Способ получения производных 1-(гидроксистирил)-5н-2,3- бензодиазепина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности, к производным 1-(гидроксисистирил)-5H-2,3-бензодиазепина формулы @ где R-H, галоид, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкоксигруппа

R<SP POS="POST">1</SP> и R<SP POS="POST">2</SP> - одинаковые и означают C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или вместе означают метиленовую группу, обладающим инотропным действием. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение целевых продуктов ведут реакцией соответствующего 2-бензопирилий-перхлората с трехкратным избытком конц. гидразингидрата в среде инертного органического растворителя. LD<SB POS="POST">50</SB> *98 100 мг/кг (подкожно). 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ,Ф

СН

1 cHz — С, С) Х

К 0

С =1с !

НС = - Н

ОН

ОН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203194/23-04 (22) 21 .05.87 (31) 2140/86 (32) 21.05, 86 (33) HU (46) 23. 08. 89. Бюл. 11" 31 (71) Эгиш и Дъедьсердьяр (Ц11) (72) Тибор Ланг, Йене Кореши, t.

Дьердь Раблоцки, Тамаш Хамори, Г1ария Кухар, Иштван Полгари, Иштван

Элекеш, Габор Зольоми, Кристина Хелтай, Юдит Шарошши, >!(ужанна Ланг и Имре Г1оравчик (HU) (53) 547. 892. 07 (088. 8) (56) Патент США Р 3736315, кл. 260239, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1 — (ГИДРОКСИСТИРИЛ)-5Н-2, 3-БЕНЗОДИАЗЕПИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к производным 1 †(гидроксисистирил)—

5Н-2,3-бензодиазепина формулы

Изобретение относится к способу получения новых производных †(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина общей формулы

С1-!Ъ (I)

Н10 cH — с

0 ж

К 0

С =N !

НС=СН

„„SU„„1503681 A 5 (51) 4 С 07 D 243/02//А 61 К 31/55 где F — Н, галоид, С„-С -алкоксигруппа; Р., и Р. — одинаковые и означают

С -С -алкил или вместе означают мети1 ф леновую группу, обладаюци апнотропным действием. Цель — разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение целевых продуктов ведут реакцией соответствующего 2-бензопирилий-иерхлората с трехкратным избытком кон». гидразингидрата в среде инертного органического растворителя. 1Ю д >

7 100 мг/кг (подкоы о) . 3 табл. где R †водород, галоид или С -С алкоксигруппа;

К и К. — одинаковые и означают С,-С алкил или вместе означают метиленовую группу, обладаюцих инотропным действием.

Цель изобретения — получение новых производных 2,3-бензодиазепина, обладаюцих иным спектром биологических свойств, чем известные структурные анало ги.

Пример 1. 1-(4-Гидрокспстирил)-4-метил-7, 8-диме токси-5Н-2, 3ензодиазепин.

3 15036

4,5 г (10,6 ммоль) 1-(4-гидроксистирил)-3-метил-6,7-диметокси-2-бензопирилий-перхлората (т.пл. 298300 С) суспендируют в 90 мп 99,57.ного этанола, затем добавляют 1,6 мп (3),8 ммоль) !007.-ного гидразингидрата и раствор перемешивают в течение

2 ч при комнатной температуре. После выпаривания в накууме остаток суспен- )p дируют н 100 мп воды, фильтруют, промывают 3»5 мл воды, сырьевой продукт вновь суспендируют в горячей воде, фильтруют, промывают 3»5 мп воды и о высушивают при температуре 80-100 С. )5

Выход: 2, 65 г, т. пп. 205-207 С. Этот сырой продукт очищают в присутствии флегмы в 12 мп этанола и затем высушивают. Выход: 2,37 r (66,47), т.пл.

209-2)1 С. 20

Соединения общей формулы (I), которые получают по методике примера 1, сведены в табл. 1.

Пример 8. 1-(4-Гидроксистирил)-4-метил-7, 8-метилендиокси-5Н2,3-бензодиазепин.

