Способ получения карбацефалоспориновых соединений

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТОРОЦИКЛИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ, В ЧАСТНОСТИ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОЦЕФАЛОСПОРИВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ R-C(O)-NH-CH(...R)-C(O)-N-C(...H)-(CH<SB POS="POST">2</SB>)-C[C(O)-A]=C-R<SB POS="POST">2</SB>O-C=O, где R=группа

@ , при R<SB POS="POST">X</SB>=H, аминозащитная группа

R<SB POS="POST">Y</SB>=низший алкил, бензил, хлорбензил, карбоксиметил, где HO-C(O) - может быть защищена бензгидрильной группой, аминоэтил, где NH<SB POS="POST">2</SB> можетбыть защищена третбутоксикарбонилом

R<SB POS="POST">P</SB>=фенил, бензотиенил-3-

2-аминотиазол-4-ил

R<SB POS="POST">G</SB>=H, третбутоксикарбонильная или аллилоксикарбонильная защитная группа, 3,4-дигидроксибензол, 4-этил-2,3-диоксопиперазинокарбонил

R<SB POS="POST">1</SB>=H, метоксигруппа

R<SB POS="POST">2</SB>=H, карбоксизащитная группа

A=C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси-, аллилокси-, бензилоксигруппа, которые проявляют антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием соответствующего амина кислотой R-C(O)-OH или ее реакционоспособным производным. Новые соединения в сравнении с цефалоспорином более активны и более стабильны в растворе. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С О? D 487 04 (! (-(.д (,((; ((ИПЯЯ, —.

Б(": I!,:;,;g

) - -сс)кн

В нр-сн

I мн

Rg

Г3- сн—

5 к соотг

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ. И ОТНРЬП ИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028724/23-04 (22) 29.12.86 (31) 814943 (32) 30. 12. 85 (33) US (46) 30.06.90. Бкл. Р 24 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Джон Эдвин Ианрой (US) (53) 547. 718.07 (088.8) (56) Journal of the Chemical Society

Chemical Communications, 1974, р. 1012-1013. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАЦЕФАЛОСПО.PHH0BbIX СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается гетероциклических вец(еств, в частности получения карбоцефалоспориновых соединений общей ф-лы к-с (а) -нн-сн (... к) -c Ic) -н-с (... н)— — (сн )-с(с(с)-А j=c-R,o-с=с, где К=группа: а) N — С вЂ” С ((((н

К -NH-С-S-С N-0R

Х у

Изобретение относится к получению новых производных .1-карбацефалоспоринов общей формулы где R — радикал формул

2 с) LIII в) к;снСН— при R „=Н, аминозащитная группа; К— низший алкил, бензил, хлорбензил, карбоксиметил, где НО-C(0) — может быть защищена бензгидрильной группой, аминоэтил, где NH g может быть защищена третбутоксикарбонилом; К =фенил, бензотиенил-3-, 2-аминотиазол-4-ил;

R =Н третбутоксикарбонильная или ал9 лилоксикарбонильная защитная группа, 3,4-дигидроксибензол, 4-этил-2,3-диоксопиперазинокарбонил; R,=H, метоксигруппа; Кс=Н, карбоксизащитная группа; А = С,-С -алкил, С,-С,,-алкокси-, аллилокси-, бензилоксигруппа, которые проявляют антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных и менее токсичных веществ указанногс кл,".сса. Синтез ведут ацилированием соответствующего амина кислотой R-С(О)-ОН или ее реакционноспособным производным. Новые соединения в сравнении с цефалоспорином более активны и более стабильны в растворе. 2 табл. в которых R — атом водорода или амих нозащитная группа;

К „— низший алкил, бензил, хлорбензил, карбокси-) 1575940 метил, н котором к,. рбоксигруппа может быть защищенной н виде бензгидрилового сложного эфира, или аминоэтил, 5 в котором аминогруппа может быть защищена третбутоксикарбонильной группой;

К вЂ” фенил, бензотиенил-3 или 2-аминотиазол-4-ил;

R — атом водорода третбу%

Р токсикарбонильная или аллилоксикарбонильная защитная группа, 3,4дигидроксибензол или

4-этил-2,3-диоксопиперазинокарбонил;

R — водород или метокси f 20 группа;

R — атом водорода или кар=

2 боксизащитная группа;

А — С -С -алкил, С -алкокси, аллилокси или р5 бензилоксигруппа, проявляющих антибактериальную актив-. ность.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов "по-

30 соба получения новых. сое,цинений, обладающих ценными фармакологическими .свойствами, с повышенной активностью при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следую-щими примерами.

