Способ получения сложных эфиров цефалоспоринов или их фармацевтически применимых солей с кислотами
Изобретение касается сложных эфиров цефалоспорина, в частности соединений общей формулы @ , где R<SB POS="POST">1</SB> - H, тиенил-ацетил, -C(O)-CR<SB POS="POST">7</SB>=N-O-R<SB POS="POST">8</SB> при R<SB POS="POST">7</SB> - фурил-2 или 2-аминотиазолил-4 и R<SB POS="POST">8</SB> -низший алкил R<SB POS="POST">2</SB> - H или в соответствующем случае замещенный ацетокси-, карбамоилокси-, азидоили 5-метил-2H-тетразол-2-илгруппой метил R<SB POS="POST">3</SB> - H, низший алкил R<SB POS="POST">4</SB> - H, низшие алкил, галогеналкил, алкенил, алкоксикарбонил или 5-галогенфурил-2 или (R<SB POS="POST">3</SB> + R<SB POS="POST">4</SB>) - низший алкилен R<SB POS="POST">5</SB> - H или низшие алкил или алкоксикарбонил R<SB POS="POST">6</SB> - -C(O)-OR<SB POS="POST">9</SB>, -C(O)-R<SB POS="POST">10</SB>, -C(O)-NR<SB POS="POST">11</SB>R<SB POS="POST">12</SB> или -P(O)- (OR<SB POS="POST">13</SB>)<SB POS="POST">2</SB> при R<SB POS="POST">9</SB> - H- или разветвленный алкил с С до 10, в котором до двух метиленовых групп могут быть замещены кислородом, или R<SB POS="POST">9</SB> - алкенил или алкдиенил с С до 10 каждый, С<SB POS="POST">5</SB>-С<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил или С<SB POS="POST">5</SB>-С<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил - низший алкил, нитрофенил, тетрагидропиранил или тетрагидропиранил - низший алкил R<SB POS="POST">10</SB> - низший алкил (R<SB POS="POST">11</SB> + R<SB POS="POST">12</SB>) - низший алкилен R<SB POS="POST">13</SB> - низший алкил, или при наличии основного заместителя их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые могут быть использованы в медицине в качестве антимикробных веществ. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией этерификации соответствующей кислоты соединением формулы R<SB POS="POST">3</SB>CX-CR<SB POS="POST">6</SB>=CR<SB POS="POST">4</SB>R<SB POS="POST">5</SB>, где X - OH или отщепляемая группа, R<SB POS="POST">3</SB>-R<SB POS="POST">6</SB> см. выше. При необходимости полученное соединение, где R<SB POS="POST">1</SB> - H, подвергают реакции с кислотой формулы R<SB POS="POST">14</SB> - OH, где R<SB POS="POST">14</SB>=R<SB POS="POST">1</SB>, кроме водорода, или полученный сложный эфир может быть переведен в фармакологически применимую соль с кислотой. Согласно данному способу преимущественно получают (E)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-(азидометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат. Новые соединения малотоксичны (ЛД<SB POS="POST">50</SB> = 5000 мг/кг), эффективная доза 0,28 мг/кг (перорально) для указанного соединения. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
COUHAËÈCTÈ×ECHÈX
РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1 IC3,") а 6
"4.),ЮЯ
Е3:1Б/ . 1/
К ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356966/23-04
1(22) 23.11.88 (31) 4570/87; 3165/88 (32) 24.11.87; 25.08.88 (33) СН (46) 07.10.90. Бюл. № 37 (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош унд Ко.АГ (СН) (72) Андре Фурленмейер (СН), Гристиан
Хубшверлен (FR) и Марк Монтавон (СН) (53) 547.869. 1.07(088.8) (56) Патент Швейцарии ¹ 643558, кл. С 07 D 501/20, опублик. 1984, Патент С111А № 4427674, кл, 424-246, опублик. 1984.
