Способ получения производных пристинамицина п @ в форме изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных в положении 26 группой SR пристинамицина П<SB POS="POST">в</SB>, где R - метилпиперидинил, /1-метил-2-пирролидинил/метил, 2-пиперидиноэтил, /4-метил-1-пиперазинил/ карбонилоксиэтил или группа C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил-NR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB> (она может быть замещена метилом, этилом или бензилом)

R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> - (одинаковые или разные) H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, циклопентил, циклогексил или NR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>-пирролидиновое, имидазольное или морфолиновое кольцо, N=1 или 2, в виде изомеров, или их смесей, или аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине. Цель - создание новых активных соединение указанного класса. Синтез ведут окислением сульфидпроизводных пристинамицина П<SB POS="POST">в</SB> м-хлорбензойной кислотой или диоксидом селена с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в случае необходимости разделением на изомеры или выделением в виде кислотно-аддитивных солей. 1 табл.

COIO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

И9) (111

I51I 5 С 07 D 498/14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTV

К (o)n

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4010148/23-04 (22) 10.01.86 (31) 8500377 (32) 11.01.85 (33) FR (46) 30,01. 90. Бюл. 1,"- 4 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Клод Баррьер, Клод Котрель и Жан-Марк Пари (FR) (53) 547.898(088.8) (56) Сьютер И. Химия органических соединений серы. Ч. 3, 1951. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДНЦХ

ПРИСТИНАМИЦИНА Пь В ФОРМЕ ИЗОМЕРОВ

ИЛИ ИХ СМЕСЕЙ, ИЛИ АДДИТИВННХ СОЛЕЙ

С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных в положении

26 группой SR пристинамицина Пь, где

R - -мегилпиперидинил„ (1-метил-2-пирИзобретение относится к способу с получения новых производных пристннамицина П ь общей формулы

2 ролидинил)метил, 2-пиперидиноэтил, (4-метил-1-пиперазинил) карбончлоксиэтил или группа Са-C4-алкил-1П<К (она может быть замещена метилом, этилом или бензилом); Rq и R — (одинаковые или разные) Н, С<-С ф -алкил, циклопентил, циклогексил или NRoR пирролидиновое, имидазольное или морфолиновое кольцо, и = 1 или 2, в виде изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине.

Цель — создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут окислением сульфидпроизводных пристинамицина П q м-хлорбензойной кислотой или диоксидом селена с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в случае необходимости разделением на изомеры или выделением в виде кислотно-аддитивных ,солей. 1 табл. где R — метилпиперидипил, (I ìåòèë-2-пирролидинил) метил, 2-пиперидиноэтил, (4-метил-1-пиперазинил)карбонилоксиэтил, или группа alk гВ R

Ъ а1К - С q-C<-алкил, нез амещенш п или замещенный метилом или бензилом;

5 и R - одинаковые или разные н означают водород; С, -Гщ -лл— кил, циклопентил, цикл ог» ксил или Rq и R> вместе с

1540655

ОН

О

У1

17 та.

I соседним атомом азота образуют пирролидиновое, имидазольное или морфолиновое кольцо; п= l или2, в форме изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение .в медицине, Цель изобретения - получение новых 10 производных пристинамицина П б, раст" воримых в воде, как правило, в виде солей, что позволяет вводить их человеку парентеральным путем.

Следующие примеры иллюстрируют практическое применение изобретения.

ЯИР-спектры иллюстрированных продуктов в этих примерах и в ссылочных примерах представляют общие характеристики, которые являются общими для 20 всех продуктов обцей формулы (Т), и частные характеристики, свойственные каждому из продуктов в зависимости от заместителей. В примерах или в ссылочных примерах приведены только 25 частные характеристики, зависящие от разньгх радикалов. Для продуктов общей формулы (I) все протоны обозначены в соответствии со следующей нумерацией 30

3а исключением специальных указа— ний все спектры получены при 250 МГц в дейтерохлороформе; химические сдвиги выражены в м.д. от тетраметилсилана. Применены следуюцие сокращения:

s — синглет; d — дублет; t — триплет;

mt — мультиплет; m — массивный; dd дублет дублета; dt — дублет .триплета; йЫ вЂ” дублет дублета дублета; йс!йй дублет дублета дублета дублета, Различные изомеры классифицированы произвольно согласио химическим сдвигам, наблюдавшимся в .ЯИР.

Называют изомером А„ и изомером А продуктов обцей формулы (I), в.кото55 рой п=l, изомеры со следующими характеристиками: приблизительно 1,7 (s, -СН в 33); приблизительно 3,8 (s СИ в 17); 5 (d, -Н <>) изомер Ар или )5 (d, -Н О ) изомер А», приблизительно 5,50 (d, широкий, -Н iq); приблизительно 6,20 (d, -Н < ); приблизительно 6,6 (NH в 8); >8 (s» -Н .

Называют иэомером В и изомером В продуктов обцей формулы (I), в которой n=l, изомеры со следуюцими характеристиками: приблизительно 1,5 (s

-СН в 33); приблизительно 3,7 и 3,9 (2d, ) СН » в 17); приблизительно 4,8 (mt, -Н д ); 5 (d, -Н ) изомер В или

>5 (d, -Н, ) изомер В, приблизительно 5,70 (предел АВ, -Н и и -Н o) приблизительно 7, 7 (7NH в 8); приблизительно 7,8 (s, -Н»р) .

Называют изомером А продукта общей формулы (II) изомер, обладающий характеристиками ЧХР» идентичными характеристикам, указанным выше для изомеров А, и А продуктов общей формулы (Е), причем следует ииеть в виду, что Н в 27 имеет характеристику:

4 ? (d, .Т б 1 Гц).

Называют изомером В продукта общей формулы (ЕЕ) изомер с характеристиками INP, идентичными характеристикам, указанным выше для изомеров В » u Bq продуктов общей формулы (I), имея в виду, что H в "7 имеет характеристи— ку: 4,6,(d, J i 2,5 Гц).

В примерах под термином флэш †хроматография понимают способ очистки, отличающийся тем, что применяют короткую хроматографическую колонку и работают при среднем давлении (50 кПа) с применением кремнезема с грануло— метрией 40-53 мкм.

В примерах из всех продуктов, за исключением особо оговоренных случа-. ев, могут быть приготовлены растворы

2Е-ной концентрации в виде хлоргидраПример 1. К раствору 3,59 г

26-(2-диизопропиламиноэтил)тиопристинамицина II> (изомер А) в 40 см- дио хлорметана добавляют при 0 С в атмосфере азота 0,4 смз трифторуксусной кислоты, затем 1,06 г 857-ной и -хлорпербензойной кислоты, подцер><ивая температуру 0 С. После перемешивания в течение 20 ч при 25"С реакционную смесь добавляют к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, затем водную фазу промывают три:<ды по 100 с» метиленхлорида. 0ргапические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, 5 154065 фильтруют, потом концентрируют досуха .при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С, получают 4,2 r тверь дого вецества желтого цвета, которое очицают импульсной хроматографиейг (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбирая фракции 20 см . Фрак 3 ции 22-28 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении 10 (2,7 кПа) и температуре 30 С, получают твердое вещество светло-желтого цвета, .которое перемевгивают в 10 смэ этипового эфира. Полученное твердое вецество отделяют фильтрованием и получают 0,62 r 26-(2-диизопропиламиноэтил)сульфинилпристинамицина Пg (изомер А) в виде желтого порошка с Т.пл. около 155 »С.

Спектр ЯИР: 0,90-1,15 (mt, -CH> 20

СН 5 в 32, 31, 30 ?N — (СН, ) ); 1,76 СН (s, -СН в 33); 2,75-3,15 (mt, СН в

15, -Н4 и g си,— си н 3»81 б (s, СН < в 17); 4,76 (d, -Н » ); 5,51 (d, -Н ); 6,20 (d, -Н и ); 6,48 (ш»

)NH в 8); 8,13 (s, -Н qð). 30

Фракции 35-45 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и получаю»г твердое вецество светложелтого цвета, которое перемешивают

35 в 15 см этилового эфира. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и получают 1,07 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)сульфинилпристинамицин Пь (изомер А 80К, изомер А 20/.) 40 в виде порошка светло-желтого цвета с Т,пл. около 145 С, ЯИР-спектр (изомер А<): 1,72 (s

-СН в 33); 2,70-3,15 (mt, CH q в 15, «Н4» Б СН N-СН )» 3»81 (s» СН y B 45

О СН

/X

17) 5»26 (d» -Нр/)» 6»46 (d» -Н»э ) э

6,15 (d, -Н„, ); 8,11 (s Нго)

26-(2-Диизопропиламиноэтил) тио пристипамицин Пг может быть получен следуюцим образом.

К раствору 52 г пристинамицина ПА в смеси -60 см дихлорметана и 520 сьР метанола добавляют по каплям в атмосфере азота при температуре -30 С

16 г 2-диизопропиламиноэтантиола, растворенного в 30 см дихлорметана.

Раствор перемешивают в течение 20 ч

5 . 6 при температуре -20 С, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗООС.-Полученное твердое вещество перемешивают двагсды с 1000 см этилового эфира, з отделяют фильтрованием, затем кристаллизуют из 100 см ацетонитрила. ъ

Кристаллы отделяют фильтрованием, поТоМ сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40 С. Получают таким образом 33,6 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)тиопристинамиггина П г (изомер А) в виде белых кристаллов с

Т.пл. около 122 С.

ЯИР-спектр. 1-1,15 (mt, -СН.ь изопропил); 1,72 (з, -СН в 33); 1,802,20 (mt, -Н »а, -Н 9); 2,50-3 (mt, -БСН СН -, N; 3,4 (d широкий, .-СН< . СН(-H q o); 4,74 (s широкий, -Н q7) 6,32 (m, -NHg ); 8, 15 (s, -Н гггг), 2-Диизопропиламиноэтанолтиол может быть получен по известному методу.

Пример 2. К раствору 10 г

26-(2-диизопропиламиноэтил)тиопри— стинамицип П е,(изомер А) в 300 см

3 хлороформа добавляют 1,22 r бикарбоната натрия, Охлаждают до -50 С и добавляют по каплям раствор 2,98 г 98Хной м -хлорпербензойной кислоты в

100 см хлороформа. Смесь перемегливают в течение 2 ч 15 мин при -50 С, потом добавляют к ней насыцеггггьпi водньпг раствор бикарбоната натрия. После перемешиваиия в течение. 15 мин при о

25 С смесь декантируют, затем водную фазу промывают трижды по 200 см дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и получают 10,62 г продукта в виде беловатого безе. Его растворяют B 400 см этилацетата, е потом обрабатывают 140 см» 0,1 н.водного раствора соляной кислоты. После этого рН водного раствора доводят до

4,2 путем добавления 400 см буферного раствора с рН 4,2. Водную фазу декантируют, органическую фазу промывают 400 см буферного раствора с рН 4;2. Водные фазы соединяют и промывают дважды 150 см этилацетата.

После декантации рН водной фазы доводят до 7-8 путем добавления бикарбоната натрия, потом промывают тргг" ды

300 см дихлорметана ° Органические фазы соединяют, промывают дважды

1 540655

Пример 3. Реакцию проводят по методике, описанной в примере 1, но исходя из 53,2 г 26-(2-диэтиламиноэтил)тиопристинамицина Пв, 6,25 см". трифторуксусной кислоты, 16,4 г Мхлорбензойной кислоты. Выполняют три последовательные очистки методом импульсной хроматографии (элюент : хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и ,отбирают фракции 40 см по следующей 30 схеме.

Схема очистки

Часть А (68 r)

Импульсная хроматография часть В 55 г (фракции 21-60) импульсная хроматография часть С часть Су, (фракции 25-35) ., (фракции 36-60)

10 r 18,8 r 40 импульная,хромато- импульсная хромаграфия тография часть D часть Е (5,58 r) (11,5 r) (фракции 18-30) (фракции 18-45) 45

Во всех случаях полученные фракции концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С.

Часть D перемешивают в 60 см этилового эфира. Полученное -.âåðäîå ве- 50 щество отделяют фильтрованием. Получают 5 r 2.6-(2-диэтиламиноэтил)сульфипилпристинамицина П > (изомер Ag) в виде желтого порошка с Т.пл. около

172 С. 55

Спектр ЯМР: 1,00 — 1,14 (mt, -СН в

32 + CH цепи); 1,75 (s, -СН e 33);

2,55-3,20 (mf, = СН q в 15, -Н4, 200 см> буферного раствора с рН 7,5.