3, Пример 1. 7р- (2- (2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетиламино)3-метоксикарбонил-1-карба-3-цефем-4карбононая кислота.

К раствору третбутил- 7р-третбути=

40 локсикарбониламино-3-метоксикарб онил1-карба-3-цефем-4-карбоксила.та (400 мг, 1,009 ммоль) н ацетонитриле добавляют моногидрат толуолсульфокислоты (391,5 мг, 2,058 ммоль), Раствор перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в 100 мл хлороформа, содержащего 40 мл насыщенного водного раство-. ра бикарбоната натрия. Органическую

50 фазу отделяют, водную фазу дважды промывают порциями по 75 мл хлороформа., Промывочные порции хлороформа объединяют с органическим слоем и сушат над сульфатом магния, отфильтровынают и выпаривают под вакуумом с получением

7р амино-третбутилового сложноэфирно"го соединения.! (-Лмино-сложный эфир рrlcTBopÿþò в 5 мл тетрагидрофурана и добавляют пиридин (159,6 мг," 2,018 ммоль, О, 163 мч) .

Б отдельной колбе натрий 2-(2третбутилоксикарбониламинотиазол-4ил) -2-метоксииминаацетат в 10 мл сухого тетрагидрофурана обрабатывают оксалилхлоридом (128, 1 мг„- 1,009 ммоль) и одной каплей диметилформамида.

Смесь перемешивают в течение 2 ч и выпаривают для удаления тетрагидрофурана. Продукт хлорида кислоты сушат под вакуумом„

Раствор тиазолоксииминоацетилхлорида, полученный как описано выше, в сухом тетрагидрофуране добавляют с помощью пипетки к раствору 71 -аминоI сложного эфира в пиридине. Смесь для ацилирования перемешивают в течение

30 мин при О С. Реакционную смесь вливают в 100 мл этилацетата и 50 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и промывают дважды порциями по 50 мл

1 н. соляной кислоты. Органический слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают под вакуумом с получением 350 мг сырого продукта ацилиронания — третбутил-7р2(2-третбутилоксикарбониламинотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетиламино-3метоксикарбонил-1-карба-3-цефем-4-карбоксилата. Продукт очищают с помощью препаративной толстослойной хроматографии на пластинках, покрытых силикагелем, .применяя последовательное элюирование: 357.-ный диэтилоный эфир/

/хлористый метилен, 757.--ный этилацетат/гексан и 357.--ный диэтиловый эфир/

/хлористый метилен. Получают 65 мг очищенного продукта.

Продукт ацилирования, полученный по указанной зыше методике (96 мг;

0,1698 ммоль), обрабатывают 4 мл

98Х-ной муравьиной кислоты смесь пе3 ремешивают при комнатной температуре в течение - 8-9 ч. Реакционную смесь концентрируют выпариванием до объема

0,25 мл. К концентрату добавляют диэтиловый эфир и обрабатынают смесь ультразвуком. Эфирную суснензию переносят в пробирку центрифуги с помощью пипетки и центрифугируют. Отделяют твердое вещество. Эфирный слой жидкости концентрируют, осажденное твсрдое вешество растворяют и метаноле. До1575940

50 бавляют эфир и центрифугируют эфирный раствор. Твердый продукт отделяют, как и ранее, и процесс повторяют. Все партии твердого продукта объединяют с получением 40 мг целевого соедине5 ния с чистотой 90,4%, определенной с помощью НР1 С.

Пример 2. 7P — (2-Тиенилацетиламино) -3-метоксикарбонил-1-карба-3-це- 10 фем-4-карбоновая кислота.

Смесь третбутил-7 -третбутилоксикарбониламино-3-метоксикарбонил-1карба-3-цефем — 4-карбоксилата (180 мг;

0,4541 ммоль) и 2 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при температуре

0 С в течение 2 ч. К раствору добавляют диэтиловый эфир. Выделяется осадок в виде твердого=белого вещества.

