Способ получения производных алкилмелатонинов

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных алкилмелатонинов общей ф-лы: CH=C(OR<SB POS="POST">5</SB>)-C(R<SB POS="POST">4</SB>)=C(R<SB POS="POST">3</SB>)-C=C-CK=CH-NH, где K= -chr<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-NH-C(O)-R<SB POS="POST">1</SB>

R<SB POS="POST">1</SB> R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">5</SB>=C<SB POS="POST">1</SB>C<SB POS="POST">4</SB> - алкил

R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - (независимы) = H или галоид, обладающих ингибирующей овуляцию активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием соответствующего амина (введение группы - C(O) - R<SB POS="POST">1</SB>). Выход, %, т.пл., °С, брутто ф-ла: а) 100

99

C<SB POS="POST">17</SB>H<SB POS="POST">19</SB>NO<SB POS="POST">5</SB>

б) 100

полутвердое вещество

C<SB POS="POST">18</SB>H<SB POS="POST">21</SB>NO<SB POS="POST">5</SB>

в) 85

145

C<SB POS="POST">17</SB>H<SB POS="POST">18</SB>NO<SB POS="POST">5</SB>CL

г) 66, нет

C<SB POS="POST">14</SB>H<SB POS="POST">16</SB>NO<SB POS="POST">2</SB>CL<SB POS="POST">2</SB>. Новые вещества активны при минимальной ингибирующей дозе 1 мг/кг против 32 мг/кг для мелатонина. 1 табл.

ССЮЭ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК,SU„„1553011 (51) 5 С 07 D 209/16

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

СИ=С(ОВ } — С(Вм1 С(В ) 1 2

СН-СН2-5Н- СО-В1

Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЭОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355105/23-04 (22) 01 . 02. 88 (31) 010259 (32) 02. 02,87 (33) US (46) 23 03.90, Бюл. и (71) Эли Липли знд Компани (US) (72) Майкл Эдвард флау (US) (53) 547.752.07(088.8) (56) I.Mod. Chem. 1979, 22, 63.

Life Sci., 1980, 27, 2043. где К=-CHRIS-CH -NH-C(0)-R,; К

Изобретение относится к получению новых р -алкил-производных мелатонина общей формулы где К,, К и R - С1-С -алкил;

К и К - каждый независимо водоэ род или галоид, обладающие ингибирующей овуляцию активностью.

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЛКИЛМЕЛАТОНИНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения проиэводйых алкилмелатонинов об" щей ф-лы: ветствующего амина (введение группыС(0) - R ) . .Выход, < т.пл., С, брут- g то-ф-ла: а) 100; 99; Сд Н, NO>, б)

100; полутвердое вещество; С,е Н,NO>, a) 85; 145; с, H,>NO< c l; r ) 66, нет;

С, Н, NO С1 . Новые вещества активны С при минимальной ингибирующей дозе

1 мг/кг против 32 мг/кг для мелатонина. 1 табл.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых производных индолила, обладающих ценной фармакологической активностью при низкой токсичности.

Пример 1., Получение -метилмелатонина.

К холодному (15 С) раствору 17,9 r (0,12 моль) 5-метоксииндола, 17,5 г (0,12 моль) кислоты Мельдрума и

5,34 г (0,12 моль) ацетальдегида в

120 мл ацетонитрила добавляют О,11 г

1-пролина. Реакционную смесь охлаждают для предупреждения повышения пер1553011 воначально экзотермичной реакции выше 25 С, после чего смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре.

Ацетонитрил удаляФт в вакууме и полу5 ченное в остатке бледно-желтое масло кристаллизуют охлаждением в течение суток при 0 С. Выкристаллизовавшийся поодукт промывают петролейным эфиром ! и высушивают. Выход аддукта количест- 10 венный, т.пл. 99"С, Найдено, : С 64,21; Н 6,14;

N 4,22. .- С4ТН 9НОУ

Вычислено, ". С 64,34; Н 6,04;

1N 4,41.

Через смесь 39 мл метанола и 110 мл пиридина для удаления из смеси растворенного в ней воздуха в течение нескольких минут пропускают поток азота. Затем к смеси добавляют 38,5 г (0,12 моль) полученного аддукта с последующим добавлением 0,76 r медной пыли. Полученную смесь кипятят в атмосфере азота 16 ч. После охлаждения 25 смесь Фильтруют через иХайфло супергель", раствори1ели сразу же испаряют из фильтрата, полученное в остатке масло растворяют в диэтиловом эфире и эфирный раствор промывают 1 í. НС1. с последующим промыванием 20/.-ным водным раствором хлористого аммония. Органический слой сушат над безводным

Ма ВО и полученный после испарения диэтилОвого эфира сыРОЙ прОдукт ХРО 35 матографируют на силикагеле„ используя 3 ь ИеОН в CHCl . Полученный в виде янтарного масла ОчищенныЙ продукт идентифицируют как этиловый эфир 3-(5-метокси 1Н-индол-3-ил)-пентановой 40 кислоты (вь!ход 23,3 г, 744) .