Водную фазу промывают 50 см дихлорметана, потом органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С, получают 8,04 г светло-желтого твердого вещества, которое перемешивают в 100 смЭ этилового эфи- 10 ра, отделяют фильтрованием, потом сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40 С. Получают таким образом 7,5 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)сульфинилпристинамицина П (изо- 15 .мер, А) в виде желтого порошка с Т.пл. около 158 С; ЯИР характеристики идентичны характеристикам, приведенным в примере

СН -&СБ СН Ю ); 3,82 (s C

СН,—

О

4,81 (d, -Н ) 1 5,51 (d, -Н,,); 6.,19 (d, -Н „); 6,46 (сЫ, МН в 8) е &,13 (з, -Н qg

Часть Е перемешивают в 10 см зтиЬ лового эфира. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием. Получают 10,9 г 26-(2-диэтиламиноэтил) сульфинилпристинамицина П ь (изомер А

60Х, изомер А 157., изомер В 123, изомер Во 13X).

Спектр ЯМР: 1,00-1, 14 (mt, -CF3 в

32 и -И(СН СН;)А„и А ); 1,54 (s, -СНь в 33 В „и В ); 1,68 (s, -СН > в

33 А ); 1,75 (s, -СН в 33 А ); 2,652,95 (mt, -S(0) СН2СН Н и -HqA));

2,55-3,20 {mt, СН в 15, -Hq и

-&(O)СН СН М" А<); 3,77 (АВ предел

СН в 17 A ); 382 (s, ÑH в 17A<);

4,81 (d, -Hqq Ay); 5,24 и 5,25 (2d, -Нз . А! и В!); . 5 41 (d -Qts A )

5,51 (д, Н з А2); 5,99 и б (2d, -Нь

В! и Нь Вг)1 6 11 (d Нн (Й, H(l Ay); 6 46 (dd 7 КН в 8 AZ);

6,79 (дд, 7NH в & А ); 7,82 (s, -Н

В и В2); 8,12 {е, -H > А1); 8,13 (а -Hzî Аг) °

26- (2-Диэ тиламиноэ тил) тиопристинамицин Hg может быть получен следующим образом.

К суспенз: и 13,1 r пристинамицина

ПА в 150 см метанола добавляют растз вор 3„7 r диэтиламиноэтантиола в

Ь

15 см метиленхлорида. Полученныи раствор перемешивают в течение 18 ч

0 при температуре около 20 С, затем выливают в !500 см дистиллированной воды; полученную смесь экстрагируют трижды 1000 см (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досу-. ха при понюхенном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Полученный остаток очищают методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему); фракции 5-23 концентрируют досух» при пониженном о давлении {2,7 KHd) и температуре 30 С и получают !2,4 r 26-{2-диэтиламиноэтил)тиопристинамицина !1 B BHpp желтого порошка с T.ïë. около 105 С.

Спектр ЯМР: 1, 05 (.и, -N(CH@H3)2 +

+-Н 2 ); 1,70 (, -Н ); 1,85-2,15 (m, д2 р Н 2 ); " 60 (Ч !1(СН2СНз) 2 ) !

1540655!

2,75 (s, 8 СН СН ); 2,9 (dd, система ЛВХ, -Нf5 ); 3,10 (<Ы, система АВХ, -Н,g ); 3,40 (ddd, -Н ); 3,80 (в, 6,15 (d, -Н„); 6,60 (s широкий, ;НН в 8); 8,10 (s, "Н р).

Пример 4. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 5,5 r 26-(2- 10

-диметиламиноэтил)тиопристинамицина

Пв, 0,67 смм трифторуксусной кислоты, 1,8 r g<-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хрома-!

i тографии (элюент: хлороформ-метанол, 15

90-10 по объему), отбора фракций 30 см н концентрирования досуха фракций 23- 40 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,4 г 26-(2-метиламиноэтил)сульфи- 20 нилпристинамицина П (изомер Л 70Х, изомер. Л 152, изомер В(71, изомер

В 8X) в виде желтого порошка с т.пл. около 150 С.

Спектр ЧИР (изомер Л2): 1,77 (s, -СН в 33);,41 (s, -1(!(СН ) ); 2,70О

-Н ); 3,82 (в, СН в 1.7); 4,84 (mt, 30

-H> и -Н 7); 5,52 (d; -H,> ); 6,19 (d, -НН ); 6,42 (m, ИН в 8); 8,14 (sg Нур) е

26-(2-Дп<летиламиноэтил) тиопристинамицин П мо",.<ет быть получен слеЬ дующим образом.

IIo методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из

2,7 r пристинамицина ПА и 0,58 г

2-диметиламиноэтлнолтиола после очист40 ки методом импульсной хроматографии (элюент: хлороформ"метанол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций

11-17 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получа45 ют 1, I г 26-(2-дюлетиламиноэтил) тиопристинамицина П в виде желтого поь о рошка с .пл. около 100 С.

Спектр ЯИР: 2,35 (s, 6Н: -N(CI»>)s );

2,80 (n, 4Н: -S-СН СН -<1.,); 3,40 (ddd) 1H: -Н в); 4,75 (d, IН: Н т)

8, 10 (s 1Н: -Н <(), Пример 5 По методике, ана- логичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 4,7 r 26-(N-ме55 тил-11- э тил-2-амино э тил) т иоп рис тинамицина Ils, (изомеры Л 90Х, В I OX), 1,22 г бикарбоната натрия, 1,41 r

М-хлорпербензойной кислоты (98X) после очистки методом импульснои хроматографии (элюент:дихлорметан-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха фракций 44-52 при пониженном давлее нии (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 2,47 r твердого вещества желтого цвета, которое перемешивают в

50 смЗ этилового эфира, отделяют фильтрованием, сушат при пониженном

0 давлении (90 Па) и температуре 40 С.

Таким образом, получают 2,3 г 26-(N-метил-N-этил-2-аминоэтил)сульфинилпристинамицина П<((изомер Л ) в виде желтого порошка с Т.пл, около 145 С.

Спектр ЯИР: 1,09 (t, 1(1-СН -СН )1

1,76 (s, -CI<+ в 33); 2,31 (s, N-CHP;

2,54 (mf . Н-СН СН ); 2,80 (mf

-Н ); 2,70-3,10 (Ы, -S-СН вЂ” СН Л,,);

0

2,92-3, 12 (2<»<», =CI»g в 15); 3,24 (mf, -Н ); 3,82 (s, =Ca в 17); 4,82 (s, Нат); 5,51 (d, -Н(); 6,40 (dd, NII

26-(N-Метил-V-этил-2-аминоэтил) тиопристинамицин П (изомеры А 901, В I ÎX) мо>1<ет быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 14,11 г пристинамицина П и 3,2 г N-метил-N-этил-2-аминоэтлптиола, После перемео шивания в течение 4 сут при -20 С и очистки методом импульсной хроматогра= фий (элюент: хлороформ-метанол 90-10

Р по объему) > отбора фракций 80 см и концентрации досуха фракций 25-48 при понк«енно<л давлении(2,7 кПл) и температуре 30 С .получлют 4, r твердого вещества >"елтого цвета, которое сушат при пониженном давлении (90 кПа) и температуре 40 С. Получа-! ют таким обраsîì 4,7 r 26-(N-метил-N-этил-2-лминоэтил)тиопристинлмицинл

II> (изомеры Л 90... В 107.) в виде желтого порошка с Т.пл. около 140 С.

Спектр ЯИР: 1,1 (mf, СН СН„), !,73 (s, CH> в 33); 2,30 (s,. 1(!"СН ); 2,452,6 (mf, N-СН СН ); 2,68-2,78 (2<»Г,:

-SCI»@ C1» N ); 2, 78 (т>Г, — Н4); 2, 90 и

3, 12 (2<Ы, -СН вЂ” в 15); 3,40 (<1, -Н );

3,83 (s, -СН - в 17); 4,76 (s, -I»2, );

5,48 (d, -Н „); 6,14 (<», — H,(); 6, 3-, (mf, =NH в 8); 8,11 (s, -II„), 1(1-Метил-!(1-этил-2-лминоэтл1<тиол . <— жет быть получен по известному м»I < ду, исходя из 25 r N — метил-N-этила.,(на и 43,7 г этилентиокарбонлтл. по»л»

11 154065 дистйлляции получают 1,3 r И-метил-N-этил-2-аминоэтантнола в виде бесцветной жидкости, т.кип. (6,7 кПа)

52 С.

Пример 6. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 9,8 г 26-(3 диметиламинопропил)тиопристияамицина П (изомеры А/В 50:50), 1,18 см трифторуксусной кислоты, 3,1 г 9-хлор« пербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций !5 см и концентрации досуха фракций 53-75 при пониженном давлении .(2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,6 r 26-(3-диметипаминопропил)сульфинилпристинамицина П (смесь иэомеров) в виде жел- 20 того порошка с Т. пл. около 165 С.

Спектр ЯИР (смесь изомеров типа

А 453» Bg < .35Е и В 15Е); 1,53 (8» -СН в 33 В и В ); 1,75 (s -СН в 33 А ).; 2,26, 2,28 и 2,32 (3 s .25

NCH 3 изомеров); 3,82 (s, СН в

17 А®); 3 70 и 3 88 (2<1 » «СН в 17 .

В ); 3,69 и 3»91 (2 d» СН в 17 Bz)

4 76 (d» -Н В ); 5 25 (d» -Н В1)»

550 (й» -HI А ); 763 {mf, ИН в 30

8 Bg); 7,74. (mf, ЛН в 8 В„); 7,82 (s, Н р Bg, и В< )» 8, 14 (з» -Н р А ) .

26-(3-Диметиламинопропил) тиопристинамицин П« может быть получен следуюцим образом.

По методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, по исходя из

5,25 г пристинамицина Пр и 1,3 г

З-диметиламинопропантиола, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол,90-10 по .объему) и концентрации досуха фракций

6-29 при пониженном давлении (2,7 кПа) и .температуре 30 C получают 3,3 I"

26-(3-диметиламннопропил)тиопристина- 45 мицина П в виде желтого порошка с

T.ïë. .около 100 С.

Спектр ЯМР: 1,50 (в, ЗНх0,5: -Н.>.

I-й изомер); 1,70 (s, ЗНх0,5: -Н»»

2-й изомер); 1,80 (m, 2Н -SCHWA-СН»-CH N ): 2,20 (s, 6Нх0„5:

-N(CH>)< 1-й изомер); 2,25 (s, 6Нх0,5: -0(СН ) 2-й изомер); 2,40 (m, 2Н:

-СН -СН -СН NQ; 2, 70 (m, 2Н:

3»353 55

-СН -СН -СН»NQ.; 3 45/ (2 m, 1H: -H<<

»

4,601

: каждого изо ера) 4 703 (2 d, 1Н:

7,801

-Н „каждого изомера); 8 1 ((2 s, 1Н: -H

П р и и е р 7. По методике, аналогичной методике, описанной в,примере 1, но исходя из 6,3 г (26-2-диэтиламинопропил)тиопристинамицина П

0,72 сМ трифторуксуснои KHOJIQTbI H

1,91 г ц-хлорпербензойной кислоты после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций

60 см и концентрации досуха фракций

7-9 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗОО С получают 0,99 г

26-(2-диэтиламинопропил)сульфинилпристинамицина Пв (H3oMep A ) в виде желтого порошка с T.пл. около 150 С. (Спектр ЯИР: !,03-1,20 (mf, -СН -СН(СН )М(СН СН ) и СН в 32);

1,76 (s, -СН в 33); 3,82 (s, СН

17)1 4,79 (m, -Нг1); 5,53 (d, -Н,З)

6,20 (d, -Н, ); 6,42 (и, NH в 8);

8»13 (., -Н,", ) .

После концентрации досуха фракций

23-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,64 г 26-(2 — диэтиламинопропил) сульфинилпристннамицина Н» (изомер

А ) в виде желтого порошка с Т.пл. около 160-170 С.

Спектр ЯМР: 1,14 (mf, -М(СН СН ), );

1,24 (d широкий, СН вЂ” СН-М); 1,73

s (в, -СН я 33); 3,81 (АП предел, СН.» в 17); 5,28 (d, -Н ); 5,43 (<1, -Н „); б,! 5 (<1, -Кн ); 6,88 (m, .1 1Н в 8); 8,10 (ь, Н2о )

26- (2-Диэтпламинопропил) THoIIpH стинамицин П может быть получен сле II дуюцим образом. По методике, аналогичной методике, приведенной в примере 3, но исходя из 3,15 г пристинамицина П„ и I 8 г

2-диэтиламинопропаптиола, IIO<.IIe очистки импульсной хроматографией (элюент:метиленхлорид- 10 IIO объему), отбора фракций 20 см и KQH цеитрации досуха фракций 3-5 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,4 г 26-(2-диэтиламинопропил)тнопристинампцина П в виде желтого порошка с Т.пл. около

160 С.