Смесь переносят в пробирку и помещают 20 в центрифугу. Верхний слой жидкости декантируют, добавляют свежий диэтиловый эфир, обрабатывают смесь ультразвуком и вновь центрифугируют. Эфир декантируют, твердую 7р-амино-3-ме- 25 токсикарбонил-1-карба-З-цефем-4-кар-, боновую кислоту растворяют в смеси

1 мл ацетонитрила, 2,5 мл тетрагидрофурана и силилируют BSTFA (337 мг;

1,31 ммоль, 53 мкл). Твердое образо- ЗР вание растворяют, раствор охлаждают до О С. К охлажденному раствору добавляют пиридин (52 мг; 0,6548 смоль, 4 1 мкл), после чего добавляют 2-тиофенацетилхлорид (53 мг) . Смесь перемешивают на холоду и вливают в смесь

40 мл диэтилового эфира и 20 мл воды.

Смесь сначала дважды экстрагируют порциями по 40 мл диэтилового эфира. 3атем экстрагируют продукт из смеси

15%-ного изопропанола в хлороформе.

Экстракт хлороформа высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают под вакуумом с получением продукта в виде твердого вещества.

Продукт перетирают три раза со смесью диэтиловый эфир/гексан и сушат с получением 45 мг целевого соединения.

Вычислено, %: С 52.74; Н 4.43; N ; S 8,80.

Найдено, %: С 52,53; Н 4 50;

N 7,49; S 8,62.

Пример 3. Третбутил-7р-(2-фенил-2-третбутилоксикарбониламиноацетиламино)-3-метоксикарбонил-1-карбаЗ-цефем-4-карбоксилат.

К раствору третбутил Зр-третбутилоксикарбониламино-3-метоксикарбонил1-карба-3-цефем-4-карбоксилата (150 мг; О, 3784 ммоль), получе нного как описано в примере 1, в 2 мл диэтилового эфира добавляют раствор моногидрата паратолуолсульфокислоты в

0,5 мл этилового спирта. Смесь перемешивают в течение 1 ч, концентрируют выпариванием в ротбрном испарителе и добавляют 2 мп этилового спирта, затем смесь вновь выпаривают при 40 С.

Разбавление этиловым спиртом и выпаривание повторяют дважды. Продукт растворяют в 40 мл хлороформа. Раствор хлороформа добавляют к 25 мл насышенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют 40 мп хлороформа. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом с получением 80 мг (71,43%) незащищенного продукта третбутил-7р-àìèíî-3-метоксикарбоцил-1карба-3-цефем-4-карбоксилата в виде масла.

K смеси 7з-аминообразования (80мг;

О, 27 ммоль), 2-фенин †-третбутилоксикарбониламиноуксусной кислоты (72 мг;

0,2835 ммоль) и пиридина (0,036 мл, 0,447 ммоль), охлажденной до 0 С, добавляют оксихлорид фосфора (0,028 мл;

0,298 ммоль). Смесь перемешивают в течение 40 мин, затем вливают в 60 мл этилацетата. Раствор промывают дважды порциями по 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и один раз 30 мл соляного раствора, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают: и выпаривают при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества.

Пример 4. Аллил 7р-(2-фенил2-аллилок сикарбониламиноацетиламино)—

3-метокси-карбонил-1-карба-3-цефем-4карбоксилат.

Лллил Зр-третбутилоксикарбониламино-3-метоксикарбонил-1-карба-3-цефем4-карбсксилат (433 мг; 1, 1383 ммоль), полученный как описано в примере 1, растворяют в 8 мп изопропилового спирта. К раствору добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (233 мг;

1,1724 ммоль). Смесь взбалтывают до растворения и затем концентрируют выпариванием на роторном испарителе при

45 С. Остаток вновь растворяют в изопропиловом спирте и выпаривают при

45ОС. Процесс выпаривания и повторного растворения повторяют пять раз с получением 7р-аминоаллилового сложноэфирного образования в виде твердого! 575940 вещества. Продукт растворяют в 10 мл хлороформа, раствор вливают в смесь

40 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в 80 мл хлороформа.

Слои отделяют, водный слой экстрагируют дважды порциями по 50 мл хлоро-форма. Экстракты объединяют с органическим слоем, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом с получением 300 мг сложноэфирного образования в виде желтого масла. Тонкослойная хроматография сложноэфирного образования показывает одно пятно, Сложноэфирное образование раство=. ряют в 2-3 мл хлороформа, добавляют

2-фенил-2"аллилоксикарбониламиноуксусную кислоту (281 мг; 1,1952 ммоль) и пиридин (1,8845 ммоль, О, 153 мл) .

