Способ получения производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с соляной кислотой
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков иефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы СН -СНS-Шо II I с N-ClCOOR l C-R быть использованы в медицине. Для выявления лучшей акшвности у соединений указанного ряда был разработан способ синтеза ЦС. Получение ЦС ведут из соответствующего цефалоспорина, где R - Н, и соединения X-R., где X - галоид, при охлаждении (-15 С) в среде Инертного органического растворителя с последующей обработкой этанольньм раствором НС и вьпелением аддитилной соли ПС. Испытания ПС покапывают антим1ткробное действие с л чтим гидролизом и яьтодом из организма . 2 табл. (У)
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
«Е Iili (58 4 С 07 D 501/32, 501/36//
//А 61 К 3)/545
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1 I и
73, К IlATEHTY
СН СН вЂ” C— - CH(OB<)-С(О -NH-Cn — cH s сн
1 I I I
CR; — ÑÍ-СИ o= с ы-с(соов,) =с-R, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3827995/23-04, 3655401/23-04 (22) 24.12.84 (23) 19,10.83 (31) PCT/Y .Р82/00437 (32) 10.11.82 (33) JP (46) 07.07.87. Бюл. М 25 (71) КИОТО Фармасьютикал Индастриз, Лтд (7Р) (72) Лобухара Какеа, Сусдми Нисиэава, Сатоси Тамаки и Казухико Китао (JP)
+ в D-конфигурации, где R „св я з ан ный через сложноэфирную связь остаток с -, или 77 -аминокислоты, в котором
NH -группа может быть замещена СН, R — (низший алканоилокси)-С -С вЂ алг < 2 кил, 1 — (низший алкоксикарбонилокси)—
С, -Сг -алкил, фталидил, 5-СН „-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил R -NH -С(О)— э г
-О-СНг-, Гет-S-CH2- при Гет — остаток гетероцикла: 1-метил-IН-тетразол-5ил, 5-метил вЂ,3,4-тиадиазол-2-ил;
iH-1,2,3-триазол-5-ил; 1,2,3-тиадиазол-5-ил, R — Н, ОН, в виде их гидрохлоридов, которые как обладающие антибактериальным деH< TFIHpM могут (53) 547.869.1 07(088.8) (56) Патент США 11 3641021, кл. 260243, опублик. 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ЦЕФАЛОСПОРИНА В ВИДЕ ИХ АДЦИТИВНЫХ
СОЛЕЙ С СОЛЯНОЙ KHCJIOTOA (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда был разработан способ синтеза ЦС ° Получение ЦС ведут иэ соответствуюшего цефалоспорина где R Н и соединения Х-к о где Х вЂ” галоид, (-15 С) в среде инертного органического растворителя с последующей обра— боткой этанольным раствором НС и выпе IåíHpм адлиTHHHoé соли
IIC. Испытания ПС пока эывают антимикробное дейс твне с лучшим гид ролиэом и выводом иэ орга— ниэма . 2 табл.
1 (2 "- 83
Изобретение относится к гl«o(п6у получения новых антибиотиков — производных цефалоспор?«?«а в н?«де их аддитинных солей с соляной кислотой, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.
Цель изобретения — получение новых цефалоспориновых эфиров, обладающих повышенной способностью гидролизоваться в организме и улучшенными адсорбируемостью и способностью удаляться из организма.
Пример 1. Получение 1-этоксикарбонилоксиэтил-7-(О-0-(1-аланил) миндальамидо) -3- 1(1,3,4-тиадиаэол-2ил)тиометил) -3-цефем-4-карбоксилата (соединение 337, табл. 1).
I. ВОС-1-аланин (1,89 г) растворяют в 100 мл хлористого метилена и 20 затем добавляют 110 мг 4-диметиламинопиридина, При перемешивании при
0 С добавляют 3,2 r бензгидрил D-миндалеата и 2,1 г дициклогексилкарбодиимида и реакцию продолжают в течение 3 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют и концентрат экстрагируют этилацетатом, Б результате перекристаллизации из петролейного эфира получают 30
2,1 r бензгидрил-0-(ВОС-1-аланил)миндалеата.
Я."(Р-спектр (С1>С1 ), <>: 1,49 (синглет, 91!, -С(СНз),); 1,36 (дублет, 31I, I=7 Ги, CII>(:I!-); 4,45 (мультиплет,35 !
Н, СН„СН-); 5,02 (дублет, l ll, I=
=7 Гц, -СНХН-); 6, 11 (с?«??гс?ет, I Н, -СНСО-); 6,87 (синглет, IН, — СН(С H.),);
7, 35 (мультиплет, 15Н фенил) .
II. Соединение, полученное в 40 пункте I, растворяют в 30 мл этанола.
После добавления 300 мг окиси палладия проводят каталитическое восстановление. Б результате получают 1,2 г (ВОС-I,— с«па?«?«л) — D-миндальной кислоты. 45
ЯМР-спектр (CD; ), SO, с> ): 1, 40 (синглет, 9Н, — C(CII.) ); 1,35 (дублет, ЗН, I=7 Гц, (I!„(:(I-); 4,43 (му:IbT?«вЂ” плет, I Н, Cllз (:Н-); 5,95 (синглет, Ill, -CHC0 Il); 6, «(»«7, I 0 (широк;;я, 2Н, 50
-NH-, -СО Н); 7,40 (мультиплет, 511, фенил).
III. Сос;(и««ение, полученнос в пу««к— те II, растворяют н 30 и«« безводного тетраг?«дрофурс«««», раств р ахлаждан>т 55
<> до — 20 С в а «мо< фере и «от», добин:I>« ют,8 м:«! ((;.— ««о«> рс«< т нор» . р «-«т>«:«вЂ” амина«В те т (> «г >«;«(> > ««у(>с«)«с > «1 > < 1< «е «с> добавляют рп ст «« .> (> э 20 -«г «ти:«хлс рк а р— бо?«с«та в 2 мл тeтpaг??дpофypaнa ?. поО лученную смесь перемешивают при -20 С в тече?«ие 30 мин. Отдельно 14 г 7амино-3-(1,3,4-тиадиаэол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 30 мл 507.-ного водного тетрагидрофурана и затем добавляют
4 мл 107.-ного раствора триэтиламина в тетрагидрофуране, в результате чего суспензия превращается в гомогенный ра<твор, В полученный раствор добавляют предварительно полученный раствор смешанного ангидрида кислоты при о
-20 С. Полученную смесь перемешивают йри 0 С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч.
После этого рН реакционной смеси устанавливают равным 2 с помощью фосфорной кислоты и проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате удаления дистилляцией растворителя и добавления иэопропилового эфира получают 1,3 г
7-(П-О-(ВОС-L-аланил)-миндальамидо)—
3- ((1,3,4 — тиадиазол-2-ил)тиометил)—
3-пефем-4-карбоновую кислоту.
kIMP-спектр ((CD> ), SOj,(?: 1,40 (синглет, 9Н, С(СН,) ); 1,45 (дублет, ЗН, 1=7 Гц, СН СН-); 3,60 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,40
> (мультиплет, IН, СН СН-); 4,16 и
4, >3 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СИ В в положении 3); 5,02 (дублет, IH, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,10 (широкая, синглет, IН, -NH-); 5,55 и >,85 (мультиплет, IН, в,положении
7); 6,04 (синглет, IН, -СНО-); 7,42 (широкая, синглет, 5Н, фенил); 7,30 (ш?«рокая, lkl, -СО Н); 9,35 (дублет, ! Н, I=9 Гц, -СОМ(-); 9,50 (синглет, IН, 11 в положении 5 тиадиаэола).
IV, Соединение, полученное в пункте III, (1 г) и 160 мг ацетата калия растворяют в 20 мл диметилацетамида.
В полученный раствор добавляют 450 мг о, 1-иоддиэтилкарбоната при — 15 С и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение I ч. Добавляют этилапетат и всю смесь промывак>т во;п«ым раствором бикарбоната натрия и затем водным раствором хлористого натрия и < ушат над безводным сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют ««ри пониженном давлении. В (><".«y:«ьтатс. д<>бав.«с ния и зопропилово-А««р» «: лу«;««т 1,05 r 1-этоксикарб >««?«л н и >т««:«-7 — (D-О-(ВОС-L-аланил) 3 132298 миндальамидо| -3-((1,3,4-тиадиазол-2ил)тиометил) -3-цефем-4-карбпксилата в виде кристаллов.
ИК-спектр (нуджол), см : 3320, 1780, 1750, !680.
ЯМР-спектр (CDClg ) > Б: 1,32 (триплет, ÇH, I=7 Гц, СН СН О ); 1 41 (синглет, 9Н, (CH ) С-); 1,41 (дублет, ÇH, I=7 Гц, СН>СНИН-); 1,60 и
1,6? (дублет, дублет, ÇH, I=7 Гц, 10 (;H> CHO-); 3, 70 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,05-4, 0 (мультиплет, 5Н, -ОСН Г}}з, ГН„ СНМН-., -СНаS — в положении 3); 4,98 и 5,00 (дублет, дублет, 1=5 Гц, Н в положе- 15 нии 6); 5,20 (широкая, 1Н, -ИН-);
5,60 5,90 (мультиплет, }H, Н в положении 7); 6,20 (синглет, 1Н, 1
-CHC0NH-); 6,93 и 7,02 (квартет, 20 квартет, 1Н, I=7 Гц, СН СНО-); 7,40 (мультиплет, 6Н, фенил, -CONH-);
9,55 (синглет, 1Н, Н в положении 5 тиадиазола).
V, соединение, полученное в пунк- 25 те IV (430 мг) растворяют в 4 мл диоксана. В полученный раствор добавляют 3 мл 5 н. этанольного раствора соляной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной тем- 30 пературе в течение 80 мин, Добавляют этилацетат (80 мп) и полученный кристаллический остаток промывают эфиром с образованием 320 мг названного соединения, < 35
ИК-спектр (нуджол), см : 1785;
1760, 1695.
ЯМР-спектр ((CD>) SO), 8: 1,23 (триплет, ЗН, I=7 Гц, СН, СН "); 1,49 (дублет, ЗН, I=7 Гц, СН СНСО-); 1,51 40 (дублет, ЭН, I=7 Гц, СНОСНО); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Й в положении 2); 3,88 4,25 (мультиплет, 5Н, -СН S — в положении 3, СНзСН О-, CH CHC0-); 5,05 и 5,08 (дублет, ду45 блет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении 6);
5,54-5,90 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,12 (синглет, 1Н, -3}lCONH-);
6,83 и 6,91 (квартет, квартет, 1Н, 50
E=7 Гц, СНОСНО-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,65 (широкая, — 3 Н, 1+
-NH ); 9,45 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH ); 9,54 (синглет, 1Н, Н в попожении 5 тиадиазола). 55
Следуя методике, описанной в примере 1>получают соединения, указан- ные ниже.
3 4
Пример 2. Ацетоксиметил-7r 1)-О- (L-аланил) миндальамидо) -3- ((5метил-1, 3, 4- тиадиазол-2-ил) тиометйл)3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 15, табл. 1).