Смесь из 5,0 r (12,3 ммоль) !в (4 — гидроксистирил)-3-метил-б,7-метилендиокси-2-бензопирилий-перхлората (т.пл. 306-308 С, разл.), 100 мл

99,57-ного этанола и 1,05 мл (36,9 ммоль) 1007-ного гидразингидрата нагревают в течение 1 ч в присутствии флегмы. Уже в первые минуты реакции начинает выделяться конечный продукт. Смесь выпаривают в вакууме, более ипи менее кристаллический остаток суспендируют в 100 мп воды, кристаллы фильтруют, промывают 3»10 мл воды, еще раз суспендируют в 300 мп 40 горячей воды, перемешивают в течение

30 мин, фильтруют в горячем состоянии, промывают 2»20 мл горячей воды о и нысушивают при 80-100 С. Выход:

2, 18 г, т. пл. 243-248 С, разл. Для 45 дальнейшей очистки этот продукт нагревают н 10 мп 99,57-ного этанола н присутствии фпегмы, фильтруют после охлаждения, промывают 3»2 мл этанола и нысушивают. Выход: r (52,87.) т.пл. 246-248 С, разл.

Пример 9. 1 — (3-Метокси-4гидроксистирил)-4-метил-7, 8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

Сйесь из 12,5 мп диметилформамида и 2, 1 мл (42 ммоль) 1007.-ного гидразингидрата охлаждают ледяной водой до 5-6 С, затем при помешивании в течение 15 мин добавляют 6, )4 r

8) 4 ()4 ммоль) ) †(3-метокси-4-гидроксистирил)-3-метил-б,7-метилендиокси-2бензопирилий-перхлората (т.пл . 300 С, разл.) и помешинание продолжают в течение последующих 15 мин. Затем в раствор оранжевого цвета добавляют при охлаждении 12,5 мл дистиллированной воды, что приводит к выделению конечного продукта, Кристаллическую массу выдерживают н течение 12 ч о при 5 С, затем кристаллы фильтруют, трижды промывают 20 мл дистиллированной воды и высушивают при 80100 С. Выход: 4,81 r, т.пл . 210213 С, разл. Для дальнейшей очистки этот продукт нагревают в 24 мл

99,57.-ного этанола в присутствии флегмы, трижды промывают 20 мп этанола и высушивают. Выход: 4,59 г (93,77.), т.пл. 2)4-216 С, разл.

Описанный в примере 9 способ используется для получения следуюцих соединений.

Пример 10. †(3-Иетокси-4гидроксистирил)-4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

Выход: 87,2 7., т.пл. 192-193 С, разл. (этанол).

Пример 11. 1 †(3-Метокси-4гидроксистирип)-4-метил-7,8-диэтокси5Н-2,3-бензодиазепин.

Выход: 78,22, т.пл. 190-19) С, разл. (этанол).

Пример 12. !†(3-Этокси-4гидроксистирил)"4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин: 1,5 Н О.

Выход 69,77., т.пл. 120-122 С (этанол).

Методы испытаний.

А. Метод "тензометра" на наркотизировакных кошках с открытой грудной клеткой.

Мужские и женские особи кошек были наркотизированы с помоцью смеси, (1:5) хлоралозы-уретана и искусстненное дыхание было обеспечено через трахеальную трубочку с помощью респиратора "Гарвард 665 А". После раскрытия грудной клетки на эпикардиальную поверхность левого желудочка был нашит "тензометр".

Давление крови было измерено таким образом, что соединенный с передатчиком давления и с электроманометром катетер бып введен н бедренную артерию (St,itham Р23 D6). Пульс регистрировался непрерывно с помощью пульсотахометр». иологически актин03681

5 15 ные вещества вводились через внутривенную трубочку. 3а 15 мин до начала опыта в качестве внутреннего стандарта внутривенно было введено 0,2 мкг/кг изопротеренола, чтобы контролировать миокардиальную реактивность кошки. В этих опытах иэопротеренол служил не в качестве обычной базовой субстанции ° Он использовался отчасти для того, чтобы контролировать реакцию испытательной системы, и отчасти для того, чтобы можно было измерять активность контрольных субстанций, HCF-ответы (сократительная сила сердца — миокардиальная сокращающая сила, н дальнейшем сокращенно: HCF) были выражены в процентных изменениях начальных значений: воздействие 5 мг/кг нведенной внутривенно контрольной субстанции сравнивалось с воздействием 0,2 мкг/кг введенного внутривенно изопротеренола в том же животном и выражалось коэффициентом. Полученные значения являются хорошими индикаторами положительного инотропного воздействия соединения, так как благодаря этому может быть исключена индивидуальная чувствительность животного.