Смесь охлаждают до 0 C. Затем добав-: ляют оксихлорид фосфора (1,26 ммоль;, О, 11 7 мл) . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3040 мин и вливают в 100 мл этилацетата.25

Раствор дважды промывают порциями по

45 мл 1 н. соляной кислоты. дважды— порциями по 45 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 50 мл соляного раствора. Затем раствор "у-- шат над сульфатом магния. фильтруят .и выпаривают прH пониженном давлении ,е получением продукта в виде беловатого твердого вещества. Тонкослойная хроматограмма твердого вещества пока= зывает одно основное пятно и меньшее пятно с,пониженным значением Rp. ТверЕ дое вещество хроматографируют на ?О г силикагеля с использованием 45% этил=. ацетат/гексан для элюирования. Множество фракций обьединяют. Фракции, содержащие целевой продукт (как пока.=зано тонкослойной хроматографией)„ выпаривают при пониженном давлении с по=лучением 266 мг целевого соединения (выход 47%) в виде белого твердого вещества.

П р и и е р 5. Лплил 7 -(2-фенил2-аллилоксикарбониламиноацетиламино) =3-этоксикарбонил-1-карба-3-цефем-4=50 карбоксилат.

Третбутилоксикарбонил-защищенное сложноэфирное аллильное образование, полученное как описано в примере 3 (272 мг; 0,6897 ммоль), подвергают ., 55 обработке для снятия: защищающей груп:пы в этиловом спирте при 45 С с моногидратом паратолуолсульфокислоты с получением 7 -амина=3=.этоксикарбонил=1карба -3- цеАем"-4-карбоксилата (203 мг) .

Сложноэфирное образование ацилируют следующим образом:; сложноэфирное образование (203 мг; 0 6897 ммоль) растворяют в 2--3 мл хлористого метилена, раствор охлаждают до 0 С; к холодному раствору добавляют К-аллилоксикарбонилфе нилглицин (1 70, 4 мг: О, 7242 ммоль), пиридин (1,142 ммоль; 0,092 мл) и оксихлорид фосфора (О,,7587 ммоль;

0,„071 мл); раствор перемешивают на холоде в течение 30-40 мин. Тонкослойная хроматография смеси показывает одно основное пятно для продукта и одно малое пятно. Затем смесь вливают в смесь 80 мп этилацетата и 40 мл 1 н. соляной кислоты. Слои разделяют и органический слой промывают один раз

40 мл 1 н. соляной кислоты, дважды— порциями по 40 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и один раз - 40 мл соляного раствора. -Органи= ческий слой, содержащий продукт, сушат затем над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом с получением 300 мг продукта в виде маслообразного твердого вещества. Продукт хроматографируют на 25 r силикагеля с использова.нием 40% этилацетат/гексан для элюирования. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают под ьакуумом с получением 211 мг (вы-" ход 60%) целевого продукта в виде бе-. лого твердого вещества.

П р и и е р 6; 7р-4 2-(2-Аминотиазол-4-ил)--2-метоксииминоацетамидо -3ацетил- 1-карба(детиа) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

K раствору 60 мг (0„1647 ммоль) ал= лил 7р-(третбутилогсикарбониламино)—

З-ацетил-1-карба(детиа)--3-цефем-4-.карбоксилата в 5 мл этилового спирта добавляют 32 мг (О, l679 ммоль) моногидрата паратолуолсульфокислоты.

Смесь выпаривают при 45 С на роторном испарителс„ Когда тонкослойная хроматография показывает только одно новое пятно (10%-ный метиловый спирт = "тилацетат), то остаток дважды обрабатывают 6 мл толуола и выпаривают после каждой обработки. Продукт — аллил

7д-амино-3-ацетил-1=карба(детиа)-3I цефем.=4-карбоксилат толилсульфонилатной соли †. растирают с 3 мл диэтилового эфира и сушат под вакуумом Полу ают 71,5 мг продукта.