Спектр ЯМГ: I (ш, 9Н; -Н Ф

-N(CH)< ); 2,50 (п » 6H:

Я СД -СН-М(СН ГН ) ); 3, 30 (m, I H:

55 ют при 200 С раствор 66 r этил-2-диэтиламинопропионата в 330 см этилового эфира. Реакцию поддерживают при ю

35 С в течение 5 ч, затем температуа ру понюхают до О С. После этого до3 бавляют по каплям при О С 12,4 см воды, перемешивают в течение 30 мин, затем смесь фильтруют через пористое стекло и промывают этиловым эфиром.

Эфирную фазу сушат над карбонатом калия, фильтруют, потом концентрируют досуха при поних<енпом давлении с (2,7 zIIa) и температуре 30 С. Получают 43,8 г х<елтой ехидности, которую растворяют в 200 см ацетона, потом добавляют 78 си 4,5 н.раствора газообразного хлористого водорода в этиловом эфире. Кристаллизуется-хлоргидрат 2-диэтиламинопроланола. После фильтрования получают 45,.2 г белых о кристаллов с Т.пл. 97-100 С.

Пример 8. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 4 г 26-(2-диэтиламинопропил)тиопристинамицина П (изоЬ мер А1, 1,16 г 987-ной М -хлорпербензойной кислоты и 1 г твердого бикарбоната натрия, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол,93-7 по объему), концентрации досуха фракций 21-48 при поних<енном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и отбора фракций 25 см» получают 2,69 r 26-(2-диэтиламинопропил)сульфинилпристинамицина ПВ (изомеры Лв) в виде желтого порошка с характеристиками, идентичными характеристикам продукта, полученного в примере 7.

26-(2-Диэтиламинопропил)тиопристннамицин П (изомер А) может быть поВ лучен по методике, аналогичной мето- . дике, описанной в примере 1, но исходя из 5 г пристинамицина Н1 и 4,62 г

2-диэтиламинопропантиола. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по . объему), концентрации досуха фракций 27-52 при поних<енном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и отбора фракций 40 см получают 60 смЗ этилового эфира, фильтруют, затем сушат.

Получают 8,2 г 26-(2-диэтиламинопропип)тиопристннамицина ПВ (изомер А) в виде светло-желтого порошка с Т.пл. около 122 С„

Спектр ЯИР:.1-1,15 (mf, -CH3 этнл +

+ СН»- р-И(С.»„НВ) ); 1,70 (в, -СН в 13 I,5406 126), 4,70 (d, 1Н: -H ); 8,12 (s, 1П! -11„) .

2-Диэтиламинопропантиол может быть получен следующим образом.

К раствору 29,5 г дихлоргидрата в-3-изотиоуреидо-2-диэтиламинопропана в 150 см дистиллированной воды добавляют 25 смВ 10 н.водногб раствора едкого патра. Смесь нагревают при -Ip о

100 С в течение I ч, охлаждают до о

20 С, доводят рН до 9 путем добавленйя 8 см> 12 и.водного раствора соляной кислоты затем экстрагируют трих<ды 100 см этилового эфира. Эфир- !5 ные фазы соединяют, сушат над карбонатом калия, фильтруют, затем кон- центрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С.

Смесь очищают дистилляцией. Получают

5,8 г 2-диэтиламино-1-пропантиола в виде бесцветпой х<идкости. Т.кип. (2,7 кПа) 78 С °

Дихлоргидрат s-1-изотиуреидо-2-диэтиламинопропана мох<ет быть получен . 25 следующим образом. К раствору 41 г хлоргидрата 1-хлор-2-диэтиламинопропана в 200 см

3 диметилформамида прибавляют 16,7 г тиомочевины. Смесь нагревают при ЗО

100 С в течение 30 мин, затем охлажо дают до 20 С. Образовавшийся белый осадок отделяют фильтрованием, промывают трижды 20 см диметилформамида, потом трижды 20 .см этилового эФира. 35

»

Получают 29,6 г дихлоргидрата в-1-изотиоуреидо-2-диэтиламинопропана в виде белых кристаллов с T.ïë. 247

249 С.

Хлоргидрат 1-хлор-2-диэтиламино- 40 пропана может быть получен следующим образом.

К 100 сМ тионилхлорида добавляют

В в течение 15 мин 45,2 r хлоргидрата

2-диэтипаминопропанола, затем нагре- 45 о вают до 80 С. После перемешивания в течение 2 ч избыток тионилхлорида

/ отгоняют и остаток растворяют в

200 см этилового эфира. Кристаллизуется хлоргидрат 1-хлоР 2-диэтиламино- 5р пропана. После фильтрования получают

48,2 г белых кристаллов с Т.пл.

112 С.

Хлоргидрат 2-диэтиламинопропанола может быть получен следующим образом, В атмосфере азота к суспензии

10,6 r литийалюминиевого гидрата в

1 л этилового эфира медленно добавля15

1540655

СН,-СН,, 33); 2,35-2,60 (mf, - 0 )

СН -Сн

2,50-3,10 (mf, -ЯСН СН-); 2,75 (mf, -Hà); 2 89 и 3 05 (2 dd м

2,92 и 3,08 (2 dd .3,30 (mf (тп -Н@ ) „3,86 (а, -СНг в 17) 10

1 4,69 (d

-H<>); 5,45 (d, -Н1 )1

6,13 (d н

;6,14 (d

6,51 (dd)

6,53 (dd!

6, 4-6, 0 (mf. «NH

-Н )„ 8,09 (в, -lg .

Из фракций 59-77 получают 1,07 r

26- (1-диэтиламино-2-пропил } сульфинилпристинамицин Пг (второй изомер) в виде светло- <елтого твердого вещества с Т.тл. 128 С.

2-Диэтиламинопропантиол может быть получен по способу, описанному в примере 7.

Пример 9. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, исходя из 4,58 r 26-(1-диэтиламино-2-пропил)тиопристинамицина П (изомеры А), 1,29 г fl-хпорпербензой- ной кислоты (983-нар!) и 1,14 г твердого бикарбоната натрия>после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 97-3 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С соответственно фракций 59-77 и 79-97 35 получают из фракций 79-97 1,47 г 26-(1-диэтиламино-2-пропил)сульфинилпристинамицин П (первьд изомер) в виде твердого вещества светло-желтого цвета с Т.пл. около 132 С.

Спектр ЯМР: 1,02 (t, -СН этил);

1,34 (а, СН -СН-Снг!1(С Н,) )1 72 (s, -СН в 33); 2-,5-2,7 (mf, Сн -СН -N ); 2, 77 (mf, -Н,1)

СПй

2,87 и 3,09 (2 dd, СН в 15); 2,97 (mf, -S-CH «); 3,72 (mf, -Н }1

3,80 (s,CHg в 17); 4,92 (mf, -Н т)! . 5,43 (d, -Н, ); 6,15 (d, -H<, ); 6,72

Спектр ПИР: 1,72 (s, СН в 33);

3,4 (mf, -H ); 3,79 (s, C+ в 17);

4,74 (mf, -Йгт); 5,48 (d, -И > ); 6,18 (й, -Н11 ); 6,80 (mf, NP в 8); 8,09 (з -Hae)26-(1-Диэтиламино-2-пропил)тиопристинамицин Пк. (изомеры А) может быть получен по методике, аналогичной методике, приведенной в примере 1, но исходя из 13 г пристинамицина П и 4 г

1-диэтиламино-2-пропантиола, После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 46-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С с отбором фракций 50 смР получают 8 r бледно-желтого твердого вещества, которое кристаллизуют из 30 смР ацетонитрила. После фильтрования и сушки получают 5,91 г 26-{1-диэтиламино-2-пропил)тиопристинамицина П (изоме5 .ры А) в виде белых кристаллов с Т.пл.

136 С.

Спектр ЯМР: 0,9-1,10 (mf, И(снгСНЗ)г); 1,33-1,37 (2 Л, ÑÍ -CH-СН Л,) 1,7 (s, -СН в 33);

СНъ2,4-2,65 (mf, -СН И ); 2,76

-CHr(mf -Н1); 3 (mf -S-СН );,9 и 3,1 (2 dd, — СНг в 15); 3,52 (mf, -Н, ); .3,81 (s, СНг в 17); 4,78 (d, -Нг1);

5,46 (d, -H ); б, 14 (d, -Н

1-Диэтиламино-2-пропантиол может быть получен по известной методике.

Пример 1О. 11о методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 1,7 г 26-j2-диметиламинобутил-2 (К)) тиопристинимицина П (изомер A) 0,50 г бикарбоната натрия и 0,45 г 98Х-ной

Р-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 85-15 по объему) и концентрации досуха фракций 35-58 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают,1 r твердого вещества белого цвета,.которое перемешивают в

30 см этилового эфира. После фильтрования и сушки получают 0,95 r 26— t2-диметиламинобутии-2(R)) сульфинилпристинамицина П > («юмер Аг) в виде твердого вещества белого цвета с

Т.пл. около 12б С.

1540655

СпектР»11»): 1 (mf, Н-рИ-СН -СН3);

1,45-1, 75 (mf, =N-ЧН CHICHI ); 1 у 78 (s, -CH> в 33); 2, 50-3, 05 (mf, -S-СИ -СН- и -H ) 2,93 и 3, 14

О (2 сЫ, СН в 15); 3,3) (mf, -И );

3,84 (s, -СИг в 17); 4,84 (d, -йг )1

5,51 (d, -Нц); 6,19 (d, -Н»т ) е 6,30 (dd, NÍ в 8); 8,15 (s, -и„").

26-(2-диметнлеминонутил-2-(R)j тиопристинамицин П (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 8 r пристинамицина ПА и

l5

2,3 г 2-диметиламинобутантиола-2 (R), После очистки методом импульсной хроматографиии (элюент: дихлорме тан-ме танол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 36-55 при пониженном

20 давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 3 г 26-j2-диметиламинобутил-2(Е))тиопристинамицина HII, (изомер А) в виде светло.-желтого вещества с. Т.пл.25 около 120 С.

После кристаллизации 0,9 г этого продукта из 5 см ацетонитрила полу3 чают, после отделения фильтрованием, О, 2 г 26- (2-диметиламинобутил-2 (Н)1 тиопристинамицина П (изомер А) в. ви де белых кристаллов с Т.пл. 122 С.

Спектр Я»») : (mf,:N-СН-СИ -СН );

1,4-1,7 (mf,:11- )т-СИ С) 3 1,72 (в, -CH . в 33); 3, 20 (s, -N(CP <)< );

2,5-2,85 (mf, -S-СН -СН и -Н,));

2,93 и 3, 10 (2 dd, C)Ig в ) 5); 3,34 (d широкий, -H<< ); 3,83 (s, СИ в

17); 4, 76 (з широкий, -Н -у); 5,48 (d, -Пц ); 6,14 (d, -И и ); 6,26 (dd,,)»и в 8); 8,13 (s Нао)

2-Диметиламинобутандиол-(R) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной ниже в примере )1, исходя из 52,4 r трифенилфосфина, 3 45

40 см диизопропилзодикарбоксилата, 12 г 2-диметиламинобутанола (R) и

I ,l5,2 см тиолуксусной кислоты (в этом случае промежуточньпт триэфир гидролизуется непосредственно во время хроматографии на силикагеле).

После очистки методом импульсной хроматографии (элюент: дихлорметан—

1000 см, затем дихлорметатт-метанол, 85-15 по объему,, — 2000 см, потом дихлорметан-метанол, 80-20 по объему- 55

4000 cM ), отбора фракций 100 см и концентрации досуха при пониженном давлении фракций 42-60 получают )4 r желтого масла, которое очищают дис— тилляцией. Получают таким образом

2,4 г 2-диметиламинобутандиола (R) в виде бесцветной жидкости. T. кип. (4 кПа) 70-75 С.