Патент СНА № 4614819, кл. 540-222, опублик. 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛО)КН11Х ЭФИРОВ
ЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦГВТИЧЕСКИ
ПРИМЕНИМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается сложных эфиров цефалоспорина, в частности соединений общей ф-лы
P1NH-(:(- H ) — С("Н) — S— - CH
I о=с x — c=cR (R aRg©=CRg — СНВ3 — Π— С=О где R — Н, тиенил-ацетил, -С (О) -CR =
=N-О-R npu R — фурил-2 или 2-аминотиаэолил-4 и R> — низший алкил;
Н или в соответствующем случае замещенный ацетокси-, карбамоилокси-, аэидо- или 5-метил-2Н-тетразол-2-илгруппой метил; R — Н, низший алкил;
R q — Н, низшие алкил, галогеналкил, алкенил, алкоксикарбонил или 5-галогенфурил-2 или (R +RÄ) — низший алкилен; R z — Н или низшие алкил или ал1 (51)5 0 07 D 501/06, 501/18 501/22, 501/34, 501/36, 501/46//
//(А 6 1 К 31/545) 2 коксикарбонил; R — -C(O)-OR, С(О)
Н5о С(О) NR к или Р(0)-(OR ) при R — н- или разветвленный алкил с С до 10. в котором до двух метиленовых групп могут быть замещены кислородом, или R9 — алкенил или алкдиенил с С до 10 каждый, С -С.,-циклоалкил или С -С 7-циклоалкил-низший алкил, нитр офенил, тетр а гидр опир анил или тетрагидропиранил-низший алкил;
R о низшии алкил (R 5+. . ) низ
М 12 ший алкилен; R - низший алкил, или при наличии основного заместителя их фармацевтически применимых солей с кислотами, которые могут быть использованы в медицине в качестве антимикробных веществ. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией этерификации соответствующей кислоты соединением ф-лы R>CX-CR<=CR RH R кроме водорода, или полученный сложный эфир может быть переведен в фармакологически применимую соль с кислотой. Согласно данному способу преимущественно получают (Е)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил-(6R, 725)— 7- f(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамицо )-3-(аэидометил)— 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт2-ен-2-карбоксилат. Новые соединения ,малотоксичны (LD5p=5000 мг/кг). эф.фективная доза 0,28 мг/кг (перорально) для указанного соединения. 3 з.п. ф-лы, 1 табл. 1598880 Изобретение относится к способу получения новых сложных эфиров цефалоспоринов или их фармацевтически применимых солей с кислотами, которые мо- 5 гут найти применение .в медицине в качестве антимикробных препаратов. Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые обладают повышен- 1р ной эффективностью вследствие способности расщепляться в физиологических условиях. Пример 1. 1 г натриевой соли (6R, 7R) -7-((Z)-2-(2-амико-4-тиазо- 15 лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо 3-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4, 2, О ) окт-2-ен-2-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл диметилформамида, охлаждают до 0 C и смешивают с 0,7 r 2p этилового эфира бромметилакриловой кислоты. Через 2 ч добавляют к раствору 80 мл воды и экстрагируют 200 мл этилацетата. Органическую фазу трижды промывают водой порциями по 50 мл, 25 высушивают над сульфатом магния и испаряют до объема 20 мл. При перемешивании добавляют 100 мл эфира, выпавший продукт отсасывают на фильтре и высушивают в вакууме при комнатной 3р температуре. Получают 2-(этоксикарбонил)аллил-(6R, 7R)-7- 5(7) -2-(2-амино4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4 2 0)окт-2-ен-2-карбоксилата в Ф Ф 35 виде белого твердого тела (иэ смеси этилацетат/эфир). Найдено, С 46,82; Н 4,64; N 13,50; $ 12,38. С 2оll зN O@ $ q (509, 552) Вычислейо, Х: С 47,14; Н 4,55; N 13174; S 12158 ° 2-(этоксикарбонил)аллил-(6R,7R)7-((Z)-2"(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо g-3- ((5-метил-2Н- 45 тетразол-2-ил)метил)-8-оксо-5-тиа-1азабицикло(4,2,0 joKT-2-ен-2-карбоксилат получают в виде белого твердогд вещества (из смеси этилацетат/эфир). Найдено, : 44,39; Н 4,45; 5р N 21,05; S 10,79. С Н И ОзSг (591 62) Вьиислено, . С 44,66; Н 4,26; N 21,31; S 10,84. 2-(Этоксикарбонил) аллил-(6R, 7R)— 3- ((карбамоилокси) метил)-7- Г(Е) -2- (2фурил)-2-(метоксиимино)ацетамидо )-8оксо"5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт2-ен-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества (из смеси этилацетат/изопропиловый эфир); Найцено, .; С 49,46; Н 4,80; N 10,24; $5 84. C lE q4 N 0 < S (536, 521) . Вьиислено, : С 49,25; Н 4,51; N 10,44; S 5,98 ° Пример 2. 