4)3 Ц-3-(((2-амино-4-тиазолил)((1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)имино1 ацетил )амино )-4-циклогексил-2-оксо-l-азетидинсульфокислота. (ЗЯ-транс)-3-4мино-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота (0,2 г, см. пример 175) растворяется в 30 мл диметилформамида и 0,09 r триэтиламина при перемешивании„ Добавляют оксибензотриазол (0,12 г), 0,30 г (Z) 2-амино-a- ((l-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)имино)-4-тиазолуксусной кислоты и 0,3.3 r дициклогексилкарбодиимида, и перемешивание при температуре окружающей среды продолжается в течение 12 ч.

Выпавшая в осадок мочевина отфипьт-. ровывается и маточная жидкость упаривается досуха. Остающееся масло растворяется в 5 мл ацетона, обрабатывается 0,3 г перфторбутансульфоната калия и выливается в 100 мп пропростого эфира при перемешивании.

Калиевая соль (ЗЯ-(Зс (Е), 4P )) -3— (((2-амино-4-тиазолил) — ((lди(..енилметоксикарбонил-1-метилэтокси)-амино)ацетил)амино)-4-циклогексил-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты (0,61 r) выпадает в осадок и отфильтровывается.

В. Цикалиевая соль (3$-(Зд.(Е), 4 P )) -3-(((2-амино-4-тиазолил) ((1-к арб ок си-1-метил э ток си ) и мино „ацетил)амина)-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты,.

Калиевая соль (ЗБ-t3W(Z), 4)3))-3— (((2-амина-4-тиазолил)-((1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси) иминс) ацетил)амино)-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (0,61 г) суспендируется в 6 мл анизола, охо лаждается до -15 С, 5 мл трифторукссусной кислоты добавляют по каплям при перемешивании. Температура сохраняется той же в течение 1 ч, а затем понижается до -30 С. Добавляется около 100 мл сухого простого эфира с

1О !

Пример 172„ Калиевая соль (3 -(Зс ., (7)4 Р 1! -4-циклогексил-3-((((((3-(2-фуранилметилен)амино)-2-оксо-l-имидазолидинил1!карбонил 1амино)фенилацетил)амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. (3>-транс)-3-Амино-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота (О,! г) (см. пример 175) растворяется в смеси 30 мл сухого диметилформамида и 0,05 г триэтиламина при перемешивании. Добавляются (((((2-фуранилметилен)амино)-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил1амино1фенилуксусная кислота (0,14 г), 0,06 г оксибензотриазола и 0,17 r дициклогексилкарбодиимида, и раствор перемешивается

5 дней при комнатной температуре.

Растворитель удаляется в вакууме, остаток растворяется в 10 мл ацетона и выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, Маточная жидкость перемешивается с 0,15 г перфторбутансульфоната калия и разбавляется в 50 мл эфира. Осадок фильтруется и хроматографируется НР-20-смолой с использованием смеси вода — ацетон (9:1) в качестве элюента. Получают 0,14 г продукта, т. пл. 195-200 С, разл, (после лиофилизации).

Пример 173. Калиевая соль (ЗЯ-(Зд-(R ). 4 /3))-4-циклогексил-3†(-(4-этил-?,3-диоксо-1-пиперазинил) — 1,3-диоксо-2-фенилпропил)-амино) -2-оксо-l-азетидинсульфокислоты. (3S-транс)-3-Амино-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота (0,1 г, см. пример 175) растворяется в 30 мл диметилформамида и 0,5 r триэтиламина при перемешивании. Добавляются (В) оС- (Г(4-э".пл-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил)амино)бензолуксусная кислота, 0,06 г оксибензотриазола и 0,17 г дициклогексилкарбодиимида, и смесь перемешивается около 16 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняется в вакууме и оставшееся масло растворяется в 10 мл ацетона. Выпавшая в осадок

27298! такой скоростью, чтобы температура не превышала -10 С. Выпавшее в осадок соединение отфильтровывается и хроматографируется с использованием

НР-20-смолы и смеси вода — ацетон (9:1) в качестве элюента. Получают

0,3 r целевого соединения, т. пл.

111-120 С, разл. (после лиофилизации ),.

1272981

112!

20 мочевина отфильтровывается, маточная жидкость перемешивается с 0,15 r перфторбутансульфоната калия и разбавляется 50 мл простого эфира. Осадок отфильтровывается и хроматогpaфируетсв со смолой HP-20 с использованием смеси вода — ацетон (9:1) в качестве элюента. Получают 0,15 г целевогб соединения, т, пл. 175-180 С (после лиофилизации).

Пример 174. Калиевая соль (транс.Z)-3-(((2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил)амино)-4-этил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Следуя процедуре примера 170, часть А, но заменяя (Z)-2-амино-d.-((1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)имино)-4-тиазолуксусную кислоту (Z)-2-амино- .-(метоксиимино)4-тиазолуксусной кислотой, получают целевое соединение, т. пл. 190 С о (разл.).

Пример 175. (+)-(транс)-3-.

-Амино-2-оксо-4-фенил-1-азетидинсульфокислота. 25

А. (+)-(транс)-2-Оксо-4-фенил-1-азетидин-третбутилдифенил-силан.

Раствор трет-бутилхлордифенилсилана (20,56 г) в диметилформамиде (45 мл) охлаждается до 0 С в атмосфере аргона и обрабатывается триэтиламином (10,4 мл) и затем (+)-2-оксо-4-фенил-1-азетидином, После нескольких часов стояния при температуре 0 С полученная смесь обрабатывается до35 полнительным количеством триэтиламина (1 мл) и трет-бутилхлордифенилсилана (2,11 г). Перемешивание продол= жают в течение 65 ч при 5 С. Реакционная смесь выливается в ледяную воду (300 мл) и экстрагируется смесью простой эфир-этилацетат 3:1 (три порции по 125 мл). Органические экстракты промываются фосфатным буфером с рН 4,5 (три порции по 50 мл), на= 45 сыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (две порции по

50 мл), насыщенным раствором хлористого натрия и сушатся сульфатом натрия Фильтрование и концентрирование в вакууме дает твердое вещество, которое промывается гексаном, давая после сушки (высокий вакуум) 15 r целевого соединения в виде твердого вещества.

В. (+)-(транс)-3-Азидо-2-оксо-455

-4-фенил-1-аэе тидин-трет-бутилдифенилсилан.

50 мл колба, снабженная мешалкой, вводом для газа и перегородкой, сушится пламенем под током аргона и загружается H -бутиллитием (0,65 мл

1, 6 11 раствора в гексане ), который охлаждается до -40 С и растворяется о в тетрагидрофуране (2 мл). По каплям добавляется диизопропиламин 0 16 мл

Полученная смесь перемешивается в о течение 30 мин и охлаждается до -78 С.

По каплям на протяжении примерно

5 мин добавляется раствор (+)-(транс)-2-оксо-4-фенил-1-азетидин-трет-бутилдифенилсилана (400 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл), После перемешивания в течение дополнительных 20 мин раствор обрабатывается н -толуолсульфоксидом (204 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Полученная смесь перемешивается 10 мин при -78 С и обрабатьгвается по каплям хлортриметилсиланом (0,4 мл). После дополнительного 10минутного перемешивания охлаждающая баня удаляется, и реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Затем при охлаждении при 0 С добавляется этилацетат (20 мл) с последующим добавлением фосфатного буфера с рН 4,5 (8 мл). Органический слой промывается дополнительно буфером (двумя 8 мл порциями), 5 -ным раствором бикарбоната натрия (тремя 10 мл порциями), 50 -ным раствором хлористого натрия (10 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (10 мл) и сушится сульфатом натрия. Фильтрование и концен- трирование в вакууме дает 500 мг мас" ла, которое хроматографируется со вспъппкой с 5 -ной смесью этилацетат " гексан, давая целевое соединение (253 мг).

С. (+)-(транс)-3-Азидо-2-оксо-4-фенил-1-азетидин, Раствор 17 r неочищенного (+)—

-(транс)-3-азидо-2-оксо-4-фенил-1-азетидин-трет-бутилдифенилсилана растворяется в метаноле (240 мл) и о обрабатывается IIo каплям при 0 С концентрированной HCl (35 мл). Охлаждающая баня удаляется, реакционНая смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение о

1 ч, и повторно охлаждается до 0 С, после чего добавляется насыщенный раствор бикарбоната натрия до нейтральности. Получающаяся смесь экстрагируется этилацетатом (одной 300 мл

«3 1 порцией и четырьмя 100 мл порциями ), и органические экстракты промываются смесью (1;1) 5%-ного бикарбоната натрия и 50 -ного раствора хлористого натрия, насыщенным раствором хлористого йатрия и сушится над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование в вакууме дает 15 r тяжелого масла, которое хроматографируется на 100 г силикагеля с использованием смеси 20 этилацетат — гексан, давая 460 мг целевого соединения.

D. Тетрабутиламмониевая соль (+)-(транс)-3-азидо-4-фенил-1-азетидинсульфокислоты, Раствор (+)-(транс)-3-азидо-2-оксо-4-фенил1-азетидина (300 мг) в диметилформамиде (3 мл) охлаждается о до 0 С под током аргона и обрабатывается по каплям комплексом диметилформамида и трехокиси серы (4,78 мп

0,5 M раствора в диметилформамиде).

Охлаждающая: баня удаляется, реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение

2 ч и выливается в 80 мл 0,5 M одноосновного фосфата калия (рН 5,5).

Раствор экстрагируется дихлорметаном (отбрасывается) и добавляется 541 мг бисульфата тетрабутиламмония. Получающаяся смесь экстрагируется дихлорметаном, органические экстракты промываются 10 .-ным раствором хлористого натрия, и сушится сульфатом натрия. фильтрование и концентрирование в вакууме дает 800 мг масла; приблизительно 40 желаемого продукта, остальное — диметилформамид. Смесь ис"-. пользуется без очистки на следующей стадии.

Е. (+)-(транс)-3-Амино-4-фенил-l-азетидинсульфокислота.

Раствор тетрабутиламмониевой соли (+)-(транс)-3-амино-4-фенил-l-.

-азетидинсульфокислоты в 4 мл метанола гидрируется над 30 мг окиси платины при 1 атм и комнатной температуре. Через 15 мин система откачивается и вводится свежый водород.

После дополнительных 45 мин реакция завершается, и система продувается азотом. После нескольких дней нахождения при комнатной температуре в смеси дихлорметан — метанол (4:1, 200 мл) агрегирование катализатора завершается и осуществляется фильтрование. Фильтрат концентрируется в вакууме до 18 мл и добавляется

27 298!

0,2 мл 97 -ной муравьиной кислоты.

После охлаждения при 5 С в течение нескольких часов получающееся твердое вещество отфильтровывается и промывается дихлорметаном, давая после сушки 150 мг целевого соединения в виде твердого вещества.

Вычислено, : С 44,62; Н 4,17;

N 11, 57; S 13 23, Найдено, : С 43,36; Н 4,31;

N 11,09; S 13,02.

Пример 176. Калиевая соль (+)-(транс)-2-оксо-4-фенил-3-((фенилацетил)амино)-1-азетидинсульфокислоты, А, Тетрабутиламмониевая соль (+)-транс-2-оксо-4-фенил-3-((фенилацетил)амино)-l-азетидинсульфокислоты.