Результаты сведены н табл. 2.

В. Проверка на наркоти ированных собаках с открытой грудной клеткой, MCF была измерена в соответствии с методом А, а изменения в кровообращении регистрировались с помощью электромагнитного потокометра.

Соединение иэ примера 1 вводилось внутривенно в дозах 0,25; 0,5 и

l,0 мг/кг. Результаты сведены н табл. 3. В зависимости от дозы увеличение tiCF наблюдалось как по силе, так и по продолжительности действия, в то время как коронарный поток увеличился лищь незначительно. Вызванной введенной внутривенно дозой

2 мг/кг арминона базовой субстанции

HCF и коронарных воздействий можно было бы добиться с помощью более низкой дозы в 1 мкг/кг предлагаемого соединения. Особое преимущество предлагаемого соединения заключается н том, что вызванные в систолическом и диастолическом кровяном давлении изменения никогда не превышали lOX, Воздействие предлагаемого соединения на ишемическую болезнь сердца является другим положительным свойством нового соединения. Ииокардиналь5

1О

55 ная ишемия была выз вана сжатие м ННс ходящего отрезка левой коронарной артерии. Вызванное соединением из примера l увеличение сократительной силы сердца можно было измерять даже во нремя реперфузии (после окончания сжатия).

С. Проверка «а хронически катетеризированных, находящихся под наблюдением, кошках.

Проверка на кошках проводилась по методу Раблочки и Мадера или в соответствии с модификацией этого метода.

С целью измерения кровяного давления аорта и легочная артерия были хронически катетеризированы. В соответствии с модификацией был катетеризирован также правый желудочек, чтобы определить величину (3p/2й „ „, (11CF). Соединение из примера I было введено в пероральной дозе 1 или

2 MI"/êã. Эти дозы не смогли вызвать значительного изменения ни в систолическом, ни в диастолическом кровяном давлении; не было оказано влияние и на пульс кошек. Увеличивающее сократительную силу сердца воздействие развивалось в течение 15-30 мин и оставалось на этом значительном уровне в течение последующих 6090 мин. Максимальное увеличение значения сократительной силы сердца ("пик") составило 20-25Х.

Непосредственный инотропный эффект был подтвержден на следующих опытах в лабораторных условиях.

D. Соединение иэ примера 1 вызвало зависящее от дозы положительное инотропное воздействие в электрически стимулированной, изолированной правой желудочковой сосочковой мышце зайца. Уже незначительная доза в

-5

0 И привела к значительному ответу, -4 доза в 5 ° 10 И привела к увеличению на 200Х.

Е. Соединение из примера 1 вызвало зависящее от дозы увеличение 1!СЕ в электрически стимулированном, изолированном препарате левого предсердия зайца. В нестимулированном препарате (правое предсердие) можно было наблюдать слабое 157-ное увеличение по частоте.

Табл. 2 и 3 доказали, что предлагаемые соединения из примеров 1 и 7 являются наиболее эффективными, они одинаковы или эффективнее, чем известное соединение амринон. На осно150368 I

В10

Í20

HC =CH

ОН

20 ния, подвергают взаимодействию с трехкрат25 ным избытком концентрированного гидразингидрата в среде инертного органического растворителя.

ОН

Таблица l о-.

Р.> Выход,7 Т.пл., С (растворитель крис таллиэации) Пози- Р.

Пример ция гру-ппы

ОН

227-229

180-182

238-240

232-234+

220-222

191 193 (50Z-ный этанол) (507.-ный этанол) (этанол) (этанол) (этанол) (этанол) 2 ,3

5

35,3

11,0

75,7

59,4

73,5

60,0

11е . He

Ме Уе

Ие I Ie

Ие Ме

Ме Ке

I .t 1."t

Н

Н

Н

Н

Н

3-Ие ток си

5-Хлор

5-Бром

+

Разложение.