Пример 11. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но с применением 2,67 г 26-(2-диметиламино-3-фепиппропил-2-(s)1 тиопристинамицина П (изомер А), 0,7 г бикарбоната натрия и 0,7 г 987-ной

Ц-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха фракций 19-23 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,3 r светложелтого твердого вещества, которое перемешивают в 50 см этилового эфира, отделяют фильтрованием и получают

1,18 r 26-) 2-диметиламино-3-фенилпро- пил-2(s)) сульфинилпристипамицина П (изомер А ) в виде светло-желтого

0 твердого вещества с T.ïë. около 150 С.

Спектр ЛМР (400 ИГц, CDC1 ): 1,73 ! (s -СН в 33); 2,4-2,6 (mf

2,8-3,15 (тп», и

S — СН-С ); 2,44 (s, — Н(СИ ) );

3 t р

2,77 (mf, -Н ); 2,89 и 3,1 (2 dd, =CH в 15); 3, 18 (mf, -H2 ); 3,82 (s, СН в 17); 4 68 (d, Нат) у 5 51, d, -H»g ); 6,19 (d, -Н ); 6,50 (dd, -ИН в 8); 7,18 (d, -Н в 0-фепила);

: 7,23 (t, -Н в т) -фенила); 7, 31 (t, -и в р-феофила); 8,13 (s -14o ) .

Получают 1 У.-»тьпт водит п» раствор

26 — (2-диметиламино-3-фенилпропил — 2 (s)) сульфинилпристинамицина П (изомер А ) из следующж: ингредиентов: продукт

30 мг; 0,1 ц.соляная кислота 0,45 см, дистиллированная вода до 3 см

26-(2-Диметиламино-3-фенилпропил-2(з))тиопристинамицин П (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в гримере 1 для получения исходного ве»тества, но из 7,13 r пристипамицина Л » и ,2,65 г 2-диметиламино-3-фенилпропан—

I тиола (s), и после очистки методом .импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций 60 см и концентрации досуха фракций 33-43 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 C

19

1 540655

20 получают 4,6 r светло-желтого твердого вецества, которое перемешивают в

50 см этилового эфира, фильтруют, потом сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 45 С.. Получают таким образом 3,6 г 26-).2-диметил" амино-3-фенилпропан-2(s)) тиопристинамицина По (изомер А) в виде бледножелтого порошка с T,ïë. около l)0 С.

Спектр ЯИР: 1,69 (s, -СН в.33);

2,38 (s, -g(CH>)+ ); 2,35-3,05 (mf»Н

l -8СН -C-СН ); 2 73 (mt, -H4) 2,89.и 3,10 (2 dd, СН в 15); 3,26 (о широкий, -H ); 3,81 (d, «СНо в 173; .20 4,68 (s широкий, -Н ); 5,47 (d, -Н@ ); 6, 12 (d, -Н „); 6,27 (mf, -))H в 8); 7,18 (d, -Н в О-фенила); 7,21 (t, -Н в п-фенила); 7,30 (t, -Н в

И-фенила); 8,11 (s, -Нш). 25

2-Диметиламино-2-фенилпропантиол (s) может быть получен следующим образом.

К раствору 20 r 2-диметиламино-3-фенилпропантиолацетата.(s) (неочи- 30 щенного) в 50 см метанола добавляютв атмосфере азота 0,2 г метилата натрия и нагревают с рефлюксом в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2»7 КПа) и температуре 30 С и получают жидкость» которую очищают дистилляцией. Получают 2,4 г 2-диметиламино-3-фенилпропантиола (s) в виде бесо цветнОй жидкОсти, т.кип. (14 па) 95 ср 40 которую используют как таковую для следующей реакции.

2-Диметиламино-3-фенилпропантиолацетат (s) может быть получен следую-, щим образом. 45 о

В атмосфере азота при 0 С добавля-. ют 41,97 r трифенилфосфина к 310 см

$ тетрагидрофурана, затем добавляют по каплям 31,5 см> диизопропилазодикарбоксилата и перемешивают в течение

30 мин при 0 С. К полученной белой суспензии добавляют по каплям смесь

15 r 2-диметиламино-3-фенилпропанола (s) и 11,44 см» тиолуксусной кислоты, растворенной в 160 см тетрагидрофурана. После перемешивания в течение

1 ч при 0 С и в течение 1 ч 30 мин при 25 С смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С, К полученному маслу добавляют 190 см» метанола, выпадающее в осадок твердое вецество белого цвета отделяют фильтрованием и филь" трат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темперав туре 30 С. Затем остаток перемешивают с 200 см изопропидококсида, выпадаюЯ щее в осадок твердое вещество белого цвета снова отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют, получают

45 r желтого масла, которое очищают методом импульсной хроматографии (элюент:дихлорметан-метанол, 90-10 по объему), и собирают фракции 100 см.

»

После концентрации досуха фракций

37-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 10,4 г 2-диметиламино-3-фенилпропантиолацетата (s) в виде масла желто-.оранжевого цвета (содержащего трифенилфосфиноксид).

Н р и м е р 12, Применяя методику, аналогичную методике, описанной в примере 1, но исходя из 12,5 г 26- (2-(1-пирролидипил) этил) тиопристинамицина П (изомер A 907.)» 1,47 см трифторуксусной кислоты, 3,86 r м— хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 85-l5 по объему}, отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 18-25 при пониженном давлении {2,7 кПа) и температуре 30 С получак>т 3,9 г 26-(2-(1-пирролидинилэтил) сульфинилпристи намицина П (изомеры Л, 603, А 253, В» )5X) в виде желтого порошка с Т.пл. около 175 С.о

Спектр ЯМР (изомер Л,): 1,74 (s, СН,—

-СН в 33); 2,62 (mf, -N );

СН— ф

2,70-3,20 {nf СН в 15, -S-СН СН И » -Но); 3,81 (з„СН в 17);

5,28 (s широкий, -Н „ }; 5,45 (d, -Н)з ); 6,14 (d» -H), ); 6,58 (mf, ))Н в 8)» 8,12 (з, -Н о ).

После концентрации досуха фракций

26-43 при пониженном давлеиии (2,7 кПа) и температуре 30 С получают

4,36 r 26-(2-{l-пирролидинил)этил) сульфинилпристинамицина П,изомер А

75Х» изомер А, 5Т» изомер В 10Х изомер В 10 } в виде желтого порошка с Т.пл. около 145 С.

2!

Спектр ЯИР (изомер Ло): 1,76 (s, -СН в 33); 1,82 (т» СН в -3 и -4 пирролидинила); 3,63 (ш -1 -СН -)

"г

СН— и

2,85-3,20 (mt., -8-СН -СН и СН< в

l5); 3,82 (s, =CH в 17); 4,84 (dd, -Ну + d, -Н 1 ); 5,51 (d,. -Нц ); 6,18 (с1» НН )» 6»47 (Ы» 11Н в 8); 8,13 (s, -H ), 1

26-(2- (1-Пирролидинил) этил) тиопристинамицин П может быть получен следуюшим образом.

Применяя методику, аналогичную ме- 15 тодике, описанной в примере 3, но ис ходя иэ 5,25 г пристинамицина П и

1,7 г 2-(l-пирролидинилэтантиола), после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 95-5 по объему) и концентрации досуха фракций 19-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С о получают 3,9 г 26- (2-(1-пирролиди|нип)этип) тиопристимамииива П» в виде 2» желтого порошка с Т.пл. около 115 С. о

Спектр ЯИР: 1,90 (mf, 4Н: СН2 — N 1

Сн, 30

2 2,50-2,80 (m, 6Н:

Н2

-д СН»СН М ) )>

3,40 (d, IН: -Н ); 4,75 (d, IH:

-На».в ); 8, 1О (3» I Н: -Н о } е

Пример 13. Применяя методику,.аналогичную методике, описанной в примере 1, но исходя из 6 r 26-(2- 40

-пиперидиноэтил)тиопристинамицина П

Ь (изомер Л), 0,69 см трифторуксусной кислоты и 1,82 г 85,".-ной 9 -хлорпербензойной кислоты, после очистки ме-. тодом импульсной хроматографии (элюент .хлороформ-метанол, 85-15 по объему), отбора фракций 20 см» и концентрации досуха фракций 52 †1 при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпео ратуре 30 С получают 4,7 r твердого вецества желтого цвета, которое снова очицают методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформметанол, 85-15 по объему) и отбирают фракции

5 см . После концентрации фракций ф

9299 при пониженном давлении(2»7 кПа) а и температуре 30 С получают 1,83 г твердого вещества желтого цвета, которое перемещают в 20 см» этилового эфира, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) о и температуре 30 С. Получают таким образом 1,51 r 26-(2-пиперидиноэтил) тиопристинамицина П (изомеры Л<

90Х А IOX) в виде желтого порошка о» о о с Т.пл. около 162 С.

Спектр ЯИР (400 ИГц, CDC1 ): 1,52 (mf, — M СН g, 1,70 (mf, -Х ) )

2 1,78 (s, -СН в 33);

СН2

2,64 (mf, — Я

СН

2, 80 (mf, г

-Н ); 2,85-3,25 (mf: -5-СНо-СН -N );

2,94 и 3,15 (2 dd, СН» в 15); 3,20 (mf, -Н 6); 3,83 (s, CH> в 17);

4 92 (d Нач), 5 54 (d На) 6 24 (d» -Н,„); 6,70 (mf, NH в 8); 8,14 (ssÄ -Hying)После концентрации досуха фракций

100-140 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают

2,11 г твердого вешества желтого цвета, которое перемешивают в 20 см

3 этилового эфира, отделяют фильтрова= нием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 30 С. Получают 1, 75 г 26-(2-пиперидиноэтил) тиопристинамицина Ïll, изомеры А 507»

50K) в виде желтого порошка с

Т.пл. около 152 С.

Спектр ЯИР: 1,74 (s, -СН в 33 изомер. А„); 1,78 (s, -CH в 33 изомер

А,»}; 3,20 (mf, -Н» изомер Ag); 3,46 . (mf, -Н изомер А ); 3,82 (АВ предел, =CH< в 17 изомер Л1); 3,83 (s, CH в

17 изомер Ао}; 4,90 (d, -H 7 изомер

A ); 5, 30 (s, -Н г изомер Л1) 5, 52 (d Н <> изомер А ); 5,54 (d, -Н 3 изомер А»}; 6,60 (dd, -Н5 изомер A };

6,70 ((Ы» -Н изомер Л ) {s, -Н О изомеров Ау и A ) .

26- (2-Пип еридиноэтил) тиопристинамицин П (изомер А) может быть получен следуюшим образом.

Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 11,8 г пристинамицииа П и 3,58 r 2-пиперидиноэтантиола, после очистки методом импульсной хрома23 15406 тографии (элюент:хлороформ-метанол, 85-15 по объему), отбора фракций

60 .сМ и концентрации досуха фракций

Ъ

24-31 при пониженном давлении

{2,7 кПа) и температуре 30 С получают

8,3 r 26-(2-пиперидиноэтил) тиопристи" намицина II> (изомер А) в виде светложелтого порошка с T,ïë, около 120 С.

Спектр ЯИР: 1,08 (й, -СН в 32); 10

ra

1,40-1,60 (mf, -20 СК )!1 1,601,80 (т(, 8 ) ); 1,73 (а, -0Н в 33) 2)45-2,90 (nf -8-СН "СНСНЕ- N ); 3,43 (mf, -Н )1

Ф

3,82 (s, СН0 в 17); 4,71 (s широкий, 20

-Hgq) 6 5 50 (с1, Hg ); 8>13 (d2 -Hgo), II р и м е р 14. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя иэ 3,2 г

26-(2-(! -ииилаэолил) этил) тиопристииа- 26 иицина П (изомеры А 85 !, В 15X), 1 г бикарбоната натрия и 0,93 r ф-хлорпербензойной кислоты (98_#_-ной), после очистки методом импульсной хроМагогра Фин (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 25 см и концентрации досуха фракций 29-49 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗО С получают 1,4 г желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество снова. очищают ме35 тодом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-IO rto o6>ему), отбирая фракции по 10 см . Пос3 ле концентрации досуха фракций 47-55,@> при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗО С получают 0,62 r светло-желтого твердого вещества, которое перемешивают в 20 см этилового эфира, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40 С. Получают таким образом 0,6 r 26-j2-(1-имидазолил)этил)сульфинилпрнстинамицина П (изомер А ) в виде твердого вещества желтого цвета с Т.пл. около 170 С. ь

Спектр ЯИР (400 МГц, СВС1 ): 1,80 (s, -ClI> в 33); 2,72 (mf, -Н ); 2,973,09 (2 dd,=сй, а 15); 3,0 (mf, «Н„. и один Н -Б- СНь-); 3,48 (mf, 55

0 другой Н -S- СН -); 3,82 (предел АВ, 0

55 24 CHg в 17); 453 (dd2 N СН )1, 4,77 (а, -Н„)1 5,52 (d, -Н„); 6,16 (й, -Н„. )1 6,46 (сЫ, «11Н в 8), 7,12 (s, -1 — СН=СН вЂ” N =); 7,69 (s, =N—

CH N-); 8,16 (s, -Н ), 26-(2- (1-Имидазолил) этил) тиопристинамицин П0 может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 3, но исходя из 14,35 r пристинамицина 21,() и 3,5 г 2"(1-имидазолил)этантиола. После перемешивания

О в течение 18 ч при 20 С, очистки методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему) и концентрации досуха фракций

34-59 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают твердое вещество желтого цвета, которое перемешивают в 60 см этилового эфира, затем отделяют (1)ильтрованием и получают 10,9 г 26- (2-(1-имидазолил)этил)тиопристинамицина П> (изомер

А 85Х, В 157) в виде твердого веще(.тва желтого цвета с Т.пл. около 160 С.