„о

Найдено, 6: С 69,18; Н 7,36;

N 5,27.

Вычислено, 4: С 68у94 Н 7ь33

5,36 °

В атмосфере азота кипятят смесь

22,3 г (0,086 молы) полученного сложного эфира и 16,6 мл гидразингидрата. >О

Через 3,5 ч избыток гидраэингидрата удаляют в вакууме. Полученный 2-метил-2-(5-метокси-3-индолил) -пропионгидразид закристаллизовывается при стоянии. Фильтровальный пирог промывают эфиром с получением 16,5 г (78 ) бесцветного гидраэида, образец которого после перекристаллизации из этилацетата имеет т.пл. 117 С.

Найдено,, С 62 96; Н 6 66;

N 17,15. 1 1 )

Вычислено, : С 63,14; Н 6,83;

N 16,99.

К перемешиваемой смеси 16,5 г (0,067 моль) полученного гидразида, 100 мл уксуснОИ кислОты, 200 мл вОАЫ и 200 г льда постепенно прибавляют раствор 6,21 г (0,09 моль) нитрита натрия в 11 мл воды. Полученный ацилаэид сразу же экстрагируют холодным диэтиловым эфиром. Экстракт в холодном состоянии промывают водным раствором NaHC() и затем рассолом, после чего сушат над Na ВО,„. Эфир испаряют в вакууме и полученный в остатке ацилазид переносят в 200 мл холодного толуола. Полученный раствор медленно добавляют к дополнительному количеству толуола (200 мл), который механичес <и перемешивают в атмосфере азота на масляной бане при 83 С. После добавления переменивание продолжают 15 мик. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до 50 С, после чего в течение нескольких секунд в раствор пропускают поилок сухого газообразно"

ro HC1 Затем смесь концентрируют до половины объема и полученный нераст" воримый продукт собирают фильтрованием, фильтровальный пирог промывают диэтиловым эфиром и после высушивания получают 5,79 г (381) 1-оксо-4-метил-б-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пи— ридо(3,4-Ь)индола, т.пл. 220 С.

Найдено, г: C 67 54; Н 5,97;

N 12,37.

Вычислено, б; С 67,81; Н 6,13; .N 12,17.

В атмосфере азота кипятят 24 ч суспензию полученного тетрагидропиридоиндола в растворе, состоящем из 85 мл этанола, 60 мл воды и 8,5 r KOH, После охлаждения этанол испаряют в вакууме. Оставшийся водный раствор охлаждают примерно до 0 С с понижением РН раствора до 6 добавлением 1 н. соляной кислоты. Выпавшую в осадок аминокислоту собирают и высушивают в вакууме беэ нагревания, Выход сырой 5-метокси-3-(1-амино-2-пропил)индол-2-карбоновой кислоты количественный.

Полученную аминокислоту сразу же декарбоксилируют кипячением в 150 мл

5 M растворе метансульфоновой кислоты в атмосфере азота в течение 47 мин.

5

1553

После охлаждения раствор подщелачивают добавлением 5 М водного раствора

NaOH ° Продукт декарбоксилирования экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат над Na< 8()4 и после испарения эфира получают 3,92 г сырого трип" тамина в виде смолистого твердого вещества. Промыванием сырого продукта небольшим количеством холодного толу- !О ола получают 2,48 г кристаллического продукта (48 ), представляющего собой очищенный 5-метокси-3-(1-амино-2-пропил)иманол .

Раствор 2,48 г триптамина (0,012 моль) в 18 мл толуола и 4,5 мл пиридина обрабатывают 2,5 мл уксусного ангидрида, после чего смесь перемешивают 4 ч. Затем растворители удаляют в вакууме, полученный остаток пе-20 реносят в СН Cl и смесь перемешивают несколько часов с водным раствором

NaHCO> с целью разрушения остатков уксусного ангидрида. Затем раствор

СН С1 сушат над Иа Б() и раст- 25 воритель испаряют. Хроматографией сырого продукта на силикагеле с использованием для вымывания этипацетата получают 2,54 г (95-) чистого -метилмепатонина в виде бесцветного

30 стеклообра зного вещества, Найдено, Ж: (: 68,07; H 7,50;

М 11,17. Н N 1ЬNzg

Вычислено, : С 68,27; Н 7,37;

N 11,37 °

Пример 2. Получение -этилмелатонина.

1lo примеру 1 конденсируют 5-метоксииндол, пропиональдегид и кислоту 4п

Мельдрума. 11оскольку реакция в этом случае протекает несколько Ьолее медленно, применяют 50/-ный избыток пропиональдегида и реакционную смесь оставляют на ночь. Выход аддукта, пред- 45 ставляющего собой бледно-желтое полутвердое вещество, количественный.

Найдено, 3: "; 65,46; Н 6,58;

3,99 °

С „Н„ИО, 50

Вычислено, . С 65,24; Н 6,59; и 4,23.

