Способ получения 22 /r, s/-11 @ , 21 - дигидрокси-16 @ , 17- бутилиденбисоксипрегна - 1,4-диен-3,20-диона
Изобретение касается стероидов, в частности получения 22(R,S)-11/ , 21-дигидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20гдиона, обладающего фармакологическим действием на живой организм. Цель - созданием способа получения указанного продукта с желаемым соотношением изомеров . Синтез ведут реакцией 11/ , 16(2 , 17- тригидрокси-21-ацетокси-прегна-1,4-диен- 3,20-дион-16,17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты с н-бутиральальдегидом при молярном соотношения 1:2, в среде тетрагидрофурана в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре с последующим омылением полученного продукта в присутствии перхлорной кислоты. В этом случае получают целевой продукт с соотношением 22R:S изомеров 1:1, чистотой до 96%. и Ј
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (я)я С 07 J 5/00
К ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355323/04 (22) 29.02.88 (46) 07.02.92. Бюл. ЬЬ 5 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр, PT(HU) (72) Дьердь Хайош, Чаба Молнар, Йожеф
Тот, Арпад Кирай, Дьердь Фекете, Ласло
Спорни, Лилла Форгач, Анна Боор, Пирошка Майор и Булчу Хереньи (HU) (53) 547;689,6.07(088.8) (56) J. А. С. $, 1956, 78, 1909.
А А. С. $, 1959, 81, 1689, J. А. С. $, 1958, 80, 2338.
Thalen А..and R. Brattsand, Synthesis and
Antiiflammatory Properties of Budesonlde. А
new:- Non-halogenated NucocortiCoid with .
High Local Activity.- Arznei Forschung, 1979
29 (11), 1887.
Патент ФРГ М 2323215, кл, С 07 J 5/00, 1973.
Патент США N 3037914, кл. 195-51, 1962.
Изобретение касается стероидов, в частности получения 11Р, 21-дигидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксип регна-1,4-диен-3, 20диона с 22R/S будезонида в соотношении изомеров 1:1, Известны 16а -гидроксикортикоидены, обладающие аналогичным или улучшенным противофлогистическим действием как ес; тественные гормоны коркового слоя надпочечника, например гидрокортизон, при этом их незначительное отрицательное задерживающее натрий дейс гвие, которое оказывает влияние на содержание соли в организма, практически не принимается во внимание. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 22(R,S)-11Р, 21ДИ ГИДРО КСИ-16а1 7-БУТИЛ ИДЕН БИ СО КСИ П Е ГНА-1,4-ДИЕ Н-3,20-ДИОНА (57) Изобретение касается стероидов, в частности получения 22(R,S)-1 IP, 21-дигидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-.диона, обладающего фармакологическим действием на живой организм. Цель — созданием способа получения указанного продукта с желаемым соотношением изомеров. Синтез ведут реакцией 11Р, 16а, 17тригидрокси-21-ацетокси-прегна-1,4-диен3,20-дион-16,17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты с н-бутиральальдегидом при молярном соотношении 1;2, в среде тетрагидрофурана в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре с последующим омылением полученного продукта в присутствии перхлорной кислоты. В этом случае получают целевой продукт с соотношением 22R:S изомеров 1:1, чистотой до 96%.
Известные кортикоид-16,17-циклоальдегидацетали, полученные из 16а -гидроксикортикоиден; обладают противофлогис тическим действием. Среди этих производных находят такие активные вещества, которые используются в терапии, как (22
R,S)-11P, 21-дигидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион (в дальнейшем обозначается будезонид). Активное вещество, используемое в терапии, представляет -собой смесь изомеров, содержащую примерно 50-50% 22R- и 22$-изомер.
Такая. смесь изомеров необходима, в фармацевтической промышленности.
1711675
Целью изобретения является разработка такого синтеза, благодаря которому возможно получение конечного продукта с желаемым соотношением изомеров.
Известно, что будезонид с эпимерным 5 .соотношением 1;1 может быть получен с помощью следующего синтеза, который дает хороший выход и выгоден для промышленных условий. . На первой стадии обычным образом 10 ацетилируют.16 а-гидроксигидрокортизон в
21-положении, Производное ацетокси с помощью триметилортоформиата переводят в, 16,17-циклоортоформиат, в котором циклический ортоформиат образует 1,2-двойную 15 связь; полученное преднизолон-производное соединяют с бутиральдегидом и гидролизуют образованный будезонид-21-ацетат.
