Способ получения эфиров андростан-17 @ -карбоновой кислоты

 

Изобретение относится к глюкокортикостероидам, в частности к получению эфиров андростан-17 β-карбоновой кислоты ф-лы I @ где Y=C(O)O-CH(CH<SB POS="POST">3</SB>)-O-C(O)OR<SB POS="POST">1</SB>

X<SB POS="POST">1</SB> - фтор или хлор

X<SB POS="POST">2</SB>-H

R<SB POS="POST">1</SB> - линейный или разветвленный C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкил или C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил или дициклогексилметильная группа, или β-хлорэтильная группа, а 16-метильная группа находится в β-положении, или X<SB POS="POST">1</SB>=X<SB POS="POST">2</SB> - фтор

R<SB POS="POST">1</SB>-этил или изопропил, а 16-метильная группа находится в α-положении, которые обладают противовоспалительными и антиаллергическими свойствами. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих более ярко выраженным локальным действием. Получение ведут из соединения ф-лы I, где X<SB POS="POST">1</SB> и X<SB POS="POST">2</SB> указаны выше, Y=C(O)OH, или его соли щелочного металла и соединения ф-лы J-CH(CH<SB POS="POST">3</SB>)-O-COOR, где R<SB POS="POST">1</SB> указано выше

J - CL или BR, с последующим хроматографическим выделением эпимеров целевых соединений с активным центром по эфирной группе. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 5 С О7 Д 3 00 .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ОСОС Н»

Q4 3 ! 3

О-СЫ-О-С-О-В, I о-с

ОСОС,Н»

СН, о х, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 4027 266/23-04 (22) 03,04.86 (31) 8501692-1 (32) 04.04.85 (33) SE (46) 30.10.90. Бюл. N 40 (71) Актиеболагет Црако (SE) (72) Пол Хэкан Андерссон,, Пер Тур

Андерссон, Бенгт Ингемар Аксельссон, Брор Арне тален и Ян Вилльям

Профаст (SE) (53) 547.689.6.07 (088.8) (56) Бюлер К, и Пирсон Д. Органические синтезы. — Ч.2. - М.: Мир, 1973, с. 299.

Сазерленд И.О. Общая органическая химия. - т. 4, - М.: Химия, 1983,. с, 303. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ АНЛРОстАН-17 -кАРБоновой кислоты (57) Изобретение относится к глюко" кортикостероидам, в частности к получению эфиров андростан-17р-карбоновой кислоты ф-лы (Х) Изобретение относится к новым глюкокортикостероидам, обладающим противовоспалительными и антиаллергическими свойствами общей формуль ,.SU„„1604161 Д 3

О

1 х

3 где Y = С(0)О-СН(СН )-О-C(0)OR<3 Х -! фтор или хлор, Х вЂ” Н; R — линейный или разветвленный С -C>-алкил или

С -С -циклоалкил, или дициклогексилметильная группа, или Р-хлорэтильная группа, а 16-метильная группа находится в P -- положении,,или Х„тХ фтор, R<-этил или изопропил, а 16-метильная группа находится в М -полое женин, которые обладают противовоспалительными и антиаллергическими свойствами. Цель - разработка спосо- . ба получения соединений, обладающих более ярко выраженным локальным-действ»»ем. Получение ведут из соедине-: ния ф-лы (Е), где Х и Х указаны вышее, Y С(0)ОН, или его соли щелочного металла и соединения ф-лы

J-СЯ(СНь)-О-C00R, где R< указано CO выше1 J — Cl или Вг, с последующим („ хроматографическим вьщелением эпиме- . ДЬ ров целевых соединений с активным риь центром по эфирной группе. 3 табл. С5 м ь

1б04161 где Х вЂ” хлор или фтор;

Х вЂ” водород»

К вЂ” линейный или разветвленный (С -С -алкил или С -С -цикз 5 лоалкил, или дициклогексилметильная группа, или (— хлорэтильная группа;

16-метильная группа находится в .(— положении

10 или Х =Х = Р;

R<- изопропил, 16-метильная группа находится в 0 -положении.