2 г натдиевой соли (6R, 7R)-7- t(Z)-2-(2-амико-4-тиаэолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо3-3метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,01 окт-?-ен"2-карбоновой кислоты растворяют в 40 мл диметилформамида, охлаждают до О С и смешивают с 1,58 r g-бромметилакриловой кислоты трет-бутиловым эфиром. Через 5 ч к раствору добавляют ?00 мл воды и экстрагируют 350 мл этилацетата. Органическую фазу трижды промывают водой порциями по 100 мл, высушивают над сульфатом магния и испаряют до объема 20 мл, При перемешивании добавляют 250 мп изопропилового эфира. Выпавший продукт отсасывают на фильтре и высушивают при комнатной температуре в вакууме. Получают 2-(трет-бутоксикарбонил)аллил-(6R, 7Е)-7-((Е)-2-(2-амина-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -3метил-8-оксо-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0) окт-2-ен-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества (иэ смеси этилаце" тат/изопропиловый эфир). Найдено, : С 48,78; Н 5, 14; N 13,03; $ 12, 15. С El 7N ОтS z (537,61) Вычислено, .: С 49,15; П 5,06; N 13,03; S 11,93. 2-(трет-Бутоксикарбонил) аллил-(6R, 7R)-7- ((7) -2-(2-амино-4-тиазолил)-2(метоксиимино)ацетамидо )-3-(азидометил)-8-оксо-5-тиа"1-азабицикло (4,2,0) окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бежевого твердого вещества (из смеси этилацетат/иэопропиловый эфир). Найдено, : С 45,87; Н 4,63; N 18,93; S 10,83. С Нic Nв" тS (578,63) Вьиислено, : С 45, 67; Н 4, 52; N 19,36; S 11 08. 2- (трет-Byòîêñèêàðáîíèë) аллил- (6R, 7R) -7- Г(Е) -2-(2-амико-4-тиаэолил) -2(метоксиимино) ацетамицо 1 3- P(5 "метил2Н-тетразол-2-ил)метил -8-оксо-5-тиа1-азабицикло (4,2;0 1окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде белого твердого вещества (иэ смеси этилацетат/ /изапропиловый эфир). 5 1598880 6 Найдено, .: С 46,33; Н 4,84; тиаз олил) -2- (метоксиимино) ацетамидо N 20э 12 S 101 60 ° 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аэабицикло С4 У г4 Н 9 з 07 i ("19 68->) ° 2, 03окт-2-ен-2-карбоксилат получают Вычислено, %: С 46,52; Н 4,72; в виде бесцветного твердого вещества. N 20,39; S 10,35. Найдено,, : С 49,89; Н 5,39; 2-(TI>eT H токсикарбонил) л ил (6R N 12,60; S 12,69. 7R) -3- Р кар бамоилокси) метил1-7-Г(Х) -2- С Н I 0,S, (551,61). (2-дурил) -2 (ìåòîêñèèìèíî),ацетамидо - Вычислено, ": С 50, 08 " 5, 30; -оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,01окт-2-10 ен-2-карбоксилат получают в виде бе- (Е)-2-(Иэобутоксикарбонил)-2-бутелого твердого вещества (из смеси этил нил-(6, 7R)7 g(Z) ?-(2-амино-4-тиаацетат/петролейный эфир) . золил)-2-(метоксиимино) ацетамидо -3Найдено, : С 5 1,19; Н 5, 16; метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4, N 9,55; S 5,47. 2,03окт-2-ен-2-карбоксилат н ниде С Н И, О о S (564, 576) (О, 25 моль бесцвет" ого твердого этилацетата) . смеси эфир/метиленхлорид) . Вычислено, : С 5 1,06; Н 5,00; Масс-спектр: протонированный молеИ 9,92; S 5,68. кулярный ион при ш/е 552. Пример 3. Раствор 2,5 ммоль 20 (E) 2-f(?-Этоксиэтокси)карбонил 1соли щелочного металла активной в ка 2-бутенил-(6R, 7К)-7-((Е)-2-(2-аминочестве антибиотика карбононой кисло- 4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамитой из группы антибиотиков р-лактама до1-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло в 20 мл сухого диметилформамида при (4,2,0)окт —.2-ен-2-карбоксилат полуохлаждении водой со льдом.раствором 25 чают н виде бесцветного твердого ве2,7 ммоль соответствующего галогенида в 2 мл сухого диметилформамида, охлаж- Най- ено, .: С 48,37; Н 5,41; дающую баню убирают и перемешинают N 1? 57» Б 13,3 1. полученный раствор в течение ночи С Н NО S (567 60). 13 29 5 Я 1 приблизительно при ООС, Раствор затем 30 Вычислено : С 48 67 разбавляют 100 мл этилацетата и трижды экстрагируют водой порциями по (Е)-2- ((КЯ) -2-Этйлгексилоксикарбо50 мл и один раз — 50 мл раствора по нил)бутенил-(6R, 7R)-7-l(Z) -2-(2-амиваренной соли. Органическую фазу высу но-4-тиаэолил)-2-(метоксиимино)ацетшивают над сульфатом магния фильтру- амидо 1-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азаби9 35 ют и испаряют. Остаток быстро хромато цикло (4, 2, 0 )окт-2-ен-2-карбоксилат графируют через короткую колонку с си- получают в виде твердого вещестна. ликагелем, элюируют смесью этилацетат/гексан (8:2). Выделенные фракции Масс-спектр: среди прочих пик при соединяют и испаряют. Раствор остатка Щ Ill/e 368 ° добавляют в 2 мл метиленхлорида, за- (Е) -2 — (t(RS) -2, 3-Диметоксипропоктем добавляют по каплям к 300 мл сме- си)карбонил -2-бутенил-(62, 7R)-7си этилацетата и гексана (1: 1), Полу- (Z) -2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиченные кристаллы отфильтровывают и имино)-ацетя-вдо )-8-оксо-5-тиа-1-азаиспаряют при пониженном давлении. g5 бицикло (4,2,0)окт-2-ен-карбоксилат (.)