Раствор 78,2 мг (0,274 ммоль) 2= (2.=аллипокси-карбонжпаминотиазол-41575940

9 ил)- 2-метоксииминоуксусной кислоты в 2 мл хлористого метилена охлаждают

v до 0 С и добавляют 48, 1 мг (О 274 ммоль) 2-хлор-4 6-диметокси9 9

1,3,5-триазина и И-метилморфолина (0,274 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 1 ч. Дополнительный эквивалент N-метилморфолина (0,274 ммоль) добавляют к смеси, после чего добавля-10 ют раствор аллил 7 э-амино-3-ацетил-1карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилат толилсульфонилатной соли (полученной как описано выше) в 1 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают в течение 20 ч, нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь вливают в смесь 75 мл этилацетата и 40 мл 1 н. соляной кислоты, органический слой отделяют, промывают последовательно

40 мл 1 н. соляной кислоты, дважды— порциями по 35 мл воды, дважды — порциями по 35 мл насьпценного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают до маслообразного твердого остатка. Остаток (150 мг) хроматографируют на 10 г силикагеля с исполь зованием смеси 60:40 по объему этилацетат-гексан. Фракции, содержащие 30 продукт (тонкослойная хроматография), ! объединяют и выпаривают досуха. Получают 70 мг продукта И-ацилиpовaния— аллил 7р (2-.(2-аллилоксикарбониламинотиазол-4-ил;"--2-метоксииминоацетамидо 1-,э5

3-ацетил-1-карба (детиа) -3-цефем-4-карбоксилат.

К раствору 51 мг (0,096 ммоль указанного выше диблокированного 3-ацетил-1-карба-3-цефема в 1 мл хлористо- 46 го метилена и i мл диэтилового эфира добавляют 9,95 мг (0,38 ммоль) трифенилфосфина и 1, 18 мг (0,005 ммоль) диацетата палладия. Смесь перемешивают в течение 15-20 мин, охлаждают до 0 С 45 и с помощью шприца добавляют гидрид три(н-бутил)олова (0,1968 ммоль).

Дав смеси нагреться до комнатной температуры, перемешивают ее в течение

45 мин. С помощью шприца добавляют 5G концентрированную соляную кислоту (16,4 мкл). Образуется тонкий осадок.

К подкисленной смеси добавляют диэтиловый эфир (8 мл). Твердое вещество переносят в пробирку центрифуги ем- 55 костью 15 мл и центрифугируют. Верхний слой жщкости декантируют и добавляют 8 мл свежего диэтилового эфира.

I0

Твердое вещество снова центрифугируют.

Процесс повторяют три раза. Твердое вещество сушат под вакуумом с получением 35 мг целевого соединения с чистотой более 95 (НР1.С).

Пример 7. 7р-Тиенилацетиламино-7а-метокси-3-этил-1-карба-3-цефем3-карбоксилат-4-карбоновая кислота.

А) К 20,5 мг (0,0384 ммоль) соединения, полученного в примере 6, добавляют 1 мл СН Сl 2, 2,5 мг (0,0096 ммоль) трифенилфосфина и 0,5мг (0,002 ммоль) Pd(-ОССН ) . Полученный раствор обрабатывают 5,4 мг (0,038 ммоль) и-нитрофенола и 13 мл (0,046 ммоль) (СН зСН2СНпСН2) э НпН. После перемешивания в течение 7 мин добавляют еще 6!gsx (СН СНСН СН) SnH. За-! Э 2 2 2 Э тем полученную смесь охлаждают до 0 С и обрабатывают 9 рл (0,0691 ммоль) тиенилацетилхлорида, 11 р л (0,124 ммоль) пиридина и 0,5 мг диметиламинопиридина. После перемешивания в течение 10 мин добавляют еще 9 р л тиенилацетилхлорида и 11 р л пиридина.

Полученную смесь разбавляют этилацетатом и переливают в насьпценный раствор NaHC03. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 20 мл насьпценного раствора NaHCO и дважды — порциями

Э

20 мл 1 н. раствора HCl. Затем органическую фазу сушат над безводным

Мр;ЯО, фильтруют и концентрируют с получением 60 мг коричневого масла.

Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 5 г силикагеля с использованием раствора, состоящего из этилацетата и гексана (40/60), в качестве элюента с получением 6 мг бензгидрильного эфира целевoro соединения.