Цель изобретения — получение новых глюкокортикостероидов, обладающих более ярко выраженными локальными противовоспалительными и антиаллергическими действиями, Пример 1, Получение 1-эток- 20 сикарбонилоксиэтил-9g -фтор-llj3-окси16 -метил-3-оксо-17п -пропионилоксиандроста-l,4-диен-17Р-карбоксилата, Смесь раствора 4,0 r бетаметазона в 45 мл тетрагидрофурана и 7,0 r 25 иодной кислоты, растворенной в 25 мл воды, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляют 40 мл воды и отгоняют органический растворитель при пониженном давлении. Остаток в виде кристаллического осадка отфильтровывают, промывают водок и высушивают.

В результате получают 4,0 г 9 фтор-11, 17К-диокси-16Р-метил-3-ок35 соандроста-1,4-диен-17Р-карбоновой кислоты

Полученную кислоту суспендируют в 80 мл хлористого метилена и 4,1 мл триэтиламина и добавляют к суспензии при 0 С 3,5 мл пропионилхлорида. После перемешивания в течение 80 мин при о

0 С реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом и последовательно промывают 37.-ным раствором бикарбоната натрия, 2 .М. соляной кислотой и водой, а затем высушивают и упаривают в вакууме.

Твердый остаток обрабатывают в течение 90 мин при комнатной температуре раствором 3,0 мл диэтиламина в 130 мл ацетона. После отгонки органического растворителя к смеси добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. После подкисления 2 H. соляной кислотой и экстракции этил-. ацетатом с последующей обычной обработкой получают 3,8 г 9К-фтор-llPокси-16 -метил-3-оксо-17k-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17/3-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического порошка.

Смесь 9(x, — фтор-llP, 170 -диокси-16Рметил-3-оксоандроста-1,4-диен-17/5карбоновой кислоты (2,5 r), 800 мг бикарбоната калия, 10 5 мг 18-краун-6 и 1,2 г хлорэтилкарбоната в 50 мл диметилформамида перемешивают в течение 3 ч при 80 С. Реакционную смесь затем разбавляют 200 мл 107.-ного раствора хлористого натрия и трижды экстрагируют хлористым метиленом, порциями по 100 мл, Органическую фазу промывают последовательно 100 мл

57-ного раствора бикарбоната натрия и трижды водой по 75 мл, высушивают и упаривают в вакууме, По данным хроматографии на Sephadex LH-20 с использованием в качестве подвижной фазы хлороформа образующийся продукт представляет собой смесь эпимеров целевого соединения., После хроматографии на Sephadex"

LH-20 с использованием в качестве подвижной фазы смеси гептана, хлороформа и этанола в соотношении 20:20:1 получают, как это следует из данных высокоскоростной жидкостной колоночной хроматографии, отдельные эпимеры с высокой степенью чистоты, ЭпимеР А: i,14 г (727 теор.), т.пл. 187-190 С; (р() 86 7 (c

= 0,2 СН С1 ); высокоскоростная жидкостная колоночная хроматография

99,37.

MC-С1 (СН ): ИН = 551; М + 29 =

= 579. PIg

ЯМР (Н): 671 ррш (квартет,-О-СЕ-О), 1

Эпимер В: 1,27 г (807 теор 1, т.пл. 218-221 С; (ф) = +0,9 (с

= 0,2 СН С1 ); высокоскоростная жидкостная колоночная хроматография

99,27 .

MC-Cl (СН4): ИН = 551, М + 29

= 579.

ЯМР (Н): 6,81 рртп (квартет, -О-СН-О).

СН3

При проведении этерификации при

80 С в течение 3 ч, но без добавки о

18-краун-6 выход смеси эпимеров целевого соединения составляет 847., Смесь 435 мг 9п1;фтор-!1(3"окси-1фметил-3-оксо-17ф,-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17f3-карбоновой кислоты, ill мг бикарбоната калия и 209 мг

5 160 ,);бромэтилкарбоната в 50 мл ацетонитрила перемешивают в течение 5 ч при

40 С. После этого растворитель отго няют в вакууме, а остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу последовательно промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и упаривают в вакууме.

После хроматографического разделения получают 155 мг чистого эпимера А и 170 мг чистого эгимера В 1 -этоксикарбонилоксиэтил-9 -фтор-1 Щ-окси16)-метил-3-оксо-170(,-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 -карбоксилата, Указанную реакцию можно также про1 водить в среде, например, диметилформамцда или диметилсульфоксида.