По примеру 1 аддукт сольволизуют в присутствии пиридина и медной пыли. Декарбоксилирование протекает несколько менее активно, чем в предыдущем случае. После кипячения смеси в течение 19 ч возникает необходимость в отгонке этанола и завершении

011 б реакции путем кипячения при 11 5 С

-o еще 6,5 ч. Выход сложного эфира (этилового эфира 3- (5-метокси-1Н-индол-3-ил) пентановой кислоты) после хроматографии на силикагеле использованием для вымывания 2 ЕСОАс в толуоле 60ь.

Найдено, Ф: С 69,53; H 7,40;

N 5,01 °

Сь tlè Ио, Вычислено, : С 69,79; Н 7>69>

N 5,09.

Полученный сложный эфир кипятят в гидразингидрате по указанной методике. Реакция завершается в течение

6„5 ч. Выход 2-этил-2-(5-метокси-3-индолил)пропионгидразида после перекристаллизации из этилацетата 45Ф, т.пл. 101 - 103 С.

Найдено, : С 64,20; Н 7>53; 1 15,88.

См Н>р N30z

Вычислено, : С 64,35> Н 7 >33

N 16,08.

По примеру 1 соответствующий гидразид превращают в ацилазид, азид подвергают термической перегруппировке и циклизации с получением лактама (1-оксо-4-этил-5-метокси-1, 2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо(3,4-Ь)индола) . Вместо того, чтобы оставлять конечный продукт выкристаллизовываться из концентрированной реакционной смеси, толуол в данном случае полностью испаряют с получением остатка, представляющего собой сырой лактам, выход 75 ь.

Образец лактама перекристаллизован для анализа из смеси ацетон - вода.

Найдено, б: С 68,68 > Н 6, 74;

N 11,37.

Вычислено, : С 68,83; Н 6,60;

Е 11,47.

Гидролиз лактама проводят по при,меру 1. Выход сырого 2-карбокси-3(1-амино-2-бутил) -5-метокси -индола

96 . Как и прежде, декарбоксилирование проводят Ьез предварительной очистки продукта (отличие от примера 1 заключается в применении 3 М раст вора мета нсульфоно вой кислоты) .

Реа кция за вершаетс я в т ечение нескольких часов. Выход триптами на (3- (1-амино-2-Ьутил) -5-метоксииндола) 36(,. Сырой продукт в виде масла непосредственно ацетилируют без предварительной очистки по примеру 1 для получения -метилпроизводного. Полученный в результате Р -этилмелатонин представ1553011

45 ляет собой бесцветное стеклообраэное вещество после хроматографирования на силн кагеле.

Найдено, : С Ь9,25; Н 7,99

N10,,59.

СВ (2o((202

Вычислено, ь: С 69,20; H 7,74; и 10, !б.

И р и и е р 3. Получение -метил-б-хлормелатонина .

Ио примеру 1 перемешивают 48 ч раствор 10 r (0,055 моль) 5-метокси-6Ч1ориндола, 3,1 ил (-2,)4 r,0,055моль) ацетальдегида и 7,94 г (0,055 моль) кислоты мельдрума в .90 мл ацетонитрила . После удаления растворителя в вакууме полученный аддукт перекристаллизовывают путем растворения в горячем толуоле и быстрого охлаждения.

Полученный аддукт представляет собой .в слегка розовые кристаллы, т.пл 145 С, выход 16,5 г (85Ф) . Элементный анализ продукта показал несколько завышенное значение углерода. Однако ЯМР- 25 спектр подтвердил чистоту продукта и правильность строения.

Найдено, 3: С 59,34; Н 5,15;

3,84; Cl 9,69.

С(т Н18 N05cl 30

Вычислено, ь: С 58,04; Н 5, 16;

N 3,98; Cl 10,08 °

Сольволиз и декарбоксилирование аддукта (11 г, 31,3 ммоль) проведены по примеру 1 с использованием этанола, пиридина и медной пыли. После хроматографии на силикагеле с использованием 10ь EtOAc-90 (толуола выход

3-(5-метокси-6-хлор-1Н-индол-3-ил) пентановой кислоты, этилового эфира, 40 полученного в виде бледно-желтого масла, 8,68 г (94 ь) °

Найдено, ь: С 60,67; Н 5,86;

N 4,93; Cl 11,73.

Вычислено, ь: С 60,91; Н 6,13;

N 4,74; Cl 11,99.

В колбе, снабженной воздушным холодильником, нагревают смесь 8,68 г (29,3 ммоль) полученного этилового эфира и 6 мл гидразингидрата . Через

6,5 ч избыток гидразингидрата удаляют в вакууме. Полученный в результате

2-метил-2- (5-метокси-6-хлор-3-индолил)пропионгидразид перекристаллизовывают из этилацетата, выход 7,13 r., т.пл. 154-155 С.

Найдено, 4: С" 55,14; Н 5,51; N 14,49; С1 12,78.

С1Ъ Н 1ь NЪ02С1

Вычислено, : С 55,42; Н 5,72;

N 1ч,91; С1 12,58.