Раствор моногидрата N-oêñèáåíçîтриазола (52 мг) и фенилуксусной кислоты (46 мг) в диметилформамиде (0,3 мл) обрабатывается твердым дициклогексилкарбодиимидом (70 мг) в атмосфере аргона при 0 С. Охлаждающая баня удаляется, и полученная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение 1 ч, Пос30 ле разбавления дополнительным формамидом (0,3 мл) добавляется (+)—

-(транс)-3-оксо-4-фенил-1-азетидинсульфокислота в виде твердого вещества (75 мг) (см. пример 181),с поЗ5 следующим добавлением по каплям триэтиламина (0,05 мл), Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение 23 ч, фильтруется и осадок на фильтре промывается диметилформамидом. Фильтрат добавляется к 20 мл 0 5 одноосновного фосфата калия (рН 4,5), смесь промывается тремя 8 мл порциями этилацетата (отбрасывается) и добавляет4 ся 105 мг тетрабутиламмонийбисульфата (0,31 ммоль). Полученная смесь экстрагируется дихлорметаном (тремя

15 мл порциями). Экстракты промываются 10 .-ным раствор ом хлористого натрия (двумя 15 мл порциями), насыщенным раствором хлористого натрия (10 мл) и сушатся сульфатом натрия.

Фильтрование и концентрирование в вакууме дает (после нагревания при

55 32 C под высоким вакуумом) 165 мг масла; приблизительно 40 составляет требуемое соединение и 60% — диметилформамид.

115

1272981

45

В. Калиевая соль (+) -транс-2-оксо-4-фенил-3- ((фенилацетил) амийо)-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор тетрабутиламмониевой соли (+)-транс-2-оксо-4-фенил-3- ((фенилацетил)амино)-1-азетидинсульфокислоты в 1 5 мл ацетона обрабатывается

41 мг (0,121 ммоль) перфторбутансульфоната калия. Разбавление 12 мл простого эфира дает стекло, которое пос- 10 ле растирания с простым эфиром дает

43 мг твердого вещества, содержащего около 20Х. примесей, в составе которых имеется тетрабутиламмониевая часть.

Твердое вещество растворяется в 503- !5

-ном водном ацетоне и пропускается

0 через Даузкс 50W-Х2 К -ионообменную смолу (1 мл). Удаление растворителя дает твердое вещество, которое промывается ацетоном, гексаном и сушит- 20

1 ся (60 С, глубокий вакуум) . Выход цецелевого соединения 15 мг.

Вычислено, X: С 51,23; Н 3,80;

N 7,03; S 8,05; К 9,81.

Найдейо, Х: С 50,44; Н 4,20;

N 7,01; S 7,59; К 9,40.

Пример 177. Калиевая соль (+)-(транс -Z) -3-((2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил)амино)-2-оксо-4-фенил-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор гидрата N-оксибензотриазола (52 мг) и (Z)-2-амино-с -(меток" сиимино)-4-тиазолуксусной кислоты 35 (69 мг) в диметилформамиде (0,3 мл) обрабатывается твердым дициклогексилкарбодиимидом (70 мг) под током аргона при температуре окружающей среды. Получающаяся смесь перемеши- 40 вается в течение 1 ч, добавляется в виде твердого вещества (+)-(транс)4

- 3-амино-2-оксо-4-фенил-Т-азетидинсульфокислота (75 мг, см. пример 181) с последующим добавлением по каплям триэтаноламина (О 05 мл). Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение

23 ч. Диметилформамид удаляется в условиях высокого вакуума при 30 С, 50 и остаток растирается с 2 мл ацетона и фильтруется. Осадок на фильтре промывается дополнительным количеством ацетона (две 3 мл порции), и добавляется перфторбутансульфонат ка- 55 лия (86 мг) к фильтрату. Разбавление 10 мл простого эфира дает камедеобразное твердое вещество, которое растирается, промывается ацетоном и гексаном, при этом после сушки получается 82 мг целевого соединения в виде твердого вещества.

Вычислено, l: С 40,26; H 3,16;

N 15,65; S 14,33; К 8,74.

Найдено, Х: С 38,60; Н 3,19;

N 15,07; S 13,87; К 7,5.

Пример 178. Калиевая соль (цис)-2-оксо-4-фенил-3- ((фенилацетил)амино)-l-азетидинсульфокислоты.

А. N-Бензилиден-2,4-диметоксибензиламин.

12,0 г 2,4-диметоксибензиламинхлоргидрата добавляется к 100 мл

1 н. раствора гидроокиси натрия, и смесь экстрагируется 125 мл этилацетата. Органический слой сушится над безводным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая 10,2 г

2,4-диметоксибензиламина в виде масла. Этот амин растворяется в 150 мл бензола; добавляется 6,47 г бензальдегида и 0,6 r моногидрата пара-то,луолсульфоновой кислоты. Смесь нагревается при температуре дефлегмации с удалением воды с помощью сепаратора Дина-Старка и через два часа вычисленное количество воды (1,1 мл) удаляется. Смесь охлаждается до комнатной температуры. После дальнейшего охлаждения из бензольного раствора выпадает некоторое количество осадка. Бензол удаляется при пониженном давлении и добавляется к остатку 60 мл петролейного эфира. Маслянистый слой отделяется с дополнительным количеством осадка. Бензол (10 мл) добавляется для того, чтобы сделать слой гомогенным и остающийся осадок фильтруется. Фильтрат отпаривается, растворитель дает 14,2 г целевого соединения в виде масла.

В. (+)-(цис)-4-вменил-l-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-3-азидоазетидин. о -Азидоуксусная кислота (1,62 г) растворяется в 25 мл метиленхлорида в атмосфере азота. К этому раствору добавляется 3,24 r триэтиламина.

1,02 г (4,0 ммоль) имина N-бенэилиден-2,4-диметоксибензиламина растворяется в 10 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают в водяной бане и медленно добавляют 3,36 г трифторуксусного ангидрида. Раствор приобретает тем— ный цвет. После перемешивания в ледяной бане смесь нагревается до ком117

118

1272981 натной температуры и перемешивается в течение дополнительных 15 мин. Раствор затем промывается водой (60 мл), 57-ным раствором NaHCO (две порции з по 50 мл) и 1 н. раствором НС1 (60 мл), Органический слой сушится над безводным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая 1,72 г неочищенного продукта в виде темной камеди. Камедь обрабатывается несколько 10 раз активированным углем. Полученная коричневая смесь хроматографируется на 40 г силикагеля,.элюированном смесью l:1 петролейного эфира и этилацетата. Объединенные фракции дают кристаллы после быстрого вымораживания на бане из сухого льда с ацетоном. Используя их в качестве затравки, продукт перекристаллизовывают из смеси петролейного эфира и этилацетата, получая 817 мг целевого соединения в виде игл, которые плавятся после подогревания их до комнатной температуры.

С. (+)-(цис)-4-фенил-2-оксо-3-азидоазетидин. (+)-(цис)-4-Фенил-l-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-3-азидоазетидин (737 мг) растворяется в 25 мл ацетонитрила и нагревается до 80-83 С в З0 атмосфере азота. К получающемуся раствору добавляются на протяжении 1 ч

943 мг персульфата калия и 750 мг вторичного кислого фосфата калия, оба растворенных в 25 мл воды. Пос- 35 ле добавления смесь далее нагревается при 80-83 С в течение 7 ч, Смесь охлаждается, и рН доводится до 6-7 добавлением твердого вторичного кислого фосфата калия. Большая часть 40 ацетонитрила удаляется при пониженном давлении, и получающаяся смесь экстрагируется 60 мл хлороформа.

Хлороформный слой промывается водой (60 мл), сушится над безводным суль- 45 фатом натрия и отпаривается от растворителя, давая неочищенный продукт в виде масла. Неочищенный продукт хроматографируется на 40 г силикагеля при элюировании смесью 1:II пет- 50 ролейный эфир-зтилацетат. Объединенные фракции дают кристаллы, и продукт перекристаллизуется из смеси петролейный эфир - этилацетат, давая 267 мг целевого соединения. 55

D. Тетрабутиламмониевая соль (+)-(цис)-4-фенил-2-оксо-3-азидо-1-азетидинсульфокислоты. (+) (цис)-4-Фенил-2-оксо-3-азидоазетидин (162 мг) охлаждается до 0 С в токе азота, и по каплям с помощью шприца добавляется 3,5 мл приблизительно 0,5 М раствора комплекса диметилформамида. и трехокиси серы. Получающийся светлый раствор перемешивается при 0 С в течение 15 мин. Смесь затем выливается в 50 мл 0,5 M раствора одноосновного фосфата калия и промывается метиленхлоридом (тремя

50 мл порциями). К водному раствору добавляется тетра-н-бутиламмонийбисульфат (292 мг) и смесь экстрагируется метиленхлоридом (шестью 50 мл порциями). Объединенные метиленхлоридные слои сушатся над безводным сульфатом натрия и отгоняются от растворителя, давая 272 мг целевого соединения в виде смолы.

Е. Калиевая соль (+) †(цис)-2-оксо-4-фенил-3- ((фенилацетил)амино1=l-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (+)-(цис)-4-фенил-2-оксо-3-азидо-1-азетидинсульфокислоты (293 мг) растворяется в 4 мл этанола и гидрируется с использованием 80 мг окисноплатинового катализатора при давлении

1 атм. После перемешивания в течение

1 ч катализатор отфильтровывается че" рез фильтр Миллипор" с цеолитом; некоторые частицы катализатора проходят через фильтр, давая черный фильтрат. Этанол удаляется при пониженном давлении, и остаток растворяется в 4 мл диметилформамида. Добавляются N-оксибензотриазол моногидрат (81 мг), 78 мг фенилуксусной кислоть и 117 мг дициклогексилкарбодиимида, и смесь перемешивается примерно 16 ч в атмосфере азота. Суспензия упаривается в вакууме и растирается с

10 мл ацетона. Полученная суспензия фильтруется через фильтр "Ииллипор" с цеолитовой насадкой, и коричневый фильтрат обра.батывается 193 мг перфторбутансупьфоната калия. После добавления 20 мл простого эфира отделяется смола. Жидкость удаляется, и смола промывается простым эфиром.

Смола растворяется в 10 мл метанола.

После добавления простого эфира об= разуется некоторое количество осадка. Смесь фильтруется, и окрашенный фильтрат обрабатывается дополнительным количеством эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывается и пере120

119

1272981

l5

25

35

55 кристаллизовывается дважды из смеси простой эфирметанол, давая 26 мг целевого соединения.

Вычислено, %: С 46,99; H 4,41, 6,45.

С Н О N SK ?Н 0

Найдено, %: С 47,24; Н 4,19;

N 6,34.

Пример 179. Калиевая соль (цис, S)-3- (1(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимцно)ацетил)амино)-2-оксо-4-фенил-l-азетидинсульфокислота.

Калиевая соль (цис)-2-оксо-4-фенил-3- ((фенилацетил)амино)-1-азетидинсульфокислоты (560 мг, см. пример 184, часть D) растворяется в

5 мл этанола и гидрируется с использованием ll0 мг оксиноплатинового катализатора при давлении l атм.

После перемешивания в течение одного часа катализатор отфильтровывается через фильтр Миллипор с цеолитом; частицы катализатора проходят через фильтр, давая черный фильтрат. Этанол удаляется при пониженном давлении, и остаток растворяется в 4 мл диметилформамида. Добавляются моногидрат N-оксибензотриазола (168 мг)

221 мг (Z)-2-амино-d.†(ìåòoêñèèìèío)—

-4-тиазолуксусной кислоты и 227 мг дициклогексилкарбодиимида, и смесь перемешивается около 16 ч в атмосфере азота. Суспензия упаривается в вакууме и растирается с 15 мл ацетона. Полученная суспензия фильтруется через Миллипор с цеолитом, и фильрат обрабатывается 372 мг перфторбутансульфоната калия. После добавления

15 мл простого эфира отделяется смо-.. ла. Жидкость удаляется, и смола про= мывается простым эфиром. Смола растворяется в 5 мл воды и наносится на

150 мл смолы HP-20 при элюировании водой. Фракции (30 мл каждая) 16-34 объединяются и лиофилизуются, давая

201 мг целевого соединения в виде твердого вещества.

Вычислено, %: С 36,73; Н 3,49;

N 14,28; S 13,07; К 7,97.

Найдено, 1: С 36,65; Н 3,00;

N 13,99; S 13,48; К 8,30.

Пример 180. (Цис)-3-Амино-2-оксо-4-(2-фенилэтенил)-1-азетидинсульфокислота.