Спектр HNP: 1,53 (s, -СН2 в 33 В); 1,73 (s, -CH в 33 А); 2,74 (mf,. ,-H4 А); 2,86 и 3,14 (2 с1сРСН в 15 А);

2,85-3,05 (mf, -СЯ -); 3,11 (mf, -Ilgwu A); 3,32 (mf, -Нр В), 3,82 (предел

АВ, -СН в 17 A); 4, 15 — 4, 30 (mf, -СН 11 ); 4,58 (d, -Н Л) 1 4,68 (d обу)((епный, -H А); 5,44 (d, -Н(1 A);

6,16 (d, -II A) 6,83 (dd, щт в

8 А); 6, 97 и 7, 08 (2 s, N-CH=CHN В);

7,01 и 7,10 (2 s, «N-СН=СКН А); 7,54 (s, N-CH=N-В); 7,61 (s 2 N-CP=N-А);

7,64 (mf, 11Н в 8 В); 7,82 (s, -Н ь B); 8,09 (з, -Hgo Л).

2-(1-Имидазолил)этантиол может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 11 для получения исходного вещества, но исходя из 21 г 2-(1-имидазолил)этандиолацетата и 0,5 г метилата натрия.

После очистки дистилляций получают

2 3 г 2-(1-имидазолил)этантиола в ви2 ь де масла (т.кип. (20 Па) 99,5 С).

2-(1-Имидазолил) этантиолацетат может быть получен по способу, аналогичному способу, описанному B npuueре 11 для получения полупродукта, но исходя из 15 г 2-(1-имидазолил) этанола, 70, 2 г трифенилфосфина, 55,8 см диизопропилазодикарбоксилата и 21 см тиолуксусной кислоты, После очистки методом импульсной хроматографии (элюент. метиленхлорид

1 540655

1500 см, затем зтилацетат-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций

100 см и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С фракций 21-35 получают

2I,14 r 2-(1-имидазолил)этилтиоацетата в виде желто-оранжевого масла, которое применяют далее без дополниI тельной очистки. 1О

Пример 15. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 5,5 r

26-(2-морфолиноэтил) тиопристинамици15 на П > (изомер Л), 1, 3 r бикарбоната натрия, 1,4 г ф -хлорпербензойной кислоты (98K-ной) получают после экстракции реакционной. смеси, сушки органической фазы няд сульфатом маг- 20 ния, фильтрования и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С твердое вешество о светло-желтого цвета, которое перемешивают в 100 см изопронилоксида, от- 25

Э деляют фильтровянием, зятем сушат при пониженном давлении (90 Пя) и температуре 35 С. Получают таким обе разом 4,8 г 26-(2-морфолиноэтил)сульфинилпристинамицина Г1 (изомер AZ) в виде твердого вешествя светло-желтого цвета с Т.пл. около 126 С.

Спектр ЯМР: 1,77 (s, -С11 в 33);

-СН12 6-3 1 (mf -8-СН вЂ” СИ Л

z г 35 сн и -Н4.); 2,85 и 3,13 (2 dd:CÍz в 15);

3,20 (mf, -Н ); 3,78 (mf, -CF -0- СН );

3,8! (s, СН в 17); 4,85 (mf, Н ) 40

5 53.(d, -Нц ); 6,20 (d, -Н„); 6 53 (mf, NH в 8); 8,14 (s, -Hqo )

26-(2-Иорфолиноэтил)тиопристинамицин П (изомер А) может быть получен способом, аналогичным способу, опи- 45 санному в примере 1, но исходя из 15 г пристинамицица П и 6,3 г 2-морфоли,ноэтянтиола. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент. этилацетат-метанол, 75-25 по объему) с отбором фракций 30 см и концентра3 ции досуха фракций 35-49 при пониженном давлении (7.,7 кПа) и температуре

30 С получают !l г твердого вешества о бежевого цвета, которое кристаллизуют из 120 см ацетонитрила. Получают таким образом 5,7 r 26-(2-морфолиноэтил)тиопристинамицина П1 (изомер А в виде белых кристаллов с Т.пл. I32 Са

26

Спектр ЯИР: 1, 7 3 (s -Сн в 33 );

Сна2,50 (mf, -N ); 2,6-2,9 (mf, сн—

-Н4.); 2, 64 (mf, N-CH -); 2, 79 (ref, -SCQ-); 2,91 и 3,11 (2 dd . -СН в

15); 3,37 (d широкий, -Н ); 3,74

Cua(nifð 0 ); 3 83 (s СН в

l7); 4,74 (s широкий, -Н ); 5,45 (d -Н,) ); 6,13 (d, -Н „); 6,28 (mf, ..-ИН в 8); 8 13 (s, -Н ).

Пример 16. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере I, но исходя из 5,8 г

26-(2-бутиламиноэтил)тиопристинамицина П (изомер А 807, изомер В 20X)

0,68 см трифторуксусной кислоты, 1,8 г 11 -хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций

15 см" и концентрации досуха фракций

9-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) а и температуре 30 С получают 1,7 r

26-(2-бутиламиноэтил)сульфинилпристинамицина П (изомер А 707, изомер В1

15Е, изомер В, 15K) в виде желтого порошка с Т.пл. около 140 С. о

Спектр ЯМР (изомер А): 0,85-1,00 (mf, -CH> в 31 и 30 + -СН> цепй);

1,34 (mf, -СН СН }; 1,48 (mf, СН СН СН, Cll ), 1,75 (s, CH в 33), 2,50-3,30 (mf, -Н, †.СП4 в 2, 8 СН СН 1 СН-, Н ), 3,80 (s, 0

CHZ в 17); 4,80 (d, -Н )1 5,50 (d, . -Н I) ); 6,17 (d, -Н н ); 6,40 (dd, ИН в 8); 8,12 (з, -На@)

После концентрации досуха фракций

)8-24 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают

0,5 r 26-(2-бутиляминоэтил)сульфинилпристинамицина П (изомер А 85Х, изомер В 157.) в виде желтого порошка с Т.пл. около 170 С, !

Спектр Я% (изомер А ): 0,85-1,00 (mf, -СН в 31, 30 и -CH; 1,33 (mf, -СН СНЗ); 1,47 (mt, -СН СН СН СН 1

l,71 (s, -CH в 33); 2,50-3,25 (mf, -S-СН СН И вЂ” и -Н4), 3,79 (АВ предел, 4

0 . СН в 17); 5,26 (с1, -Н .,); 5,44 (с1,,-Н ) 6 13 (d, -Н„); 6 62 (ш,,в 8)1 8,10 (s, -Н ). г

1540655

26-(2-Бутиламиноэтил)тиопристинамицин П (изомер А 80%, изомер В 20%) может быть получен так, как описано ниже в примере 17.

Пример 17. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 3,15 г

26-(2-бутиламиноэтил)тиопрнстинамицина П (изомер В),- 0,37 см трифторук- !0 сусной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хло" роформ-метанол, 90-10 по объему), от- . бора 15 см и концентрации досуха фракций 18-35 при пониженном !5 давлении (2,7 кПа) и температуре

30 С получают 1, 18 r 26-(2-бутиламиноэтил)сульфинилпристинамицина П (изомер В1 65Х, изомер В 35%) в виде желтого порошка с T.ïë. около 140 С. 20 о

Спектр $INP:,0,90-1,05 (mf, -CHI в

30 и 31 и -СН цепи В! и Bg) 1,40 (mf, -СН,СН, В, и В,); 1,50 (mf, "СН СН СН СНэ B„ ll Bs); 1,57 (s, -СН

B 33 В H В ); 2, 63 (Е, IICHgCHgCQCHg

В и В ); 2,65-3,30 (mf, -Б"СН СН И»

"СН в 15, -Н В и В ); 3,74 и 3,92 (2 d СНа в 17 В ); 3 73 и 3,94 (2 d, СН в 17 В ); 4,78 (d, -,Н Н );

4,75-4,90 (mf, -Н11 и -H+ В1 и В );

5,27 (mf, Нгъ В4 };, 5,70 (2 d9,Н11

В1 и Bg); 7,69 (сЫ9 %1 В 8 Bg);

769 (dd, NH в 8 В1); 7,84 (s, 35

НЙО В ); 6,85 (s Нйо В1).

Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из 25 г пристинамицина ПА и

6,34 г 2-бутиламиноэтантиола, после

40 очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций

60 см и концентрации досуха фракций

12-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 3,!5 г 26-(2-бутиламиноэтил)тиопристинамицина П в виде желтого поВ ф рошка с Т.пл. около 110 С, После концентрации досуха фракций 15-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и тем- 50 пературе 30 С получают 5,89 r 26-(2-бутиламиноэтил)тиопристинамицина П

6 (иэомер А 80%, изомер В 20%).

Пример 18. Действуя по ме.тодике, аналогичной описанной в примере 1, но исходя из 8,6 г 26-(2-де,циламиноэтил)тиопристинамицина П, 0,9 см трифторуксусной кислоты, 2,.35 r tu -хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему); отбора фракций

40 см и концентрации досуха фракций

12 — 15 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,5 г 26-(2-дециламиноэтил)сульфинилпристинамицина II> (изомер Л 809) в виде желтого порошка с Т.пл. около

128 С.

Спектр ЯИР: 0,88 (r., -(СН ) — СН );

1,30 (m (=CH ) ); 1,50 (m, (=СН ) );

1,77 (d, -СН в 33); 4,81 (d, -H> ); (mf, ИН в 8); 8,13 (s, -Н ).

После концентрации досуха фракций

15 — 19 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают

2,51 г 26-(2-дециламиноэтил)сульфинилпристинамицина П (смесь изомеров) в виде желтого порошка с Т.пл. около

124 С.

Спектр Я?1Р (смесь изомеров типа А

50Х А1 15%, В1 20Х и В 15%) 1,54 (s, -CH> в ЗЗ В, и В ); 3,72 и 3,88 (2 d, СН в 17 В„); 3,70 и 3,92 (2 d

СН в 17 В ); 4,75 (о, -Н 7 В );

5,25 (о, -Н В1); 7,67 (сЫ, «ХН в

8 В ); 7,77 (dd, ИН в 8 В ); 7,81

1 (s -Н о В1 и Bg) {характеристические пики изомеров Л и А идентичны пикам> упомянутым выше и ниже)..

Получают Х-ныл водньп раствор 26-(2-дециламиноэтил)сульфинилпрнстинамицина П в виде хлоргидрата из слеЬ дующих ингредиентов: 26-(2-дециламинозтил) сульфинилпристинамицин П

15 мг 0,1 н.соляная кислота 0,20 см ; дистиллированная вода до 1,5 см

После концентрации досуха фракций

20 — 24 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают

1912 r 26-(2-дециламиноэтил)сульйи- нилпристинамицина. П (изомеры А 60%, А 20Х, В1 20%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 136 С, Спектр ЯЖ (изомер Л) : 2,50-3,20 (mf Ch B B15, -Н и Б-СН СН -Е-CH -), 4

О

3,82 (предел АВ, СН в 17); 5,27 (d, -Н Э; 5,46 {d, -Н, ); 6,15 (d, -H„); 6, 62 (mf, «ИН в 8); 8, 12 (в НмЭ °

26-(2-Дециламиноэтил)тиопристинамицин П может быть получен следующим образом, 30

40

Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но искодя из 5,25 г пристинамицина П и

3,26 г 2-дециламиноэтантиола после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:метиленхлорид-метанол, 95-5 по объему) и концентрации досуха фракций 20-43 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают I 2 г 26-(2-дециламиноэтил) тиопристинамицина П в виде желтого порошка с Т,пл. около 80 С.