- -(оксика,>бонил)-2-бутенил(Е)-2-(этоксик -> получают в виде бесцветного твердого (6Rò 7R)-7-((Z) -2-(2-амино-4-тиаэо- вещества. лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо g-3-ме- Кайдено, %: С 48,00; Н 5,40; тил-8-оксо-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0j N 11,40> S 10,38. окт-2-ен-2-карбоксилат получают в ви- 5Q С П N 0 S (597 65) 24 3t 5 3 де бесцветного твердого вещества (иэ Вычислено, : С 48,23; Н 5,23; метиленхлорида/эфира). N 11,72; S 10,73. Найдено, Е: С 47;90; Н 4,97; (Е) -2-Ацетил-2-бутенил- (6R, 7R) -7N ; S 12 23. ((7) -2-(2-амиио-4-тиазолил)-2-(мет С Н N О S (523 55 . l5 7 ксиимино) ацетамидо 3-3-метил-8-оксоВычислено, :. G 48„17; Н 4,81; 5-тиа-1-аэабицикло Г4, 2 0 окт-2-ен-2.И 13,28; S 12 25. э 1 з ° карбоксилат получают в виде желтова(Е)-2-(трет-Лутоксикарбонил) -2-бу- того твердого вещества (из смеси тенил-(6R, 7R) 7- ((Е)-2-(2-акино-4- эфир/метиленхлорид). 1598880 Найдено, : С 48,80; Н 5,23; N 13,16. С Н N О(Б (493,53) . Вычислено, : С 48,67; Н 4,70; N 14,19. (RS) -?-(Метоксикарбонил) -2-циклогексен-1-ил- (6R, 7R) -7- ((Z) -2-(2-амико-4-тиаэолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо (-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аэа10 бицикло (4, 2, О окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/ /эфир). Найдено, : С 49,35; Н 4,90; N 12,67. С, Н N O„S (535,60) . Вычислено, %: С 49, 34; Н 4, 71; N 13,08. 1-Этил-4-метил 2-(t ((6Г, 7R) "7" ((Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидоj-3-метил-8-оксо-5тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен;2-ил) карбонил )метокси фумарат получают в виде бесцветного твердого вещества 25 (иэ смеси метиленхлорид/эфир). Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при m/е 568. 1-Этил-4-метил 2-(((((бК, 7R)-7((Е) -2- (2-амино-4-тиаэолил)-2-(мето- 30 ксиимино)ацетамидо1-3-метил-8-оксо5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2ил)карбонил )окси метил)малеат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/эфир). 35 Масс-спектр; протонированный молекулярный ион при m/e 568. (Е)-2-(Этоксикарбонил)-2-пентенил(6R, 7R) -7- P(Z) "?-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо )-3-ме- 40 тил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из эфира). Найдено, : С 48,66; Н 5, 15; 45 N 12,82; S 11,60. С „Н N 0.,$ (537,58) . Вычиспейо, .: С 49, 15; Н 5у06у N 13,03; $ 11,93. 2-(и-Нитрофеноксикарбонил)аллил(6R, 7К) -7- ((Z)-2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо 7-3-метил-8-оке -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) окт-2-ен-Z -карбоксилат получают в виде желтого твердого вещества. ИК-спектр (KBr), см . 1778, 1739, 1681 и 1615. (Е) -2-, (((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) окси)карбонил )-2-гексенил-(6R, 7R)-7((Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо7-3-метил-8-оксо5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0)окт-2-ен2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/гексан). Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при m/å 608. (Г)-2-(((Тетрагидро-2Н-пиран-4-нл) окси) карбонил 1-2-пентенил- (6R, 7R) -7C(Z) -2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо1-3-метил-8-оксо-5-. тиа-1-азабицикло (4, 2, 0|окт-2-ен-2карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/гексан). ИК- спектр (КВг), см : 1781, 1715, 1683, 1619 и 1534. (К) -2- (((Тетрагидро-2Н-пир ан-4-ил)окси1карбонил1-2-бутенил-(6К, 7R) -7" ((Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(мет,— оксиимино)ацетамидо1-8-оксо-5-тиа-1азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси этилацетат/ /гексан). Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при m/e 580. (Р)-2-(Изобутоксикарбонил)-2-пентенил-(бК, 7К)-7-((Е) -2-(2-амико-4тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо13-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт-Z-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества. Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при m/е 566. (F)-2-(((К$)-(Тетрагидро-2Н-пиран2-.