HK-спектр (нуджол), см : 1780, 1760, 1690, ЯМР- t(CD ) SO), 8: 1,46 (дублет, ЗН, 1=7 Гц, -СН-СН ); 2,08 (синглет, 3 kl, -СО-(}1>); 2,68 (син глет, ÇH, тиадиазол-C}k ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, 11, в положении 2);
4,20 (мультиплет, 1Н, -ГН-СН ); 4,17 и 4,58 (дублет, дублет, I=14 Гц, 2Н, -СН S — в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, 1=5 Гц, Н в положении 6);
5,77 (дублет, дублет, 1Н, I=5 Гц.и
9 Гц, Н в положении 7); 5,74 и 5,88 (дублет, дублет, 2Н, I=7 Гц, -СН ОСО-);
6,12 (синглет, 1Н, -СН-CONH-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,62 (широкая, ЗН, -N}l>); 9,45 (pyrex, 1Н, 1=9 Гц, -СО} Й-) .
Пример 3. Пивалоилоксиметил7-(Р-О-(L-аланил)миндальамидо)-3- (5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)—
3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 25, табл. 1).
HK-спектр (нуджол), см : 1785, 1
1755, 1690.
ЯМР-спектр ((CD ), SO), E : 1,16 (синглет, 9Н, — СН 3); 1 48 (дублет, 3Н, I=8 Гц, -СН-СН, ); 2,68 (синглет, 3Н, тиадиазол-СН ); 3,64 (широкая, синглет, 2H, H в положении 2); 4,20 (мультиплет, 1Н, -CH-CH ); 4,12 и
4 57 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН -S- в положении 3); 5,04 (дублет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,77 (дублет, дублет, 1Н, I=5 и 9 Гц, Н в положении 7); 5,74 и 5,95 (дублет, дублет, 2Н, 1=7,1 ц, -СН -ОСО); 6,12 (синглет, 1Н, -СН-СО}}Н-); 7,13 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,63 (широкая, 3 Н, -}}Н ); 9,45 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -СОМ}1-).
Пример 4. Пивалоилоксиметил7-(D-О-(L-валил)л1индальамидо -3- ((5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 39, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 3200, 1780, 1750, 1690.
}IMP-спектр ((1),), SO), Ю: 0,96 (дублет, 6Н,. 1=7 Гп, -СН(СН,) );
1, l 8 (синглет, 9Н, -С ((ÜH, )з ); 2, 30 (мультиплет, 1Н-, -СН ((Н, ) ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадна.зс л-СН,); 3,65
13229 (широкая, синглет, 2Н, Н, в положении 2); 4,11 и 4,57 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН -S в положении 3);
4,10 (мультиплет, IH, -СН-i-Рп);
5,05 (дублет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении б); 5,60 - б,05 (мультиплет, 3H, H в положении 7, -СООСН -); 6,15 ! (синглет, I Н, -СН-ОСО); 7, 25-7, 70 (мультиплет, 5Н, фенил); 8, б 3 (mHрокая, ÇH, -NH3); 9,45 (дублет 5Н, фенил); 8,63 (широкая, ÇH, -%! );
9,45 (дублет, IН, I=9 Гц, -CONH-).
Пример 5. Пивалоилоксиметил7-(D-0-(L-пролил)миндальамидо) -3I5 ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил) -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид(соединение 151, табл, 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1750, 1685.
SIMP-спектр ((CD ) SO), о : 1,16 (синглет,9Н, - (CH>)> ); 1,70-2,40 (мультиплет, 4Н, Н положении 3 и 4 пролина); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН ); 3,05-3,45 (мультиплет 2Н, Н1 в положении 5 пролина); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, H в положении
2); 4,10 и 4,55 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН S- в положении 3); 4,354,53 (мультиплет, IH Н н положении
2 пролина ; 5,05 (дублет, 1Н, ?=5 Гц, Н в положении 6); 5,55-6,05 (мультиплет, ÇH, Н в положении 7, -СО -СН -);
6, 15 (синглет, I Н, -CHCONH-); 7, 43 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,30 (широкая, 2Н, -NH,); IH, 35
I=9 Гц, -CONH-).
Пример б. Пиналоилоксиметил-7-(D-О-(саркозил)миндальамидо
3- 1(5-метил-1 3 4-тиадиазол-2-ил)
У 1
40 тиометил) -3-цефем-4 карбоксилат гидрохлорид (соединение !79, табл. !).
ИК-спектр (нуджол), см . 3200, 1780, 1750, 1690.
SIMP-спектр f(CD> ) z SOJ, d: 1, 17 (синглет, 9Н, -С(СН ) ); 2,60 (синглет ЗН, -NHCH> ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-(;H ); 3,65 (широ4,12 (широкая, синглет, 2Н, -СОСН );
4,!4 и 4,55 (дублет, дублет, 2Н, 50
I=14 Гц, -CH.S — н положении 3); 5,05 (дублет, IН, 1=5 ц, н положении 6);
5,60-6,05 (мультиплет, ЗН, Н в полож.нии 7, -СО СН, -); 6,15 (синглет, IН; -СНОСО); 7,25-7,75 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,50 (мультиплет, ЗН, -CONH, -NIl,, ) .
83 6
Пример 7. (5-Метил-1,3-гиоксолен-2-он-4-илметил)-7-(D-0-(L-аланил) — л(индальамидо) -3- 1(5-метил-1,3, 4 — тиадиазол-2-ил) тиометил)-3-цефем4-карбоксилат гидрохлорид (соединение
28, табл. 1) °
ИК-спектр (нуджол), см : 1815, 1780, 1690, спектр t(CD )> SPj, (|,: 1,48 (дублет, ÇH, I=7 Гц, -СНСН ); 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-CH ); 2,66 (синглет, ЗН, тиадиазол-CH>); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,20 (мультиплет, IH, !
-СНСНд ); 4,07 и 4,65 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН S- в положении 3);
5,05 (дублет IН, I=5 H в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, диоксоленСН -); 5,72 (дублет, дублет, IH I
=5 и 9 Гц, Н в положении 7); 6,13
I (синглет, IН, -CHCONH-); 7,63 (мультиплет, 5Н фенил); 8,73 (широкая, 3Н, -%1 ); 9,46 (дублет, IН, I=9 Гц, -СО-NH-).
Пример 8, (5-Метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил)-7-(D-О-(L-пролил)миндальамидо1-3- ((5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4карбоксилат гидрохлорид (соединение
154, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 1820;
1785; 1740; 1680.
ЯМР-спектр ((CD>) SO), Х: 1,7-2,4 (мультиплет, 7Н Н в положениях 3 и
4 пролива, диоксолен-СН ); 2,70 (синглет, зн, тиадиааал-сна!; 3,05-3,4 (мультиплет, 2Н, Н в положении 5 пролива); 3,59 и 3,97 (дублет, дублет, 2Н, I=18 Гц, Н н положении 2); 4,07 и 4,87 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН,S- в положении 3); 4,35-4,53 мультиплет, IН, Н в положении 2 пролина); 5,04 (дублет, IН, I=5 Гц, Н в положении б); 5,15 (синглет, 2Н, -СО (еН -); 5,81 (дублет, дублет, IН, I=9 5 Гц, H 7);
7,42 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,3
) 1 + (широкая 2Н, -NH>); 9,40 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -СОХИ-).
tI р и м е р 9. 1-Ацетоксиэтил-7(-D-О-(глицил) миндальамидо) -3- f(5-ме. тил-1, 3,4-тиадиаэол — 2-ил) тиометил)—
3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 8, табл. 1).
ИК вЂ спек (нуджол), см : 1780; !
760; 1685., !МР-сп ктр ((С1>() КО), /: 1,48 и
1,50 (дупл-т, дублет, ЗН, I=á Гц, 7 32
-СНСН ); 2,03 и 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -COCHz ); 2,68 (сингпет, 3Н, тиадиазол-СИ ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,97 (широкая, синглет, 2И, -ОСОСИ -);
4,13 и 4,50 (дублет, дублет, 2Н, 1=14 Гц, -СН,S- в положении 3); 5,07 (дублет, IИ, 1=5 Гц, И в положении
6); 5,7 (мультиплет, )И, H в положении 7); 6,12 (синглет, IИ, !
-CHCONH-); 6,92 и 7,01,(квартет, квартет, 1Н, 1=6 Гц, -СНСН )„ 7,43 (мультиплет 5Н, фенил); 8,6 (широкая ÇH, -NH>); 9,45 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).
Пример 10. 1-Ацетоксиэтил7-(Ь-О-(L-g-аспартил)миндальамидо)—
3- 1(5-метил-),3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение )06, табл. 1), ИК-спектр (нуджол), см : )780;
1760; 1690.
ЯМР-спектр ((СИ ) SOJ, E: 1,49 и
1,52 (дублет, дублет, ЗИ, 1=7 Гц, !
-СНСН ); 2,03 и 2,07 (синглет, синглет, ÇH, -СОСИ ); 3,05 (дублет, 2Н, 1=6 Гц, -СН СО -); 2,70 (синглет, 3Н, тиадиазол-СНз); 3,73 (широкая синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,90I
4,85 (мультиплет, ЗН, -CHNH -СН„S );
5,05 и 5,07 (дублет, дублет, 2Н, I †.5 Гц, Н в положении 6); 5,6 (мульгиплет, IН, Н в положении 7); 6,09
I (синглет, IH, - HCONH-); 6,85 и
6,98 (квартет, квартет, 1И, 1=7 Гц, !
-СНСН ); 7,6 (мультиплет, 6Н, фенил, -СО И); 8,7(широкая, синглет, ÇH, -Я1 ); 9,48 (дублет, IИ, -СО))Н-).
Пример ll, 1-Ацетоксиэтил-7(D-О-(L-глютаминил)миггдальамидо)-31(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 78, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 3100, 1785, 1720, )690.
Я1)Р-спектр j(CD ) SO) 5: 1,46 и
1,48 (дублет, дублет, ÇH, 1=6 Гц, -CHC}I ); 2,03 и 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -СОСИ ); 2,)-2,65 (мультиплет, 4Н, -CHz«H< -); 2,66(синглет, 3Н, тиадиазол-CH>); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, И н положении 2); 4,13 и 4,51 (дублет, дублет, 2Н, 1=14 Гц
-СН 8- в положении 3); 4,85 (мультиI плет, IH, -CHNH ); 5,07 (дублет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (муль2983
5
)О
)5
40 типлет, IИ, И в положении 7); 6. ) (синглет, )И -СНСОМН-); 6,91 и 7 1 (квартет, квартет, 1И, 1=6 I ц, !
-CHCH ); 7,46 (мультиплет, 511, фенил); 3,7 (широкая, 5H, %,, -СОМ1! );
9,20 (дублет, 1И, 1=9 Гц, -CONH).
Пример 12. 1-Ацетоксиэтил-7(D-О-(L-лизил)миндальамидо) — 3- !(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)—
3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 134, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол),см : 1780; 1750;
1680.
ЯМР-спектр ((,СD, ) SO), 1: 1,2- 1,93 (широкая, 6Н, †(СН ) -); 1,48 и 1,50 (дублет, дублет, 3)l, 1=6 Гц, -CHCH );
2 06 и 2,08 (синглет, синглет, ЗИ, -COCH>); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол-СИ ); 2,75 (широкая 2Н, -CH>NH>);
4,03 (мультиплет, 1И, -СИ-ХИ ), 3,68 (широкая, синглет, 2И, И в положении 2); 4,16 и 4,56 (дублет, дублет, 2Н, 1=14 Гц, -СНzS- в положении 3);
5,05 (дублет, 1И, 1=5 Гц, Н в положении 6); 5,75 (мультиплет, )Н, Н в положении 7); 6,11 (синглет, IН, !