Смесь 250 мг 9 -фтор-11f3-окси-16р метил-3-оксо-1 7g-пр опионилоксиа ндр оста-1,4-диен-17Р-карбоновой кислоты, 69 мг бикарбоната калия, 102 мг

oL-хлорэтилкарбоната и 240 мг бромистого лития в 25 мл ацетона кипятят в течение 17 ч с обратным холодильником. Получают 20 мг смеси эпимеров

1 -этоксикарбонилоксиэтил-9 -фтор11)-окси-16Р-метил-3-оксо-17М-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 -карбоксилата.

Если кипятить 2 ч с обратным холодильником смесь 1,5 r М -хлорэтилкарбоната и 3,4 г бромистого лития в ацетоне, то образуется 0,8 r маслянистой жидкости 0 -хлорзтилкарбоната (58%) и tg -бромэтилкарбоната (42K).

К калиевой соли 90(;фтор-11(5-окси16 -метил-3-оксо-17/. †ïðîïèoíèëaêñèàíäроста-l,4-диен-17Р-карбоновой кислоты (475 мг) в смеси 20 мл хлористого метилена и 10 мл воды добавляют при перемешивании 340 мг гидросульфата тетрабуталаммония «рН смеси устанавливают равным 7, добавляя к ней 2И гидроокись натрия. Органический растворитель отгоняют, а остаток растворяют в 50 мл ацетона и добавляют к растнору 150 мл -хлорэтил этилкарбоната, Раствор перемешивают в течение

4 ч при 50ОС. После этого ацетон отгоняют в вакууме, а остаток подвергают экстракции Н-бутилацетатом. Органическую фазу промывают 3%-ным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, высушивают и упаривают. С помощью хроматографического разделения получают чистые эпимеры А (81 мг) и В,(83 мг) целевого соединения.

4161 б

К раствору 45 1 мг 9g-фтор- l lp-окси-16 -метил-3-оксо-17 -пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 -карбоновой

5 кисло ты и 1 5 2 мг 1, 5-диа з аби цикл о (5,4,0) ундецен-5 в 10 мл бензола добавляют раствор М, -хлорзтил этилкарбоната (152 мг) в 5 мл бензола. Раствор кипятят в течение 6 ч с обратным

10 холодильником при перемешивании, после чего оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем раствори= тель отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в хлористым метилене, про15 мывают бикарбонатом натрия и дважды водой, высушивают и упаривают. С помощью хроматографического разделения получают чистые эпимеры А (48 мг) и

В (55 мг) целевого соединения.

Пример 2, Получение 1 -изопропилкарбамоилоксиэтил-9с(-, фтор-118-окси-16 -метил-3-оксо-17К-пропионилок сиандроста-1,4-диен-17р-карбоксилата.

При нагреве в течение 3 ч при

80ОС 1,4 r 9ф-, фтор-litt-окси-16Р-метил-3"оксо-17К-пропионилоксиандроста1 4-диен-17Й-карбоновой кислоты с

У

Г

450 мг бикарбоната калия и 695 мг 1 хлорэтилизопропилкарбамата (получен30 ного из g,-хлорэтилхлорформиата и изопропиламина в среде диэтилового эфира) в 30 мл диметилформамида с последующей обработкой по примеру 1 получают эпимер А (110 мг, т.пл, 210214 С; высокоскоростная жидкостная о . колоночная хроматография 99,7 ; ЯИР (Н): 6,69 ррш (квартет, О-СН(СН. )-О-)

NC-C1 (CHq) MH+ = 564; М++ 29

= 592) и эпимер В (28 мг, т.пл. 18340 186 С, высокоскоростная жидкостная колоночная хроматография 99,1 ; ЯМР (Н): 6 81 ppm (квартет -0-СН(СН )Ф

+ — + 5

-О-), МС-С (СН4): МЧ = 564, И +

+ 29 = 592) 1 -изопропилкарбамоилок45 сиэтил-9К-фтор-lip-окси-168-метил-3оксо-17oL-пропионилоксиандроста-1,4диен-17 -карбоксилата.

Пример 3. Получение 1 -диэтил) карбамоилоксиметил-9 -фтор-11/5-окси16 -метил-3-оксо-17 -валероилоксиандроста"1,4-диен-17Р-карбоксилата.

При взаимодействии 1,1 r 9g-фтор- .