Изобретение основывается на значени- 20 ях того, что кеталь, полученный реакцией обмена 16,17-циклоортоформиата с бутиральдегидом, содержит 22R- и 22$-эпимеры в соотношении 1:1. На хорошее эпимерное соотношение не оказывает влияния послед- 25 нее ацетилирование. Важнейшей стадией предлагаемого способа является реакция обмена циклического ортоэфира с бутиральдегидом. Синтезом, содержащим вышеуказанный обмен, можно получать будеэонид с 30 эпимерным соотношением 1:1. и выходом
52 В cooT eT TB с о6 еТеН еМ 11Р
16а,17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4диен-3,20-дион-16,17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты обменивается с 35 бутиральдегидом в присутствии кислого ка-. тализатора и при необходимости в присут- . ствии связующего воду средства в полярном апротонном растворителе и полученное 21-ацетокси-производное омыляет- 40 ся обычным путем в присутствии кислоты.
При обмене циклического эфира ортомуравьиной кислоты в циклический альдегидацеталь ацетильная группа 21-гидроксигруппы и 0-кольцо остаются не поврежден-. 45 ными, и R- u S-изомеры образуются в 22-позиции в соотношении 1:1.
В качестве кислого катализатора можно использовать кислоту, перхлоркислоту, толуолсульфокислоту, метансульфокислоту, 50 этансульфокислоту, пиридинтозилат, лютидинтозилат, колидинтозилат или серную кислоту, предпочтительнее перхлоркислоту, метансульфокислоту или пиридинтозилат. Расходуют 0 1 до 2 моль катализатора 55 на моль 11Р, 16 а, 17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4-диен-3,20-диен-16,17-циклоортометилформиата. Вещества употребляют, как правило, в эквимолярных количествах. Для того, чтобы исключить нежелательные побочные реакции, работают при использовании водных кислот в качестве кислого катализатора в присутствии.связывающего воду средства. В качестве связыва.— ющего воду средства используют уксуснокислый ангидрид или фосфорпентоксид.
Процесс обмена можно контролировать с помощью тонкослойной хроматографии.
Для выделения конечного продукта реакционную смесь Ьыливают в 100-200-кратное количество воды, рассчитанное на исходный материал использованного эфира ортомуравьиной кислоты, причем вода может содержать основание в незначительном избытке, эквивалентном к катализатору. В качестве основания можно указать на кислый углекислый натрий или кислый углекислый калий, Конечный продукт фильтруют, экстрагируют водой с несмешиваемым растворителем, например, метиленхлоридом, хлороформом или этилацетатом или очищается обычным путем, Пример 1. 22(R,S)-21-ацетокси-11Р
-гидрокси-16а,17-бутилиденбисоксипрегна
-1,4-диен-3,20-дион.
100 мл стабилизированного свободного от пероксида тетрагидрофурана смешивают с 2,0 мл (0,021 моль) 70 водного раствора перхлоркислоты и по каплям при охлаждении и помешивании добавляют 5;7 мл (0,06 моль) уксуснокислого ангидрида, Раствор взбалтывают 15 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют 1,8 мл (0,02 моль) дистиллированного бутиральдегида. К раствору добавляют 4,63 г (0,01 моль) 11Р, 16а, 17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16, 17-циклоортометилформиата маленькими частями.
Реакционную смесь перемешивают в течение 9 ч и отделяют избыток растворителя при пониженном давлении, Маслянистый осадок растворяют в этилацетате, экстрагируют 5 водным раствором гидрогенкарбо- ната натрия и концентрируют. Т. пл.
168 — 171 С. Чистота (хроматография тонкой пленки при повышенном давлении) 97,1 .
Эпимерное соотношение 53:47.
Пример 2, 22(R,S)-11P, 16а, 17,21тетрагидрокси-16 а, 17-бутилиденбисоксип регна-1,4-диен-3,20-дион.
4,4 r 22(R,S)-21-ацетокси-11 j3-гидрокси16а, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен3,20-диона, полученного по примеру 1 в атмосфере азота, растворяют в 66,мл метанола, добавляют 4,40 мл 70 водного раствора перхлоркислоты и оставляют на 8
1711675 ч. Реакционную смесь выливают в 880 мл воды, перемешивают 1 ч и фильтруют. Пол-. ученное сырое соединение (3,98 r) растворяют в метиленхлориде и переливают по каплям при помешивании в н-гексан. Вы- 5 павший очищенный продукт перекристаллизовывают иэ безводного этанола, получают 3,62 г (90,25 ) чистого титульного соединения, т. пл. 239-242 С. ар = 99,8 (С = 1, метиленхлорид). Эпимерное соот-. 10 ношение 51,55:47,45. Чистота 98,2 .