-CHCONH-); 6,94 и 7,00 (квартет, ! квартет, lll, 1=6 Гц, -СНСН ); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,15 (широкая ЗН Ng ) 8 83 (широкая ÇH
NHp ); 9,45 (дублет, 1Н, 1=9 Гц,-CONH) .
Пример 13. 1-Ацетоксиэтил-7!
>-О- (L метионил) миндальамидо) -3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 162, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 1780;
1750; 1685.
ЯМР-спектр ((CD )„ SOJ, /: 1,47 и
1,50 (дублет, дублет, ÇH, 1=6 Гц, -CHCH>); 2,0) (синглет, ЗН, СН $-);
2,0ч и 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -СОСИ ); 2,3(мультиплет, 4Н, -СН СН -);
3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н в
2 положении 2); ч, 2-ч,62 (мультиплет
3Н, -СИ S- в положении 3, -СН))Н );
5,06 (дублет, I И, 1=5 ц, И в положении 6); 5,8 (мультиплет, I Н, Н в положении 7); 6,03 (синглет, I Н, -CHCONH-); 6,94 и 7,04 (квартет, квартет, )Н, 1=4 Гц, -СНСН ); 7,45 (мультиплет, 5И, фенил); 8,6 (широкая, ЗН, -К1! ); 9,6 (дублет, IH, -CONH).
Il р и м е р l÷. 1-Аги гг ксиэтил7-(1>-О-(l.-фенилаланил)миндальамидо)—
3- !(5-метил-1,3,ч-тиадиач л-2-ил) )322983
9 тиометил) -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 92, табл. 1), ИК-спектр (нуджол), см : 1780, !
755, 1685.
ЯМР-спектр ((CD ) So) 8 1,48 и
1,50 (дублет, дублет, ЭН, I=6 Гц, )
-СНСН ); 2,03 и 2,06 (синглет, синглет, ЭН, -COCH> ); 2,68 (синглет, ЭН, тиадиазол-СЙ ); 3,22 (дублет, !
2Н, T=7 Гц, -СНСН д); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4, 18 и 4,66 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН S- в положении 3); !
4,7 (мультиплет, IН, -CHNH ); 5 06 (дублет, IН, I=5 Гц, Н в положении
6); 5,52-5,89 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,06 (синглет, IН, )
-CHCONH-); 6, 75 " 7, 13 (мультиплет, !
IН, -СНСН ); 7,21 (синглет, 5Н, фенил); 7,37 (синглет, 5Н, фенил);
8,84 (широкая, ЭН,,-МН,); 9,42 (дублет, IН, I=9 Гц, .-CONH-). !
Пример 15. 1-Ацетоксиэтил7-(О-О-(L-пролил)миндальамидо) -3j(5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тиометил) -Э-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 148, табл, 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 1785>
1750, 1685.
ЯМР-спектр, ((CD ) SOj, g: 1,48 и 1,50 (дублет, дублет, ЗН, I=6 Гц, -СН CH-); 1,70 и 2,40 (мультиплет, 7Н, Н н положениях 3 и 4 пролина, СН CO->; 2,70 (синглет, ЭН, тиадиазол-СН );.3,05-3,45 2Н, Н в положении 5 пролина), 3 64 (широкая синглет, 2Н, Н„ в положении 2);
Ф
4,10 и 4,55 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, CH„S- в положении 3); 4,354,53 мультиплет, IН, Н в положении
2 пролина); 5,04 и 5,06 (дублет, дублет, IН, I=5 Гц, H в положении 6);
5,85 (мультиплет, IН, Н в положении
7); 6,12 (синглет, IН, -AHCONH);
6,94 и 7,00 (квартет, квартет, )Н, I
I=6 Гц, СНзСН -); 7,43 мультиплет, 5Н, фенил); 9,30 (широкая, 2Н, -МН );
9,46 (дублет, Н, I=9 Гц, -CONH-).
Пример 16, 1-Ацетоксизтил-7D-0- ()) -аланил) ггиндалbамидоJ -Э- ((5метил-1, 3, 4- тиадиа з ол-2-ил) тиоме тип)—
Э-цефем-4-карбоксилат гидрох.горид (соединение 190, табл. ) .
HK-спектр (нуджол), см: 1785;
1765; 1690.
I0
ЯМР-спектр ((CD ) SOJ, сС 6 и
1,48 (дублет, дублет, ЭН, 1=г ц, -СНСН ); 2,00 и 2,04 (синглет синглет, ЗН, -COCH> ); 2,35 (триплет, 2Н> I=6 Гц, -COCH>-); 2,68 (синглет,ЭН, тиадиазоп-СН ); 3,1 (мультиплет, Ф
2H, -CH NH ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н, в положении 2); 4,12 и 4,52 (дублет, дублет, IH, I=l Гц, -CH Sв положении 3); 4,15 и 4,55 (дублет дублет, IН, I=)4 Гц, -CH>S- в положении 3); 5,09 (дублет, IH, T=5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (дублет, дублет, IН, I=9 и 5 Гц, Н в,положении
7); 6)I5 (cHH! e, 1H, -CHCONH-);
6,88 и 6,96 (квартет, квартет, IН, )
1=6 Гц, -СНСН ); 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,73 (широкая, ЭН, -NH );
9,46 (дублет, IН, 1=9 Гц, -CONH-), Пример 17. 1-Ацетоксиэтил-7D-0-(глицилглицил)миндальамидо -31-(5-метил-), 3, 4-тиадиаэоп-2-ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоксилат гидро25 хлорид (соединение 204, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол),см г 1780, 1760; 1680; 1630.
ЯМР-спектр, ((CD )д SO), а: 1,50 (дублет, ЭН, T=5 Гц, -СНСН ); 2,03 „
30 и 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -СОСН ))
2,68 (синглет, ЗН, тиадиаэол-СН );
3,63 (широкая, синглет, 4Н, Н в по+ Л ложении 2, -CH NH ); 3,85-4,2 (мультиплет, 4Н, -СН $- в положении 3
-СН, NH-); 5,05 (дублет, I Н, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,52-5,93 (мультиппег, IН, Н в прложении 7); 6.04 (,синглет, )Н, -СНСОИН-); 6,92 и 7,01 (квартет, квартет, IН, I=5 Гц, )
40 -СНСН ); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил);
8,29 (пирокая, ÇH, -NH ); 8,99 (широкая, IН, -CH NH); 9,40 (дублет, IН, I=9 Гц, -CONH-).
Пример 18. 1-Этоксикарбонил"
45 оксиэтил-7-(D-0-(L-аланил)миндальамиpoj -3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 27, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 1785, 50 )765, 1690.
ЯМР-спектр ((CDä ) SOj, 8: 1,22 (триплет, ЭН, I=7 Гц, -СЙ СН ); 1,48 (дублет, ЭН, I= 7 Гц, СНз СНСО-); 1,50 ! (дублет, ЭН, I=4 Гц, -ОСНСНг); 2,68 (синглет, ЭН, тиадиазол-СН ); 3,65 (широкая, сингнет, 2Н, Н в положении 2); 3,90-4,25 (мультиплет, 5Н, -CH.S- в положении Э, -CH СН,, I 3229
l l
Ф
-CHNH ); 5 06 и 5 08 (дублет дублет, lH, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,555,93 (мультиплет, IН, Н в положении
7); 6,12 (синглет, IН, -CHCONH-);
6,82 и 6,90 квартет, квартет, 1Н, !
I=4 Гц, CH, CHO-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, ÇH, -NH ); 9,46 (дублет, IН, I=9 Гц,.
-CONH-). 1P
Пример 19. Фталидил-7-(D-O(L-аспарагинил)миндальамидоj-3-((5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил!—
3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 68, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 1780;
1750; 1675, 1650.
ЯМР-спектр ((CD ) SO), сс: 2,90 (дублет, 2Н, I=6 1 и, -CH,СО-);
2,70 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН,);
3,72 (широкая, синглет, 2Н, H в положении 2); 4,30 (мультиплет, 1Н, !
-СНМН, ); 4,20 и 4,85 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -CII, S — в положении
3); 5,15 (дублет, IН, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,65 (мультиплет, IН, ll в положении 7); 6,14 (синглет, 1Н, I
- HCONH — ); 7,54 (мультиплет, 8Н, ! фенил, -ОСНО-, -CONH ); 7,80 (муль- 30 типлет, 4Н, фталидил); 8,55 (широкая, синглет, ÇH, -!1Н,); 9,45 (дублет, 1Н, ?=9 Гц, -СО1!Н-).
Пример 20. 1-Ацетоксиэтил-7(D-О-(L-аланил)миндальамидо1-3- !(!Н1,2,3-триазол-5-ил)тиометил)-З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 380, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 1785, 1760, 1685. 40
ЯМР-спектр 1(С1) ) SO) „8: 1,50 (дублет, 6Н, I=6 2Х-СНСЦ ); 2,05 и 2,08 (синглет, синглет, -СОСН,);
3,70 (широкая, синглет, 2Н, Н, в положении 2); 4,15 и 4,55 (дублет,дуб- 45 лет, 2Н I=14 Гц, -CH2S- в положении б
3), 4,32 (мультиплет, 1Н, -СНЛЕ„);
5,05 (дублет, IН, I=5 Гц, H в положении 6); 5,51 (широкая, 1Н, триазол, -NH-); 5,75 (мультиплет, ill, Н в положении 7); 6,12 (синглет, IН, I
-CHCONH); 6,92 и 7,01 квартет, квартет, 1Н, I=6 Гц, СН„(.HO-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 7.,75 (синглет, 1Н, Н в положении 4 триазола);
8,72 (широкая, ЗН, -!ОН ); 9,50 (дублет, 1Н, I=5 Гц, -CONH-).
8S I"
II р >t t с р 21. 1-Ilзобутирилоксиэтпл — 7 — !! — О (1. — а; анил)миндальамидо)—
3-((1,2,3-тиадиазол-5-ил) тиометил —
3-цефем — 4-карбоксилат гидрохлорил (соединение 399, табл. 1).
ИК-спектр (нуджол), см : 3250, 1780; 1740; !690.
ЯМР-спектр ((!.:D,),CO), с1: 1,16 (дублет, 611, 1=7 Гц, — (СН )д ); 1,46 (дублет, 311, 1=8 Гц, С1,, CHCO); 1,53 и 1,56 (дублет, дублет, IН, I=6 Гц, I
СН CHO — ); 2,3-3,0 (мультиплет, 1Н, -СН(СН, ), ); 3,7 (широкая, синглет, 2Н, II, в положении 2); ч, 13 — 4,58 (мультиплет, ЗН, -CH S- положении
3, -С1!%1,); 5,1 (дублет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (мультиплет, !
Н, Н в положении 7); 6,05 (синглет, I
IН, -CIICONH-); 6,9 и 7,15 (квартет, i квартет IН 1=6 Гц, -СНСН ); 7,6 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,95 (широкая, ÇH, -% ); 9,32 (дублет, 1Н, I=9 Гц, — СО:!Н вЂ ); 9,57 (синглет, 1Н, Н в положении ч тиадиазола).
Пример 22. ПивалоилоксимеГ тил-7-, A (L àëëøtë) — п-гидроксиминдальамидо) -3- ((5-метил-l,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил) -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 465, табл. 1) .