Б) К 7 мг соединения, полученного в части А, добавляют 0,5 мл сухого

СН2С12 в атмосфере сухого азота. Полученный раствор обрабатывают 2,6 рл триметилсилилиодида. Через 7 мин реакционную смесь разбавляют 20 мл

СН2С12 и экстрагируют 5 мл насыщенного раствора NaHCO>. Водную фазу переносят в колбу, содержащую смесь из

10 изопропанола и 90 СНС1 . Затем з полученную смесь подкисляют 12 н. раствором НС1 до рН 2. Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 25 мл смеси, состоящей из 10% изопропанола и 90 . СНС1з. Порции СЧС1Э сушат над

1575940

12 безводным HgSO<, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с образованием 3,8 r целевого продукта„

Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 1,5 г силикагеля, используя в качестве элюента раствор, состоящий из 17 уксусной кислоты и

99Х этилацетата, с образованием 2,5 мг целевого соединения.

Аналогично получают следующие соединения:

1-(изо-пропилоксикарбонилокси) этил -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-этоксикарбонил-1 t5

Карба-(1-детиа-) -3-цефем-4-карбоксилат: R „=Н; R =метил; А=этокси и Rр

1 — (из опро поксикарб онилокси) -э тил;

7/ -. -2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(3,4дигидроксибензамидо) -ацетамидо )-320 метоксикарб онил-1-карба (1-детиа) -3цефем-4-карбоновая кислота; К =2-аминотиазол-4-ил; R =3,4-дигидроксибензол; А = метокси, и =Н;

1-(пивалоилокси)этил 7р-(2-(2-ами- 25 нотиазол-4-ил)-2-этокси-иминоацетамидо 1-3-метоксикарбонил-1-карба(1-детиа)-3-цефем-4-карбоксилат;

7p- P-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо ) — 3-(2-метоксикар- 3(1 бонил) -1-карба(1-детиа)-3-цефем-4карбоновая кислота.

Полученные 1-карбацефалоспорины подавляют рост микроорганизмов. Зти вещества представляют собой антибиотики широкого спектра действия и особенно эффективны против грамположитель««ь«х бактерий. В табг«. 1 приведены минимальные ингибирующие концентрации (МИК) предпочтительных соединений изобретения в отношении представителей инфекционных бактерий. Величины ингибирующих концентраций получены в стандартных испытаниях вне организма, которые осуществлялись методом 4 разбавления агаром.

Ниже приведены сравнительные данные для двух пар соединений — согласпо изобретению и известных, которые представляют собой наиболее активные предпочтительные соединения. Числов«>«е значения, приведенные в табл. 2, соот-. ветствуют минимальным ингибирующим концентрациям в микрограммах на мл (мкг/мп), полученным для испытуемых соединений при помощи стандартного испытания in vitro с разбавлением ага-ра. В качестве микроорганизмов использованы стандартные испытуемые организ-. мы, которые являются патогенными и обычно используются для оценки противобактериальных свойств р-лактамовых антибиотиков.

В качестве испытуемых соед««нений использованы:

HgN

N С вЂ” СОин

СООЯ испытуемое соединение

2

Формула и з о о р е т е н и я

Способ получения карбацефалоспориновых соединений общей формулы

0 В К

R — C-««««+. j д ф — (",— А

CGQR

«.де R — рацикап формул

-Б- -ОСН

-СН вЂ” -ОСН

2 з

-S-- -ОСН СН г з

-СН вЂ” -ОСН CH

2 2 3

- Испытуемые соединения 2 и 4 -- это соединенИя по изооретению, соедине6 ния 1 и 3 — известные цефалоспориновые соединения.

Как видно из табл. 2, минимальные ингибирующие концентрации (МИК) для соединения 2 обычно нике, чем ингибирующие концентрации для соответствующего соединения 1 (цефалоспорина) .

Зто особенно верно для грамотрицательных организмов в испытании с организмами, начиная от Е.coli и продолжая вниз через весь список. Аналогичная картина установлена для соединения 4 по сравнению с соотзетствующим соединением 3 цефалоспорина. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают более высокой стабильностью в растворе, чем соответствующее цефаласпоркновое соединение, в котором атом серы находится в 1-положении.