Спектр ЯМР (смесь изомеров 70-30 А и В):0,88(й, -СН ); (mf, -(CH )-);15 ,я

1,54 (s, -CH> в 33 В); 1,72 (s, -CH> в 33 А); 2,6-3 (mf, -СН СН -N-CH, -);

3,38 (d широкий, -Н h) 3,50 (mf

-Нрр B); 4,64 (d, J =- 3 5 Гц,-Н В) р

4,72 (s широкий, -Н h); 7,80 (в, -Н р В)1 8,12 (s, -Н о А).

Пример 19. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 4,4 г 26-(2-циклогексиламиноэтил)сульфинилпристинамипина П (изомеры Л 80Х, В 20 j, 0,5 см трифторуксусной кислоты, 1,15 r lb -пербепзойной кислоты после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-> åòàíîë, 90-10 по объему) и отбора йракций

40 см и концентрации досуха фракций

24 — 29 при пониженном давлении о (2,7 кПа) и .температуре 30 С получают 35

0,39 г 26-(2-циклогексиламиноэтил) сульфинилпристинамицина П g (изомер Л 902) в виде светло-желтого о порошка с Т. пл. около 66 С.

Спектр ЯМР: !, 05-1, 35 (p f СН циклогексила (частично)); 1,77 (s, -СН в 33); 1,55-2,25 (mf, CH в

25, -Н и СН пиклогекспла (частич— но)); 2,45-3,35 (г11, -Н,, СН в 15, Н4 и В-CH

0 в 17); 4,82 (d, -На1); 5,52 (d, -H qg )

6,19 (d, -Н ); 6,38 (dd,. «NH в 8);

8 14 (з -Нйо ) ° 50

26-(2-Циклогексиламиноэтил) тиопристинамидин П мо..кет быть получен следуюшим образом.

Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из 5,25 г пристинамицина П и

3,6 r 2-циклогексиламиноэтантиола после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 93-7 по объему) и концентрации досуха фракций 7-18 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают

1,7 r 26-(2-циклогексиламиноэтил)тиопристинамицина Пр, в виде порошка бе.о жевого цвета с Т.пл. около 120 С.

Спектр ЯИР: 1-1,4 (mf, = СН циклогексила (частично)); 1,54 (s, -CH в 33 изомера В)1 1,73 (s, -CH в 33 изомера А); 1,6-2 (mf, СН цйклогексила (частично)); 2,80 (mf «NCH -);

2,93 (t, -8СН -); 3,36 (d, -Н йзоме. ра В); 4,64 (d, J = 3 Гц, -Н изомера B); 4,72 (s широкий, -Н 1 изомера А); 6,50 (mf, -ИН иэомера Л);

7 75 (mf -NIIS изомера В); 7 80 (s, -Н р изомера В); 8, 12 (s, -Н изоме- ра Л).

Пример 20. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но искодя из 5 г

26-(N-циклогексил-N-метил-2-аминоэтил)тиопристинамицина П8 (изомеры А

80Х, В 20X), 1,17 г бикарбоната натрия, 1,2 r e -хлорпербензойной кис;лоты (987-ной) после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:дихпорметан-метанол, 80-20 по объему) и отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 40-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре

30 С получают 3, 5 г твердого вешества желтого цвета, которое снова очищают методом имгульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему) и отбирают фракции 25 см

После концентрации досуха фракций 11—

18 при пониженном давлении(2,7 кПа

1 и температуре 30 С получают 1,2 г твердого вешества желтого цвета, коз торое перемешивают в 30 см этилового эфира, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) о и температуре 35 С. Получают таким обра юм 1,1. г 26-(N-цнклогексил-N-ме тил-2-аминоэтил)сульфинилпристинамицина I> (изомер А) в виде желтбго пор рошка с Т. пл. около 1 26 С.

Спектр Я .1Р: l;10-2 (nf, «СН циклогексила); 1,76 (s, -CH> в 33);

2 34 (s, «N — СН ); 2 45 (mf, N-CH )

2,7-3,15 (mf, — S — СН -СИ И -Hg); !

О

2,93 и 3,14 (2 dd, СН в 15);

3,25 (ddd, -CHg в 17), 4,82 (4, -H y);

5 ° 52 (d -Н г ); 6,18 (d -Н! );

6 43 (dd NH в 8); 8 13 (s, -Н о) °

31!

540655

26-(N-11иклогексил-N-ме ил-2-амино- . р этил)тиопристинамицин П!! (изомер А

80X B 207.) может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 3 для получения полупродукта, но исходя из 10,,5 г пристинамицина. П и 4 r N-циклогексил-N-метил-2-аминоэтантиола. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент: !О этилацетат-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций 30 смЗ и концентрации досуха фракций 42-96 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают твердое вещество желтого !5 цвета, которое перемешивают в 80 см

3 изопропилоксида, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 35 С, Получают таким образом 7,9 г 26-(N 20

-циклогексил-N-метил-2-аминоэтил)тиопристинамицина Пв (изомеры Л 80Х и

В 20K) в виде желтого порошка с T.пл. около 116 С. о т

Спектр ЯИР (смесь 80/20 двух изо- 25 меров А и В); 1,25 и 1,6-1,9 (mf

СНг циклогексила для Л и В); 1,56 (s, -СН в 33 В); 1,73 (s, -СН в 33 А);

2,25-2,5 (mf, «CH- циклогексила для

А и B); 2,32 (в, N-СН В); 2,35 (s, 30 . N-CEI> А); 2,6-2,8 (mf, -Н А и В);

2,78 (предел АВ, SCH

2,9 и 3,14 (2 dd, СН в 15 А);

3,41 (d широкий, -Нгб Л); 3,73 и 3 91 (2 d, СН в 15 А); 3,83 (в, СН в 35

17 А); 4 65 (d, -H В); 4 76 (s широкий, -Н 7 А); 5,49 (d, -Hgg A);

6,16 .(d, -Н А); 636 (mf, .ИН в

8 А); 7,73 (mf NÍ в 8 В); 7,82 (s, -Н в В); 8, 13 (в, -Н А) . 40

N-Циклог ексил-И-метил-2-амино этантиол может быть получен следующим образом.

К 20 r дихлоргидрата в-(Ж"циклогексил-N-метил-2-аминоэтил)изотиоуро" 45 ния добавляют в атмосфере азота

23 см 6 н.водного раствора едкого натра, После перемешивания в течение

2 ч при 100 С смесь охлаждают до 25 С, затем к ней добавляют КоНВРНТрНроВВН 50 ный раствор соляной кислоты до рН 9.

Раствор промывают трижды 50 смР дихлорметана, затем органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и получают масло, которое очищают дистилляцией при пониженном давлении (130 Па), Получают 4,3 г N-циклогексил-N-метил-2-аминоэтантиола в виде бесцветной жидкости, Т.кип. (130 Па) 68 С.

Дихлоргидрат N-циклогексил-N-метил-2-аминоэтантиоурония может быть получен следующим образом.

К 30 r хлоргидрата N-циклогексил-N-метил-2-амико-1-хлорэтана в 300 см

3 этанола добавляют 10,7 г тиомочевины.

Полученный раствор нагревают при 78 С в течение 18 ч. После охлаждения фильтруют полученное белое вещество, затем промывают его этанолом. Получают таким образом 21,5 г дихлоргидрата N-циклогексил-N-метил-2-аминоэтантиоурония в виде белого твердого вещества с Т.пл. 248 С.

Хлоргидрат 2-(N-циклогексил-N-метиламино)-1-хлорэтана может быть получен следующим образом, К 120 r тионилхлорида добавляют по каплям 25 г N-циклогексил — N-метил-2-аминоэтанола, затем смесь нагревают при 70 С в течение 24 ч. После дистило ляции избытка тионилхлорида полученное оранжевое масло перемешивают в

200 см этилового эфира и получают твердое вещество белого цвета, которое отделяют q ÷ëüòðîíàíèåì, затем промывают эфиром. Получают 30 г хлоргидрата 2-(N-циклогексил-N-метиламино-1-хлорзтана) в виде твердого вещества белого цвета с Т.пл. !54 С.

Пример 21. Действуя по методике, аналогичной методике, приведенной в примере 1, но исходя из 4,3 г

26- ((4 -метил-1-пиперазинил)-2-карбонилоксиэтил) тиолристинамицина П (изомер А), 0,45 см трийторуксусной кислоты, 1,2 г р-хлорпербензойной кислоты после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 42-56 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают

1,2 г 26-((4-метил-I-пиперааииил)-2-карбонилоксиэтил1 сульфинилпристинамицина II 8 (изомер Л ) в виде светло желтого порошка с T.ïë. около 135 С.

Спектр ЯИР: 1, 78 (s, -СН 1 в 33); 2 32 (s, И-СН ); 2 42 (m, Снг —; 295328 (2Ы

Снг зз

1 540655

--3 — CH -1 ; 3,54 (m, г

О сн, -со — м и-z } сн,-

3,82 (s, СН в 17); 4,58 fmf, !О

-СН -0-С-N); 4,82 (d, -Н ); 5,50

1 " Ф У .0 (d, -Нц ) 6,20 (d, -Н, ) в 6,39 (dd, После концентрации досуха фракций

65-95 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,65 г 26-(2-(4-метил-1-пиперазинил)карбонилоксиэтил1сульфинилпристи20 намицина П (изомер Л } B виде светло« о желтого порошка с Т.пл. около 140 С.

Спектр SJNP: 1,75 (s, -CH в 33);

2,34 (s, N-СН ); 2,44 (m, СН, 25

-СО-N N-); 2,90-3,15 (mf

СН

2.

СН2

-8-СН -); 3,55 (m, -СО-N N-)!

СН

383 (s . СН в 17); 4,51-465 (2 ddd, -СН,-О-С-N-); 5,28 (d, -!!я,); 6,19 (d, 1!

-H ); 6,55 (dd, NH в 8); 8,14 (s, 35

-Н с ) .

26- (2- (4-Метил-1-пипера зинил) карбонилоксиэтил тиопристинамицин П1 может .быть получен следующим образом.

Действуя способом, аналогичным спо-40 собу, описанному в примере 3, но исходя из 5,25 г пристинамицинл П4 и из 3,76 r 2-(4-метил-1-пиперазинил) карбонилоксиэтантиола, после очистки

> методом импульсной хроматографии 45

> (элюент: хлоро«!>орм-метанол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 10-18 при пониженном длвлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 2,55 r 26-("-(4-метил-1-пиперази- 50 нил)карбонилокси) тиопристинамицина

П в виде порошка бежевого цвета с

Т.пл. около 100 С.

Спектр ЯИР: 1,54 (s, -СН з в 33 изомера В); 1,73 (s, -СН в 33 изо- 55 .мера Л); 2,3 (s, N-CHl); 2,4 (m, -СН СН -

3, 98 (mf, -С!1 -0CO-); 4, 59 (d, J

= 4 Гц, -Н изомера В); 4,69 (s ши- рокий, -Н изомера А); 7,05 (t, NH в 8 изомера А); 7,7 (m, NH в 8 изомера В); 7,80 (s, -Н иэомера В);

8,10 (s, -Hgp изомерл A).

Пример 22. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя иэ 7,8 г 26-(!в

-метил-2(8)пирролидинил1«летилтиопристинамицина Ill! (изомер Л), 0,91 см трифторуксусной кислоты и 2,4 r l!!— хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 60 см и концентрации досуха фракций 26-36 при пониженном давлении (2,7 кПа) и а температуре 30 С получают 2,3 г

26- (1-метил-2 (8) пирролидинил) метилсульфинилпристинамицина П (изомер А ) в виде светло-желтого пороыка с Т.пл. около 140 С ° о

Спектр ЯМР: 1,76 (s, -СН1 в 33);

2,48 (s, NCH>); 1,70-2,60 (mf, -Ну

1 М и.-СН в 25 и Я 2> 1 .

Н;С

2, 75-3, 25 (mf, — Я вЂ” Б Ся,.1 °

2 / э

О

3 82 (s, =-СН в 17); 4 81 (d, -ll<> );

5,52 (d, -Н ); 6,20 (d, -Н ««);

6 42 (dd, NH в 8); 8 14 (s, -Нао) .

После концентрации досуха фракций

46 — 59 при пониженном давлении о, (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,1 г 26-(1-метил-2(8)пирролиц««нил1 метилсульфиннлпрпстинлмицпна П< (пэомер Л«) в виде светло-желтого порошка с Т.пл. около 148 С.