11 -окси-16р-метил-3-оксо-17<-валероилоксиандроста-1,4-диен-17р-карбо.новой кислоты с 10 г бикарбоната калия и 825 мг 1 -хлорэтилдиэтилкарбамата (полученного из p(,-хлорэтилхлорформиата и диэтиламина в среде диэтилового эфира) в 20 мг диметилформами7 1604161 8 да при комнатной температуре в течение 48 ч с последующей обработкой по примеру 1 получают эпимер А (120 мг, т.пл, 184-187 С, высокоскоростная жидкостная колоночная хроматография 99,8/; ЯМР (Н): 6,71 ppm (квартет, 0-СН(СН )-0-); NC-Cl (СН ):

NH = 606; М + 29 = 634) и эпимер

В (104 мг, т.пл. 156-160 С; высокоскоростная жидкостная колоночная хроматография 99,8%; ЯМР (" H): 6,81 ppm (квартет, -0-СН(СНз)-0-); МС-Cl (СН ):

MH+ = 606; М + 29 = 634) 1 -диэтилкарбамоилоксиэтил-9Ы-фтор-11ф-окси16Р-метил-3-оксо-17/-валер оилоксиандр оста-1, 4-диен-1 7)3-к ар 6 оксилата.

Пример 4. Получение l -аце: тилоксиэтил-9g-фтор-11Р-окси-16Р-метил-3-оксо-171 -пропионилоксиандроста- 20

1,4-диен-17 -карбоксилата, При взаимодействии 1,2 г 9с -фтор11)-окси-16(-метил-3-оксо-17gL-пропи. онилоксиандроста-1,4-диен-17Р-карбоновой кислоты; с 1,2 r бикарбоната 25 калия и 1,2 г о -хлорэтилацетата (полученного путем взаимодействия хлористого ацетила, паральдегида и хлористого цинка при -10ОС в течение

2 ч в атмосфере азота) в 40 мл диме- 30 тилформамида при 50 С в течение 20 ч с йоследующей обработкой по примеру

l, получают эпимер А (391 мг, высокоскоростная жидкостная колоночная хро-.матография 99,7/, ЯМР (! Н): 6,79 ppm (квартет, -0-СН(СН )-0); MC-Cl (СНф):., 35

МН+ = 521; M+ + 29 = 549) и эпимер

В (393 мг, т.пл. 211-212 С; высокоскоростная жидкостная колоночная хроматография 99,8 ., ЯМР(Н): 6,93 ppm 4 (квартет, "0-СН(СН )-0-); МС-Cl (СН,); МН+ = 521; М+ + 29 = 549) 1 ацетилоксиэтил-9К-фтор-11 -окси-16Рметил-3-оксо-17! -пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 -карбоксилата. 45

Пример 5. Получение 1 -изо) пропилтиокарбонилоксиэтил-9g-фтор11 -окси-16Р-метил-3-оксо-171-пропионилоксиандроста-1,4-диен-178-карбоксилата, 50

При взаимодействии 1,0 r 9ф-фтор11)-окси-16)-метил-3-оксо-179-ïðîïèoнилоксиандроста-1,4-диен-17 -карбоновой кислоты с 350 мг бикарбоната калия и 600 мг М-хлорэтил-5-изопроi5 .пилтиокарбоната (полученного путем, взаимодействия g,-хлорэтилхлорформиата и 2-пропантиола в среде пиридина и диэтилового эфира) в 20 мл диметилформамида при комнатной температуре в течение 48 ч с последующей обработкой по примеру 1 получают эпимер А (14 мг, ЯМР (Н); 6,92 ppm (квартет, О-СН(СЙ,)-О-) MC-Cl (CH ): MH+ =

У Ф

= 581, M + 29 = 609) и эпимер В (18 мг, ЯМР (Н): 6,98 ppm (квартет, -0-CH(CH )-0-); MC-Cl (CH ): МН+ =

= 581) l -изопропилтиокарбонилоксиэтил-90(-фтор-11Р-окси-16Р-метил-3-оксо-17К-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17Р-карбоксилата.

В табл.1 приведены составы и свой" ства соединений по примерам 6-23, полученных аналогично примерам 1-5.

Биологические испытания.

Для характеристики противовоспалительной активности целевых соединений использовалось их свойство как глюкокортикоидного рецептора. Их рецепторные свойства сравнивали с аналогичными свойствами будезонида ((22R, Sg-16, 17 -бутилидендиокси-11, 21-диоксипрегна-1,4-диен-3, 20-диона), являющегося высокоактивным глюкокортикоидом с благоприятным соотношением локального и систематического эффекта.