ил)метокси)карбонил )-2-гексил-(6R, 7R)-7-((7)-2-(2-амино-4-тиазолил)"2 (метоксиимино)ацетамидо )-3-метил-8оксо-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0 1-окт-2ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества. Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при тп/е 62?.. (F)-2-((f(RS)-Тетрагидро-2Н-пиран2-ил)метокси -карбонил)-2-бутенил(6R, 7К)-7- ((Z)-2-(?-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо )-3метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0 )акт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (иэ смеси метиленхлорид/гексан). Масс-спектр: дротонированный молекулярньп ион при m/е 594. 1598880 10 (Е) -2-ЕГ(RS)-Тетрагидро-2Н-пиран2-ил|метоксиj-карбонил7-2-пентенил(6R, 7R) -7-С(Е) -2-(3-амина-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо7-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-(4,2,0) 5 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из гексана). ИК-спектр (KBr), см-1: 1781, 1718, 1662 и 1620. (Е)-2- (Циклогексилокси)карбонилg2-бутенил-(6R, 7В)-7-f(Z)-2-(2-амино-. 4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидоj-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 15 4,2,0 7окт-2-ен-2-карбоксилат получают в ниде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/гексан). Найдено, : С,5 1,95; Н 5,96; И 13 04. 20 СъРз„N 3тS (577,64) Вычислейо, :, С 51,98; Н 5,41; N 12,12. (Е)-2-(Изопропоксикарбонил)-2-бутенил-(6R,7R)-7-f(Z)-?-(2-амино-4- . 25 тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого веще-.. ства (из смеси эфир/гексан) . 3p Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при тп/е 538. (Е)-2- (Циклогексилметокси)карбо нил j-2-бутенил-(6R, 7R) -7- j(Z)-2-(2амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) 35 ацетамидо $-3-метил-8-оксо-5-тиа-1азабицикло f4, 2, О окт-2-ен-2-карб оксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси этилацетат/ /гексан). Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при m/е 592. (E) -2- L C(3-Метил-2-бутенил) окси1 карбонил 1-2-бутенил (6R, 7R) -7- g Z) -2(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) 45 ацетамщ о7-3-метил-8-оксо-5-тиа-1- . азабицикло(4,2,0 1окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/пентан). Масс-спектр: протонированный моле- 5р кулярный ион при m/е 564. (Е)-2- Ц1(F./Z) -3,7-Диметил-2,6-октадиенил1окси1карбонил 1-2-бутенил-(бй, 7R) -7- ((Е) -2-(2-амико-4-тиазолил) -2(метоксиимино) ацетамидо )-3-метил-855 оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, 01окт-2 ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/гексан). Масс-спектр: протонированный ион молекулярный при m/е 632. (Е) -3-(5-Бром-2фурил)-2-(этоксикарбонил)лллил-(6R, 7R)-7- P(Z)-2-(2амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/гексан). Найдено, : С 44,31; Н 3,98; N 10,54; S 9,74; Br 12,09. С И arNZO>S< (654,47) . Вычислено, : С 44 04; Н 3,70; N 10,70; S 9,80; Br 12,21. 2-(Этоксикарбонил) -2,4-гексадиенил(6R 7R) -7- С(Е)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамтщо3-3метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,07окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого ве щества. Найдено, : С 49,95; Н 5,33; N 12,10. ьН Ото (549, 6 1 ) Вычислено, .: С 50 26; Н 4 95; N 12,74. 2-(Диметоксифосфинил)аллил-(6Л„ 7R)-7-f(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2(метоксиимино)ацетамидо -3-метил-8оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного, твердого вещества (из смеси эфир/гексан). Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при m/е 546. (Е и/или Z)-4,4,4-Трихлор-2-(этоксикарбонил)-2-бутенил (6R, 7R)-7((Е)-2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамхщо -3-метил-8-оксо-5тиа-1-аэабицикло f4, 2, О 7окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества. Масс-спектр: молекулярный ион при m/е" 626. 