-1
ИК-спектр (нуджол), см : 3350, 1780; 1740; 1685.
Я"1Р-спектр ((CD))z 80),с1: 1,18 (синглет, 9II, -С(СН,)>); 1,46 (дублет, ÇH, I=7 Гц, Ii CH-); 2,67 (синглет, ÇH, тиадиазол-СII„.); 3,65(широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2);
4,25 (мультиплет, IH, СН„ СН-); 4,14 и 4,60 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -CH„S- в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении 6); 5 656,0 (мультиплет, 4Н, -С() СН -, H в положении 7, -ОН); 6,10 (синглет, 1Н, !
-Cl1CONH-); 6,75, 7,25 (дублет, дублет, 4Н, I=9 Гц, фенил); 8,70 (широкая ÇH, -%1„); 9,чЗ (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).
Пример 23. 1-Ацетоксиэтил 7(1)-О-(I,-аланил)минлальамидо) -3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение !О, табл,1), ИК-спектр (нуджо.т), см : 1780;
1750, 1 700; 1680 .
ЯМР-спектр ((С?),, ) ЯО), с!: 1,48 (дублет, 6Н, 1=7 I it, . . .!1, -CII-);
2,08 (синглет, 3!i СII СΠ— ); 3,60
3Ф S
R -- -сн-coNH
OR1
В соотг, !. в D-конфигурации, н виде их аддитивных солей.с соляной кислотой, где значения радикалов К -К указаны н
4 табл. 1, в которой используют следующие сокращения: для К, Asn — аспарагинип; Gly глицил; Val — валил; Ser — серил;
Gln — глютаминил; РЬе — фенилаланил;
4 -Анр — 4, -аспартил; а,-Ьlу — А -глютамил; Met — метионил; l,ун — лизил;
Pro — пролил; Sar — саркозил;
13 13 (широкая, синглет, 2Н, Н, в полож»нии 2); 4,25 (мультиплет, 1И, I
СН,СНСО-); 4,65 и 4,90 (дублет, дублет, I=14 Гц, -СН„О- н положении 3);
5,08 (дублет, 1Н, 1=5 Гц, Н н положении 6); 5,57-5,88 (мультиплет, 1Н, Н н положении 7); 6,10 (синглет, 1И, !
-СНСОМН); 6,60 (широкая, 2И, -СО1!Н );
6,92 и 7,00 (квартет, квартет, 1Н, !
I=7 Гц, СН,С!10-); 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил); 8>68 (широкая, ЗН, -%1 );
9,45 (дублет, 1И, I=9 Гц, -CONH-).
Пример 24. 1-Этоксикарбонилоксиэтил-7-(D-О-(пролил)миндальамидо1-3-1(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 153, табл.!).
ИК-спектр (нуджол), см : 1780,.
1760, 1690.
ЯМР-спектр ((СВ ), БО) > У: 1,21 (триплет, 3Н, I=7 Гц, -СИ СНд); 1>53
I (дублет, 3Н, I=5 Гц, -OCHC1, ); 1,752,38 (мультиплет, 4Н, СН н положениях 3 и 4 пролина); 2,69 (синглет, ЗН, тиадиазол СН ); 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, СН, в положении 5 пролина);
3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,9-4,8 (мультиплет, 5Н, СН S н положении 3, -СИ СИ, > СИ н положении 2 пролина); 5,08 (дублет, 1Н, I=5 Гц, CH н положении 6); 5,565„95 (мультиплет, 1Н, СИ в положении
7); 6,13 (синглет, 1H, — HCONH-);
6,88 (кнартет, квартет, 1И, I=5 Гц, !
iH„ CHO); 7,58 (широкая, синглет, 5Н, фенил); 9,5 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-); 8,5-10,8 (широкая, 2Н, -NH )
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения общей формулы
22983 !4
1О
P -Ala — > --аланил; С101 — гл>-">п,лицил; Л!а — аланил; для К, AOM — ацетоксиметил; POM— пропионилоксиметил; nBOE — 1-н-бутирилоксиэтил; iVOM — изовалерилоксиметил; iBOE — изобутерилоксиэтил; пЧОŠ— 1-н-валерилоксиэтил; iVOEизоналерилоксиэтип; AOE — 1-ацетоксиэтил; РОŠ— 1-пропионилоксиэтип;
PVE — 1-пиваилоксиэтил; PVM — пивамлоксиметил; PHT — фталидил; ЕСŠ— 1этоксикарбонилоксиэтил; ДОХ вЂ” 5-метил-1,3-диоксолен-2он-4-илметил; для К МТД вЂ” ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиомети ;); ТД вЂ” ((!,3,3тиадиазол-2-ил)тиометил); МТ вЂ” 1(1метил-1Н-тетраэол-5-ил)тиометил);
TR — ((1Н-1,2,3-триазол-5-ил)тиометил); TZ — ((1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометил); СМ вЂ” карбамоилоксиметил;
РД вЂ” (3-гидроксипиридазинил-6-ил) тиометил.
Физико-химические свойства соединений, перечисленных в табл. 1.
Соединение 11 °
ИК-спектр (нуджол), см : 33603180; 1780; 1760, 1690.
ЯМР-спектр ((CD ) SO), У: 1,16 (синглет, 9Н, -C(C1, ) ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол, -СН ); 3,63 (широкий, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,15 и 4,54 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СНАЯ- в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, I=5 Гц, -H н положении 6); 5,62-6,00 (муль-иплет, 3Н, -H н положении 7, — СО СН -); 6, 13 (синглет, 1Н, I
-CH-ОСО); 7,43 (мультиплет, 5Н фенил); 8,54 (широкая, синглет, ЗН, -NH ); 9,46 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).
Соединение 13.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1755, 1690.
ЯМР-спектр ((CD, ) SO), dÃ: 1,22 (триплет, 3Н, I=7 Гц, -СН СН ); 1,53 (дублет, ЗИ, I=6 Гц, -ОСНСНЗ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-CH ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,8-4,7 (мультиплет, 6Н, +
-СНд СН,, -СИ NHз, -СН S- в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, I=5 Гц, И н положении 6); 5,5-5,91 (мультипле, 1Н, -Н н положении 7); 6,13 (синглет, 1И, - 1!CO); 6,8 и 6,89, (квартет, кнартет, 1Н, I=6,5 Гц, -ОСНСН ); 7,15-7,78 (мультиплет, 5Н, 15 l 1 ?98 фенип); 8,3-9,1 (широкая, 311, -!1Н,);
9,46 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).
Соединение 14. — t
ИК-спектр (нуджол), <-и: 1815, 1780, !690.
ЯМР-спектр ((С!1 ) 8О), $: 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен -СН ); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,65 (широкая, синглет, 2H, -H в положении 2); 4,0 (широкая, сингпет, 2Н, 10
-ОСОС!!д-); 4,05 и 4,72 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН,S- в положении 3); 5,04 (дублет, 1Н, I=5 ц, Н в положении 6); 5,15 (широкая, синглет, 2Н, -СО, СН -); 5,72 (муль- !5 типлет, 1Н, -EI q eHHH 7); 6,12 (синглет, IH, -CHCONH-); 7,43 (мупьтиплет, 5Н, фенил); 8,75 (широкая, 3H, -NH ); 1E1, 1=9 Гц, э з 1
-CONH) . 20
Соединение 21.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780; 1750, 1685, ЯМР-спектр: ((CD ) SOj, d: 0,9 (дублет, 6Н, 1=6 5 Гц, †(СН ) ); 1,5 25
I (дублет, 6Н, I=6,5 Гц, СН СНО-, +
СН СНХН ); 1,7-2,2 (мультиплет, IН, -CH(CH < ); 2,18 (широкая, синглет, 2Н, -С1! СО -); 2,68 (синглет, ЗН, 30 тиадиазол-СН ); 3,84 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,94,75 (мультиплет, ЗН, -СН1 1!,, -СН Яположении 3); 5,06 (дублет, IН, I=5 Гц, -Н в положении 6); 5,53-5,91 (мультиплет, !Н, -Н в положении 7);
6;13 (синглет, IН, -СНСО-); 6,93 и
7,02 (квартет, квартет, IН, I=6 5 Гц, !
-СО СН-); 7, 2-7, 75 (мультиплет, 5Н 10 фенйл); 8,5-9,1 (широкая, ÇH, -NH );
9,46 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).
Соединение 24:
ИК-спектр (нуджол), cM : 1785;
1745, 1695. 45
ЯМР-спектр f(CDg )g SCj р : ю (синглет, 9Н, -С(СН ), ); 1,49 (дуб
I лет, 6Н, I=6 Гц, 2 01, С!, -); 2,68 .(синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -! в положении 2); 3,85-4,75 (мупьтиплет, ÇH, I
-СН S- в положении 3, СН СЕСО-);
5,08 (дублет, IН, ?=5 Гц, -Н в положении 6); 5,55-5,95 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,13 (синглет, 1
IН> -СНСОМН-); 6,9 и 7,05 (мультиI плет, 1Н, -СН-СНз); 7,44 (мульти3 )б пнет, 5Н, фенип); 8, 75 (широкая, ЗН
-N)i> ); 9,45 (дублет, I H, 1=9 Гц, -CONH-) .
Соединение 26, -1
ИК-спектр (нуджоп), см : 3350; !
780; 1740, 1675.
ЯМР-спи ктр ((С!>д) S(l) У : 1,48 (дублет,,1=7 l и, ÇH, СН Ъ1-), 2,66 (сингпет, ÇH, тиадиазоп-СНд ); 3,68 (широкая, сингпет, 2Н, -Н в положении 2); 4,08-4,60 (мупьтиплет, ÇH, 1
-СН S- в положении 3, -CHCH ); 5,04 (дублет, I=5 l ц, H -Н в положении
6); 5,70 (мультиплет, 111, -Н в полоt женин 7); Ь, 12 (с инглет, I Н, -ОСНСО);
7,43 (мультиплет, 5Н, фенип); 7,64 ! (дублет, I=2 Гц, 1Н, -СО Л-); 7,89 (мульт ипле т, 4Н, фт апид); 8, 69 (широкая, синглет, ЗН, -EH,); 9 47
+ (мультиппет IH -CONH-).
Соединение 42, -1 1
ИК-спектр (нуджол), см : 1815;
1780, 1680.
ЯМР-спектр ((,С?1 ) Snj, E: 0,97 (дублет, I=7 Гц, ЬН (СН ) ); 2,17 (сингпет, ЗН, диоксолен -CH>); 2,2 (мультиплет, 1Н, -СН(СН ) ); 2,67 (синглет, ЗН тиадиаэоп-СН ); 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положеI нии 2); 40 (мультиплет, I Н, -СЕСОд);
4,11 и 4,56 (дубпет, дублет, I=14 Гц, 2Н, -С1! S- в положении 3); 5,04 (дублет, ?=5 Гц, IH, -Н в положении
6); 5,l6 (сингпет, 2Н, -CO> -СН );
5,71 (дубпет, дублет, I=5 и 9 Гц, -Н в положении 7); 6,15 (синглет, !
IН, -СО СН-); 7,63 (мупьтиплет, 5Н, фенип); 8,8 (широкая 3Н, -1Ч, ); 9,4 (дублет, I=9 Гц, -СОЫН-).