Таблица 2

2,04

I,56

0,25

14

+40 -35

+35 -33

+5 +23 ванин биохимических исследований они оказывают свое положительное инотропное воздействие благодаря тому, что они подавляют ферменты фосфодивсте5 разы.

Предлагаемые соединения идентифицировались с помощью элементноro анализа, нерастворимого остатка, 1 00 и масс-спектрометрии. Протоны двойной Ip связи были или исключительно или большей частью в транс-положении.

Предлагаемые соединения имеют незначительную токсичность. ЕЭ О составляет перорально ) 200 мг/кг, а 15 подкожно >100 мг/кг (мышь).

Фор мула из обретения

Спо соб получения произ водных 1(гидроксистирил) -5H-2, 3-бензодиазепина общей формулы где R — водород, галоид, С< -С -алкоксигруппа;

В,и К вЂ” одинаковые и означают С „-С алкил или вместе означают метиленовую группу, отличающийся тем, что

2-бенэопирилий-перхлорат общей формулы I

1 где R, R, и R имеют укаэанные эначе150 3681!

О

Продолжение табл.2

Э 4 5 6

0,2 мкг/кг

4,76 +44,5 -33,05 ф

Є— изменение в систолическом артериальном кровяном давлении.

Т ° ванд °

Е !----"-!

Исспедуеюев! параметр н соединение

Дока, мг/кг и

Основа

Г" внутривенно

Коронат!в и поток

+I9,2 гз,7

+12,9

+4,0

О 25 3 100

+6,3

+3,7

+15,8 т4,7

Соединение ив примера I

+гв,о

» 9 ° О

+Э6,3

115,4

+27,1

6,8

+29, 6

+6,3

+25, 5

-13, 9

+25,9

16,!

+5,0

i3,4

+19, 7

114, Э

+5,5

24,1

0,5 6 100

1 0 5 100

+30,5

214,7

+З4,7

+!о,о

+15 ° 8

+5,7

+15,5

+9 ° 6

+34,5

+4 ° 9

+14,8

26 ° I

+12,4

+9,7 е31,1

i12>6 иср

0,25

5 100

Соединение ив примера 1

946 ° 9

+10, 4

+64,6к

+19,4

+39 ° 3

+10,4

+43,5

+1O, 7

+59,8

+14,3

+67,3 нз,з в24,O

+9,4

+2Э,9

43 ° 4

+6,5

+4,2

+40,8

+23 ° 4

0,5! оо

6 100 в19, 7

+11,2

+20,3 з,в

l,0

+6,4

+ 1,О коронарный поток

0,5

Амрино н

I,о

+4 ° 2 4,2

+30,5

+!О,l

+12,7

+6,2

+24,6

2&,5

+42,9

+6,5 г,о

+19,3

+11 ° 5 ису

0,5

+1O,2

+ +5 ° 4

+32,9

27>1

1,О

Амрн нон

+28,5

65,4 г,о ер а 0,005.

"р с О,OI.

Составитель Г. Коннова

Редактор Е . Папп Техред М.Дидык Корректор ° 1ерни

С.Че ни

Закаэ 5087/59 Тираж 352 Подписное

B1lHHIIH Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-иэдательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина, 101

7

9

1I

12

Лмринон

Иэопротеренол

5

5

5

5 100

6 100

1ОО

6 100

7 100 ! оо

+эв,г

210 4

f.19, 9

+40, Э

+17,6, +40,7

+!7,3

+45 ° 3

+ 1 9, I

+50,8

2!о,в

I,l4

4,00

1,91

0,55

1,00

l,8

2,44

I,50

+35,9 !

0,7

+47, 7

+17,7

+56,8ее

+!Э,з, +57,l

216,6 ф59,6%

+ 18,4

+51,5

ilI,О

3

4,5

40 более 60

+21,О

25,3

+39,4

+13,4

+49,9"

+!f,9

+42,1

i9,2

+58,4

+!4,6

+55,9

+!г,з

+55

+70 . +70

+20

+20

+25

+30

+40

+10,6

+3,9

+22,5

+4,5

+42,8

+10,6

+25,9

15,5

+зв,в

+9,2

+49,1

18,0

-26,2

-50

-45

-l5

-25

-3

-25

-28,3