2-(Пиперидинокарбонил)аллил-(6R, 7 ) †.7-Е(Е) -2-(2-амино-4-тиазолил)-2(метоксиимино)ацетаьщдо7-3-метил-8оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, О 7окт-2ен-2-карбоксилат получают в ниде бесцветного твердого вещества (из этилацетата). ИК-спектр (КВг), см=1: 1779, 1724 1677, 1610, 1535 и 1452. (Е)-2-(Этоксикарбонил)-2-бутенил(6R, 7R)-7- f(Z)-2(2-амино-4-тиазолил)— 2-(мето1 сиимино)ацетамидо7-3-(азидометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло f4. ?,0)окт-2-ен-2-карбоксилат полу1598880 чают в виде бесцветного твердого вещества. Найдено, %: С 44,83; Н 4,31; N 19,58; S 11,27 ° С Н 1д От 8 g (564, 57) Вычислено, %: С 44,67; Н 4,28; N 19,85; 8 11,36. (l;)-2- (Циклогексилметокси)карбонил j1-2-бутенил-(6R, 7К)-7-((7)-2-(2амико-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо )-3- (азидометил) -8-оксо-5тиа-1-аэабицикло f4 2, 03окт-2-ен-2карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси 15 эфир/гексан). ИК-спектр (КВг), см : 2 104, 1788, 1717, 1618 и 1532. В результате обработки этого соединения 4,9 н. соляной кислотой в . изопропаноле получают гидрохлорид (Е)-2- (циклогексилметокси)карбонил)2-бутенил-(6К, 7R)-7- ((7) -2-(2-амино4-тиаэолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо )-3-(азидометил)-8-оксо-5-тиа-1азабицикло(4,2,О)окт-2-ен-2-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества (из. смеси изопропанол/гексан). Найдено, %: С 46,28; Н 5, 10; N 16.,,54; Cl 5 20; S 9,39. 30 С«v„N807s НС1 (669,17) . Вычислено, %.: С 46,67; H 4,97; N 16,75; Сl 5,30; S 9,58. ,(Е)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил-(6К, 7R)-7- ((7)-2-(2-амино-4тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо 35 3-(азидометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилат В получают в виде желтоватого твердого вещества (из смеси эфир/гексан).40 Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при ш/е 607. (Е)-2-(Изобутоксикарбонил)-2-бутенил-(6R, 7R)-7- P(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо3-3- 45 (азидометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицик.ло Р,2,03окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного вещества.. Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при m/е 593.. (Е)-2- (2-Этоксиэтокси)карбонил j2»бутенил-(6R, 7R) -7- P(Z) -2-(2-амино4-тиазолил)-2-(метоксиимино)-ацетамидоj-3-(аэидометил)-8-оксо-5-тиа-1аэабицикло(4 2 О)окт-2-ен-2-карбоксиФ М 55 лат .получают в вице бесцветного твердого вещества. Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при m/е 609, (Г)-2-(Этоксикарбонил)-2-бутенил(6К, 7R)-3-(ацетоксиметил)-8-оксо-7Г2-(3-тиенил)ацетамидоg-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0 окт-2-ен-?-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 88 С (из смеси эфир/ /гексан). Найдено, : С 52,45; Н 4,85; N 5,44. Сйз Н ы 1г ОВ 8 (5?2 56) ° Вычислено, %: С 52,86; H 5,02; N 5,36. Получают (Е)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил-(6R, 7R) -3-(ацетоксиметил)-7- f(Z) 2-(?-амико-4-тиазолил)2- (метоксиимино) -ацетамидо J-8-оксо-5тиа-1-аз абицикло (4, 2, О) окт-2-ен-2карбоксилат. Найдено, %: С 50 03; Н 5 66; N .11, ?О. С Н N Î S, (623,70). Вычислено, %: С 50,07;е Н 5,33; N 11,23. (Е)-2-(Изобутоксикарбонил)-2-пентенил-(6К, 7R)-7- ((Е)-2-(2-амико-4тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0 окт2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/эфир). Найдено, %: С 49,85; Н 5,4 1; N 1Й,46. СтзН 9 И10т8 (55 1, 63) Вычислено, %: C 50,08; Н 5,30; N 1?,70. (Е)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил-(6К, 7К)-3-((карбамоилокси)метил)-7- И7) -2-(2-фурил)-2-(метоксиимино)ацетамидо )-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, О )окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/эфир). Найдено, %: С 52,67; Н 5,59; N 9,?3. С )ll9 N40 ОS (592,67) . Вычислейо, %: С 52,70; Н 5,44; N 9,45. Пример 4 ° 1 ммоль активной в качестве антибиотика карбоновой кислоты из группы антибиотиков типа JIBKTRMB. 1 ммоль трифенилфосфина и 1,5 ммоль желаемого спирта растворяют в 5 мл диметилацетамида. Полученный раствор обрабатывают, добавляя по каплям раствор 1,03 ммоль диэтилазодикарбоксилата s. диметилацетамиде. Перемешивают в течение 4 ч, разбавля13 159ЯЯЯО ют реакционную смесь 100 мл этилацетата и промывают трижды водой порциями по 50 мл и дважды 107.-ным водным раствором поваренной соли порциями по 50 мл, Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и испаряют. Остаток затем хроматографируют через силикагель, элюируя смесью этилацетат/гексан (4: 1). (RS)-2-(Этоксикарбонил)-1,3-диметил-?-бутенил-(6R, 7R) -7- P(Z) -2-(2амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо)-3-метил-Я-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества. Масс-спектр: протонированный молекулярный ион при ш/е 552. (RS) -2-(Этоксикарбонил)-1-метилаллил) -(6К, 7R)-7-((7)-2-(2-амино-420 тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо)- . 