Соединение 64.
ИК-спектр (нуджоп), см : 1780, 1755, 1675.
3MP CIIPKTp ((CD3.p SPj, g: 1,50
t (дублет, ÇH, I=6 1 и, -CHCHE,); 2,03 и 2,05 (сингпет, сии гнет, ЗН, -СОСИ ); 2,69 (сингпет, ЗН, тиадиазоп-".l ); 2,91 (дублет, 2Н, -СЦ <-СО);
3,65 (ггирокая, сингпет, 2Н, -Н в положении ?); 3,90-4,65 (мультиплет, +
3H, -Cl К- в положении 3, -СН111 );
5 06 (дублет, 1Н, 1=5 Гц, -Н в положении 6); 5, 50-5,95 (мупьтиппет, I H, -Н в положении 7); 6,06 (синглет, 1
IH, -СН-CONH-); 6,89 и 6,98 (квартет, t
lH, I=6 Гц, -СН-СН ); 7,05-7,85
l7 мультиплет, 7Н *енил, -CONH2); 8, 57
,c (широкая, ЗН, N{ ); 9,45 (дублет, {Н, 1=9 Гц, -CONH-).
Соединение 69.
ИК-спектр (нуджоп), см : 1780;
1755; 1675.
ЯМР-спектр Г(С{1, ) SOj, : 1,22 (триплет, ЗН, I=7 Гц, -СН C{H ); 1,53
I (дублет, ÇH, I=6 Гц, СН СНОСО-); 2,69 (синглет, ЗН, тиадиаэол-СН ); 2,91 (дублет, 2Н, -CH,ÑO-); 3,66 (широкая, синглет, 2Н, -Нz в положении 2);
3,9-4,78 (мультиплет, ÇH, -CH S- в положении 3, -CHNH3); 5,06 (дублет, lH, I=5 Гц, -Н в положении 6); 5,51—
5,94 (мультиплет, 1Н, -Н в положении
7); 6,10 (синглет, 1Н, -Cf!CONH );
6,83 и 6,90 (квартет, квартет, 1Н, I
I=6 Гц, - HCH>); 7,40 (мультиплет, 5Н, фенин); 3,52 (широкая, синглет, ÇH, -NH ); 9,46 (дублет, {H, I=9 Гц, -CONH-).
Соединение 70. —
ИЕ-спектр (нуджол),см : 18!5, 1780; !675.
ЯМЕ -спектр ((CD ) 80),((: 2,16 (синглет, Çff, диоксолен-С!{д ); 2, 70 (синглет, ÇH, тиадиазол-СНз); 2,92 (дублет, 21{, -СН СО-); 3,66 (широкая, 2 синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3, 934,67 (мультиплет, 31{, -СН S- в поло,. женин 3, -CHNf . ); 5,04 (дублет, 1Н,,Г=5 Гц, -f{ в положении 6); 5,17 (широкая, синглет, 2Н, -СО, СН,-); 5,72 (мультиплет > Н, -1{ н полсжении 7);
6,10 (синглет, 1Н, -С{:СО{!{Н-); 7,45 (муль гиплет, 5Н, фенин); 8, 76 (широкая, синглет, ЗН, -N1: ); 9,46 (дублет, {Н, I=9 Гц, -CO{ {l-) .
Соединение 83. —
ИК-спектр (нуджол), см : 1780;
1755, 1670.
ЯМР-спектр ((CD> ) SOj, Р: 1,23 (триплет, ÇH, I=7 Гц, -ОСН, -CH,);
1,52 (дублет, ЗН, I=6 Гц, -СНС!{ );
2,25 (мультиплет, 4Н, С Н -); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СЙ ); 3,64
> (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,90-4,95 (мультиплет, 5Н, -ОСН f{z, -Сl{ К- в положении 3, I
-СН{ГГ{ ); 5,05 (дублет, 1Н, ?=5 Гц, -Н в йоложенин 6); 5,55-5,93 (мультиплет, 1Н, -H в положении 7); 6,43I
7, 28 (мультиплет, 3Н, -(:Н вЂ” СН
-CONH„); 7, !6 — 7,80 (мультиплет, 5Н, 22983 !8 фенил); 8,82 (широкая, 3H, -" !+ !;
9,
ИК-спектр (нуджол), см : 1820, 1780; 1760, 1665.
ЯМР-спектр ((CD ) SO), {: 2,17 (синглет, ÇH, диоксолен-CH3); 2,3 (мультиплет, 4Н, †(СН )g †); 2,67 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН ); 3,6
> >
10 (широкая, синглет, 2Н, -Н z в положении 2); 3, 9-4, 8 (мультиплет > ÇH, -CH S- в положении 3, -CHNH ) 5 07 (дублет, I=5 Гц, 1Н, -Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, -СО СН -);
I5 5,7-5,92 (мультиплет, 1Н, -H в положении 7); 6,11 (синглет, 1H, -OEHCO);
7,3 (мультиплет, 7Н, -CONHz, фенил);
8,78 (широкая, ÇH, -{!ГЕ ); 9,40 (дублет, I=9 Гц, 1Н, -СО%1-) .
Соединение 139, {
ИК-спектр (нуджол), см: 1780;
1755, 1680.
Я{!Р-спектр (((Л! ) БО),(1 : 1,2Q
2,25 (широкая, 6Н, СН ) -); 1,23
25 (триплет, ÇH, I=7 Гц, -CI{ СН -); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиаэол-СЙ ); 2,70 (широкая, 2Н, -СН {!{Н ); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2);
3,90-4,85 (мультиплет, 5Н, -СН S- в
30 положении 3, -СН СН, -СН{!{Н ); 5,07 (дублет, {Н, I=5 Гц, -Н в положении
6); 5,67-5,93 (мультиплет, lH, -Н в положении 7); 6,16 (синглет, 1Н, I
-(:{{СО{!{Н-); 6,83 и 6,91 (квартет, 35 квартет, {Í, ?=7 Гц, -СНСНд); 7,46 мультиплет > 5Н, фенил); 8, 15 (широкая, 3 Н, -%; ); 8,8! (широкая>
ЗН, -NH ); 9,48 (дублет, 1Н, I 9 Гц, 40
-CONH-).
Соединение 140.
ИК-спектр (нуджол), см : 1820, !
780 . 1750; 1680.
Я{1Р-спектр ((С{Э ) БО), Я: 1 > 2-2, 2
45 ши окая, 6Н, — (СР )3, 2, 18 (синглет, ЗН, диоксолен СН ); 2 67 (синглет, 3!{, тиадиазол-СН ); 2,70 (широкая, 2Н, -СГ{,ХН ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -fl в положении 2);
4,0-4,7 (мультиплет, ÇH, -CH S- в
I + положении 3, -CHNH ); 5,06 (дублет, 1Н I=5 ц, -Н в положении 6); 5,14 (синглет, 2Н, -СО СН -); 5,75 (мультиплет, 1 Н, -Н в положении 7); 6,12
55 (синглет, {H, -ChCONH-); 7,44 (мультиплет, 5Н фенил); 8,14 (широкая
Ф ! »
ЗН, -К{:. ); 8, 78 (широкая, ЗН, NH з);
9,43 (дублет, Н, I=9 Гц> -CONH-) .
19
13 2983
45
Соединение 150, ИК-спектр (нуджол), см : 1785;
1745; 1695.
ЯМР-спектр ((СР )г SO), d: 1,14 (синглет, 9Н, -С(СЕ ) ); 1,50 (дуб-! лет, 3Н, 1=5 Гц, СНзСН-); 1,70-2,40 (мультиплет, 4И, H в положениях 3 и 4 пролина); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, -Н в положении 5 пролина); 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 4,0-4,75 (мультиплет, ЗН, -CH S- в положении 3, -H в положении
2 пролина); 5,06 (дублет, IН, 1=5 Гц, -Н в положении 6); 5,55-5,90 (муль15 типлет, I Н, -Н в положении 7); 6, 12 ! (синглет, I Н, -СИСОМН-); 6, 88 и 6, 96
I (квартет, квартет, IН, 1=5 );
7,44 (мультиплет, 5Н, вменил); 9,48 (дублет, IH, 1=9 Гц, -CONH-); 9,010,00 (широкая, 2Н, -ХИ ).
Соединение 210.
ИК-спектр (нуджол), см : 1815, 1780, 1760; 1670; 1630.
ЯГ"1Р-спектр ((CD ) SO), Х: 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СНз); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СИз); 3,62 (широкая, 4Н, -II„ в положении 2, -CHzNI ); 3,8-4,1 (мультиплет, 4Н, -CHzS- в положении 3, -CI- „NH-);
5,04 (дублет, 1=5 Гц, IH, -H в полож нии 6)з 5,15 (синглет, 2Н, I
-СО -СН -); 5,52-5,9 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,02 (синглет, I
lH, -СО СН вЂ ); 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,91 (широкая, 4Н, -СН NH, -ИН ); 9,38 (дублет, 1=9 Гц, -CONH-).
Соединение 330 ° 40
ИК-спектр (нуджол), см : 1780;
1750; 1690. ктр (Сиз)г SOj с : 1,48 и
1 50 (дублет, дублет, 3И, 1=6 Гц, I
-СНСН ); 2,03 и 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -СОСН ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,97 (мультиплет, 5Н, тетраэол-СНз, -СН СО);
4,15 и 4,42 (дублет, дублет, 2Н, 1=14 Гц, CH S- в положении 3); 5,02 (дублет, IН, 1=5 Гц, -Н в положении
6); 5,6 (мультиплет, IН, -Н в положении 7); 6,13 (синглет, IН, -С11-CONH);
6,92 и 7,01 (квартет, квартет, IH
I 6 Гц, -СНСН ); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,55 (широкая, ЗН, -Я1 );
9,45 (дублет, IН, 1=9 Гц, -CONH-).
Соединение 332.
ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1740; 1690.
Я11Р-спектр ((СР ) 80), Ь : 1,15 (синглет, 9И, -C(CV ) );,50 (дуб-! лет ЗН, 1=6 Гц, -О-СН-СЕ ); 3,66 (широкая синглет, 2Н, -И, в положении 2); 3,70-4,75 (мультиплет, 7Н, тетразол-СНЗ, CH, CO-, -СИ S- в положении 3); 4,9-5,25 (мультиплет, IН, -Н в положении 6); 5,5-5,9 (мультиплет, IH -H в положении 6); 5 55,9 (мультиплет, IН, -Н q положении
7); 6,13 (синглет, IH -CH-CONH-), 6,65-7,10 (мультиплет, IН, -О-(ll-СИ );
7,44 (мультиплет, 5Н, фенил); 3,75 (широкая, ЗИ, -N} ); 9,45 (дублет, IН 1=9 Гц, -CON1i-).
Соединение 335 .
ИК-спектр (нуджол), см . 1780, 1760, 1690.
ЯМР-спектр ((СГ) )г БО), d : 1,21 (триплет, ЗН, 1=7 Гц, -СгСН ); 1,53 (дублет, ЗН, 1=6 Гц, -ОСНОВ ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,90-4,90 (мультиплет, 9Н, тетраэол-СИз, -C)I 0Î-, -СН S- в положении 3, -СИ СИ); 5,01 (дублет, IH, 1=5 Гц, -Н в положении 3); 5 65 (мультиплет, IH, -Н и положении 7);
6,12 (синглет, IН, -СНСОН-); 6,85 ! (мультиплет, 1Н, -ОСЕСЕ ); 7,40 (мультиплет, 5И, фенил); 8,68 (широ, + кая, синглет, ЗН, -11. ); 9,46 (дублет, I Н, 1=9 Гц, -СО1Ж-) .