Полученный гидраэид (7,13 г, 25 ммоль) превращают в соответствующий ацилаэид, который подвергают термолиэу и перегруппировке в толуоле при 80 С, а продукт перегруппировки циклиэуют в присутствии HCl по примеру 1. Выход сырого светло-коричневого лактама 1-оксо-4-метил-6-метокси-7-хлор-1,?23,4-тетрагидро-9Н-пиридо(3,4-Ь)индола) 4,77 r (72 ), т.пл.

249-252 С.

Найдено, Ж: С 59>45; II 4,77;

N 10,72, 2

Вычислено, ;: С 58 99; Н 4 95

N 10,58.

Сырой лактам (4,77 г, 18 ммоль) гидролиэуют водно-эта нольным раст вором KOII по примеру 1. Выход сырой аминокислоты (2-карбокси-3- (1-амино-2-пропил) -5-метокси-б-хлориндола (3,98 г (78ь ). Сырой продукт (3 r, 10, б ммоль) декарбоксилируют по примеру 1 путем кипячения в течение суток в 100 мл 3 M раствора НС1. Кислый раствор обесцвечивают активированным углем и подщелачивают 5 М раствором

NaOH. Полученный амин экстрагируют диэтиловым эфиром. После высушивания эфирного экстракта над Na

Выход после перекристаллизации из смеси толуол - гексан 1,62 г (64 ).

Найдено, : С 60,11; Н 6,05;

N 11,93; Cl 15,06.

Вычислейо, 3: С 60,38; Н 6,33;

N 11,74; Cl 14,85.

Раствор 1,51 г (6,3 ммоль) полученного триптамина в 10 мл толуола и

2,5 мл пиридина обрабатывают 1,5 мл уксусного ангидрида. После выдерживания реакционной смеси 3 ч при комнатной теипературе летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водным раст вором NaHCO> и рассолом. Этилацетатный раствор сушат над Na SO и по"

2 сле ;.ïàðåíèÿ растворителя полученное эсло кристаллиэуют из смеси толуол - гексан с получением 1,09 г

15530 (61 4) 6-хлор- -метилмела тонина, т . пл.

133-135 С.

Найдено, 4: С 6U,03; Н 6,22;

Н 9,И; С1 12,92, 17 и Ф

Вычислено, . С 59,89; Н 6,1;

N 9,98; Cl 12,ЬЗ.

ll р и м е р 4. Получение 1 -метил-6, 7-дихлормелатонина. !

О

В трехгорлой круглодонной колбе на 1 л, снабженной трубкой для пропус. кания азота и мешалкой,к охлажденному раствору (ниже 0 C) 13,2 мл эфирата трехфтористого бора в 125 мл хлористого метилена прибавляют 13,7 мл

4-амино-2,3"дихлоранизола и 65 мл хлористого метилена . Прибавление осуществляют в течение 20 мин при интенсивном перемешивании. Затем к реакционной смеси в течение 30 мин доба вляют по каплям раствор 10,6 мл третбутилнитрита в 65 мл хлористого метилена. После окончания прикапывания реакционную смесь перемешивают при 25 температуре ниже 0 0 в течение 40 мин.

Затем добавляют 3/5 мл пентана для десолюбилизации образовавшегося в реакции фторбората 2,3-дихлор-4-метоксибензолдиа зония . Ра зба вле нную реакционную смесь перемешивают еще час, после чего фильтруют, фильтровальный пирог, состоящий из соли, диазония, сушат в вакууме с получением белого порошка с т ° пл . 153- 154 С (с разложением) . к раствору 2,81 г (9,67 ммоль) фторбората 2,3-дихлор-4-метоксибензолдазония в 38 мл воды и 46 мл уксусной кислоты добавляют 1,5 г

40 (9,67 ммоль) 3-ацетил-5-метил-2-пиперидона. В пределах 1 мин начинается осаждение 3- (2-(2,3-дихлор-4-метокси)-фенилгидраэоно) -5-метил-2-пиперидона. После 20 мин перемешивания до- 45 бавляют 21 мл воды и перемешивание продолжают еще 1 ч. Затем реакционную смесь несколько часов охлаждают и фильтрованием отделяют 3-(замещенный фенилгидрозоно)-5"метил-2-пиперидон, т.пл. 211-214 С. Выход 2,87 r (94 ), Найдено, : С 49,56; Н 4,90;

N 13,20.

Вычислено, 3: С 49,38; Н 4,78;

N 13,29.

Смесь 2,87 г (9,08 ммоль) гидрозонопиперидона и 90 мл 853-ной мураat èHoé кислоты нагревают 1 ч примерно

11

1О при 100 С. Горячий раствор раэбавля" ют медленным добавлением 1р мл воды, в этот момент начинается выделение

1-оксо-4-метил-б-метокси-7,8-дихлор-1, 2 3 4-тетрагидро-9Н-пиридо (3,4-Ь)индола, образовавшегося в реакции. После охлаждения в течение нескольких часов реакционной смеси полученный продукт собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола. Выход бесцветного кристаллического продукта 1,85 г (68 ) .