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилат в виде бесцветного твердого вещества (из сме-25 си эфир/гексан). Масс-спектр: протонированный моле.кулярный ион при m/е 5?4. Пр имер 5. 051 г (6R, 7R) 7- 30 амино-3-азидометил-8-оксо-5-тиа-1азябицикло(4.,2,О)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл ацетона, после чего охлаждают до -10 С и сменивают с 0,29 мл дибутилмочевины. Через 15 мин этот раствор смешивают с 0,54 г изобутил-(Z)-?-(бромметил)-2пентеноата и перемешивают в течение ночи при О С. Затем раствор разбавляют 50 мл бутилового эфира уксусной 40 кислоты и кристаллы отфильтровывают на фильтре, ильтрат смешивают с 30 мл поваренной соли и смесь отсасывают на фильтре. Органическую фазу отделяют, высушивают, фильтруют и ис- 45 паряют. Остаток быстро хроматографируют через короткую колонку с силикагелем, элюируя смесь этилацетат/гексан (б:4). Полученные фракции соединяют и испаряют. Остаток вносят в 20 мл этилацетата и смешивают с 4 н. соляной кислотой в этилацетате. Через 24 ч при О С кристаллы отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении. Получают О,ЗЯ г гидрохлорида (Е)-?-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил (6К, 7R) -7-амино-3 — азидометил-8оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,О )окт-?ен-карбоксилата. Найдено, 7.; С 46,87; Н 5,78; N 15, 14, С,у Н г, 74< О<С1 (459 95) Вычислено, Х: С 47,00; Н 5,70; N 15,23. 0,32 r гидрохлорида (Г)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил-(6R, 7R)-7амино-3-ацидометил-8-оксо-5-тиа-1аэабициклоj4 2,0)oKT-2-ен-2-карбоксилата растворяют в 15 мл метиленхлорида, после чего смешивают с 0,24 г S-(2-бензотиазолил)-2-амино-4-тиазолглиоксилат-(7) — 0-метилоксима. Через 6 ч реакционную смесь испаряют, остаток затем бистро хроматографируют через короткую колонку с силикагелем, элюируют смесью этилацетат/гексан (1:1) и затем этилацетатом. Выделенные фракции соединяют и испаряют. Остаток растворяют в 20 мл этилацетата, после чего смешивают с 5 мл 4 н. соляной кислоты в этилацетате. Полученные кристаллы отсасывают на фильтре и перекристаллизавывают из изопропанола. Получают 0,2 г (Г)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил-(6К,. 7R) -7((Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо) -3-азидометил-8оксо-5-тиа- t-àçàáêöèêëî(4,2,0)окт-?ен-2-карбоксилата. Найдено, 7.: С 43,41; Н 4,72; N 16,О?. С 4Нур С1Му078 2 (693, 13) Вычислено, Х: 44 8?; Н 4,86; N 17,4?. Получаемые новые сложные эфиры обладают ценными фармакологическими свойствами. Особенно пригодны они для энтерального, в частности перорального, введения для лечения болезней. Пероральная антимикробная активность в соответствии с изобретением активних как антибиотики сложных эфиров .карбоновых кислот может быть доказана, например, опытом на животных. У белых мышей весом 16-20 r вызывали экспериментальную септикемию тем, что подопытных животных внутрикишечно заражали пробой разбавленной культуры опытного организма Fscherichia coli 25922, которую выращивали в течение ночи. Задаваемую дозу измеряли при этом так, чтобы доза была в 10-20 раз больше необходимой дозы для умерщвления необработанных опытных животных в течение 48 ч. Бактерии инъецирова-ли в виде суспензии в бульоне культуры. Как для контрольных животных, так 15 98880. Соедине- ЕЛ о ° ние мг/кг р.о. ?л 50 ° мг/кг р.о. ) 5000 ) 5000 0 28 1,4 0,89 В 40 О й;с — со II 1 Π— R 8 где К Re и для обработанных для каждой подопытной группы брали по пять животных. Сложные эфира в соответствии с изобретением вводили орально, а именно в качестве раствора в твине 80 (4%), при 5 этом концентрации выбирали таким образом, что каждое подопытное животное получало 500 мкл. Обработку проводили через 1 и 3 ч после заРажения. ED является такой дозой, которая защищает 50% подопытных животных, и была рассчитана через 4 дня после заражения с помощью пробйт-метода. В таблице ED значения указаны для предста- 15 вителя класса предлагаемых соединений и данные об острой токсичности сложных эфиров в соответствии с изобретением при одноразовом оральном введении мьпцам, при этом используют следую-20 щие соединения: (Е)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил-(бК, 7R) -7-((Z) -2(2-амино)-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)-ацетамидо ) — 3-(азидометил)-8-оксо5-тиа-1-азабицикло(4,?.,О)окт-2-ен-2- 25 карбоксилат (А), (Е)-2-(изобутоксикарбонил) -2-пентенил-(6К, 7К) -7((Е) -2-(2амино-4-тиазолил)-?