Спектр ЯИР: 1,73 (s, -CH> в 33);

I,7Î-2,5>> (mf, сн 2 -H > °

С, (.H

2,41 (s N-СНЗ); 2,65-3,25 (mf СН в 1 5, -н в 4, — 1 с>>в с>> †>;

0 3,82 (предел АВ, СН в 17); 5,45 ld, Н« ); 6,17 (d ° Н««) 8 ° 1! {s Hg««} ° !

26- (l -Метил-2-пирролидинил) метил тиопристинамицин П может быть пол!.— чен следующим образом.

35. 154

Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из 10,5 г пристинамицина Пф и

3,14 г (1-метил-2-($)пирролидинил)метантиола после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 20-35 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 7,8 r нзомера

Л в виде желтого пороптка с Т.пл. при" близительно-120 С.

Спектр Я11Р: 1,70 (s -СН в 33);

2,38 (s, Ë×-СН )l 1,70-2,50 (mf, -Н,, -«СН в 25 и ц

- -Сн2

Сн-Сн

2,6-3,20 (mf, — S -Cn -СН); 3,82 (в, СН» в 17); 4,73 (d, -Н ); 5,45 (d, -Н„); 6 15 (d, -Н„); 6 41 (И, .К 25 r неочишенного дихлоргидрата

s (I метил-2(Я)пирролидинилметил)изотиоурония, растворенного в 100 см дистиллированной воды, добавляют !

00 см 4 н.водного раствора едкого натра, затем смесь перемешивают при

90 С и атмосфере азота в течение 2 ч. о

Реакционную смесь. охлаждают до О С, добавляют к ней 25 см 12 н.водного раствора соляной кислоты, затем экстрагируют дважды .200 см метиленхлорида, Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (.2,7 кПа) и температуре

30 С. Получают таким образом 5,9 r

6 (I-метил-2(8) пирролилииил)метеитиоле в виде светло-желтого масла, которое применяют для следуюшей реакции без дополнительной очистки.

Rf = 0,15, хроматогра(()ическая пластинка с силикагелем ° элюент:хлоро-1 форм-метанол, 90-10 по объему, .

К 11,9 r.хлоргидрата (1-.метил"2(S) пирролидинил1хлорметана> растворенного в 50 см3 зтанола, добавляют 10,7 г тиомочевины, затем перемешивают с рефлюксом в течение 48 ч. Смесь концентрируют досуха при пониженном даво ленин (2,7 кПа) .и температуре 40 С.

Остаток растворяют в 100 см горячего этанола, затем фильтруют через активированный древесный уголь. После концентрации фильтрата досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпе" (m, 4Н:

Спектр ЯМР: 2,10

СН2 1, — 3$ N-) ; г,г3 (,, (Н

I — ле N — СЯ1) i 2 280 (т, \ l

3Н:

4Н:

0655 36 ратуре 40 С получают 25 r светло-жел" того масла, состояшего из дихлоргндрата s-1.1-метил-2(S)пирролидинилметил)

5 изотиоурония и избытка мочевины.

Rf лл О, 1; хроматографическая пластинка с силикагелем; элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему.

Пример 23. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 2,6 r

26-(1-метил-4-пиперидин)тиопристинамицина III, 0,3 см трифторуксусной

3 кислоты и 0,8 г II(-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 40 см и концентрации досуха фракции 20-35 при пониженном

20 давлении (2.,7 кПа) и температуре

30 С получают 0,33 r 26-(1-метил-4-пиперидинил)сульфинилпристинамицина

П (изомер A ) в виде >)(елтого порошо ка с Т.пл. около 170 С.

25; Спектр 7INP: 1,76 (s, -CII в 33);

СН 2 — СН2.

2,2"3,00 (mf,- СК 1()

eH — eH2

30 232 (s, 1(1СН ); 3,82 (s, «ÑII в

17); 4 85 (d -Н ); 5 50 (d -Н ();

6,)9 (d, -Н „); 6,37 (dd, ИН и 8);

8,15 (s -Н ) .

26-(1-Ипатия-4-пиперидинил) тиопристинамицин П может быть получен следующим образом.

Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из 3,15 г пристинамицина Пи и

40 1,6 r 2-метил-4-пиперидинтиола, после добавления к.реакционной смеси 0,6 г триэтиламина, очистки методом импульсной хроматографии (элюент:метиленхлорид-метанол, 92-8 по объему) и

45 концентрации досуха фракций 4-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) и тем— пературе 30 С получают 0,9 r 26-(I—

-метил-4-пиперидинил)тиопристинамицина П0, в виде желтого порошка с Т.пл.

50 около 180 С.

38

37

1540655

Спектр ЛИР: 0,97 (d, 31 и -СН» этила); 1,75

СН—

2,62 (d, -И );

Сн (mt, -SOgCHgCH2N); 3,8 в 17); 5,34 {d, -Н11);

-СН3 в 30 и (s, -СН в 33);

3,00 — 3,40

2 (s, СН2

5,43 (d, -R(g );

СБ»

»„ ;

Н2 ,4,62 (m, 1Н: -Н ); 7,70 (m, 1H: -Н );

8»10 (s, 1Н: Нэ, ), Пример 24. К 7,8 г 26-(2-диэтиламиноэтил)тиопристинамицина П, растворенного в 60 см» метанола, доо бавляют при 0 С в атмосфере азота

0,92 см трифторуксуспой кислоты. После выдержки при 0 С в течение 15 мин температуру повышают до I 5 С, затем добавляют 1,7 r диоксида селена. По окончании растворения всего диоксида селена медленно добавляют при темпе,, о» Ъ ратуре ниже 25 С 7 см 307-ного водного раствора перекиси водорода. Iloсле перемешивания в течение 1 ч при

25 С реакционную смесь охлаждают до о

l0 С, добавляют 50 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагируют четыре раза 50 см метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат .над сульфатом маг- 25 ния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кIIа) и температуре 30 С. Полученное твердое вещество желтого цвета очищают методом импульсной хрома- 30 тограАии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) с отбором фракций

40 см ° После концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С фракций 31-38 получают желтое тнердое вещество, которое очищают методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему) с отбором фракций 40 см . После концентрации до3 суха при rr rrèæåííîì давлении фракций

27-33 получают твердое вещество белого цвета, которое перемешивают в

50 см» этилового эфира, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре

30 С. Получают таким образом 0,5 г

26-(2-диэтиламиноэтил)сульфпнилпристинамицина П (изомер А) в виде .твердого вещества белого цвета с

Т.пл, около 150 С °

6,16 (й» -Н, ); 6,54 (сЫ» . 1Л1 в 8);

Нго ) °

Поступая таким же образом, как в примере 24, получают следующие соединения:

26-(2-Диметиламиноэтил)сулвфинил0 пристинамицин П, Т. пл. 1 20-1 22 С, Спектр ЯИР: 2,7 — 3,4 (mt -Н и

-БОгСН2СН -N ); 5,40 (d, -Н 1);

5,46 (d, -Н, ); 6,15 (d, -Ни );

6,45 (йй широкий, -Ну); 8, 12 (s, -H ) .

26-(2-Дипропиламино этил) сульфинил пристинамицин П, Т.пл. 129-131 С.

Спектр ЯМР: 1,50 (секстет, ИСН СН<СН ); 1,75 (s -СН в позиции 33); 2,46 (t, NCH СН СН );

3,07 (mt, -SÎ СН СН ЖС) 1 3,27 (t, -S02СН СНгN ); 3,57 (mt, -Н 1; 5,31 (й, -Н ); 5,47 (d, -Н ); 6,16 (d, j

-11,< ); 6,47 (й, широкий, -Н ); 8, 12 . (s, -Hto )

26-(2-Дибутиламиноэтил) сульфннилпристинамицин П, Т.пл. около 90 С.

Спектр ЯИР: 0,96 (t, -N 5(CH2) CH з)г);

1,2 — 1,6 (mt, — N (СН СН2СН СН1Д )»

1,76 (s, -СН в положении 33); 2»48 (t, -Н(СН (СН ) СНД,); 3,08 (mt, -80гс1 СР И); 3,14 (mt, -$02СЪСН2Я)

5,31 (d, -Н ); 6,16 (d, -Н,) );

6,47 (dd ннрокий» -Нв); 8,10 (в» -Нгд) .

26-12 — (N-Кетил-11-бyтилaминn) этил) сульфинилприс.тинамицин П, Т. пл. около 118 С.

»

Спектр ЯИР: 0,98 (t, И(СНг) СН )»

1,35 (mt, N(CH ) CH CHз)» 1,47 (mt, NCII СНгСН СНЗ); 1,78 (s СН» ложении 33); 2,31 (s, NCH }; 2,44 (t, ИСН (С11 )СН ); "-,98 (t, 5,37 (d, -Н ); 5,45 (d, -Нц); 6,17 (d, -H ); 6 62 (t, широкий, -Hrr};

26-(2-(N-Этил-N-изолропиламнно) этил) сульфинилпристинамицпн П, Т. пл, 108-110 С.

Спектр ;IMP: 0,9 — 1,1 (d, t, -CI!g в положении .30, СН» в положении 31, И(СН» )2 11СН .СНу ); 1, 73 (s, CIr > н положении 33); 2 54 (q «ЧСН С1т )

2,98 (t, -S02CH CH N-); 3,23 (t, -S0gCH2СН2М-); 5 32 (d -Нг„); 5,44

26-(2-Иорфолиноэтил} сульЬинилпрно стинамицин П » Т.пл. около 108 С.

39 .

1540655

Спектр ЯИР: !,77 (s, -СН в поло2 \ женин 33); 2,57 (m,-Я, О Ji

Щ2

2,97 (, -SOÄCH

О 10

СН

-SO СН СН И); 3,74 (ш, -N О); С

5,.38 (d, -Н,,); 5,43 (d, -Н4 ) 1 ,1 Н 4 } 6,60 (t широкий

8, 11 (s, -Н} °

26-(2-пиперидинилэтил) сульфинилпристинамицин П>, T,ïë ° 125 127 C °

) 6

Спектр ЯИР: 1,48 и 1,61 (mt, CH2 —

},1,75 (в, -CHg в — 2 - «/

LHR положении 33) «, 2, 48 (mt Н2 > ) 2,94 (t, -вовснвс р- Р еН2

3,34 (t.,-80, СН СН,Н); 5,36 (d, -НЯ;

5,44. (d, -Н4, ); 6,17 (d -Н44 )1

6, 60 (t, широкий, -Н 44); 8, 10 (s, -Щ 30

26- (2- (1-Пирролидинил) этил) сульфинилпристинамицин П, Т.пл. 117 С.

Спектр ЯИР: !,73 (s, -СН в положении 33); 1,82 (mt широкий, — СН2 ц

СН 2 у ) °-,3,06 (t . 40 сн, БО СН СН Л-) в 3 933 (t 80 СН СН Н-)

5,38 (d, -Н }; 5,45 (d, -Н4 ); 45

6,16 (d, -Н ); 6,58 (t, широкий, -Не}

6,08 (s, -Н .).

26-(2-Диэтиламиноэтил) сульфинилпристинамицип П (изомер В), Т.пл. около 98 С.

Спектр ЯИР: 1,07 (t, -N(CH CH ) };

1,56 (s, -СН в положении 33); 2,4

2,8 .(mt, -SO CHN(CP CH ) >) 3

3, 14 (mt -SOgCH -); 4,07 (ттй, -Н ) 1

4,87 (d> -Н ):; 4,87 (d> -Н4y )!

5,28 (d; -Н, };; 5,68 (d, -Н4,)4

7,71 (t, широкий, -Н4); 7,89 (s, -Н °

Пример 25. Действуют по методике, аналогичной методике, описан: ной в примере 24, но исходя из 6,86 r 26-(2-диизопропиламиноэтил) тиопристинамицина П р (изомер А), 0,77 см трифторуксусной кислоты, !,15 г диоксида селена и 6,33 см

ЗОЖ-ного водного раствора перекиси водорода. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 85-15 по объему) с отбором фракций 30 см, концентрации досуха при пониженном давлении фракций 26-33 получают твердое вешество желтоватого цвета, которое перемешивают в 30 см этилового эфира, отдел ляют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 30 С. Получают 0,7 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)сульфинилпристинамицина П (изомер А) в виде твердого вещества желтого цвета с Т,пл. около 140 С. .Спектр ЯИР: 1,06 (d, -СН изопропил); 1,75 (s, -СН з в 33); 2,79 (mf, Н4); 2,92 и 3,10 (2 dd, г СН в 15); 2,7-3,30 (mf, -S-СН СН с»(СН ) );

3,52 (d широкий т !1 ) ъ82 (s СН в 17); 5,27 (d обуженный, -Н );

5,47 (d, -Н4> ); 6,17 (d, -Н );

6,42 (mf,МН в 8); 8,12 (s, -Н ).