В опытах использовали самцов крыс

Sprage-Dawley в возрасте от одного до двух месяцев. Животным удаляли зобную железу и помещали ее в охлажденный льдом рассол. Ткань гомогенизировали в гомогенизаторе в 10 мл буферного раствора с рН 7,4, содержащего 20 мМ триметилоламинометана, 1О (масса/объем) .глицерола, 1 мМ ЭДТА, 20 мМ NaNoO и 10 мМ меркаптоэтанола.

Гомогенизат центрифугировали в течение 15 мин при 20000g. Порции надосадочной жидкости (230 мкл) выдерживали в течение 24 ч при О С с 100 мкл фенилметилсульфонилфторида (ингибитор эстеразы конечная концентрация

0,5 мМ), 20 мкл немеченого компетитора и 50 мкл меченного тритием дексаметазона (конечная концентрация 3 нМ), Связанный и свободный стероиды разде". ляли, выдерживая смесь в 60 мкл

25 -ного (масса/объем) древесного угля и 0,25 -ной,(масса/объем) суспензии декстрана Т70 в буфере с рН

7,4, содержащем 20 нМ триметиламинометана, 1 MM ЭДТА и 20 нМ NaNoO в течение 10 мин при О С. После центе рифугирования в течение 10 мин при

500g отбирали 230 мкл надосадочной жидкости и определяли ее активность

9 160416 в 10 мл Insta-геля на сцинтилляционном спектрофотометре Packard. Указанные пробы надосадочной жидкости выдерживали с а) меченным тритием дексаметазоном; б) меченным тритием

5 дексаметазоном с добавкой 1000-кратного избытка немеченого дексаметазона, в) меченным тритием дексаметазоном с добавкой 1000-кратного избытка немеченого дексаметазона, г) меченным тритием дексаметазоном с добавкой 0,03-300-кратного избытка компетитора. Неспецифическую связь определяли при добавке 1000-кратного избытка немеченого дексаметазона к дексаметазону, меченному тритием.

Радиоактивная связь с рецептором в присутствии компетитора, деленная на радиоактивную связь с рецептором 20 в отсутствие компетитора и помноженная на 100 дает специфическую связь о процентах меченого дексаметазона.

Для каждой концентрации компетитора построили график зависимости специ- 25 фически связанной:радиоактивности (в %) от логарифма концентрации компетитора. Из полученных кривых нахо.— дили 50%-ный уровень специфической связи (RBA) и сравнивали его с уров- 30 нем будезонида.

Данные представлены в табл.2.

Противовоспалительное действие целевых соединений, Дифференциацию между деиствием 3 глюкокортикоида в области обработан-. ных легких и вне этого участка проводили следующим образом.

Крыс штамма Sprague Dawley весом по 225 r анестезировали эФиром, глю- 4р кокортикоидный тестовый препарат в объеме 0,5 мл/кг инстиллировали прямо в левое легкое. Спустя 2 ч суспензию сефадекса 5 мг/кг в объеме

1 мг/кг инстиллировали в трахею над 45 бифуркацией, так что суспензия попадала как в левое, так и в правое легкое, Через 20 ч крыс умерщвляли, иссекали левое и правое легкие йотдельно взвешивали. Контрольной группе вводили носитель вместо глюкокортикоида и солевой раствор вместо суслензии сефадекса.

Результаты сравнительных исследований представлены в табл.3. Фармакологические свойства целевых соединений сравнивали с будезонидом, выбранным в качестве обычного глюкокортикоида, обладающего некоторой ло1 10 кальной активностью, установленной при проведении кожных тестов, Предлагаемые соединения обладают гораздо более высокой селективной активностью при нанесении в область легких. Все они полно блокируют отек левого легкого, что, как оказалось, сочетается с очень низким или умеренным защитным действием в другомулегком.

Все предлагаемые соединения малотоксичны, Предлагаемые соединения обладают выраженным локальным антиаллергическим действием.