А. N-(3"Фенил-2-пропенилиден)-4-метоксианилин.

Пара-анизидин (12, 32 г) растворяют в 160 мл метиленхлорида, и добавляют 20 г безводного сульфата магния.

Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют 13,22 r транс-циннанальдегида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч, а затем фильтруют. Фильтрат упаривается, давая продукт в.виде твердого вещества, Неочищенный продукт перекристаллизуется из смеси метиленхлорида и петролейного эфира, давая 20,96 г целевого соединения в виде твердого вещества.

В. (+) †(цис)-3-Азидо-1-(4-метоксифенил)-2-оксо-4- (2-фенилэтенил)азетидин, 2-Азидоуксусная кислота (24,26 г) растворяется в 100 мл метиленхлорида и охлаждается в ледяной бане. К данному раствору добавляется 48,57 r триэтиламина и 14,24 r N-(3-фенил-2-пропенилиден)-4-метоксианилина, растворенного в 250 мл метиленхлорида.

К получающемуся раствору добавляется

50,41 r трифторуксусного ангидрида по каплям на протяжении одночасового периода. После перемешивания в течение одного часа на ледяной бане смесь подогревается до комнатной температуры и перемешивается примерно 16 ч. Затеи смесь разбавляется

250 мл метиленхлорида и промывается водой (750 мл), 5%-ным раствором бикарбоната натрия двумя 750 мл порциями и 1 н. раствором НС1 (750 мл).

Органический слой сушится над безводным Сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая твердое вещество. Неочищенный продукт перекристаллизуется из этилацетата, давая

11,39 r целевого соединения в виде твердого вещества.

С. (+)-(цис)-3-Азидо-2-оксо-4-(2-фенилэтенил) азетидин.

К раствору 10,22 r церийаммонийнитрата в 13 мл воды при 0 С добавляется 1,99 г (+)-(цис)-3-азидб-l-(4-метоксифенил)-2-оксо-4-(2-фенилэтенил)-азетидина, растворенного в

65 мл ацетонитрила в течение 15 мин (дополнительные 10 мл ацетонитрила используются для полоска щя), Смесь перемешивается еще 15 мин при О С, разбавляется 750 мл этилацетата, промывается водой (шестью 600 мл порциями), сушится над безводным сульфатом натрия и отпаривается от раство12729

Тетра-н-бутиламмэниевая соль (+)—

-(цис)-3-азидо-2-оксо-4-(2-фенилэтенил) -1-азетидинсульфокислоты (300 мг) растворяется в 4 мл тетрагидрофурана и быстро перемешивается. К смеси добавляется 600 мг цинковой пыли с последующим добавлением 0,8 мл 1 н. раствора моноосновного фосфата калия.

Смесь нагревается до 45 C при этой температуре в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют, и фильтрат помещают в 40 мл метиленхлорида и 10 мл воды.

Водный слой далее экстрагируется метиленхлоридом (три 40 мп порции), и объединенные слои метиленхлорида отпариваются от растворителя; при этом получается 256 мг пены. Неочищенный продукт растворяется в небольшом количестве смеси (30Х. ацетон — вода) и

+ наносится на смолу Дауэкс (К ) (7,5 мл, 0,7 мэкв/мл), элюируется

40 мл воды. Элюент упаривается, давая !

51 мг пены, которая растворяется в рителя, давая масло. Неочищенный продукт хроматографируется на 90 г силикагеля при элюировании сначала

250 мл ЗОХ-ной смеси этилацетат— петролейный эфир, затем 50Х-ной смесью этилацетат — петролейный эфир.

Фракции (50 мл каждая) 11-16 объединяются и упариваются, давая 802 мг целевого соединения в виде масла.

D. Тетра-н-бутиламмониевая соль 10 (+) †(цис)-3-азидо-2-оксо-4-(2фенилэтенил)-1-азетидинсульфокислоты. (+)-(цис)-3-Азидо-2-оксо-4-(2-фенилэтенил)-азетидин (334 иг) растворяется в 3 мл диметилфориамида, и добавляется 868 мг комплекса пиридина и трехокиси серы. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 40 ч в атмосфере азота,, а затем выливается в 200 мл 0,5 М раство- 2О ра однаосновного фосфата калия и промывается 300 мл метиленхлорида„ К водному раствору добавляется тетра-й-бутиламмонийбисульфат (530 мг), и смесь экстрагируется метиленхлоридом 25 (четырьмя 50 мл порциями). Объединенные органические слои подвергаются обратной промывке водой (двумя 100 мл порциями), сушатся над безводным сульфатоМ магния и отпариваются от растворителя, давая 824 мг целевого соединения в виде камеди или смолы, Е. (+)-(цис)-3-Азидо-2-оксо"4-(2-фенилэтенил)-1-азетидинсульфокислота.

81 122

2 мл воды и подкисляется до р11 2 1 н. раствором соляной кислоты. Добавля— ется небольшое количество ацетонитрила для растворения осадка, и полученный раствор наносится на 15 мл смолы HP-20, элюируется 150 мл воды, затем смесью 10Х ацетон — вода ° Фракции (по 15 мл каждая) 2-13 объединяются и упариваются ° Получают 101 мг целевого соединения в виде пены.

Пример 181. Калиевая соль (+) †(цис) — (3- (1.(?-амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил)амино)-2-оксо-4-)2-фенилэтенил)-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор 68 мг (Z)-2-амино-с -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 51 мг N-оксобензотриазолмоногидрата в 2 мл диметилформамида обрабатывается 69 мг дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота (цис)-3-амино-2-оксо-4-(2-фенилэтенил)-1-азетидинсульфокислота (90 мг, см, пример 186), добавляются 34 мг триэтиламина, и смесь перемешивается в течение 20 ч в атмосфере азота. Суспензия упаривается в вакууме и растирается с 10 мл ацетона. Суспензия фильтруется, и фильтрат обрабатывается 113 иг перфторбутансульфоната калия. Разбавление

30 мл простого эфира и фильтрование дает 169 мг твердого продукта, который растворяется в небольшом количестве приблизительно 30Х смеси ацетонитрила и воды и наносится на

34 ил HP-20-смолы с элюированием

150 мл воды, затем 10Х-ной смесью ацетона и воды. Фракции 16-19 (15 мл каждая) объединяются и отпариваются от растворителя, давая 110 мг целевого соединения в виде твердого вещества.

Вычислено, Х: С 40,23; Н 3,57;

N 13,80; S 12,63; К 7,70

Найдено, Х: С 40,03; Н 3,05;

N 13,61; S 12,31; К 7,56

Пример 182. (цис)-3-Амино-4-(метоксикарбонил)-2-оксо-1-азетидинсульфокислота.

А. Метиловый эфир ((4-метоксифенил)амина)уксусной кислоты.

Сухая 3-горлая 1-литровая колба, снабженная вводом для азота и мешалкой, загружается 56,88 г сульфата магния с последующим вводом раство12729!

21 ра перекристаллизованнога анизидина (19,43 г) в дихлорметане (250 мл) .

После охлаждения до 0 С добавляется раствор метилглиаксилатполуацеталя (19,92 г) в дихлорметане (250 мл) на протяжении 1,5 ч. После перемешивания в течение дополнительных 20 мин при О С реакционная смесь фильтрует35

С. (цис)-4-(Метоксикарбонил) — 1- (4-метоксифенил) -2-оксо-3- (((фенилметокси) карбонил)амина)азетидин.

Сухая 500 мл колба, снабженная вводом азота, мешалкой и перегородкой, загружается 18,65 г (цис)-3-(1,3-диоксо-2Н-изоидол-2-ил)-4-метоксикарбонил-2-оксо-1-(4-метоксифе- у нил)азетидином и 325 мл дихлорметана °

Полученную суспензию охлаждают до о

-30 С и по каплям добавляют метилгид50 ся с отсасыванием, сушится над сульфатом магния, фильтруется и канцен- 10 трируется в вакууме до одной четвертой объема. Добавляется гексан (300 мл), и раствор концентрируется до масла, которое затвердевает наполовину при стоянии под глубоким вакуумом при 5 С.

В. (цис)-3-(1,3-Дигидро-!,3-диокси-2Н-изоиндол-2-ил)-4-метоксикарбонил-2-оксо-l-(4-метоксифенил)азетидин.

Сухая 3-горлая 500 мл колба, снабженная мешалкой, воронкой для добавления, перегородкой и вводом азота, загружается раствором метилового эфира ((4-метоксифенил)имино)уксусной ки- 25 слоты (21,09 r) в дихлорметане (150 мл) и охлаждается до 0 С. По каплям добавляется триэтиламин (19,2 мл, 0,14 моль) с последующим добавлением раствора хлорангидрида (И-фталимидо)уксусной кислоты 28,4 г в дихлорметане (150 мл) на протяжении 1 ч. Полученная смесь перемешивается в течение 1,5 ч при О С и разбавляется 2,5 л дихлорметана. Органический раствор промывается одноосновным фосфатом калия с рН 4,5 (двумя 500 мл порциями), 57-ным бикарбонатом натрия (двумя 500 мл порциями), насыщенным раствором хлористого натрия (500 мл) и сушится над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование в вакууме дает твердое вещество, которое промывается этилацетатом, холодным ацетоном и гексаном, давая

18,65 r продукта.

81 1 24 разин (3,52 мл) . Реакционная смесь нагревается до 0 С и перемешивается в течение 1 ч, Добавляется дополни1 тельное количества 0,4 мл метилгид— разина, и смесь перемешивается в течение 10 мин. Данная последовательность повторяется при общем количестве добавленного метилгидразина

2,9 экв. (7,7 мл).Растворитель удалялся в вакууме, добавляется 200 мл свежего дихлорметана, и смесь снова концентрируется. Данная последовательность повторяется еще два раза, получающаяся пена сушится под глубоким вакуумом в течение 20 мин, авторно растворяется в 225 мл дихлорметана, и оставляется стоять при температуре окружающей среды примерно 16 ч, в течение которых осаждается значительное количество твердого вещества.

Смесь фильтруется в атмосфере азота, фильтрат охлаждается до О С (атмосфера азота) и обрабатывается диизопропилэтиламином (17 мл) с последующей обработкой по каплям бензилхлорформатом (7 мл). Реакционная смесь перемешивается при 0 С в течение 30 мин. затем при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь промывается двумя 300 мл порциями одноосновного калийфосфатного буфера с рН 4,5

5Е-ным бикарбонатом натрия (двумя

300 мл порциями), насыщенным хлористым натрием (300 мл), сушится сульфатом натрия и фильтруется. Концентрирование в вакууме дает пену, которая. после растирания с простым эфиром дает 9,9 г целевого соединения в виде твердого вещества.

D. (цис) — 4-(Иетоксикарбонил)-2-оксо-3- (f (фенилме ток си) карбонил )амино)

-l-азетидин, Раствор цериевого нитрата аммония (8,59 r) и 60 мл смеси 1: l ацетонитрила и воды обрабатывается суспенэией 2 г (цис)-4-(метоксикарбонил)-1-(4-метоксифенил)-2-оксо-3- (((фенилметокси)карбонил)амина)ацетидина в

50 мл ацетонитрила на протяжении

10 мин. Реакционная смесь перемешивается в течение дополнительных

10 мин при температуре окружающей сресреды и разбавляется этилацетатом (100 мл). Отделенный водный слой промывается этилацетатом (тремя 40 мл порциями), и объединенные органические экстракты промываются 507-ным бикарбонатом натрия (тремя 70 мл пор125 ! 26

1272981 циями), Основные промывные воды подвергаются обратной промывке этилацетатом (50 мл), и объединенные органические экстракты промываются водным сульфитом натрия, 57-ным водным карбонатом натрия (100 мл), 57-ным раствором хлористого натрия (двумя

100 мл порциями), насыщенным хлористым натрием (двумя 50 мл порпиями) и перемешиваются над древесным углем

"Дарко С-60" в течение 30 мин. До— бавляется сульфат натрия, и смесь фильтруется и концентрируется в вакууме, давая масло, которое после растирания с простым эфиром дает

685 мг целевого соединения в виде твердого вещества.