Соединение 336.
ИК-спектр (нуджол), см : 1815, 1690, KNP-cnexcxp f(CDa z SO, Х: 2, 18 (синглет, ЗН, диоксолен-CH ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -H2 в положении 2); 3,95 (мультиплет, 5Н, тетразол-СН, -OCOCH -); 4,05 и 4,72 (дублет, дублет, 2И, I 14 Гц, -СН Sв положении 3); 5,04 (дублет, IН, 1=5 Гц, -И в положении 6); 5,16 (широкая, синглет, 2Н -СОг СИ -); 5,72 (мультиплет I Н, -Н в положении 7); !
6,12 (синглет, 111, -СИСОМИ-); 7,43 (мультиплет, 51i, авенид); 3,75 (широкая, ЗН, -N11 ); 9,45 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).
Соединение 344.
ИК-спектр (нуджол), см . 1780;
1755, 1690. р ((С1!з )г SO), : 1,49 (дублет, 6Н, 1=6 1 ц, .".. С:Ii зСН-); 2,09
> ) 132 (сииглет, 3Н, СН, СО-); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н тз положеции 2); 3,92 (сииглет, 3Н, TeTpaanII-CH,); 4,0-4,8 (мультиплет, 311, -ГН, 8 â в положении
3, -CH-N}(z); 5,08 (дублет, IH, I=
=5 Гц, -H в положении 6); 5,74 (мультиплет, )Н, -Н в ттоложеиии 7); 6,12
< (синглет, I H, -(;I!-СОМН-),; 6,95 (муль— типлет, IН, 1=6 I è, СН CHO-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фе ил); 8,7 (широкая
ЗН, -ЛН ); 9,ч5 (дублет, IН, 1=9 Гц, -C0NH-).
Сое;тииеиие 34(т.
ИК-спектр (ттчтт < 1740, ) 690. Я(е(Р-спе>ктр (((.)) ) ((E), 4: ), 4 (сттттт- т "> 9)I, (;(CI ) l 1,4 т< 1, " -> ! (дублет, дублет, 61(, I 6 )ц, -OCI) — (}(l ГИ,-СН вЂ” СО-); 3,65 (IIII!р <.ая, спиi л T 211, -1!. в похт<>же т<тп! "); 3 „ /5 Ф, 7 (м5 II> i trit.< 1 > 6I! T< 1 1>»в .! (,El (,II 1 в пот<ожет<<<и .3, (.1,-С H — (. Π— ); 4, 9 — 5, 2 (мультттплет, I Н, — }I It т<олоя:< «тии 6); >,5-5, 9 (I+TIII. TIIIIJIP T ) Н, -I I в положе— I пии 7); 6, 12 (с ппгле.г 2(l, -СН-СО, Н вЂ” ); 6>65 — 7, l() (м>ль1тттт.тет, Ill, — ОСH-СH ); 7,4 (т" лт гптглетт, з1!, <> >< Irtrrr); ",,75 (шпрот.ая, 3 !, -е(}, ); 9,45 (д;ГдеT> E!I I=9 I ц, -СО((1 -<. С о е I < l i <. I l I l <. 34 7 . И(,-гli<ь I> (ty II >rt < > « . 1785, 755, 16 )О. Я)".Р- .: - р (((1),;. -. 4,,Х: 1,16 (сдпг. I, )1) -(. (Сl.. ) ); 1,47 (ду((I1å т, 311> (=7 l ö, -(}!-(, I ., ); 3,64 (тят.— ротеая, <. I 2); 3,93 (< IIII!. 4,0-ч, 7 (мультиплс-, 3Н, -СII, .,— гт < положении 3, -ГН -Nl! ); 5,02 (;туб t< T, 11(1=5 Гrg -Н в пол< +<. tt»и (); 5,606>05 (ттультттплет, 3}l, — Н в rtn тожениц 7, -СО„(k „- ); 6, 13 (ицг<тет, 1(l, I -СН-СО )Н вЂ” ); 7, ч 2 (му. <ьтит<лет, е, ф иил),8,63 (ад(рок«я, 3)I > — ЛН,); 9,45 (дублет, I Н, I 9 t;, -СONH ) . Гоедит«rttti 34 ИЕ-< пектр (rtx.t<+, t), -.«: ) 785, 1765; 1690. 1(((Р-спектр (((:I)„ <. 80), .3: 1, (триплет, 3H I 7 ):, — EI (:I! ) )); 1,48 (дублет, 3lr, 1=7 1 ц, — (:l; (:НГО); ! 1,50 (дубл(1, tl!, 1=4 it, -()C}IC} ); 3,65 (гптр<» ая, .и. I,l< ã, положе<<и<; ); 3, -. — 4,4 (туг;т,.t t,;:. I< -,, 2983 22 8Н, -,етрааол-СН т, -СН, S- в л-"гтрк.ении 3, — Оl (:Н) > — СН-NH ); 5>07,д ег, 1}I, 1=5т Гц, -Н н положении 6); 5,7 (мультиплет, IН, -H в положении 7)> ! (I, 12 (сицглет, I Н, -С}(СО(<)Н), 6,85 I (мультиплет, (Н, -О-СНСН ); 7,45 (мулт.типлет, 5(1, фецил); 8,68 (ши4 рокая, 3H, NH ); 9,46 (дублет, IН, ) 0 1=9 ("ц, -СОЛН-) . Гоеттиневие 350. И((-спектр (пуджол), см: 1815, 1780; 1690. Я) (Р-спектр ((С»,) SO)> <3 : 1,48 ! 5 (дуб.тет, 3Н, 1=7 Гц, -СНСН ); 2,18 (<.пвглет, 3Н, диоксолен-С}(); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, -Н н положе«пи 2); 3,92 (сииглет, ЗН, тетразолI (.Н ); 4, 20 (мультиплет, I Н, -СН-Л}1 ); 4,07 и 4,65 (дублет, дублет, 2Н, 3=14 Гц, -СН S- в положении 3); 5,04 (лубтц т, (H, 1=5 1 ц, -Н н положении 6); 5,15 (сипглет, 2Н, -СО, CH>-); 5,73 (мультиплет, IH, -H в положеl цпи 7); 6,13 (сипглет, IН, -СН-CONH-); 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,73 (тттирэкая, 3Н, -Л}, ); 9,46 (дублет, IН, r=9 Гц, -CONII-). С -r <;t»t teIIIIe 39 2, 30 Ит(-спектр (нуджол) > см: 1 780, 1760, 1690. Я )P — спектр >((С» ) SO), E: 1,48 и ),51 (дублет, дублет, ЗН, 1=6 Гц, -СН ;Н-); 2,(!4 и 2,07 (сииглет, сингле1, 3Н, Сlт СО-); 3,66 (широкая, 2Н, -ll «<тоттожении 2); 3,96 (широкая, .т гете т, 2Н, -СН СО-); 4, 13 и 4,50 (дублет, дублет, 2Н, 1=14 Гц, -CH> Sт< ir Сое;тицение 393. — И}(- спек тр (нуджол), см: 1 780, )750; 1690. Я".)Р-сттектv <.с»з), 84, 3 : 1,15 (дуб:;е т, 6Н, 1=7 (ц, -СН 2); 1,54 1, >6 ()тубттет, дублет, 3Н, 1=6 Гц, 55 -(:И, (. 130-); 2, 3-2,0 (мультиплет, I Н, -(l l (<., ), !; 3, 68 (широкая, сии глет, Н, - 1! в r.оложеиии 2); 3,95 (широка:<, <-ttttr ле т, 2Н, -СН.CO — ); 4, 12 132 21 и 4,50 (дчблет, дублет, 2Н, I= =14 Гц, -CH S в положении 3); 5,10 (дублет, 1Н I=5 Гц, -Н в положении 6); 5,72 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,12 (синглет, 1Н, ! -С11СОИН-); 6,93 и 7,01 (квартет, ! квартет, I=6 Гц, -СНСНд); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,92 (синглет, 1Н, тиадиазол-H); 9,5 (мультиплет, 4Н, -NH, -CONH-), Соедйнение 395. ИК-спектр (нуджол), см : 1780; -т. 1760, 1690. Я!"1Р-спектр (СГ! )а SO, cl: 1, 21 (триплет, ЗН, I= 1 7 I tt, -СН,C! 3 ); 1,53 (дублет, ЗН, 1=6 Гц, -ОСНСН т; 3,63 (широкая, синглет, 211, -Н н положении 2); 3,7-4,8 (мультиплет, 6Н, -СН СН, -СН %!а, -СН,8- в положении 3); 5,06 (дублет, 1Н, 1=5 Гц, -H в положении 6); 5,45-5,92 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,13 (синглет, 1Н, -CHCO) 6,8! и 6,88 (квартет, квартет, 1Н, I=6,5 Гц, f -ОСlтСН ); 7,5 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,7 (широкая, ЗН, -1>!Н,); 8,92 (синглет, 1Н, тиадиазол-Н); 9,5 (1Н, дублет, I=9 Гц, -CONH-). Соединение 396. ИК-спектр (нуджол), см : 1815, 1780, 1690. f(CD ), SO), <т: 2, 18 (синглет, ÇH, диоксолен-СН ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н н положении 2); 4,0 (широкая синглет, 2Н -СН СО-); 4,04 и 4,73 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН 8- в положении 3); 5 05 (дублет, 1Н, i=5 Гц, -Н в положении 6); 5,15 (широкая, синглет, 2Н, -СО СН, -); 5,72 (мультиплет, IH, -Н в положении 7); 6,12 (синглет, 1H, -CHCONH); 7,45 (мультнплет, 5Н, фенил); 8,9 (широкая, ЗН, -МН ); 8,9 (синглет, 1Н, тиадиазол-Н); 9,5 (дублет, IH, I=9 Гц, -CONH-). Соединение 398. ИК-спектр (нуджол), см : 1780; 1755; 168, ЯИР-спектр ((СР, ) БО), 8: 1,48 I (дублет, ÇH, I=7 Il, СН СНСО-); 1,48 и 1,50!(дублет, дублет, ÇH, I=6 Гц, СН СНО-); 2,05 и 2,09 (синглет, синглет, ЗН, СН1СО-); 3,65 (широкая, синглет, 2ll, -Нд в положении 2); 4,14 и 4,54 (дуб>лет, дублет, 2Н I=14 Гц, -СН Б в положе-. 2983 б нии 3); 4,81 (мультиплет H, -СН,СH- т; т 5,08 (дублет, 1Н, I=5 Гц, -Н в положении 6); 5,75 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,11 (синглет 1Н, < -СHCO-); 6,93 и 7,02 (квартет, квартет, 1Н, I=6 Г ц, ГН СНО-); 7,43 (му:IbTHIlslPT 5Н фенил); 8,8 (широкая ЗН, NH,); 8,93 (синглет, 1Н, тиедиаэол-H); 9,51 (дчблет, 1Н, I=9 Г ц, 10 -CONH-). Соединение 401. HK — спектр (нуджол), см : 1785; 1765; 1690. Я".!