-(метоксиимино)ацетамидо )-3-метил-8-оксо-5-тиа-1аэабицикло — (4,2,0 )окт-2-ен-2-карбоксилат (В) и (Е)-2-(этоксикарбонил)-2бутенил-(6К, 7К)-7-((Z)-?-(2-амино-4тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо)3-метил-8-оксо-5-тиа-азабицикло (4 2 0 jокт-2-ен 2-карбоксилат (С) . Ф 1 Продукты в соответствии с изобре- тением могут найти пРименение в каче- 45 стве лекарственных препаратов,, например, в виде фармацевтических препаратов для энтерального введения. Прадукть; в соответствии с изобретением можно вводить перорально например .в виЭ 50 де таблеток, таблеток с оболочками, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспенэий, или ректально, например, в виде свечей. Пример 6. Получают желатиновые капсули следующего состава, мг: (Е)-2-(Изобутоксикарбонил)2-пентенил-(áR, 7К)-7- ((Z)— 2-(2-амино-4-тиазолил)-2(метоксиимино)-ацетамидо)3-(азидометил)-8-оксо5-тиа-1-азабицикло (4, 2, 03окт-2-ен-2-карбоксилат 500 Лувискол (водорастворимый поливинилпирролидон) 20 Ианнит 20 Тальк 15 Стеарат магния 2 Пример. 7. Получают таблетки следующего состава, мг: (Е)-2-(Изобутоксикарбонил)2-пентенил-(6R, 7R)-7-((Z)— 2-(2-амино-4-тиазолил)-2(метоксиимино)-ацетамидо)3-(азидометил)-8-оксо †5тиа-1-азабицикло(4,?,0)окт2-ен-2-карбоксилат 250 Лактоза 70 Кукурузный крахмал 65 Поливинилпирролидон 10 Стеарат магния 5 Из активного вещества, лактозы, поливинилпирролидона и 40 мас,% кукурузз ного крахмала получают гр анулят . Его смешивают с оставшимися 25 мас, % кукурузного крахмала и 5 мас.% стеарата магния и прессуют в таблетки. Ю Ф о р м ул а и з о б р е т е н и я 1. Способ получения сложных эфиров цефалоспоринов общей формулы "де R — водород, тиенил-ацетил или остаток формулы фурил-2 или 2-аминотиазолил-4 9 низ!ций алкил; 18! 598880 где Х вЂ” гидрокси- или отщепляемая группа; П р и о р и.т е т н о и у н ктам Х (II) . 24.11.87 по пп ° 2 и 3 25.08.88 по пп. 1 и 4 R3 R6 5 Составитель З.Латыпова Редактор H.Бобкова Техред Л.Олийнык Корректор M.Пожо г Заказ 3076 Тираж 329 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 R — водород или в соответствую2 щем случае замещенный ацетокси-, карбамоилокси-, азидоили 5-метил-2Н-тетраэол-2-илгруппой метил; R — водород или низший алкил; — водород, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкенил, низший алкоксикарбонил или 5-галогенАурил-2 или R и К вместе — низший ал3 Ф килен; К водороду ниэшии BJIKKTI или низший алкоксикарбонил; — гРуппа-СООК, -COR,д, СОЕК R gg или РО(ОК g)g где R — неразветвленный или разветв9 ленный алкил, содержащий до 10 атомов углерода, в котором до двух метиленовых групп .может быть замещено атомом кислорода, алкенил или алкдиенил, содержащие каждый до 10 атомов углерода, С -С >-цикло-25 алкил, С -С -,-циклоалкил- низший. алкил, нитрофенил, тетрагидропиранил или тетрагидропиранил-низший алкил; К!g — низший RJIKHJI 30 R11 вместе — низший алкилен; — низший алкил, или при наличии основного заместителя их фармацевтически применимых солей с кислотами, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соответствующую соединению формулы (I) карбоновую кислоту этериАицируют соединением общей Аор- щ мулы Кз К4 R и R имеют указанные значения, и при необходимости полученное соединение Аормулы (I), где R9 — водород, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей Аормулы R, -ОН, где R имеет приведенные для R,,значения, кроме водорода, и при необходимости полученный сложный эфир переводят в Ьармацевтически применимую соль с кислотой. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что соответствующую соединению формулы (?) карбоновую кислоту берут в ниде соли и ее подвергают взаимодействию с соединением формулы (ТТ), в которой Х - отщепляемая группа. 3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что соответствующую соединению формулы (I) карбоновую кислоту в присутствии конденсирующего агента подвергают взаимодействию с соединением формулы (II), в которой Х вЂ” гидроксильная группа. 4. Способ по пп. 1 — 3, о т л.ич а ю шийся . тем, что получают (H)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил-(6R, 7R)-7-P(Z)-2-(2-амина-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо1-3(азидометил)-8-оксо-5-тиа-t-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилат.