Е. Тетрабутиламмониевая соль(цис)-4-(метоксикарбонил)-2-оксо-3-(((фенилметокси)карбонил)амина)-1-азетидинсульфокислоты.

Смесь (цис)-4-(метоксикарбонил)—

-2-оксо-3-f1(фенилметокси)карбонил1 амино1-1-азетидина (100 Mr) H 172 мг комплекса пиридина и трехокиси серы в 1 мл пиридина перемешивается под о током аргона в течение 3 ч при 80 С.

Реакционная смесь выливается в 70 мл

0,5 М одноосновного фосфата калия (pH 5,5) и экстрагируется четырьмя

30 мл порциями дихлорметана (отбрасывается). Кислый сульфат тетрабутиламмония (122 мг) добавляется к водному слою, который затем экстрагируется дихлорметаном (четырьмя 30 мл порциями). Органические экстракты промываются раствором хлористого натрия, сушатся над сульфатом натрия и фильтруются. Концентрирование в вакууме дает 186 мг целевого соединения в виде вязкого масла.

F. (цис)-3-Амино-4-(метоксикарбонил)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты.

Раствор 186 мг тетрабутиламмониевой соли (цис)-4-(метоксикарбонил)-2-оксо-3- (1(фенилметокси)карбонил ) амино1-l-азетидинсульфокислоты в

2 мл метанола гидрируется над 10Х-ным палладием на активированном угле (95 мг) в течение 1,5 ч при давлении 1 атм, Катализатор отфильтровывается и промьвается дихлорметаном, фильтрат обрабатьвается 977-ной муравьиной кислотой и охлаждается до

-50 С (присутствие затравочных кристаллов на этой стадии необходимо для того, чтобы вызвать кристаллизл10 !

55 цию). После началй кристаллизации смесь оставляется стоять примерно

16 ч при !О С. Получающееся твердое вещество промывается дихлорметаном, гексаном и сушится в вакууме, давая

50 мг целевого соединения.

Пример 183. Калиевая соль (цис)-3-((.(2-амино-4-тиазолил) ((!—

-(дифенилметоксикарбонил)-!-метилэтоксиjимино)ацетил)амино1-4-(метоксикарбонил) -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор гидрата И - эксибензотриазола (34 мг) и 10! мг 2-амине-д. — ((!—

-(дифенилметоксикарбонил) -1-метилэтокси)имино)-4-тиазслуксусной кислоты в 0,75 мл диметилформамида обрабатывается твердым дициклогексилкарбодиимидом (45 мг), и смесь перемешивается под током аргона в течение

45 мин при температуре окружающей среды. (цис) -3-Амино-4-(метоксикарбонил) -2-оксо-1-азетидинсульфокислота (45 мг, см. пример 188), затем добавляется в виде твердого вещества с последующим добавлением триэтиламина (0,03 мл) по каплям. Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды примерно 16 ч, Диметилформамид удаляется под глубоким вакуумом при 30 С и остаток растирается с ацетоном. Поверхностный слой обрабатывается перфторбутансульфонатом калия (67 мг). Разбавление простым эфиром дает твердое вещество, которое промывается эфиром и сушится в вакууме, давая 93 мг целевого соединения.

Пример 184. Дикалиевая соль (цис)-3-1.((2-амино-4-тиазолил) ((1-карбокси-1-метилэтокси)имино1 ацетил) амино)-4-(метоксикарбонил) -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Суспензия калиевой соли (цис)-3— (l2-амино- 4-тиазолил) — ((1 -(дифенилметоксикарбонил)-1-метилэтокси)имино) ацетил)амино)-4-(метоксикарбонил)-2=оксо-1-азетидинсульфокислоты в

0,4 мл анизола перемешивается при о

-12 С под током аргона, далее добавляется 0,9 мл холодной (-10 С) трифторуксусной кислоты, Через 1,5 ч добавляются 4 мл простого эфира и

2 мг гексана. Полученная смесь перемешивается в течение 1-5 мин при о

-10 С, затем 15 мин при температуре окружающей среды. Твердое вещество отделяется центрифугированием и про" мывяется I»poem».III эфиром. р1! суспен-. зии цлнного вещества в 0,5 »»»» холодной воды доводится до б с »»омощью

1 и. гидроокиси калия, л чатем нчносится на 30 мл НР-20 AG-колонку.

Элюировлние водой дает 30 мг целевого соединения после упаривлния (добавляется ацетонитрил и упаривлется дважды).

Вычислено, 7: С 31,15;Н 2,81;

И 12,98, С» Г 51

Найдено, ь : С 29,08; Н 3,03;

N 12,19.

Пример !85. (;:)-(транс)-3-Амино-4-этинил-2-оксо-1-лзетидинсульфокислота.

А. 2-(Триметилсилил) эти»»илмлгни»1бромид.

В высушенную со вспышкой 50 мл колбу, поддерживаемую при положительном давлении азота, добавляется

20 мл сухого тетрагидрофурана, 2,20 мп триметилсилиляцетилена и

5,05 мл 3,06 И раствора метилмагний бромида в простом эфире. Смесь перемешивается в течение 140 мин, давая целевое соединение, В, ("=) (òðàíñ)-4- »2-(Триметилсилил)эти»»ил1-2-оксо-3-((трифенилме- . тил ) ямино) -азетидин.

В высушенную пламенем 250 мл 3горлую колбу добавляется 6,0 г (S)—

†(цис)-4-(метилсульфонил)-2-оксо-3— И трифенилметил)амино) -азетидина.

Колба продувается азотом, а затем подцерживается при положительном давлении азота. После того, как ре1 акционная смесь охладится на сухой бане иэ льда и изопропана, добавляется по каплям с помощью шприца при быстром перемешивании 4,65 мл 3,06 М раствора метилмагнийбромида в простом эфире. Раствор 2-(триметилсилил) †этинилмагнийбромида, приготовленного в части А, добавляется через тефлоновую трубку при положительном давлении азота (колба, содержащая реагент, прополаскивается 7 мл тетрагидрофурана). Когда добавление завершится, холодная баня удаляется, Через 45 мин добавляется раствор 3,5 г бисульфата калия в 20 мл воды. Наибольшая часть тетрагидрофурана удаляется на вращающемся испарителе. Остаток переносится в делительную воронку и промывается простым эфиром и водой. Водный слой отделяется и экстрагируется два 7. 98

1 э8

WII простым эфиром. Об».e»»IIIII.IIIII эфирнь»е слои промни»лются один р,»:з насьпценным»»однь»м хлористым II;I Tpllc;I сушатся над сул» флтом нлтрия и фил»-труются. Удаление растворителя длет пену, которая хромятогряфируется нл кремнеземной колонке ° 3»»»oHpo»»;I IIII».

2 л дихлорметлня, л 1 -. эфир -- ди--. х.»орметяна, 2 л 2Ж эфир — цихлорметана и 1 5 J» — 10!-IIîl» смеси:1фир дихлорметлн (фракция 1=1000 мл, фрлкция 2,3 = 500, фракция 4 — поспедняя = 250 мл) дает 1,30 r целевого соединения во фракциях 2 — 8 и 1,80 г соответствующего трянс-изомерл во фракциях 12-19. Фракции 9-11 содержат

1,!9 г смеси цис- и транс-изомеров.

С . (!» ) — (трлн с ) — 4-Э ти»»ил-2-оксо-3

С(трифе»»илметил ) л»»и»»с 1 л»»етиди»» . (Н ) — (трянс! -4--(2 (Триме тилсилил ) эт»»нил1-2-оксо-3- 1(трифенилме тил ) чмино"!язетидин (2,97 г) растворяют в

30 мл дихлорметаня и добавляют 330 мг тетрябутилаь»»»оний»фторидя, содержащего

20-257 воды. Через 20 мин растворитель удаляется в вакууме. Остаток берется в этиляцетат и воду. Органи ческий слой отделяется, промывается один. раз водой и один рлз насыщенным водным хлористым натрием, сушится над сульфатом натрия и фильтруется. Удаление растворителя дает масло, которое перемешивается в течение 15 мин с 60 мл пентлна, давая 2,35 r целевого соединения в виде порошка (после сушки в вакууме), D. (Б)-(транс)-3-Амино-4-этинил-2-оксо-1азетидинсульфокислота, В колбу емкостью 25 мл вводится (8) †(транс)-4-этинил-2-оксо-3 -((rpH40 фенилметил) ям»»»»о) азетидин (404 мг), 560 мг комплекса пиридина и трехокиси серы. После того, как колба продувается азотом, добавляется 4,0 мп

45 сухого пиридиня, и смесь нагревается при 80-85 С в течение 3 ч. Смесь добавляется к быстро перемениваемой смеси 4,0 мл концентрированной соляной кислоты, 50 мл воды и 50 мл этилацетата. рН доводится до 3,15 с помощью карбоната натрия. Водный слой отделяется и экстрагируется один раз этилацетатом. Объединенный органический слой промывается один раз насьпценным водным хлористым натрием, сушится над сульфатом натрия и фильтруется. Удаление рчстворителя в вакууме. дает пену, которая берется в

1Зо

129

1272981

10 мл дихлорметана. Добавляется муравьиная кислота (98 -ная, 8 мл).

Через 15 мин смесь концентрируется до 4 мл и добавляется 10 мл дихлорметана, давая твердое вещество, суспендированное в растворе. Фильтрование дает 100 мл целевого соединения в виде твердого вещества (явное обесцвечивание с плавлением при температуре выше 180 С). 10

Пример 86. Калиевая соль (3 $- (Зд. (Z ), 4 P ) Э-3- (Г (2-амино-4-т иазолил)(метоксиимино)ацетил)амино)-4-этинил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота.

15 (Е)-2-Амино-Ы-(метоксиимино)-4-тиазолуксусная кислота (100 мг), 85 мг моногидрата N-оксибензотриазола и 113 мг дициклогексилкарбодиимида отвешиваются в !О мл колбу, Колба

20 продувается азотом и охлаждается на бане из льда и воды. Затем добавляется 0,6 мл диметилформамида, и смесь перемешивается в течение 10 мин.

В этот момент добавляется дополнительно 0,6 мл диметилформамида (S)— (транс ) — 3-амино-4-этинил-2-ок со-1-азетидинсульфокислота (95 мг, см, пример 191) добавляется в виде твердого вещества к 1,0 мл диметилформ- . 30 амида и 56 мкл триэтиламина. Холодная баня удаляется, и смесь перемешивается в течение 22 ч. Добавляется ацетон (3 мл), и присутствующие твердые вещества удаляются фильтрованием и промываются дополнительными 4 мл ацетона. Все растворители удаляются в вакууме, остаток берется в 5 мл метанола, добавляются 162 мг перфторбутансульфоната калия и остаток: ра- 40 створяется. После стояния твердое вещество выпадает в осадок и затем выделяется центрифугированием, давая 68 мг целевого соединения с т.пл. ) 230 С, Рассчитано, : С 30,75; Н 2,79;

N 16,30; S 14,92.

С„Н NOS К-НО 1 1 -10 6 2 2

Колонка I

188, (R) ((Аминооксоацетил)амино)-(4-оксифенил) уксусная кислота

190. (R) (Аминооксоацетил)амино)-фенилуксусная кислота

Найдено, : С 31,01; Н 2,43;

N l6,34; $ 14,67, Пример 187. Калиевая соль ($ ) -3- ((j(2, 5-дихлорфенил ) тио аце тил) амино)-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты, 3-Амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислота (100 мг) растворяется в сухом диметилформамиде (2 мл) с триэтиламином (0,083 мл). Фильтруется и растворитель удаляется в вакууме.

Остаток берется в воду и фильтруется.