Найдено, 3: С 52,32; Н 4,15;

N 9,19.

Cо и Л20 Ь1

Вычислено, : С 52,19; Н 4,04;

N 9,3Ь.

Ио примеру 1 21,85 г (6,18 ммоль)

1-оксо-4-метил-6-метокси-7,8-дихлор-1, 2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо (3,4-Ь)индола гидролизуют в водно-спиртовом растворе 1(OH. Выход образовавшейся в результате гидролиза сырой аминокислоты (2-карбокси-3-(1-амино-2-пропил)-5-метокси.6,7-дихлориндолы) ко личественный. Аминокислоту декарбоксилируют без предварительной очистки по методике примера 2 в течение 48 ч использованием 3 M соляной кислоты с получением 3 †(1-амино-2-пропил) -5-метокси-b, /-дихлориндола .

Раствор продукта гидролиэа охлаждают и подщелачивают добавлением 1 М раствора NaOH. После охлаждения продукт отделяют фильтрованием и сушат.

После промывания фильтровального пирога холодным СН С1 получают 1,05 г (62 ) 3-(1-амино-2-пропил)-5-метокси-6,7-дихлориндола в виде светло-коричневого твердого вещества .

Найдено, 4: С 52,52; Н 5,36;

N 9,97.

СС!

И. 14 2

Вычислено, ;: С 52, 76; H 5, 17;

N 10,26.

Ацетилирование 1,05 г (3,84 ммоль) триптамина уксусным ангидридом проводят по методике примера 2. Полученный (-метил-6,7-дихлормелатонин очищен кипячением в эфире. Выход бесцветного продукта 0,8 г (66 ).

Найдено, : С 53,09; Н 5,15;

N 9,0Ь; Cl 22,51.

С,Ф К ь Ы,Оа С1, Вычислено, 1: С 53,35i Н 5 ° !2t

N 8,89; Cl 22,5.

11

155" 0

Пример 5. Получение К-(-)- u

S-(+)-3-этокси карбонил-5-метил-2-пиперидона.

К перемешиваемой механической ме5 шалкой смеси (1)-ментола (156 г, 1 моль) и 1032 г 354-ной серной кислоты прибавляют раствор 220 г (2,2 моль) трехокиси хрома в 1032 г

354-ной серной кислоте с такой ско- 10 ростью, что температура реакции не превышает 30 С. Перемешивание продоло жают 3, 5 ч при 30 С, после чего реакционную смесь неоднократно экстрагируют и затем экстрагируют 1 М водным раствором NaOH. Водный экстракт подкисляют 12 н, соляной кислотой и з»тем несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают рассолом и сушат 20 над Na

S-(+) - 3,7-диметил-б-оксоактановой кислоты, образовавшейся в результате окисления, разгоняют. Выход повторно 25 перегнанной кетокислоты 74 г (40 ;), т.кип. 104 С (0,05 мм Hg), (g) =

= +7,8 (c-10, NeOH) .

Найдено, : С 64,41; Н 9,48, Вычислено, . С 64,49; Н 9,74.

Раст вор т рифторнадуксус ной кислоты, приготовленный медленным добавлением 1,64 мл (0,6 моль) 90 -ной перекиси водорода к смеси 100 мл (149 г, 0,71 моль) трифторуксусного ангидрида и 100 мл хлористого метилена, медленно прибавляют к смеси 74 г (0,4 моль) S-(+) 3 7 диметил-6-оксооктановой кислоты, 400 мл хлористого метилена и 102 г (0,72 моль) динатрийгидрофосфата. Реакционную смесь перемешивают 48 ч при комнатной температуре (24 С) и затем тщательно промы- 45 вают сначала водой, а потоком рассолом. После высушивания над Ма ВО раст воритель испаряют, а оставшййся жидкий продукт перегоняют с получением

64,2 г (793) S-(+)-3-метил-5-изопропоксикарбонилпентановой кислоты, т .кип . 101- 107 оС (О, 05 мм Hg), (1

+ 6,4 (с = 10, MeOH).

Найдено, 3: С 59,23; H 8,69, о (8 4 55

Вычислено, ь: С 59,39; )1 8,97.

Раствор 50 г (О 25 моль) полученного изопропилового эфира в 250 мл безводного 2 М этанольного раствора

11 12 этоксида натрия перемешивают 3 ч при

40 С. Охланденны раствор переносят в смесь льда и избытка 2 М соляной кислоты и эн грагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают рассолом и сушат. После испарения эфира и перегонки жидкого остатка получают 33,2 г (711) S-(+) — 3-метил-5-этоксикарбонилпентановой кислоты, т. кип. 1f)f) С (0,03 мм НВ), (gj

+ 6,6 (с = 10, t1e0H) .

Найдено, : С 57,46; Н 8,28.