Р-спектр Г(С1)„), Я)), Х т 1,21 f5 (триплет, ЗН, 1=7 1 ц, -С1 z Cfl 3) 1,46 (дублет, ЗН, I=7 Гц, С11аСЕСО-); 1,51 l (дублет, ЗН, I=4 Гц, — СОНСЕ„); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -Н, в положении 2); 3,9-ч,З (мультиплгт,.5Н, 20 -СН CH, — СН S- в положении 3 ! -CH НН ); 5,06 и 5,08 (дублет, дублет 1Н, 1=5 Гц, -Н в положении 6); 5,7 (мультиплет, 1Н, -H в положении 25 I 7); 6, 1 (ситтглет 1H, -CHCONH-); 6,82 и 6,91 (квартет, квартет, 1H, I =4 Гц, ! -СГ!а (HA-); 7,46 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,7 (широкая, ЗН, -NH ); 8,92 а (син глет, l ll, ттта;тиа э ол -Н); 9,56 (дублет, 1Н, 1=9 Гц, -CONIC ) . Соединение ч02 . ИК-спектр (нуджол), см : 1815, 1780, 1690, ЯМР- спектр ((С!т I 8()) g: l, 48 I (дублет, ЗН, I=7 I tt, CH СН-); 2,17 (синглет, ЗН, диок голеи-СН ); 3,63 (широкая, сттттглгт, 2Н, -Н „в поло40 женин 2); ч,2 (мультнплет, 1Н, ! CH СН-); 4,06 и 4,6ч (дублет, дублет, 2Н, I-=14 Гц, — СН Я- в положении 3); 5 06 (дублет, Ifl, 1=5 Гц, -H в ттоложении 6); 5,15 (синглет, 45 2Н, -СГт„СГ1„-), 5,72 (дублет, дублет, ! Н, I=5 и 9 ц, -Н н,ттт."тожении 7); 6,13 (синглет, lfi, СНСО!>!Н); 7,6 (мультиплет, 5li, фетттт I); 8,6 (широб кая, ЗН, -Nl,,); 8,92 (синглет, 1Н, тиадиазол-Н); 9,6 (дут>лет, 1Н, I= =9 Гц, -СОМ!-) . Соединени» ч!>4 . — т ИЕ-спектр (ттутт>< л), ом: 1830, ! 790; 176(1; 1т>9 ; I т> >. 55 Я!!Р-спектр 1< (.ll, т, О j, о: 1,45 < (дублет, 1=7 и, т!1, (!.",С!. — ); 2, 8 (ситтглет, ЗН,;><ток; и«<-< !!, ); 2,66 (синглет, ЗН, I В результате получ ны следующие значения 10,, ганг: Соединени о примеру ? l7 5,0 5,0 5,0 5,0 25 13229 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 4,08 и 4,66 (дублет, дублет, I=3 Гц, 2Н, -СН S- н положении 3); 4,00-4, 3 (мультиплет, I H, СН 6 -); 5,12 (дублет, I=5,5 Гц, 1Н,-Н н положении 6); 5,63 и 5,75 (дублет, дублет, I=5,5 и 9 Гц, IH, -Н н положении 7); 6,00 (синглет, IН, -ОСНСО-); 6,78 и 7,31 (дублет, дублет, I= =8,5 Гц, 4Н, фенил); 8,70 (широкая, 10 4Н, -ОН, -ХН ); 9,30 (дублет, I =9 Гц, — CONH-). Соединение 466. ИК-спектр (нуджол), см : 1785; 1760; 1690; I6EQ. 15 ЯИР-спектр ((СЛ,)ISO), E: 1,21 (триплет, ЗН, 1=7 Гц, -СН,CH ); 1,45 (дублет, ÇH, 1=7 Гц, -ОССНСН ); 1,51 ( и 1,53 (дублет, дублет, ÇH, т=5 Гц, I 20 -ОСН-СН ); 2,68 (син гле т, ЗН, тиадиазол-CH> ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -H в положении 2); 3,97, 4,09, 4,50 и 4,55 (дна двойных дублета, 2Н, I=!3 Гц, -СН Б- н положении 3); 4,17 (кнартет, 2Н, I=7 Гц, -СН СНЗ); 4,0I 4,30 (мультиплет, I Н, (CIICH); 5,06, 5,08 (дублет, дублет, IН1 I=5,5 Гц, -Н в положении 6); 5,60-5,90 (мультиплет, IН, -Н н положении 7); 5,99 ! (синглет, IН, -OCHCO-); 6,80 и 6,88 квартет, квартет, 1Н, I=5 Гц, -01НСН ); 6,78 и 7,31 (дублет, дублет, .4Н, I=8,5 Гц фенил); 8,65 (широкая, 35 4Н, -ОН, -11Н ); 9,31 (дублет, IH, I= =9 Гц, -CONH-). Испытание на острую токсичность. Ниже приведены результаты, полученные при испытании на мышах цефало- 40 спориноных производных с целью оп ределения их оральной острой токсичности, Животные — самцы мышей (IC P, возраст 5 нед.), n=3. Способ применения: 45 цефалоспориновые производные, полученные н представленных примерах, растноряли н дистиллированной воде и водные растворы использовали для орального применения. 50 Формула и э обретения Способ получения произнодных цефалоспорина формулы СИ вЂ” СОХИ ов, о R3 соотг, в D-конфигурации, где К, — связанный через сложнозфирную связь остаток !!{-, Jили /-аминокислоты, в котором аминогруппа может быть замещена метилом; К вЂ” (низший алканоилокси)-С -С— 2 2 алкил, 1-(низший алкоксикарбонилокси)-С, -С -алкил, фталидил или 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил; К вЂ” ((1-метил-IН-тетразол-5-ил) 3 тиометил ), ({5-метил- l, 3, 4тиадиазол-2-ил)тиометил), (3-оксипиридазин-6-ил)тиометил 1, (1,3,4-тиадиазол-2ил)тиометил), ((1Н-1,2,3-триазол-5-ил)тиометил), ((1,2, З-тиадиаэол-5-ил)тиометил), или карбамоилоксиметил; R — водород или гидроксигруппа, н виде их аддитинных солей с соляной кислотой, т л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы К CHCOMH ОВ1 О Н COOH В D конфигурации где К, К и К имеют указанные эна1 чения, при условии, что в К аминогруп-! па защищена, 83 26 У собак оральное введение производных цефалоспорина согласно,1. ретению привело к выделению с мочей соответстнующих незтерифицированных цефалоспоринов. Способ введения: давали капсулу орально; доза 20 мг/кг (в расчете на неэтерифициронанную форму). Анализ: бактериальный метод с применением Bacillus subtilis. Результаты испытаний представлены н табл. 2, где номера соединений и 1 значения радикалов К -R соответствуют указанным н табл. 1. 27 1322983 подвергают взаимодействию с соедине- и нием формулы г X-R Соединени 1 2 Gly AOM Gly POM Gly пВОЕ MTD i VOM Gly MTD iBOE Gly MTD Gly n VOE MTD iVOE Gly MTD Gly AOE Gly Р0Е Gly PVE Gly PVM MTD Gly PHT MTD Gly ЕСЕ MTD Gly DOX MTD Ala AOM MTD А1а POM MTD Ala МП) пBOE iVOM Ala MTD 19 i BOE Ala ГПD Ala IlvOE i VOÅ Ala МП) 22 Ala АОЕ Ala POE Ala PVE МП) где R имеет указанные значения; X — галоид, ри охлаждении в среде инертного оранического растворителя с последующим снятием группы, защищающей аминогруппу, кислотным гидролизом и выделением целевого продукта в виде аддитивной соли с соляной кислотой. Таблица 1 l322983 30 Продолжение табл. 1 Ь Л Л Аlа PVM Аlа PHT ЕСЕ Ala Ala DOX Val АОМ MTD Чаl POM МТЭ Чаl пВОЕ iVOM Val i ВОЕ Val 34 Val nVOE iVOE Ual МТ0 АОЕ Val POE Чаl MTD PVE Val 39 Val Val PHT Val ЕСЕ Val MTD Ser А0М POM Ser 45 пВОЕ Ser iVOM Ser iВОЕ Ser MTD nVOE Ser iVOE Ser AOE MTD Ser POE Ser Ser ) 2 3 4 5 1322983 32 Продолжение табл. ! 53 Ser PVM MTD MTD Ser PHT Ser ЕСЕ MTD Ser DOX MTD Asn MTD AOM Asn POM MTD Asn пВОЕ MTD iVOM Авп MTD iBOE Авп MTD Asn nVOE MTD iVOE Asn Asn АОЕ MTD Asn POE MTD MTD Asn PVE Авп PVM Авп PHT MTD Авп ЕСЕ MTD DOX Авп MTD Gln АОМ MTD Gln POM Gln пВОЕ ЧОМ Gln iBOE Gln Gln nVOE MTD iVOE Gln MTD Gln АОЕ Gln POE MTD Gln РЧЕ MTD! (T 1 )322983 34 Г T Gln PVM Gln PHT С1п ЕСЕ Gln MTD Р? е AOM MTD Phe POM Phe пВОЕ MTD iVOM MTD Phe i ВОЕ MTD Phe nVOE Phe iVOE MTD Phe АОЕ MTD Phe POE MTD Phe PVE MTD Phe MTD PVN Phe MTD РНТ Phe EСЕ MTD Phe Phe DOX MTD MTD АОМ g Asp POM MTD 100 g Asp 101 пВОЕ MTD d,Asp iVOM gAsp MTD 102 i ВОЕ 103 104 nVOE MTD iVOE 105 MTD 106 АОЕ gAsp 107 POE MTD g Asp РЧЕ MTD 108 gAsp g Asp WAsp Продолжение табл. 1 1322983 36 I Х 1 I 109 MTD MTD 110 PHT 111 ЕСЕ MTD MTD 112 DOX 113 ФС1и AOM MTD 114 К С1и РОМ MTD 115 пВОЕ MTD 116 iVOM gGlu MTD iВОЕ 117 ycG lu 11е X Glu пЧОЕ MTD 119 iVOE g,Glu MTD 120 pt Glu АОЕ MTD 121 WGlu POE 122 кС1и PVE MTD 123 K Glu MTD 124 KGlu PHT MTD 125 Ф Glu ЕСЕ MTD MTD 126 4С1и DOX 127.Lys А0М MTD 128 Lys POM 129 Lys пВОЕ MTD 130 iVOM Lys MTD 131 iBOE Lys MTD MTD nVOE 132 Lys iVOE 133 Lys 134 АОЕ MTD Ьуs 135 MTD POE Ьув 136 РЧЕ MTD Lys с Asp к Asp м Asp Продолжение табл. 1322983 38 Продогпкение табл. ! 