Фильтрат промывается этилацетатом, расслаивается с дихлорметаном, далее добавляется тетрабутиламмонийбисульфат (4,2 ммоль). После трех экстракций дихлорметаном объединенные экстракты сушатся над сульфатом натрия, и растворитель удаляется в вакууме, давая масло (920 мг). К раствору масла в ацетоне добавляется перфторбутансульфонат калия (946 мг), растворенный в ацетоне. Твердое вещество .медленно выпадает в осадок, собирается, промывается дважды простым эфиром и сушится, давая порошок (306 мг)„

Хроматография на HP-20-смоле (100 мл колонка) при элюировании 20 ацетонитрил: 80 вода (смесью) дает требуемый продукт, который кристаллизуется после упаривания водно-метанольной смеси. Растирание остатка с ацетоном дает порошок (233 мг), т. пл.

212-213 С (разл.).

Вычислено, : С 32,95; Н 2,54;

N 6,41; С! 16,21; S 14,66 ° 5

Найдено, /: С 31,91 Н 2,60;

N 6 42; Cl 16 50; S 13 77, Пример ы 188-190. Выполняя процедуру примера 138, но заменяя (3S-цис)-3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоту (ÇS-транс)-3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислотой и (Z)-2-амино-с -.(метокси- имино)-2-тиазолуксусную кислоту кислотой, указанной в колонке I получают соединения, показанные в колонке II.

Колонка II

Калиевая соль tÇS-(ЗсК(Н ), 4 р ) )-3-(Г((аминооксоацетил)амино1-(4-оксифенил)ацетилЗаминоJ-4-метил-2-оксо-l-азетидинсульфокислоты, т. пл.

199 С (разл.).

Калиевая соль (ЗБ-(3 (R "), 4 1) = .-3-((((аминооксоацетил)аминоЗфенилацетил".1амино3-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты т.пл.187С(разл), I 3I

132

1272981

Пример 191. Калиевая соль (З З(Р )1-3.-- ((((аминооксоацетил)амино)(4-оксименил)ацетил)амино)-?-оксо--I--азетидинсульфокислоты.

Следуя процедуре, описанной в примере 28, но заменяя (7,)-2-амино- -(2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-2-оксоэтокси)имино-4-тиазолуксусную кислоту (R) — ((аминооксоацетил)амино1 (4-оксифенил)-уксусной кислотой, по- IO лучают . еловое соединение с т. пл.

128 С (разл.).

Пример 192. Калиевая соль (38(Р ")) -3-(((2-амино-4-тиазолил) (((3- ((2-фуранилметилен)амино)-2-ок- !5 со-1-имидазолидинил)карбонил)амино ) ацетил1амино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, Выполняя процедуру примера 6, но 20 заменяя аминотиазолуксусную кислоту (В)-2-амино- !.- (((3-((2-фуранилметилен)амино 1-2-оксо-1-имидазолидинил) карбонил)амино)-4-тиазолуксусной кислотой, получают целевое соединение с т. пл. )250 С.

Биологическая активность.

Для определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) предлагаемых бета-лактамов используют следующую методику.

Испытываемые организмы выращиваются в приблизительно !5-20 мл антибиотического аналитического бульона (Дифко) с помощью инокулирования (в трубках) в бульон петлей организма с BHI (Дифко) на косой агар, Инокулированные трубки инкубируются при

37 С в течение 18-20 ч. Предполага40 ется, что эти культуры содержат

10 единиц, образующих колонии (КОЕ ), 9 на миллилитр. Культуры разбавляются в степени 1:100, давая окончательную степень инокулюма 10 ; разбавление

4. производится бульоном К-10.

Соединения растворяются в подходящем разбавителе при концентрации !

000 мкг/мл. Производятся двукратные разбавления в К-10-бульоне, давая в конечном итоге разбавления в интервале от 1000 до 0,5 мкг/мл, 1,5 мл от каждого разбавления помещается в отдельные квадратные чашки Петри, в которые добавляется 13,5 мл К-10-агара. Окончательная концентрация препарата в агаре колеблется в интервале 100-0,05 мкг/мл. Контрольные пластинки с растущим организмом, содержащие только агар, приготавливаются и инокулируются перед и после испытания пластинок. Организмы наносятся на поверхность агара каждой пластинки с помощью многоточечного инокуля- тора Денли (Denley !Rultipoint Jnoculator), который выдает приблизительно 0,001 мл каждого организма, давая в результате конечную степень инокулюма 10 КОЕ на поверхности агара, 4

Пластинки инкубируются при 37 C в течение 18 ч, и определяются величины MHK.

К-10-бульон представляет собой смешанный дрожжевой и мясной бульон, содержащий, г:

Мясной экстракт 1,5

Дрожжевой экстракт 3,0

Пептон 6,0

Декстроза 1,0

Дистиллированная вода До 1л

К-10-агар содержит, г:

Мясной экстракт

Дрожжевой экстракт

Пептон

1,5

3,0

6,0

1,0

15 0

Декстроза

Агар

Дистиллированная вода До I л

В таблице приведены результаты испытания предлагаемых бета-лактамов против различных микроорганизмов. Число, следующее после каждого организма, относится к номеру организмов в коллекции фирмы "Е.P. Сквибб энд Санз, Инк.", Принстон, Нью Джерси. Значок (-) означает, что испытываемое соединение не показало активности против конкретного организма при 100 мкг/мл.

N T — не испытывалось.

134

)27298) 133

t t 1 t ! о сл о

СЪ ссЪ

СЧ а

СЧ

»Ъ л

СЧ о о о о

t 1 t

t t l

СЪ

N и б

СЧ

t о о о о

1 о

О л

С»Ъ

an л

СЧ! 1 t 1 1 1 1 о

an

Ю л л о о

v ссЪ о сю л ° о о о

N б о о о аО л л о о

С Ъ л

О сСС л

СЧ сФ ОО N л л л л р О с Ъ О о .о

Сч съ съ N

»а

СЧ

СЪ СЪ

»Г\ л л

С Ч N N с»Ъ мЪ

СЧ СЧ ь о

С»Ъ

О с»Ъ о л * о

an л

СЧ

Сбб О Ф

* * л о о - о

СЧ л л * о о о

Ф Ф л а о о,о

CO о о о

° . л а

СЧ сп б съ

f f 1 t 1 1

О о л

С»Ъ о о

E t 1 1 сб\ л

Чб

1 о о о

О О .СЪ

»Ъ

СЧ

8 3 Я о о о о о съ о

С»Ъ л

С»Ъ

О Ъ сЧ

1 8 o o t t о 1

1 1 1 t л

С Ъ

С»Ъ б

ЧЪ сСЪ л

СЧ о о о о о о о о с о о о о о л с Ъ л

СбЪ

МЪ

A сЧ

»СЪ л

СЧ

С»Ъ л

t t о о

О СЪ о о

МЪ

СЧ

О 1 о

СО б о

CG л о

СЪ °! Ъ 1 t 1

N, 1 t! »»Ъ

M л ъо о

E 1 о о с Ъ

М а с"ъ о î t

N »Ъ сСЪ о о»ъ ъ о g 1 мЪ О сч сч О, СЪ л

СЧ л ф

»СЪ

Ф сo л э л о

Оъ с»Ъ СС»

СЧ Ф СО ссо о о

О1

О сс\ о с»Ъ л

00 ф

»О Саа сс

ОЪ с6 л ф о

° г»

ОЪ

Э

» I о о о о о аа

4 Р

° Л Э

8 4

Р Р о о 3»

»-с о о о о о л

Р

° в

»6

Р» с6

° л

Р

М

A о

al

8

3 3

3 3

1 1

64 ф е

h m

)!с

1 о о

3 й

5

3

Й б С б.С о о о о ф а6

A S3

ca ct

4 4

Э Э

Р Ф

Ca o

° л б-с о о а6

° «»

A о

Э

F3 о л

СЧ

СЪ

О оъ л Э

aI ф

Э Ct а6 С4

Э Э

° н, »

l6 аа

Р Р

Э Э

4 Э м»э 0

» с6

Й 1 я

CO л о о о

g) л л Э

Э И

»6 Э о II6 ф о

О 4 гС Э о al

4 4

Э Э

)> Р

al

Р о о

136 о t о о о

ЪО л

СЧ л о

0О л о

1 о о иъ иъ х х

Ц о

С Ъ а

»О

С»Ъ а

»О

Ю а о мЪ л

СЧ а ь о о о о о о о о Ъ

° »

»О

I Ю

an о о иЪ an о о о а

С»4

Ъ л

СЧ иЪ л

СЧ л ь иЪ

В Л

СЧ M иЪ /Ъ а а

С»4 О

С/Ъ л

СЧ иЪ

СЧ

С Ъ л

»О л

Ю о о

МЪ л Q

СЧ О иъ

О

В

О

/ иЪ

Q л о

СО л Ф\ и \

С»1

С»4

Л В о о

В о о иЪ о о

3/\ л

СЧ ъО

A ° M о о о иЪ

СЧ

С 4 иЪ

СЧ иЪ

С 4 л

РЪ

° л

С4 иЪ л иЪ

СЧ СЧ

СО л

О иЪ л

С4 л

СЧ и Ъ

СЧ о

О о

О СЧ

О сЧ иЪ о и Ъ

О

CO

Ю аО иЪ

С4

»О л

В/

Ю иЪ

СЧ

1Г\ иЪ

О СЧ Q а ° В В

О О О О

v нЪ

Ю

В

Ю

/ иЪ

СЧ

CO

Ф

С 4 л

О о иЪ

t Q

О

M л

»О

С»\ л

»О и Ъ

СЧ о (о

О и \

СЧ

Ю иЪ

О иЪ ь иЪ

Q о

Ю

О о

/Ъ иЪ

С»4.о о о о о

С/Ъ ь

О о о

8 о иЪ

СЧ иЪ иЪ л а

СЧ СЧ

CO 00 а O о о

00 л

»О CO л а

СО о

0О л

Q о о

О

Ю иъ съ л л

»О

С Ъ л

»/\

В О

Ю

СЧ

Ъ an

СЧ С»С ь о

t 3

О

Q иЪ а

СЧ

an л

CV иЪ

СЧ

an

СЧ иЪ

С»4

С»Ъ

С Ъ

С Ъ

0О л

0О

СЧ

ОЪ

Ъ и Ъ

C/» л (0

»О л

С»4 ь о

Оа

С4 л

СЧ иЪ

° I

Й

g о

1 л»О иЪ аъ

СО 0Р о о

an

СО

° »

»-4

° л

О

Ф

° л

8 о

11 ф О о v

o o о о о и о о

2 и

Р Р

СО СП

О о

Cd

° л

v о

1 о

3 v а3 Ю

° л

Я,С3 о v

° л л

4I Э

v o л а

С»Ъ С/\

an л а

M СЧ

С»Ъ а СО

C/a С»»

О\ а

° a4 л о о

Э Я о и л v а

ОЪ л

С»4 ф

С/Ъ

0О и

° л а Р

Ф Э

C0 O

Э Э ф ad

5 8 о . о б б. о

Э CI ф I0

9», Р»

4

В (5

1272981 ф

1 ф

Д о

v о

v о

О»

Ы иЪ о о л

A ф

cd ad

«1 о

o o о .о

О о о ф 4Э

Р Р

СО л

Ж

v о о

Л а

С/\

° ° В

С» \»О С Ъ

t f t иЪ

СЧ С/

С»4 л СО л

Э Л

Р г-1 о

4 v

C0 Cd

° л о д

8 Л о о е

4 A

v o

° л ф

X 0at о о о /ъ

Ю

О

ОЪ о ф о и

Э 4

4 о о и

<6 л» о 4

° л Э

4 л э IO ,СЗ,О о э!

)38

)27298) »О о о м м

В °

»О О (е\

»О л (ФЪ

В м о о л

В сч! В ("1 оЪ ОЪ

В Л

СЧ СЧ оЪ

В (ч оЪ л (4 оЪ

Сч е

СФЪ о

О О (l оъ о о! I 1

>/Ъ

В O

Сч О. (Ч (Л

О оЪ о оЪ о л о о

Ю о о о

an o

Ю сч О

» Ъ !