С9Н ь )4

Вычислено, ".: С 57,43; H 6,57 °

В трехгорлой колбе на 500 мл растворением 13,1 r (0,57 г - атома) натрия в 100 мл af;ñолютного этанола получают эт зксид натрия. Большую часть избыл ка этанола отгоняют в вакууме, после å;î добавляют 260 мл этилкарбоната и 9 r "дд oгeна 464 (катализатор пере носа фаз) . Колбу снабжают механичес-» кой мешалкой, капельной воронкой на

750 мл (без бокового отвода для уравнивания давления) и колонкой Уидмера длиной 21 см с рубашкой. Нагревание о колбы на масляной бане до 160 С приводит к отгонкс остатка этанола и нагреванию этилкарбоната с медленной его отгонной через колонку Уидмера. Через о ,ас нагревания при 160 С добавляют

26,8 г (0,14 мэль) S- (+) -3-метил-5-этоксикарбонилпентановой кислоты в

100 мл этилкарбоната и нагревание про. должают ещ. час. За это время отгонка этанола прекращается и температура отгоняющегося этилкарбоната достигает 125- ) 26 С, После охлаждения смеcv. натриевую соль S-(+)-3"метил-5бис(этоксикарбонил)пентановой кислоты собирают и быстро промывают небольшим количеством ТГф. Затем соль добавляют ко льду и избытку 2 M НС1. и экстрагируют диэтилооым эфиром. Эфирные экстракты промывают рассолиом и сушат над Na

"Преп 500" фирмы Уотерс, с использованием длл вымывания хлористого метилена и затем li метанола в хлористом этилене. фракции, содержащие по данным ТСХ S-(+)-3-метил-5-бис(этоксикарбонил)пентановую кислоту, собирают и после удаления из объединенных фракций растворителя получают S-(+)-3-мегил-5-бис(этоксикарбонил)пентановую кислоту.

01Г i4

Аналогичным оЬразом в реакции сырой смеси 156 г (1 моль) (-)-ментона и (+)-изоментона (получена гидрированием (+) пулегона над Рд-С), суспендированной в 687 г 35 к-ной серной кислоте, с раствором 146 г (1,46 моль) трехокиси хрома в 687 г 353-ной серной кислоты получен К-(-)-3-этоксикарбонил-5-метил-2-пиперидон. Раствор трехокиси хрома прибавляют с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 300С. Иеремешивание продолжают еще 3,5 ч, после чего обра зовавшуюся R"(-)-3,7-диметил-б-оксооктановую кислоту экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт концентрируют и экстрагируют 1 M водным раствором NaOH. Водный экстракт подкисляют 12 н. соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт, промывают рассолом, сушат над Иа БО и эфир удаляют в вакууме. Перегонкой остатка получают

74,7 г (40 ) R-(-)-3 7-диметил-6-оксооктановой кислоты, т.кип. 110 С (0,05 мм Н ). Полученный продукт идентичен продукту окисления (1) - ментола, но имеет противоположный знак оптического вращения.

Проведением для R-(-)-кетокислоты тех же стадий, что и для $-(+) -изомера, получают К-(-)-3-этоксикарбонил-5-метил-2-пиперидон, который во всех отношениях идентичен S-(+)-соединению, за исключением знака вращения плоскости поляризованного света.

Пример 6. Получение S-(-)-1 -метилмелантонина и К-(+)-P-метилмелатонина.

13 1553

Раствор 4,31 г (16,6 ммоль) S-(+)-3-метил-5-бис (этоксикарбонил) пентановой кислоты обрабатывают одним эквивалентъм этоксида натрия, после чего

5 этанол удаляют в вакууме, а полученную соль тщательно высушивают, Затем соль суспендируют в холодном бензоле и обрабатывают 1,44 мл (2,1 г, 16,5 ммоль) оксалилхлорида . По окончании первоначальной бурной реакции раствор отфильтровывают, бензол испаряют в вакууме, полученный хлорангидрид кислоты растворяют в небольшом количестве ацетона и добавляют к раст-16 вору 1,19 г (17 ммоль) азида натрия в 6 мл воды с такой скоростью, чтобы температура удерживалась в пределах !

0-15 С. Через 1 ч бензолвм экстрагируют Б-(+)-3-метил"5-бис(этоксикарбо- 2о нил)пентаноилхлорид. Экстракт сушат над Na

40 С бензиловому спирту. После нагревания еще в течение 30 мин избыток бвнзиловогс(спирта удаляют в вакууме с получением 2,9 г (48 ) бензил-N-S(+)-(2-метил-4 ñ(этоксикарбонил)бу- 30 тил) карбамата. Небольшое колиоестао полученного вещества подвергают даль нейшей очистке хроматографированием на силикагеле, foL) = + 9 (с = 10, МеОН).

Найдено, Ж: С 62,26; Н 7,51;

И 3,72.