Формула изобретения

Способ получения эфиров андростан-17Р-карбоновой кислоты общей формулы Н3 о

I о — сн — о-с — о — к

1 о=с осос,н, 3

I

Хг где Х вЂ” фтор или хлор;

Х - водород, R - линейный или разветвленный

С1-С -алкил или С -С -цик5 Э 6 лоалкил, или дициклогексилметильная группа, или

Р-хлорэтильная группа, 16-метильная группа находится . в Р-положении; или .Х =Х -фтор, R1 — этил или изопропил;

16-метильная группа находится: в ь1.-положении, отличающийся тем, что соединение формулы

on

I о-с осос,к

11 1604161 12 где Х и Х имеют указанные значения, где R имеют укаэанные значения;

4 или его соль щелочного металла под- J - хлор или бром, вергают взаимодействию с соединени- . с последующим хроматографическим выем общей формулы

5 делением эпимеров целевых соединеJ-СН(СН5)-0-C0OR,, ний с активным центром по эфирной группе.

Тaбnи па 1

Ха. ) б-Ие т

Ю ° Ю

Н! ге с 0,2 и

СНгС1г э Ра!г

Степеыь чистоты, Х

При" мер, ипература аыпения, ес

+90

+О

+79;6 0

+83, 3.

+81

+0,5

+77,7

+3,3

+89,8 0

+78,.5

1 ° 9

+75,5 +3,8

+74 ° 3

+7 5

F Н

F Н

F Н

F Н

Н

Н

Н

Н

F Н

F F

F F

+61 3

-22, 1

+96,0

123,0

+98,5

+17,3

+!01 5

+19,8

103,5

+ 108,9

+22,8

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

F

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Ч

Н

Н

Н

Н

Н ца 2, Табли

Соединение по примеру, Р

1,0

0,80

0,47

0,69

0,42

0,95

1,50

1.45

Будеэонид

1(эпимер В) ..2В

4 В

6 В

7 В

8 В

9 В ю

6(Эпимер А)

6В

7А

7В

ВА

8В

9А

9В

l0A

IОВ

llA.

IIB

12А

12В

13А

13В

14А !

4В !

5А

15В

16А !

6В

17А

17В

18А

IВВ !

9А

19В

20А

20В

21А

21В

22А

22В

23А

23В

СН, Снэ

СНгСНгСН э

СНгСН СН сн(сн )

СН(СН,)е сн,сн(сн,), CH CH.. (СНэ)г а *,(CÜСН, CH г(CH Ф)Ф Снэ сн,сн(сн,)

СНгСН(СНг)г.

СН(CI!z) э сн(сн,), CH(CH 2)4 сн(сн,) 4

CH CH С1

СНг Н гс сн,сн, СНгСНэ

СН(СН э)г сн(сн ) с"гсн 3 сн сн

СнгсНгсНэ сн. сня 3 сн(сн )

СН(СНг) э

СН(СН э)з сн(снэ), СНгсн(СН г)г

СНгсн(снг)а сн(с н), СН(СеН и )g. сн(сн,), 197 198

218-221

135-!39

208-209

176-178

242-245

156-158

205-208

97-100

139-142

175-157

205-207

157-161

203-2!6 202-207

222-225

168-180 ! 94-196

231-234

229-231

200.-210

240-244

186-197

189-I96

184-186

l 51-155

119-!23

217-218

172-173

181-186

130-133

99,8

99,8

9397

99,3

99,6

99,4

99,7

99 7

99,7

99,8

99 6

99 7

99,4

99,3

99,1

99,6

97,0

99,5

99,5

-99,7

99,7

99,8

99,6

99,6

99,3

99,3

99,7

99,5

99,7

99,6 °

99,7

99,8

97,8

82,5

97,5

97,8

160416! 4

Продолжение табл.2

ТаблицаЗ

Отек легких, вызванный Сефадексом

Фактор разделения левое-правое легкое для ингибирования при >iU р

Соединение по примеру, У.

17 В

20 В

Составитель И. Федосеева

Редактор Л. Пчолинская Техред H.Дндык Корректор М. Самборская

Заказ 3395 Тираж 282 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101

11 В

12 В

13 В

14

15 В

16 В

17 В

18 В

19 В

20 В

21 В

Бутезонид

7 В

8 В

9А+9 В

12 В

13 В

15 A + 15 B

0,82

1,3

1,2

1,1

0,45

1,26

1,0

0,58

1,2

0,99

0,28

0,87

2,6

1,6

6,2

7,0

5,6

4,1

10,0

2,0

9,1

1,8