»О оЪ

СЧ

О

В с> (О о

0( о а

М л

С4

С 1 л л л

О»О

СО an л л о оЪ е

С4

Ъ е (4 о I оЪ

I/l

СЧ о > л

СЧ (ФЪ

»О о о о оЪ

In

С 4 (/Ъ

СЧ

In

Ю

° ° о о

00»О л е о

Ф о о м о оЪ

СЧ м

Ъ л

СЧ оЪ

СЧ о

М оЪ.ф а

Ю оЪ

I/l СЧ (Ч»О

° * о

00 М

Л В Л

o (> О

>л а (Ч

В м

СЧ о (Л СЧ о

О о л о

D (o ил о о

D о о о м

an

»О СЧ оЪ

С4 о (СЧ О

I o

»О ОО

Ю

СО

В В о ю

О (В

>л

СЧ>

ah о

СЧ оЪ

0 СЧ л л о о

М С 1

Л В В

О О

Се\

М»О л о

В °

СЪ м (л

СЧ оЪ

С4 СЧ о о, 1

1 оЪ

- ь сч оъ

I/l е

СЧ л о

° В о о ч оЪ ю сч Ф

В ° Л о о о ч л ("Ъ

О о

CO Ф

В Ф о о

I/\ о1

С 4 СЧ

СО

I с

ВФ а о

В оЪ сЧ

С Ъ

»О м

»О о>

С!

»О е

О

С Ъ ! О (f I I

3 оЪ

o (Ю (t с>

1 о ( оЪ

»О

f В

f м

Мa

СЧ! (! о с>

0Q

О

О О м л

»О

СЧ»О о м о о о о с> с> о о о о o o

0Q о

Ф

О л о

В с>

СО о

В с>

In а сч о оъ

С О

В В о

00 м

* л

О Ч0

0Q 0O»О

° ° ° о о с> (/l оЪ оЪ

СЧ С4

°, D м

° \

Ч>

»О

В м

»О о оЪ

О

D л (»l л

О «D оЪ сЧ О оъ о (ч л! Ю (о о

I/1 м (л °

О О м

° »

»О (Ъ

О л.»»»О

Л В о о > л

СЧ оЪ м (л

В сч (оЪ

C 4 о о

Л оЪ

С Ъ м м

»/Ъ

»О о

CO с> о оо

СФ> оЪ 00

ОЪ (»В

И О\

Э е л

Э (0

00»С:((1 с>

D о оЪ

В/ о >

О»

Ф ф о

С(>О

СФЪ

t4

00.т л О

Q оЪ Qa

СЧ СО СО оо о о (л б Оа

ОЪ»О л

Ф

00»О» л ф

a a

° л а> о л

ВС

CO O (6 о э о д 3 л ° е

3

° л (.л л о о о

v v v

v о о

v о

Р

3 о о о о о

О»

03

4а

И о о

v о

Р» ф

+>

3 И ф ф (0 (л л ,О A .A

o o o

° л,(л

4 4 4

Э Э Э .С:

v v o (6 О> а>

W 04 Р4 оЪ

О СЧ 00

Ф Ф Л о о о ч! (! (I

Э

Э Э (0 а(4 Э б-» О

Я 0l

Й О СО (ФЪ

0О V

° л

В 4а ф Э

0> O о а>

c(о

i (7I 4 а о

РФ

)

6 л аъ

3

v о о

v о а

Э an ф О> (0 Л л +> сч

4 al

v e 0>

Э (d (6 М Э ф 4> а> а> л

> О о о а>

v v о о о о o o о о о

0> Э

4 и О

+> +>

И И X

139

140

1272981! л м

ССЪ

ССЪ

N СЧ со с

0Ъ

М СЧ

С Ъ л О

an

СЧ м л л

ЪО м е и сО С, 4 СЧ

In а

СЧ СЧ

ССЪ л

СЧ

О О съ

ЪСЪ an сЧ м

an л л с ъ м

О ССЪ

an СЧ

СЪ о о о ссс о о о

О ССЪ о о о о о о о а о о

О сЪ о о

ОЪ ссЪ! l !

О о

l !! ! о о

СЪ иЪ л л

СЧ СЧ

СЪ

СЧ

ССЪ

СЧ

I t l о

ОЪ! t о

О о о.) л

СЧ

СЪ л с 4

СЪ СЪ

С 4 С 4 о о о о о о

Ъ 0Ъ о t

Ю о о о

О СЪ Ю о

I

I! ! о о о о о о о.

an о л л

О Ю

V/ и

О О л л л о о

I.Ф I а ю ) м аъ л л

1О С 4

СЪ л

СЧ

СЧ О ъО

° л л

С Ъ

Ф о

OO л л л ю о о м

СЧ л

Ю м л

ЧЪ

С \ л О

СЪ л

С 4

СЪ

С 4 л

34! СЪ О

Г Ф с Ъ ссъ ссЪ

Я3 С 4 С 4

Π— СЪ л ° л

С Ъ СЧ л

С Ъ

Ч3 л л

С Ъ о о

СЪ л

С 4 л м о о л м ю о о

ССЪ ССЪ ССЪ

Ъ Ю

СЧ СЧ ССЪ

СЪ сЧ ссЪ

О 0Ъ а сЪ СЧ СЧ ссЪ

СЧ

СЧ I

Ю Ю

СЪ!

1; й) — х о

1

I н

О о о

an л

С Ъ

С Ъ

I o о о

СЪ о о о, ю о o о ю

Ю СЪ

О цЪ о о о о сп о

О, СЪ о ю о

ЦЪ л м о

Ю! l o о ссЪ о

ССЪ

СО - O л л о ю о /

С Ъ

Ч3

СЪ

СЧ м л

1О ссъ -- cc3 л r л

Ю О Ю

an иЪ

° л

o o

С 4

СЪ

СЧ л о

* л л иЪ

СЧ ссЪ х Г 1 (ч

33 ф

5 ) —

СЪ слс

0, ) л о

CO л о

an л о

° СЪ ((!

l l !

О сЪ

Ю СЧ х! ! о о о о

О

СЪ иЪ

СЧ

СЪ

С4 ссЪ л

C 4

СЪ л

СЧ

I I !! I t I

3СЪ

} л

СЧ ю

С Ъ

С Ъ М л л 1О . О сСЪ л

СЧ

I I l

ССЪ

СЧ

Ю о о

ССС м м м

СО О

СЧ

00 ссЪ

ОЪ СЗЪ

С сО э v

0 6с

o e ф г Р

ОЪ

Сб л л щ л оо о

Р 60 Р бс « г-(5 3 Й

66 ф е

o v

v o о о

° л

Фа РЪ

° и Р

43 46

Ф ф

u u сп 443

В

v о

v о

Ръ

4й

6I

1 а о

ЙЙ1 м м л л л

aÎ сО М с/Ъ an л л

an СЧ СЧ

СЧ м л л л сО с Ъ С Ъ! I !

О л

СЧ

М \

ОЪ О 43 СЪ о an

Оъ л 00

О « e СЪ

63 63 э л

63 43

° Э О Са

3 э 43 .О

63 а 63

Сб 6с л al aI л г4 г4 Я

С4 с-4

° л э CJ ca

° л л

ot ca a4 э

4:3 Р Р Р ж ЙЙй

О

О 00 С Ъ

an cO

° Оъ Л ф С6а э л

Д . 4 л

3 g 3 э э ф а3 д al .". 1

+ э s о 63

Р сб л о л +»

4 о Ф

Э С, 6с

3 о и о

CV

00 л

i о я о

1 о

s3 л о

1!

Д

5 (!

О ОЪ О

Л I3 Ю

СЧ СЪ

С4 СЧ

6 6

Ф сб а aI

ССЪ

С 3 л л ф ф л

° л э ф

64 V э

Ф ф

v v о ч g

Ръ и

CL O

Ф 64 и и

6CI 443

141

1 l2

1272981

I

l и

СО О О л е е о - о ч и а

00 00

a ° о о

00 «Ф е ° о о

»О

В Е 1 о

В Л (Ч

I I

1 о о о о и л

И сч

С 4 ф л ° о и л ° (О С 4 О

Л В

»О

N а о (С! 0О

В 1 о

И О

a a

СЧ в( (4

1 а

1 м и о е о ч о о и и

О (О л е о

Ю

В и

СЧ

CO (4

* л о о

° Ф

Л В о о

В м и

N И

СЧ о и

I с 4 I м е О м

В О и м

Е В

N O

С 1 (! а 1 О»О (О е л о

С 4 СЧ

В * ю о

СЧ а о (О Ф л л о

1 1 (Ч

1 е м м и л и (ч (Ч

В

N и(tf( е 1

N N

00 л л

00 а Л м о (4

В о и

* л л

С \ N л е о

И О а

СЧ

Х 1 ——

О(О м о и л

N («4 (d

Q О

О о о и

1 1 1

1

1

1 1 I! 1 I 1 1 I

1 и и а с(о о

1 и а л (О N

Ю о о о о о о о

1 о

Ю

I и и е (4 с 4 м

О О и

Ю о

1 1 1

1 1 1 1 1 и л М

СЧ *

Ч,",(и и (4 СЧ ("1 л е

С 1

CO л о

О СО

В В о и а л а

М СЧ м .Ф

* 1

О О и

В ° о

8 ! I м

В

О И (4 и (Ч

tи

Ю а В о о ч и

О О

Ф ° о ч

N а о

О (°

С 00

° В о о

» а 1

Ю (4 CO

В л о ю (Ч СО

» В о о и со о

В а о о

v м м

В В

О О.0

Ю сО е 1 о

«

1» м Ю

N СО

В ° о ю (4 СО л а о î ю

СЧ

1 1

N «» в ° о о,О а 1 (\

0О в л о

М CO л л

О О М

СО О е л о и

N а о О у °

CcI и

0O O л а о о ч и сч и . (4 и о

1 В о о ч

1 В о о (4 ÑO е В о о о и сч и

С 4

CO о

»О О

В °

CO»О

1 а о о о м\ м(Л 1 О О

С 1 е е (ч о

CO а.1 1

%!

11й!

5 Г ) — 44 о и и

В

СЧ СЧ

1 1 1 1 1 и м

СЧ (О о о ! о

Ю !

Ю о

I о

1 1 м м и

СЧ и

В и (ч (4 и л а

М СЧ

Ю о

Зиз и

СЧ с и (С (СЧ о и и сч

I u

С

CO

СЧ

Ch (О л и

Ф и о1

В а о

8 а О

М

СЧ

CO и о» О

«(С

О(л

Cd

1 а а о о оъ сп Ю

00 о о

Э б

1 1 dl

° »4 ° Л 00 л о о о,м

О o Э (6

al Ф

° »4 »4 Cd.д л

ы V л

° л л

М»4

Э Э (0,О Р

v v а л

Ы (! 00 е В л

»-4 Л о о

v o

3 3

v v и о о о

v o о о

Л 4

Р ,й .й

О О

Щ (d

u u (О CA л г: и о»

td

00 u и 3 о л

С(» Л и а о

Щ (0

:й

v v

° л ° л и и ф Э .О .О

ы а а

04 И

О о » 1 р, м

О

1 «Т !!

Х О и

gI л

Э и

ai О(° 4 Ф и сч

v а 1 ф и

О

3.

V 0l

О о v

v и

О. О

Э W м v и

М CO О

° ° В

О О (1»О М л * a ,О ° (О

1 1 1

i 1 I 1 (4 (О е а 1 о о

С«

СЧ (С 1

Ch и и

Э CO а с 1 р, (0 и

ai ° 4

Я

»«4

ы а

° л а Э л и э о

00 С(» (00 л

° л м

Э

00 и и

Э м

Э

ы о и

D»

О\ в

Э ф

CO V

Cd о

° л э v

О 14 о э а и и

cd (d

»4 .О л о э и

00 Э

° »4 И б (h ((4 и а О\

Э а

»4

Э л

00 б о м

Э Э

ai u

W м э м и Э

v u (б V .О al о «о и о э м и и л (И (.Э

О

V м

3 (d

° л и (0 м и

Э (A

3

Р а

Ф» ( о

1 f

1о

1 с!