С19Н1, !О

Вычислено, ". С 62,45; Н 7,45;

N 3,83. 4о

Раствор полученного карбамата (2,7 г, 7,4 ммоль) в 200 мл этанола гидрируют над 0,5 г 10 Pd-С. После прекращения поглощения водорода ката- 4 лизатор удаляют фильтрованием, а фильтрат оставляют на 48 ч при комнатной температуре (24 С). После испарения растворителя полученный лактам (S-(+)-3"этоксикарбонмл-5-метил-2-пи- ВО перидон)кристаллизуют из диэтилового эфира с получением 1,1 г (80 ) кристаллического продукта, т.пл. 93-94 С, (g) +36,7 (с = 1О, ИеОН) .

Найдено, + . С 58,23; Н 7,68;

N 7,60.

С Н„РО, Вычислено, Ф: С 58,35; Н 8,16;

N 7,56.

Но примеру 4 смесь 2,5 г (13,5 ммалр)

К-(-)-Х-этоксикарбонил-5-метил-2-пиперидона и 40 мл 0,75 M NaOH перемешивают 20 ч при комнатной температуре (24 С), после чего охлаждают до 0 С.

ДоЬавлением 3 M соляной кислоты рН снижают примерно до 3,5 и небольшими порциями добавляют 3 r (13,5 ммоль) тетрафторбората и-анизилдиазония (приготовлен из и-анизола по примеру 4).

Реакционную смесь охлаждают примерно до О С в течение суток. Сырой продукт собирают фильтрованием, промывают холодной водой и сушат. Выход сырого гидразона fR-(-)-3-(п-метоксифенил) гидразоно-5-метил-2-пиперидонаj 2,5 г (753), т.пл. 20 1 С. Небольшой образец гидразона подвергают дальнейшей

15530 очистке пропусканием через короткую колонку силикагеля с использованием для вымывания этилацетата, (g)

-82 (с 9, 5, MeOH) .

Найдено, : С 62,97; 11 6,80;

N 169889

C1ú Hqt NýO 2.

Вычислено, ь: С 63,14; Н 6,92;

N 16,99. 10

Смесь 2,3 г гидразона (9,3 ммоль) и 17 мл 854-ной муравьиной кислоты нагревают 3 ч при 85-90 С. Затем добавляют воду до появления признаков кристаллизации. Кристаллизующуюся 1S смесь охлаждают и выдерживают на холоде сутки., Сырой продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат . Выход сырого S- (-) -ла ктама (S(-)-1-оксо-4-метил-б-метокси-1,2,3, 20

4-тетрагидро-9Н-пиридо(3,4-Ь) индола)

1, 41 г (66 ), т . пл . 21 5 С . Небольшой образец вещества перекристаллизовывают иэ смеси растворителей ацетон-вода.

Полученный продукт спектрально иден- 25 тичен рацемату, указанному в примере

1, оптическое вращение(ь6) = - 6 (c=5, MeOH).

Найдено, ь: С 67,51; Н 5,991

N 11,94 ° 30

Й 14 и . Вычислено, ь: С 67,81; Н 6,13;

12в17 °

Превращение S-(-)-лактама в S-(- )- -метилмелатонин проводят по примеру 35

1 Для получения рацемата. Конечный

S- (-) - -метилмелатонин спектрально идентичен рацемату, оптическое враще„е (aL )1 = -5 6о

По ука зан ной мет оди ке на ос но ве 4С

S-(+)-3-этоксикарбонил-5-метил-2-пиперидона синтезирован К-(+) -S-метилмелатонин, спектрально идентичный S-(-)-изомеру, но с противоположным знаком оптического вращения. 45

Пример 7. Получение S- (-)-Р-метил-6-хлормелатонина и R-(+)- -метил-б-хлормелатонина.

Раствор 4 r (21 ммоль) 3-хлор-4-метоксинитробензола в 200 мл толуола гидрируют над 0,4 г 5 платины на окиси алюминия. Катализатор отделяют фильтрованием и из фильтрата испаряют растворитель. Полученный сырой 3-хлораниэидин растворяют в диэтиловом эфи- 55 ре, обрабатывают эфирным раствором

НС1 с получением хлоргидрата, который собирают, а после высушивания получа ют 2,48 г (61 ь).

11 16 г

Раствор 2,4 г (12,4 ммоль) хлоргидрата 3-хлоранизидина в 7 мл 4 М

НС1 обрабатывают при О С U,86 r (12,5 ммоль) нитрита натрия в 5 мл воды. После перемешивания в течение часа при О С раствор отфильтровьвают и фильтрат медленно добавляют к охлаждаемому льдом раствору 2,6 r (24 ммоль) фторбората натрия в 8 мл воды. После перемешивания в течение о, часа при 0 С оЬразовавшуюся соль собирают и последоват ель но промывают холодным 5l-ным раствором фторбората натрия, холодным метанолом и эфиром, Высушенный фторборат 3-хлор-4-метоксибензолдиазония получен в количестве

2,2 г (694) .