137 Lys MTD 138 Lys PHT MTD l 39 1.у s ЕСЕ MTD 140 Lys DOX MTD 141 Pro АОМ MTD MTD 142 Pro POM 143 иВОЕ Pro MTD! iVOM Pro 145 iBOE Pro MTD 146 Pro пЧОЕ MTD 147 iVOE Pro MTD 148 Pro АОЕ MTD! Pro POE MTD 150 Pro PVE MTD 151 Pro MTD PVM 152 Pro PHT MTD 153 Pro ECE MTD 154 Pro DOX MTD 155 Met АОМ MTD 156 Met POM 157 Met пВОЕ MTD 158 iVOM Met MTD! iBOE Met MTD 160 Met nVOE MTD MTD 161 iVOE Met 162 Met AOE MTD 163 Met POE MTD 164 Met PVE MTD I 2 3 4 5 1322983 39 Г Ч 1 165 MTD PVM Met MTD 166 PHT Met 167 MTD Met ЕСЕ МтР 168 Met DOX 169 MTD Sar AOM 170 POM MTD Sar MTD 171 Sar пВОЕ 172 MTD Sar 173 MTD Sar 174 nVOE Sar iVOE 175 Sar MTD MTD АОЕ 176 Sar 177 MTD POE Баг MTD 178 PVE Sar MTD Sar 179 PHT Sar 180 MTD ЕСЕ Sar 181 MTD DOX 182 Sar MTD АОМ J Ala 183 MTD J Ala POM 184 MTD пВОК P Ala 185 iVOM MTD p Ala 186 iBOE MTD ф Ala 187 p Ala nVOE 188 iVOE MTD J Ala 189 MTD y Ala AOE 190 р А1а MTD 191 РОЕ PVE MTD 192 у Аlа iVOM i ВОЕ Продолжение табл. 1 1322983 I Х t I 2 3 4 5 193 PVM Р Аlа MTD PHT MTD 194 р Аlа ЕСЕ MTD 195 у Ala ) Ala 196 MTD DOX 197 G1G1 АОМ MTD MTD С101 198 POM С101 199 MTD пВОЕ iVOM G1G1 200 iВ0Е G1G1 201 202 G1G1 nVOE iVOE 203 G1Gi MTD 204 АОЕ G1G1 MTD 205 G1G1 POE 206 G1G1 PVE MTD 207 G1G1 MTD 208 G1G1 PHT MTD 209 G1G1 ЕСЕ MTD 210 G1G1 DOX MTD 211 01-у AOM 212 Gly POM 213 Gly пВОЕ iVOM 214 Gly iBOE 215 Gly 216 Gly пЧОЕ TD 1чОЕ 217 Gly 218 Gly 219 Gly РОЕ 220 Gly 1 PVE 4? Продол кекие табл. 44 1322983 2 3 4 5 221 Gly 222 Gly PHT 223 Gly ЕСЕ 224 Gly DOX 225 Ala AOM 226 Ala РОМ 227 Ala пВОЕ iVOM 228 Ala i ВОЕ 229 Ala 230 Ala nVOE iVOE 231 А1а 232 Ala АОЕ 233 Ala POE 234 Ala PVE 235 Ala 236 Ala PHT 237 Ala ЕСЕ 238 Ala DOX 239 АОМ тв 240 POM 241 ААяр пВОЕ iVOM 242 iBOE 243 244 ФАяр nVOE iVOE 245 TD СAsp 246 AOE Ю. Asр 247 POE 248 РЧЕ d. Asp < Asp ф. Asp КАяр М Asp g. Asp Продолжение табл. 1 TD PVM 249 250 PHT 251 ЕСЕ TD 252 DOX 253 AOM Asn 254 POM Asn 255 пВОЕ Авп iVQM 256 Аеп iBOE 257 Asn 258 Asn nVOE iVOE 259 Авп 260 Asn AOE 261 POE Asn 262 Asn РЧЕ 263 Авп PHT 264 Asn ЕСЕ Asn 265 266 Авп TD AOM 267 Phe 268 Phe POM TD пВОЕ 269 Phe iVOM Phe 270 i BOE Phe 27! nVOE Phe 272 iVOE TD 273 Phe AOE Phe 274 POE TD Phe 275 РЧЕ TD Phe 276 g Asp М Авр g, Авр ° Asp 1322983 46 Продолжение табл. 3 4 5 1322983 48 2 3 4 5 Phe 277 PHT 278 Phe 279 Phe ЕСЕ DOX 280 Phe Т0 АОМ 28I Pro POM 282 Pro пВОЕ 283 Pro iVOM 284 Pro i BOE 285 Pro 286 Pro nVOE iVOE 287 Pro АОЕ 288 Pro РОЕ 289 Pro PVE 290 Pro 291 Pro 292 Pro PHT ЕСЕ 293 Pro TD 294 D0X Pro АОМ 295 4 Glu РОМ 296 LGlu 297 aGlu пВОЕ iVOM Ф,С1и 298 i BOE 299 300 nVOE iVOE 30I yL G1u 302 АС1и АОЕ POE 303 KGlu 304 PVE АС1ы Ф Glu gt. G1 u Продолжение табл. 1 1322983 50 Продолжение табл. 1 Т Т I 1 KGlu 305 306 4 Glu РНТ 307 eL Glu d Glu 308 DOX AOM 309 p Ala POM 310 P Ala TD у Ala пВОЕ 311 iV0M 312 р А1а i ВОЕ 313 $ Ala 314 nVOE P Ala iVOE 315 p Ala 316 p Ala АОЕ 317 POE У А1а 318 PVE Р А1а 319 ) Ala 320 у Ala PHT 321 ЕСЕ p Ala P Ala 322 DOX 323 AOM Gly МТ 324 Gly POM 325 Gly пВОЕ iVOM 326 МТ Gly i ВОЕ 327 Gly МТ 328 Gly nVOE iVOE 329 Gly МТ Gly МТ АОЕ 330 Gly МТ 331 РОЕ МТ 332 Gly PVE 2 3 4 5 1322983 51 ТЛ Г 1 333 РVM МТ Gly 334 МТ Gly PHT МТ Gly ЕСЕ 335 МТ 336 Gly DOX МТ 337 Ala АОМ 338 А1а МТ POM Ala 339 пВОЕ i VOM 340 Ala iBOE МТ 341 Ala МТ nVOE 342 Ala iVOE 343 Ala МТ 344 Ala AOE МТ 345 POE Ala МТ 346 РЧЕ Ala 347 Ala PVM МТ 348 Ala PHT МТ 349 ЕСЕ Ala МТ 350 Ala DOX 351 АОМ 352 POM 353 К Asp пВОЕ iVOM 354 k Asp МТ i ВОЕ 355 МТ 356 nVOE МТ iVOE 357 МТ 358 pL Asp АОЕ МТ 359 К Asp POE МТ PVE 360 Ф Asp МТ g Asp Авр в, Авр g Asp a,Asp Продолжение табл. 1 122983 361 МТ PHT 362 МТ ЕСЕ 363 Авр 364 МТ DOX ф, Asp АОМ 365 Pro РОМ 366 Pro МТ пВОЕ Pro 367 iVOM МТ Pro 368 iBOE 369 Pro nVOE Pro 370 iVOE МТ Pro 371 372 АОЕ МТ Pro 373 POE МТ Pro 374 Pro РЧЕ МТ 375 PVM МТ Pro 376 МТ Pro PHT 377 Pro МТ ЕСЕ 378 Pro DOX МТ 379 Ala POM 380 Ala АОЕ i BOE 381 А1а 382 Ala PHT 383 Ale ЕСЕ 384 Ala DOX Gly 385 POE 386 Сly АОЕ i BOE 387 Gly 388 Gly РНТ k Asp 4, Авр Продолжение табл. l 3 4 5 PVM МТ Продолжение табл. 1 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Аlа Аlа Ala Ala Ala Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly 1322983 ЕСЕ DOX POE AOE PHT ЕСЕ DOX POE АОЕ i BOE PHT ЕСЕ DOX POE AOE iVOE PHT ЕСЕ DOX POE AOE iBOE PHT ЕСЕ DOX AOE DOX TR Т! TZ Т4 TZ TZ TZ TZ СМ PD 1322983 2 3 4 5 ECE Gly 417 418 Gly PHT 419 Gly PVM 420 AOE Ala 421 Ala DOX ЕСЕ Ala 422 Ala PHT 423 Ala 424 Val 425 АОЕ Val 426 DOX 427 Val ЕСЕ 428 Val PHT 429 Val РVM 430 AOE Asm 431 DOX Авш 43. Asm ЕСЕ 433 PHT Asm 434 Asm 435 PD ф Asp AOE 436 DOX 437 ЕСЕ 438 PHT g Asp 439 PD ф. Asp 440 Lys AOE 441 1.у s DOX 442 Lys ЕСЕ 443 Lys PHT 444 1.у s I ф. Asp Asp Продолжение табл. 1 59! / 445 АОЕ Pro DOX 446 Pro 447 ЕСЕ Pro 448 Pro PHT 449 PKM Pro АОЕ 450 Gln PD Gln 451 DOX ЕСЕ 452 Gln 453 Gln PHT 454 Gln 455 d,Gl АОЕ 456 DOX ЕСЕ 457 458 PHT PD С1ц 459 iBOE 460 Еуs 461 АОЕ Gly MTD ОН 462 РОЕ Ala MTD ОН 463 Ala MTD АОЕ ОН 464 Ala MTD ОН 465 Ala MTD ОН 466 Ala ЕСЕ MTD ОН g Glu d. Glu 1 32298 3 F0 Прололкение табл, 1 1322983 62 Таблица 2 1,9 29,3 Gly AOE 33,5 PVM 36,3 ЕСЕ 32,1 DOX АОМ 30,5 Ala iVOE 31,8 35,2 АОЕ 3397 PVE 26,5 P,НТ Ala 34,3 ЕСЕ PVM 35,2 41,0 D0X Val 33,8 DOX 39,8 30,9 АОЕ 28,6 PHT 31,9 ЕСЕ DOX 25,2 20,5 78 Gln А0Е 22,8 ЕСЕ DOX 28,6 AOE Phe 25,8 106 aAsp 29,8 134 30,9 1.у s Соединение К1 Неэтерифицированное соединение Н МТД Н МТД Н Выделение с мочой, Х (0-8 ч) I . ? 2983 Вл 38,0 ЕСЕ 139 35,0 DOX 140 40,9 AOE 148 Pro РЧЕ 39,1 150 41,0 151 30,7 ЕСЕ 153 42,7 DOX 154 28,2 AOE 162 Met 21,3 PVM 179 Sar 23,0 AOE BAla 190 18,0 AOE GLGL 204 23,9 DOX 210 3,2 ГД 37,0 Ala ЕСЕ 237 2,5 МТ 20,8 AOE Gly 330 PVE 30,9 332 38,0 PVM 333 35,9 ЕСЕ 335 32,7 D0X 336 39,2 AOE А1а 344 41,5 РЧЕ 346 37,5 PVM 347 35,3 ЕСЕ 349 Соединение k Неэтерифицированное соединение Н Неэтерифицирован- ное соединение Н (Jpo;1(illy(1lllf т 1t?:I . Выделение с мочой, X (0-8 ч) 1322983 65 Продолжение табл. 2 Н К Соединение Н < 38,7 DOX 350 2,7 31,2 AOE 380 Al a 1,4 28,6 Gly АОЕ 392 iBOE 27,9 393 30,6 ЕСЕ 395 40,6 DOX 396 39,7 А1а AOE 398 i ВОЕ 42,3 399 32,5 Ala ЕСЕ 401 38,7 402 4,3 28,4 AOE 410 3,8 MTD OH 464 DOX Ala 465 31,7 PVM 37,2 466 Подлисное Произв.-полигр. лр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Неэтерифицированное соединение Н Неэтерифицированное соединение H Неэтерифицированное соединение Н Неэтерифицированное соединение Н БН1111011 Заказ 2882/58 Тираж 3 1 Выделе» ние с мочоЯ, 3 (0-8 ч) 