1О

1 м м м

CO

Оъ а с4 а (1 g l

0O V i и 1 (0 Э а V l о

О о! л Я!

al I и v 1 а

q .""1

О ui С! Э 1

О!

Э °

0» 4! а O

И

1 — —1 о, со

М 1 — —

X I

i CO а со и

Я ! — — а

Ch х л

Э l

Г 1!! с !4!

43! 27298! л о о сч И о

С 1 О в! о о

I о о

И с 4 N СЧ о

И I 1

1 1 I

О о

1 1

И

СЧ I 1

Ю И и 1 сч

Ю

И

N 1!

1 1 1 1 1

1 I I 1 1 о о

И) й(1

О I й!

I t 1 1 t I 1 1 1 1 1 I 1 1

Г I

I 1 1 1

СО

О л о о

СЧ м л О О

О о

Ю

Ю

1 I

Ю

И 1 1

1 1 I сО м О

1 ° Л

О Ф

И

1 о м

И л л м о сч О л

И М л В

СЧ О о

В 1

С 4

И л л

СЧ N

О л

О .сЧ

1 м О

И I

an

СЧ

О О

CL Ф

° Г

I Ch

И л сч

И л сч О О

И И о

I о

Ю

Ю

O О

И л

N 1

О О

И Л

Ю

1 . 1 I

СО

И л О

N О О

И

Ю сч

О О

Ю О

О

ΠΠ— И

О

Ю

И

С 4 1

I (1 1

И сч л л

o o

N СЧ л °

О О

СО л л

О О

В 1 Л

О Ю О О

И л

СЧ л м an

С 4 о о

a a

С1 л л О

И М С 1

1 Л Л

N О О

М

О И

Сч

И И

1 л

СЧ СЧ И сч

О 1 л сЧ И

СЧ

О 1 л 1 со л

Г 1

K 1 о и

И 44

О И и сч

И

СЧ С 4

И Л

С 4 С4

1 1 1

С 1 о о

Ю

И И О

СЧ С4

О

Ю И И

N N

Ю

o o

И О

o o

И И

И О

СЧ И о

1 И

1 I I I

М

О О

И со и сп л

О сЧ О

О сч О О л л м

СО

1 1

Ю с«1 аСа л м О С0 л л

М л 0

И л 1

СЧ м

I л л м м

И

О сч

И 1

И

И И сч

С 4 N.Ф

Х л

И

СЧ

И О 3

СЧ о о и

С 4

И сч о

Ю

И 1

О О

И И

Ю

И СЧ

И

С 4 м л о и

СЧ

И сч и и

N N

И И л л

И СЧ N

СЧ

И л

СЧ

an л В

С 4 м\

A В

С 4

О

И

СЧ

И

N CV

N СЧ

С 1

iо о

С0 СО л л л

О О

М СО л аа О Ю О л о О СО

Л Л 1

М О О СО

° л

И

С4 О CO

° л

И л сч

О

О О

И л I

1 *

М С 4

И л

С 4

1 и о л 1

СЧ

И л 1 м и сч сч О л

О О

И И

И о сч

О О

И О

Ю и o o сч и ("\

М

С 1

И 0

СЧ

И М

Ch C0

И

Ch и5

01 л

td ф

С0 О

Ch

N Ch

1 ф ф л

Cl Л и

4 CJ

Л О О1

И

Ch со л м

СО

В ф 1

° л л

Л Н

° л4 ° Cl

° О 00 ф и

Н и л л ф at

О 0

О CI

0 0

Л .4 Л л л

О О О

О CJ 0

О о

О

О

0 л ,О

CL ф

4J

CtI

td td cd

° 14 Л- "4

А3 .0 .Й

CJ О CJ

° е4 Л Л

Н Н Н

Cl Cl Cl

CJ CJ CJ ф ф CC

tat tCt Cat ф ф а а4

О A

О CJ

0 л

Н

41 td л л4 Л4

CI Cl ф ф .0,0

CI Cl ф ф

44 Cl и и

О О

Н Н

04 04

О О

00 и — сч

iО Ch

Ch 1 ф л ф

° 40 ф «4 и! 4 0 ф ф ф

Н CJ

Р 44 td ф td 00

W ф ф ф ф

О Ф Р

0 CJ CJ

О Cl tJ

Cl О О

О tJ CJ

О О

u u

A Ф Р

С4 CI Cl

td Н Н и и и

Я СО 45

О ф СЧ

И

О 01 л л CI

03 ф

44 Л и С1 и 41

44 0 ф 0а

° л,Д и Ь

a0 и и 3

О л и Л

Ci) О О

С4

СО 1

ОЪ 1 4!

Cl 0 ф 44.

CO 0 00

° 0

° Л 14 С!

Cl CJ ф

t4 Н

О C! Cl ф и и

tJ О ф ф ф

О Р л О 0

44 Н Н

00 4i Cl

° л u u

CO

М

И CO в л л

° л4 л

° л ф 0 0

Н CI

444 0 и

tJ cd

td Л .а и

О. ф л ф

CJ ф

О

Н ф

О и

145

14б

1272981

«f!

40 ВО

Ю Д о о

«Я!

° \ о

ВО Ф

Ю Ю 66 о

ВР ВО

Ю а ся> cfl !

"Ф Ф

Ю Ю о о

«О ВО

Ю Ю о

° ° 6 ° ъ4

Ю Ю ВВ о о о и ю о о

° В Ю Ю о о о ч v

«сВ Щ « 4 ИЪ 1

° °

ВО «В«СО

66 Ю Д о о

«ч

° В Ю о о

ЯФ 40

Ю Ю о о и о о

Ю о о / В/

«Я ° ° ™

Ю Ю Ю О

«61 «61 «6«В lfl е»

6В Ю о о

Ю Ю Я о о о

Ю Ю о. о о о д о

«ч ф! ©

° °

ВО и

64! «Ч

Ю о

° °

Ю Ю

«6 ВО ф а и о

Ю Ю о о

/ и

«В«О Ф

Ю Ю Я о о о ч

/! и о о

Я Ю о о

v и

О D

6 Ю о а

v и

О о ч! I 1

С4 -Ф

Я Ю о о и о

66 ° В о о

/ и о

66 а

О О ч и и и о о о

Я Я ВВ о о о

v, ч

3 «-! и 1 о о

«В

«Ч

Ю о

° 6 6l о о. сч

Ю ° В о и о о о о о о и

О

О о о о о о о и if! о, о о и сч о и о

И «ч С» о о о о о о и о

О и ь

1 о о

3 о о 3

° ° о о

I 1 I I

1 !

1 1 1 и о

° В Ю

9 О V с1

Ю ° В

ВВ °

Ч»,66 «Ч

ВО

ВО «9

ВВ Ю

СВВ Ч»

Ю 6 Ю

ВО «6) Ф Сс!

6 Ю Ю

Р ) ВО и

С64 ь о

О О и и о о

О О

1 и и! !

g о и 3 и о а о и и сч и

OO

«ч

0ВВ

ВВ

Ф ф о

ССс

Ю о

Ф сч и

C» Е

Ю а 4! ф ld

4l г«

«! 4!

ВФ ««В

И Ccl

О» ф ОВ о о о с« юф

4!

4l ф

ВН и

«4 ф

44 ф

О 9

v v ф «4

v

«/

О

9 и

O l4

У Я«

«/,«4

v v о

cd ф

° 1

Л ° 1

41 4l

6 ° rt с4 ф ,9,9

4l 4l ф и, « л

l4 l4 ф 41

«J

Ф 4l 4! и й ф и

til

O и и

Я И ф I

3!

«с

Я! у

3 .

И (3

ФЧ

lg «4 ф g о о

v )

Л

Рс

А3 Я ф ф и и о

«В«

la ф,ф Ф н

Э O н ф э

«4 ф

Р ф Q

v o

v Q о о

v л

CO «fl и е и

С0 О М О О

Ю Ю Д Ю Ю Ю 6В о о о о о о о ч

СЮВ и «1 и и о о о а «Ч СМ СЧ 9 И И И СЧ и и ОВ

l/l CC6 ВO

CO

«6Ъ Ф

CO ОВ

Ю «4 ф Р Я ф

° 6«««ф О

Л Н .64,9

° 6«4l Н а .а 44

И 44 И

В»\ 6 .6 4!

Ф ф

40 V . l4

° н л

4l V !

» и ф и

v ф ф

Л,О

ЛФ 9

4l Н

44

° 6«И

148

) 272981 и (00 СС о сч

С0 4О

44 Ф о

al (,! и л.ю

Ф °

N N

Ф о сСЪ

Ф

С41 л

СЧ л

О о

4 е ь

Ф

О

С"1

4О

ССС

СЧ Ф

СЧ о

° ° С441

Ф Ф

С44 4,0

С41

° Ь

4О

Ф о

СО л о л о

С4 !

СЧ

СЧ

00 Ч о сч

С!

Ф Ф

4О СЧ о

С! с

° 4

СЧ

С4Ъ

4О

С4!

С!

N л

СЧ о

-hh

Со 4О

° 4 Ф о

4Л

СС! ь л ь ч

Ю

Ф о

00 л о

О

D

СЧ

4Г!

О л ь о а л л

Ф Ф

N N л

О л ь

РЪ

4О

С 1 л

4О

CO л о

Ф о. о о о о

4О 4О

Л 4\ л о ю л

С4Ъ

Ф о

СЧ

Ф л о о

С 1

Ф л ь у

О

Ю л

О

Ф о ф х

tf о а

СЧ л о ь

С! и

N ф

Ф Ф о о Ф

Ф о

С41 л 0

С41

4О и л

СЧ л

СЧ

С4Ъ о

I 1

00 л ь

С0 л

Ю о

Ю о о о

4С!

СЧ

С41 л

4О

СЧ

О

0О

СЧ

О л ю

I 1

СО

° 4

4 л о

Ю

4/i

СС!

441

00 . О

Ф л о о

1 . I

Ф о

° Ь о о

СС1 о л л

О О

С 1

Ю

О О

С!

СЧ

СЛ

° 4 сЧ !

СЧ л о

Ф

О л

M о о о,о а

СЧ

Ф о

Ф ь

Ю

СС!, N

СС! л

СЧ

Ф

СЧ

С Ъ

° 4

4О

00 л

Cl ф л

СЧ л ь о сГ\ СЧ л

СЧ

00 ! ь о

4О

С4

С!

3 и

С

4С

СО

О л е а

Э

00 о

Н

4l ф

3 о о о

Р4 й

1

r о о о о

Р4

h о .о

С0

04

A о

Н

4! и

0l

4I

А о и

4l и о о о

v о 44

А о

4С

4

04 о

1

5 - 0 4

1 —

1,0

1 у л

СО

° ° С 1

СГС С0

О4 С

* л

° 44 46 о

4l е а

Н 4l

4И

Н и и ф ф ФС д и о ф

Н Н и . Н

N С Lh

Ф СЧ о с 1 ф — о

° о

О л о

О сЧ

1 I 1

I

О 1 в 1

I 1 !

I 1 I

Ю Ю л 1 а

О о а С! д.

С41 I

0О

СЧ а

С!