Пример 26. Осуществляют по способу, описанному в примере 2, но исходя из 2,9 г (2-циклопентиламиноэтил}-26-тиопристинамицина П (изомер А), 0,72 г бикарбоната натрия и

0,75 r 98X-ной !44-хлорнадбензойной в кислоты, при -30 С. После очистки с помощью импульсной хроматографии (элюирующее средство: метиленхлоридметанол, 90:10 по объему) собирают фракции по 30 см и концентрируют до3 суха фракции 25-31 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С, получают

0,7 г твердого вещества желтого цвета, которое снова очищают с помощью импульсной хроматографии (элюируюшее средство: метиленхлорид-метанол в сосоотношении 95:5 по объему), собирая фракции по 20 см, После концентри" рования досуха фракции 78-95 при по-, ниженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,4 r (2-циклопентиламиноэтил}-26-сульфинилпристинаглицина П (изомер А } в виде твердого вещества светло-желтого цвета, плавящегося при 114 С.

0655 42

50

41 154

ЯМР-спектр -. g = 1 76 (s, СН в ,положении 33); 1,30-2,25 (mt, -рСН циклопеитила); 2,80 (шс, -Н4); 2,853,25 (mt -SO-СН2СН - 1-СН СН в положении 15; -Н ; 3,82 (в, СН в положении 17); 4,81 (d, -Н );

5,53 (d, -Нц-); 6, 19 (d, -Н );

6,30 (mt, NH в положении 8); 8,15

{s„Hg ) . (2-Циклопентиламиноэтил)-26-тиопристинамицин. П > (из омер А) может быть получен способом, аналогичным описанному в примере 1 для получения исходного продукта, но исходя иэ 15 r пристинамицина IIII и 4,3 г 2-циклопентиламиноэтантиола. После выдержки в течение 3 дней при -20 С, очистки с помощью импульсной хроматографии (элюирующее средство: метиленхлорид" метанол в соотношении 90:10 по обьему), собирая фракции по 30 см, а

Ф также после концентрирования досуха фракций 69"91 при пониженном давлении (2,7 кПа) при ЗФ С, получают

5 2 г твердого вещества желтого цвеУ

3 та, которое растворяют в смеси 45 см ацетона и 30 см диэтилового эфира.

Полученный осадок отделяют путем фильтрации, затем высушивают при по., ниженном давлении (90 Па) при 35 С с получением 2,9 г (2-циклопентиламиноэтил) -26-тиопристинамицина П (изомер

А) в виде твердого вещества светло-желP того цвета, плавящегося при 144 С.

SIMP-спектр: 8 = 1,73 (s, -СН в положении 33); 1,50-2 (mt, СН2 циклопентила); 2,78 (мулт,типлет, -H4);

2,88 и 3,18 (2 d, «СН в положении 15)

2,85-3,85 (mt, Я СН2-СН2-14=); 3, 6 (mt, N-CH); 3,42 (т,.с, Н2б, 3,82

° (в, СН2 в положепии I 7); 4,70 (d, -Н2 ); 5,48 (d, -Н, ); 6,18 (d, -Н < ); б,82 (mt, NH в поло-<енин 8);

8,15 (s, -Н ).

Если применяют производное при- стинамицина П обшей формулы (II) в виде соли, применяют соли, образованные органическими нлн минеральными кислотами, предпочтительно кислотами трифторуксусной, винной, уксусной, бензойной или соляной, Если продукт обшей Ьорттулы (II) применяют в виде соли илтт злшишенного производногп, реакцию целесообразно осуществлять при температуре от

-40 до 50 С.

Если хотят получить продукт обшей формулы (1), в которой n = 1, то необходимо проводить реакцию исходя из производного пристинамицина П обшей формулы (ТХ) в присутствии бикарбоната щелочного металла (например, бикарбоната натрия) при температуре от -60 до -40 С.

Если R содержит заместитель алкиламино- или циклоалкиламино-, можно также применять защищенное производное продукта обшей формулы (II) причем последнее может быть зашиптено любой защищавшей амин группой, применение и удаление которой не оказывает действия на остальную часть молекулы; целесообразно применять группу трифторацетил, которая после проведения реакции может быть удалена путем обработки бикарбонатом щелочного металла (бикарбонатом натрия или калия) в водном растворе.

В качестве фармацевтичеси приемлемых солей для продуктов обшей форму- . лы (I) можно привести кислотно-аддитивные соли, полученные с минеральными кислотами, например хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты, илн с органическими кислотами, например ацетаты, пропионаты, сукцинаты, малеатьт, фумараты, метансульфонаты, т1 -толуолсульфонлты, изотионаты или замещенные производные этих соединепий. В качестве флрмацевткческн приемлемых солей можно указать также соли с щелочттьтми металлами (нлпример, натриевые н калиевые), с шелочноземельш тми металлами (напрнмер, соли магния), соль аммония v. лддитивные соли с азотнровлннымн орглничестеимн основаниями (этаноламин, днзтанол- амин, триэтлноламин, трнзтиллмин, метиллмин, пропиламин, днизопропнллмин, NN-диметилэтаноламнн, бензнпамин, дибензиллмнн, дициклогексилбентттллмил, N-бензил-I3-фенетиллмин,,TN-дттбензилэтилендилтиш, бензгидриллмнн, лргинин, лейвин, лизин или N-метилглюклмин).

ПредлагaeMble производные пристинлмицнпл !1 и их флрмлцевтнческн приемлемые соли про ттвлттю T протттвомтткрс бные свойств л, ттредстлвлттюттттте oct бый llHTo рес ln vl ti o и п т чо.

In vi Гго продукты обшей формулы (1) проявили ala THBuoc Tb по о THomåттттто к

Staphylococcus aureus ьтп1 th в дозах

4 — 100 мкг/стт, кроме того, онн оха-зьтваит сттнергнческое действие тт» upr—

43 154 тивомикробное действие пристинамицина

Ip a дозах 0,1 " 10 мкг/см .

In vivo предлагаемые продунты проявили активность по отношению к экспериментальным инфекциям у мышей, вызванным Staphylococcus aureus

Smith в дозах от 40 мг/кг до доз выше 3000 мг/кг при подкожном введении.

В дозах 8 — 200 мг/кг при подкожном введении они синергизируют противомикробное действие при сочетании с пристинамицином Т в интервале соотношений (10-90) — (90-10),.

Острая токсичность продуктов общей формулы (Т), выраженная в Ш. »,, находится обычно в интервале от

300 мг/кГ до доз более 1 r/êã при подкожном введении мышам.

Бактериостатическая активность.

В серию плоских емкостей с объемом

20 см, содержащих соответствующую культуральную среду (агар МуллераХинтона), вводят порции объемом 1/10 этого объема методом нескольких разбавлений в геометрической прогрессии (каждый раз B 2 раза) испытываемого вещества. Емкости инокулируют во множественном инокуляторе, где образуется пятно 10 единиц микроорганизмов, образующих колонию, трипсиновом сое- вом бульоне, инкубируемых в течение

18 ч при 37 С и разбавляемых в отношении 1/100 той же средой.

После инокуляции пластины инкубируют в течение 24 ч при 37 С.

Минимальная ингибиторная концентрация (МИК) была самой низкой концентрацией, при которой ингибировалось развитие микроорганизмов.

Активность против внутрибрюшинных инфекций у мышей.

Мышам вводили внутрибрюшинно

0,5 см соответствуюшей культуры в возрасте 18 ч испытьваемого микроор- ганизма в среде экстракта мозга и сердца" (Дифко), соответственно разбавленной 5 .-ным муцином борова. Испытьваемое вещество вводили подкожно дважды с интервалом 5 ч в день инокуляции, при этом первую дозу вводили 1 ч спустя после инокуляции микроорганизма. Использовали единичные

Э дозы, содержащиеся в объеме 50 см /кг.

507-ной лечебной дозой (CD 0 ) была доза испытываемого вещества, ко— торая при каждом вводе внутрь животного помогла половине подопытных жи0655

44 вотных выжить в течение испытательного периода (8 дней) .

Результаты изложены в таблице.

Природный пристинамицин состоит из 5 компонентов, принадлежащих к двум разным группам. Группа 1: пристинамицины I Т, I и группа II; пристинамицинй II> и Il>. Среди этих пяти компонентов два являются преобладающими — пристинамицин I (15

22%) и пристинамицин П A (45-60 ), пропорции других компонентов составляют менее 10%. Особенностью этого класса продуктов является синергизм действия двух групп компонентов, Предлагаемые продукты, которые являются производными пристинамицина

П, принадлежат к группе II вслед20 ствие этого продукт для сравнения должен обязательно выбираться из группы II, поэтому продукты сравнивали с пристинамицином П4, который является преобладающим продуктом

25 группы II Кроме того, вследствие известного синергизма действия для продуктов этого типа все производные пристинамицина испытывали отдельно и в соединении (60/40 мас.) с пристина30 мицином I„., являюи»имся преобладающим продуктом группы I, Из этих испытаний следует, что предлагаемые продукты взятые отдель1 но или в соединении с пристинамицином

IA, имеют уровень активности, равный уровню активности пристинамицина П или уровню активности его соединения с пристинамип ином I p,. Кроме того, значительным преимуществом предлагаемых продуктов является их растворимость и возможность введения человеку парентеральным путем, чтЬ не является свойственным для пристинамицина

П, ни для его соединения с пристина45 мнцином I4, которые Являются нераст воримыми. В лабораторных испытаниях эти продукты вводили м»ииам в виде суспензия, но это ии н коем случае не может относиться к человеку.

Формула изобретения

Способ получения производных при стинамицина П общей Ьормулы о

on

-Г Ф.Г

Г, -1.Сп» 5 .. - --0 (0)п

1540655

46 где R — метилпиперидинил, (l-метил.-2-пирролидинил)метил, 2-пиперидиноэтил, (4-метил-1-пипераэинил)карбонил

5 оксиэтил или группа

/A

alk — N

>R

alk — С -С,) -алкил, незаме- ) ð шенный или замешенный метилом, этилом или бензнлом, R и R - одинаковые или разные и означают водород, С -С„ алкил, циклопентил, цикло- 15 гексил или R и Р> вместе с соседним атомом азота образуют пирролидиновое, имидаэольное или морфолиновое кольцо; 20

n=1 или2,. в форме иэомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами, о т— л н ч а ю ш и Й с- я тем, что соединение обшей формулы

О

ОН о

СН3 нз у где R имеет указанные значения, окисляют )1) -хлорбензойной кислотой или диоксидом селена с последуюшим вьделением целевого продукта в свободном виде, в случае необходимости разделением на изомеры или вьщелением в виде кислотно — аддитивных солей.

Активность an volvo

РС )) S. aureus

Smi th, мг lмл

Активность in vitro

К1КБ. S. aureus

Smith, (мг/мл) Соединение по примеру одно совместно с пристинамицином IА одно совместно с пристинамицином Ip, 8

l0

11

13

14

l7

19

6

4

4

)5

8

4

8

4

2

l5

4

8

0 25

0,5

0,25

0,5

0,25

0,25

0,12

0,25

0,5

0,25

0,12

0,12

0,5

0,25

0,12

0,12

0,12

0,5

0,25

0,12

0,5

0,25

0,5

0 5

80

60

90

140

90

130

170

85

70

120

200

) 20

>1 50

>300 р300

10

12

30

12

26

6,5.

18

22

20

SO

16

1540655

Продолжение таблицы

Соединение по примеру

Al(THBHOCTb in Vi t1O

ИИКЯ. S aureus

Smith, (мг/мл) Активность in vivo

ВС50 S .aureus

Smith, мг/мл одно совместно с пристинамицином I одно совместно с пристинамицином Т

23

24

Составитель Т. Раевская

Редактор,Н. Киштулинец Техред М.Дидык Корректор С. Шекмар

Заказ 234 Тираж 316 Подписное .

ВНЯИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

60

30

0,25

4

0,06

0,12

0,5

0,25

0,12

)300

>300

90

>1 50

120

200

12

24

8,5

6,5

l5

8,5

11