1575940

14 (III <> Ep CH

В водород или метоксигруппа; водород или карбоксизащитная группа;

С, — С, -алкил, С, — С -алкокси-, аллилокси- или бензилоксиR

R

2 группа; отличающийся тем, что соединение общей формулы где R — водород или аминозащитная к группа;

R — низший алкил, бензил, хлорУ бензил, карбоксиметил, в котором карбоксигруппа может быть защищенной в виде бензгидрилового сложного эфира, или аминоэтил, в котором ами-1 ногруппа может быть защищена третбутоксикарбонильной группой;

R р — фенил, бензотиенил-3-или 2аминотиазол-4-ил;

R — водород третбутоксикарбоЪ

3 нильная или аллилоксикарбонильная защитная группа, 3,4-дигидроксибензол или 4этил-2,3-диоксопиперазино-. 25 карбонил; 1 H

С вЂ” А

СООТГ> где R R 2 и А имеют указанные значения, подвергают ацилированию кислотой общей формулы

RCOOH где R имеет указанные значения, или ее реакционноспособным производНЫМ в

Таблнца1

Ислытуемые соединения

j з /

Организм

l 1. Staphylococcus aureus

Staphylococcus ерйегfrais

Streptococcus pyogenes

Escherichia coli

К1ebsiella

Salmonella

Proteus morganii

Entегоbacter aегоgenes

Хт. . l

О, 125

О, 125

64

222

С203

ЕС14

Х26

Х514

PR15 сзг

0,125

0,5

О, 125

0,5

32 4

0,125 !

0,5

0,5

128 !

28! о,оз

О, 125

32

0,015

0,ОЗ 0,008 о,оз

О, 125

0,015

0,015

0,008

0,008 о,оз

0,25

0,5

32 зг

П р и м е ч а н и е. 1. Цифры и буквы соответствуют обозначениям птаииа

Г

2. Ислытуеиое соединение 1 7в-(D-фенилглициламино)-3-метоксикарбонил-3-цефем-1карба(1-детка)-4-нарбоновая кислота

2 = 7б-(Р-фенилглициламино)-3-беизилоксикарбонил-3-цефем1-карба-(1-детиа) -4-карбоновая кислота

3 = 7В-(Р-фенилглицилаиино)-3-н-бутилоксикарбанил-3-цефеи)-карба(1-детиа)-4-карбоновая кислота

4 = 7)1-(D-бензотиен-3-нлглициламино)-3-метоксикарбонил-3цефем-1-карба(1-детиа)-ч-карбоновая кислота

5 = 7р-(О-фенилглициламино)-3-этоксикарбонил-3-ц фем- 1карба(!.-детиа)-4-карбоновая кислота

6 = 7у-(2-(2 — аминотиазол-4-ил)син-2-метоксииминоацетаиидо)—

3-метоксикарбонил-3-цефеи-1-карба(1-детна)-4-карболовая кислота

1575940

Таблица 2

Микроорганизм

Испытуемое соединение

2 J 4

18

16

128+

128

8

128+

64

Staphylococcus aureus

XI

U41

Х-400

S13. Е

Epiz

222

С203

8

128

32 и

1t и

Staphylococcus epidermidis

lt и

Streptococcus

0,25

128

А рп PARK

Groups и и и

){aemophilus influenzae и и

Escherichià coli

II

Т1 и

Kl eb s i ella pneumon i ae

«и

Entегоbacter aегоgenes

Entегоbacter cloacae

Salmonella typhi и

Яегrat ia marcesens и

Shigella sonuei

Proteus morganii

Proteus in constans

Proteus rettgeri

П р и м е ч а н и е. Буквы и цифры — это обозначения штаммов.

Составитель И.Бочарова

Техред М.,Чидык Корректор Л.Патай

Редактор A.Èaêoâñêàÿ

Тираж 315

Подписное

Заказ 1793

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35! Раушская наб., д. 4/5

Производственно — издат!, .TTT ский ко !б!!на г "Патент", r, Ужгород, ул. Гагарина, 101

Лх66

2041

СЬ

76

N 10

ЕС 14

ТЕМ

Х26

КАЕ

Х-68

С32

ЕВ17

ЕВ5

265А

Х514

Х99

SE3

N 9

PR 15

РК 33

С 24

0,25

0 5

О, 125

128+

0,5

0,5

0,5

128+

0,5

2

0,5

8

0,15

0,15

128

16

0,15 .О, 15

0,06

0,03

О 03

0,008

128

0,03

О, 125

0,06

0,25

32

0,03

О 125

0,06

0 О» -, 0,25

32

0,06

0,06

64

0,06

0,03

0,5

0,25

0,5

0,03

128+

0,25

0 5

0,5

32

О, 125

0 5

0,5

0,25

0,5

0,5

4

128+

64

16

0,015

0,015

128+

0,015

0,015

0,0125

0,015

0,125

01008

64

0,0l5

0,125

0,25

О, 125

32

О, 015

0,06

0,125

0,25

0,125

О 25

0,25

0 5