<р 00 V

° л л ° u

СС 44 4! а а v о о

С! О О и

00 00 Л

0 3

Щ 41 ф ф и о о и

° 0! О Е и х о

N

6 о о о о

Б л

М о

О О

° 4 а,13

10 о о о о о о а е

С0 СО ю л

N N СЧ б ф л Ф о о

4О С44

Ф 44 Ф

О О

4О С4Ъ

° л л

4О

00 СЧ 4 л л л

О О О

4С! о

Ф л о о о

О 00 Л

Ф ° *

О СЧ

00 СЧ

Ф Ф °

Ю С! о о о

С! С! О ф 1

° ° Ф о ю

4С С4) л

СЧ 4О СЧ

СЧ 4О

° Л ° о о

Ct 00 С4) л Ф л

o e

С41 о

4О С! СЧ. ф СЧ 4О

Ф Ф 44 о о ь о о о

CO O4 о о а е

С5

3 о е ф ф 41

° ФС iС CI

А А г-

° Й ФС 4l и Н .ФС

4l е а

A A А

V CI Е

ЖМИ

150

149 м л лО ю а

СЧ л м а м о о л о о

v а о а о

00 о

СO о

С 1 лО о л

СЧ е

СЧ л

С4

In

D л

Ю

С0 л о

Г4 лл

СЧ о

4Л

О л

СЧ л о

D о

СИ

СЧ о о о о е

СЧ

Г4

СЧ и

СЧ

СЧ а

Ю м а лО о л м о о о а

afl

Ю о л/

С0

III

СЧ л ь л

aQ а

Ю м л

О л о о о о а

4/1 л

<Ч

00 л

D л

С 1

Щ

СЧ о о о и и (л4

4/Ъ

С1 а о

О л/Ъ м

I лО л л

С \

О

Ю о о

I/l а

СЧ л

С4

an а

СЧ м м

3ГЪ л

СЧ о о о о о о л

СЧ е л

СЧ л а

С4 л

С 4 м

О ю

I/l а

СЧ о

СГ ь а

О

/ л ь а о л/ а о

С 1 л лО м м л лО м лО

CO

С \

« л0 ь

/ъ

Ю о

С 1 о

Ю л а

С 4

4Л

С4 ь

Щ а

СЧ и

СЧ

С/л!

СК

Ю

Оа

СЧ

In а

С4

О

an о

О 1 ь л

Ю

С0 л

С0

О7

Ю Ф а о лф а

О сп

Г

СЧ

СО а о

Ю о о л/Ч

СО

Ю и л

СЧ

an л

СЧ л

С 1 л

СЧ

С

С 4

« м а лО л

СЧ л а

СЧ

С0 л о сп л лО

Ifl л

С4 а о л ь лЛ

СЧ

С0 а о

* м

D о л

Ю а о

С0 а о

СЧ л о о а о а м

О

Т а о о

С

CO

СЧ

СО

Г, Ю с и С н а

Id о

С3 о

C/a л

+

Э

03 о л

I/4 о

5

3 о

О о

О

f в !

С4

Й

С0

И

5

3 о

М, Й

+4

Ж

C/

О

Ф

44О

О t (б

41

Э

С! о

I6 о

Ф-4

° л

° /4

C/

Id

g

Я

Ф и

3 й

С4

О

+ .3 Р

О .4 Э

С4

«С

4 а

+" о

О

3 С

О а у

1 и

3, н .

У м и

СЧ лО

СЧ N

° а о о

СЧ О

° а о л л м м

С0 л а

-о 41

A о о м а л

О м лО СО л а о о о о о сО а л о м с 1 л л

О лО

С4

° A о о

С1 а а лО

СЧ СЧ а л о о !

С4

I/l

СЛ

afa л 4/

9 СО

I0 м л4

С4

О М

L g

:1 е

СЧ М

° *

Ю. лО

CQ «е а <л о м

1272981

1 и

Оа

CV О м

Со О л4

1 и

Е

4С

В

Се у.

А

Й М

4/Ъ лО а а

СЧ

° лО а а м

М лО

° a лО

М лО

° а

О м л а

О О

М С4 л а

О О с 1 М а л лО лО о о м а л

С 1 С 1 л

М СЧ а0 а

Сл4

С0 Ф л л о о и

М СЧ л

СЧ

CIl м а а

С 1 лО

СЧ ф1 а С0

3.В .4

+> ю-4 .с3

О 4

О 4

О V

4 А3 о. о

И l5

152

1272981

0б а ь

0О л ь

0О о

0б е о

Oб о а м

5

Ю ф

И

R о о о о а м

С Ъ

° »

»О

ССЪ

СЧ

0б

° Ь о

Oб о

O о

0б л о е м е о

СЪ

D л о

СЪ о

° » о ч л ь а о ч

ССЪ ь е о

44Ъ

D. о ч

СЪ

D л о ч

-Ф л л о о

00 л ь

СЧ CO е л о о

СЧ а а о о

ССЪ о а а о о ч

44Ъ л

С»4 л о л о ф ь иЪ

° »

СЧ

0О а о

00 е о

00 л о

° » о л

44Ъ о

° »

Ю ч

СЪ

D е

D ч

СЧ

° » о л ь а

Ю ч

an о а о ч

4СЪ

О е о ч

СЧ о

»ф е о

СЪ

СЧ чЪ

Ю л о ч

ССЪ о а о ч

an

° »

Ю, ч

С»

° В ь

00 а о

СЧ е о

СЧ о а о

Ф а о л о.

° » о о

»4Ъ ф а о.4Ъ

СЧ о

О

° »

Ю л

D л о

С Ъ

СЪ

СЧ ф а о

0б л ь CO

° » о ь а о а

Ю л м л

С Ъ

Щ л л о м а

»О

CO л о

00 а о а о л о о л о о о о

an ь е о ч м а

»О СЪ

СЧ

34\ л

СЧ

00 а о е а о м

° »

»О

СЧ

° » о иЪ а

СЧ а

Ю о л

4СЪ

С»4

СЪ

»»

СЧ

00 л

СЧ

»» ь

00 а

С»4 л о

СЧ а

СЧ а о

СО а

Ю а

Ю а

СЪ

Ю л о ч

СЪ о а о

v л о а о ч

CO а

Ю а

СЧ о ф С 4

° » а о.о

С 4

Ю о

3»Ъ

СЪ а

С»4

0О о

СЧ а о

СЪ а

С 4

0О

СЧ

Ю

Ю о

4Ъ л

С»Ъ л

Са4

СЪ

Са4

СЧ а

СЪ

° »

СЧ л

Ю

»Ъ

an

СЧ е

СЧ

Ю л

ССЪ е

СЧ

ССЪ

СЧ

0О а о

СЧ

»СЪ л

СЧ

an а

С»4

Ю л м ь

С Ъ . С Ъ CXI

CO л

Ю

Ю л

an

an

Саа л ф л

СЧ

44Ъ

С4а е

С»Ъ

0О л

Оъ

an сп ф

° О

ОЪ

° ф

D л

СЪ

0б

D а о о

А л

A л а 40 k 4Я а 1

+3 te +э

»", В 3 44 вИ

1Ц й3

1 с6

Г4 о о

Д

"4 в .С! и !

aaI л о

М л

k f3 чФ»О 0б е е а о - о

»О CO а л о

»О ° ° е л о а а о оan о е»» о о

С»4 а е о о

»СЪ

° » Щ (Ч ь о I

D а СО а м о

М»О а л

»О

ЪО сФ

° » a

Ю ф е а о о

М»О а а

»О

М»О а а

»О

° ° ф а ° а

С Ъ О

Ю о а

0l

CI

Э

40 о

1

СЪ о а »»

D c»a ч

00 ф

0б О е о

0 4

40 Ф

Сф

04 л е ф

P a0 о .с

4 О

СЧ

С Ъ л

40 о ф

6 о!

3 о

Ч

4

1 а

В (5 !

1 1 1

Ъ

an an

СЧ С»4 С»4

СЧ

° а а о о ю

° ° a

С»4 С»4 СЧ! I 1 м».ъ

ЦЪ О О СЧ

»"»1

° ° а

М М»О м м

Ъ О»О С 4 с 1 м л л °

»О»О СЧ

О В Ю л.в о

СЧ М

СЧ С»4 ф ф Ф

1 1 1

335 о о v

v v v о о о йй3

СО tO 02

1272981! >4

ССЪ о л о ч

4СЪ о

1 1 о о ч

ЧЪ ь о ч

4СЪ о

1 о

° /

4СЪ о

Ю ч

CO Ф 00

° \ а л л л о о о о о

СЧ о cC с/Ъ л сч о е о

00 а о м м а

° ° а л а а сэ 44 м м О м л а э м

С«4 М а 1 о

1 о

СЧ е о

ЧС л о о о

МЪ ССЪ

Ф «Ф а л о о

Ф о

О ссЪ

СС4

СЧ о о

С4Ъ

СЧ

СЧ W СЧ. W u W aO а 1 а 1 а а а

О О Ю О О О О

4СЪ о а

СЧ о

СЪ о

СЧ O

СЧ о

СЧ л о

I o о о

О

О, I l (I I t !! ! l !

1ГЪ ь о сСЪ сСЪ СЧ О а О е о о о чъ о о

ЧЪ о аса о сСЪ

alq

СЧ о о чъ о

° м е е

С Ъ Ч4

Ф л

Ю м л

aÎ

ЧР л е сСЪ а

СЧ о сСЪ

1 1 м м а

С Ъ

I I I I (I I

I I t ! о о о о

СГЪ чЪ

СЧ СЧ

00 а о ссЪ а

Са4

М 44Ъ а . а

iО С«4

СЪ О сЧ О о о о ю

ССЪ о о ь Ъ

СЧ сСЪ сСЪ СЧ

° \ а л

СЧ СЧ О

ССЪ о а л о о сСЪ ь

ЧЪ о о сСЪ

О л

ССЪ о л

Ю

«ф CV

° . а а ю о о а0

С«4

СО л л о. о

СЧ

C) л

С«4

ССЪ (Г\ а л а0 С Ъ

4СЪ

Ю л

Ю

СЧ о

НЪ СЪ а а

С«4 С«4 м с ъ а а а

М ЧР

00 м а л о э

« а

Ю О л а

Ю сСЪ а

С«4

СЭ л о о

Ю л ь

44Ъ

Ю а

Ю аСа ь

1 о 40

* 1

С Ъ

О аса а а а

° С Ъ СЧ

ЧЪ о

СЧ Л

1 Л о о

СЧ л о

СЧ

СО л о

« Э а а

С Ъ

C) о I

10 а о л

Ю а

Ю с4Ъ а

С«4

Ъ

О а

Ю ч Ю .С Ъ а л

Ч4 о

С0

° л а а а а л а л л м иЪ

О ce 00 с0 сЭ л л л ° а а л о о ю о о о о ч

ill

Ю а о ч

СЪ ь а о ч СЪ

СР л

Ю

ССЪ ь л

Ю

С«4

СЧ а

Ю С

ЧЪ сЧ Ю о м 3Г\ о сСЪ

Ю сС Я м а 44Ъ а СЧ м л О

ЧЪ л

СЧ

Я о О о сСЪ л

С0

Ch

Э ф аса 0\ а

С«4 40

3/ъ м

М 0Ъ С0 О

00 ес л е р

0а ф ф Э

m с4 Q о о ф

Э А А О

С4а л

m л

СЧ

СЪ

Сс\ л

О

0Ъ

CO

Ch Э ф ф Q

m c0 ф

Зj

Э

А N

С4

Q Q

О С4

Q О

Л 3

С0

Ж

3 о о о

Q о р

Э й

4Ъ

СЧ Ch

СЧ

1 CC) л

Э Л р гЧ о ес Q

m ф

С4 .А

О Q

О ° С

О 4

С ьО

Ю л

° С е 4 о

Д

A и

В4

Ф-4 о

С4 ф Н

Q

Ol

Q

00

° л

4 ю

С4

Д

С и

А

С4

Й л

Ж

Ф

И,3 о

1

3 со л м д

1 сЧ (ес Э и ф

Э и й о „о

Cl Э О

Р С3 4 о е-1 Q е1 ф ф

Э еЧ Р

С! г4 О 33

Я 00 чЪ

0Ъ

С4

Э а

А гс

00 4

0 0

4.

Э 4

Q ф ф

4 Ф Р. А ййй4