Смесь 2,03 r (ll ммоль) R-(-)-3-этоксикарбонил-5-метил-2-пиперидона и 30 мл 0,75 М NaOH перемешивают сутки при комнатной температуре (Z4 С). Затем раствор охлаждают до

0 С и добавлением 3 М соляной кислоты рН снижают до 3,5. Небольшими количествами прибавляют соль диазония (2,8 r, 10,9 ммоль) и реакционную смесь охлаждают сутки примерно до О С

Образовавший R †(-)-3-(3-хлор-4-метоксифенил)гидразоно-5-метил-2-пиперидон соЬирают, промывают водой и сушат .

Выход 2,3 г (75ь), т,пл. 205 С.

Небольшой оЬразец вещества подвергнут дальней очистке хроматографированием на короткой колонке силикагеля с применением для вымывания этилацетата, top = - 58î jc

Найдено, : С 55,79; Н 5,78;

N 14, 72; Cl 12, 69.

1 ь13 а 1

Вычислено, ь: С 55,42; Н 5,72;

N 14,91; Cl 2,58.

Смесь 2,2 г (7,8 ммоль) R-(-)-гидразона и 20 мл 90ь-ной муравьиной кислоты нагревают 3 ч при 85 С и затем медленно разбавляют равным объемом воды. Смесь оставляют охлаждаться и затем на сутки оставляют на холоде.

Темный осадок собирают, промывают водой и после перекристаллизации из смеси ацетон — вода получают 1,2 г (60"ь) S-(-)-1-оксо-4-метил-6-метокси-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо(3,4-Ь)индола, т .пл, 248 С,(eL) =

12,2 (с = 10, МеОН) °

Найдено, :;: С 59,16; Н 4,88;

N 10,8; Cl 13,15 °

11 1В. дуют под микроскопом на присутствие яиц, уменьшение числа овулирующих неконтрольных крыс на 50 относительно числа овулирующих контрольных крыс указывает на активность соединения по блокированию овуляции и дает минимальную эффективную дозу, необходимую для ингибирования овуляции.

В таблице приведены результаты, полученные при испытании некоторых " метилмелатониноа по указанной методике (для сравнения в таблицу включен мелатонин) °

Pr -Алкилпроизводные также обладают более длительным аковулирующим дейст-, вием по сравнению с ы,-метилпроизводными и моногалоидпроизводными того же ряда.

15530

Формула изобретения

Способ получения производных алкилмелатонинов общей формулы

1 2 в„о I

СН-СН2-М Н- СО -В1 2

- СЦ-СН -ХН2

Соединение

Минимальная эффективная ингибирующая доза, мг/кг веса крысы

Иелатонин р-метилмелатонин

R-(+)- -метилмелатонин -метил-6-хлормелатонин -этилмелатонин

R-(+)- -метил-6-хлормелатонин

Н NOC1

Вйчислейо,:. : С 58,99, Н 4,951

N 10,58; С1 13, 39.

Превращение S-(-) -лактама в S-(-)-6-хлор-р-метилмелатони н превращают по примеру 3. Полученный Б-(-)- -метил-6-хлормелатонин спектрально идентичен рацемату, но имеет значение оптического вращения (Ы) = - 13,2 (c = 10

= 1О, МеОй).

R-(+)-6-хлор- -метилмелатонин синтезирован из S-(+)-3-этоксикарбонил-5-метил-2-пиперидона по указанной методике. Стереоизомер идентичен Б- 15

"(-)-изомеру за исключением знака оптического вращения.

Соединения изобретения являются ингибиторами овуляции. Степень .ингибирующей активности овуляции определя-20 ют согласно следующей методике.

Используют женские особи взрослых крыс с регулярными экструальными циклами продолжительностью четыре дня.

Экструальный цикл состоит из двух дней 5 диэструса, за которыми следует день проэструса и затем день эструса. Ежедневно отмечают вагинальные мазки и крыс отбирают после того, как ими показаны по меньшей мере два последова- З0 тельных четырехдневых эструальных цикла. После полудня в день проэструса в кровь зверьков через шишковидную желез вводят лютеинизирующий гормон (ЛГ).

ЛГ попадает в яичник, где вызывает овуляцию, проявляющуюся к появлению в яйцеводе яиц в день эструса.

Испытуемое соединение вводят перорально неконтрольным крысам в полдень, дня проэструса. Как контрольные, так 40 и неконтрольные крысы умерщвляются на следующий день (эструс). У каждой крысы удаляют яйцевод, который исслегде К„, R< и К вЂ” С< -С -алкил;

К > и К вЂ” каждый независимо водородили галоид, отличающийс я тем, что амин общей Формулы

В

I "" где R — R< имеют укаэанные значения, подвергают ацилированию.

1553011 20

Продолжение таблицы. (8-(-)- -метил-6-хлормелатонин -метил-6,7-дихлормелатонин

" Блокировано 40 неконтрольных крыс относительно контрольных крыс при данной дозировке.

Составитель И. Бочарова

Техред М.Моргентал Корректор И. Муска

Редактор И. Шулла

Тираж 316

Полиигнг о

Заказ 342

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101