Пример 3, 22(R,S)-11р, 16 а, 17,21тетрагидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
Проводят аналогично примеру 1, одна- 15 ко конечный продукт, содержащий-осадок, вместо перекристаллизации и атмосферы. азота при комнатной температуре в 66 мл метанола, растворяют 4,4 мл 70%, водного раствора перхлоркислоты, смешивают и ос- 20 тавляют на 8 ч, Реакционную смесь выливают в 880 мл воды, в течение часа перемешивают и фильтруют. Полученное
1 титульное соединение растворяют в метиленхлориде и по каплям при помешивании 25 переливают в н-гексан. Выпавший очищенный продукт перекристаллизовывают из безводного этанола, получают 3,68 г (91,74 ) чистого титульного соединения, т. пл, 239 — 242 С. ap = 99,8 (С = 1, мети- 30 ленхлорид). Эпимерное соотношение
51,55:48,46. Чистота 98,20 .
Пример 4. 22(R,S)-11/, 16а, 17,21тетрагидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна-4-ен-3,20-дион-21-ацетат. Смеши- 35 вают 92 мл ацетонитрила, 2,0 мл 70% водного раствора перхлоркислоты и 1,21 мл дистиллированного бутиральдегида в атмосфере азота при комнатной температуре. После 20 мин помешивания добавляют 40
4,0 г 16 G-гидрокси-гидрокортизон-21,-ацетата маленькими частями в течение 30 мин.
Обмен протекает в течение 30 мин . Реакционную смесь смешивают с 50 мл 5 водного раствора гидрогенкарбоната калия в атмос- 45 фере азота, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой до нейтрального состояния, высушивают на сульфате натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. После перекристаллиэации пол- 50 ученного масла (эпимерное соотношение
65:35) сначала из этанола и затем из эфира получают 2,6 г (57,59 ) чистого титульного, соединения с эпимерным соотношением 70:30. 55
Пример 5. 22(R,S)-11р, 16а, 17,21-. тетрагидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксип 1 регна-1,4-диен-3,20-дион-2.1-ацетат.
Смешивают 70 мл бензола с 1,0 г (0,0021 моль) 22(R,S)-11Р, 16а, 17,21-тетрагидрокси-16Q:, 17-бутилиденбисоксип регн-4-ен3,20-дион-21-ацетата, 0,64 г бензойной кислоты и 0,72 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона при комнатной температуре.
Реакционную смесь кипятят 24 ч при рефлюксе, после охлаждения промывают водой и 57ь водным раствором гидроксида натрия и нейтрализуют водой. После концентрирования перекристаллизовывают маслянистый осадок из метиленхлорида/нгексана 1.5, получают 0,6 г (60,26%) титульного Соединения в эпимерном соотношении
84:16, чистота 96%.
П р и. м е р 6. 22(R,S)-11 р, 16а, 17,21тетрагидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегн-4-ен-3,20-дион.
Смешивают 46 мл.ацетон итрила, 1,21 мл (2,4 моль-экв) 70 водного раствора хлорной кислоты и 0,69 мл (1,4 моль-экв) перегнанного бутиральдегида в атмосфере азота при комнатной температуре. После 20 мин перемешивания добавляют 2,0 r (0,0053 моль) .16а -гидрокси.-гидрокортизона маленькими частями в течение 30 мин. Реакция протекает в течение 1,5 ч. Реакционную смесь смешивают с 28 мл 5 водного раствора гидрогенкарбоната калия в атмосфере азота, экстрагируют этилацетатом, промывают водой до нейтрального состояния, высушивают на сульфате натрия и оттоняют растворитель при пониженном давлении. Кристаллизуют полученное масло (2,2 г, эпимерное соотношение 75:25) из эфира, Таким образом получают 1,8 г (78,7%) чистого титульного соединения с т. пл. 191 — 198 С.
Пример 7. 22(R,S)-11р-16а, 17,21тетрагидрокси-16 а, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
80 мл бензола смешивают с 0,92 г (0,0021 моль) 22(R,S)-11Р, 16а, 17,21-тетрагидрокси-16 а, 17-бутилиденбисоксипрегн4-ен-3,20-ди на (соединение по примеру 6 с эпимерным соотношением 70,7:29,3), 0,64 г бензойной кислоты и 0,72 г 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинона при комнатной температуре, Реакционную смесь кипятят в течение 27 ч при рефлюксе, промывают водой при охлаждении, затем 5 водным раствором гидроксида натрия и опять водой.
После концентрирования перекристаллизовывают маслянистый осадок из метиленхлорида/н-гексана 1:5. Таким образом получают 0,54 г (58,97 ) титульного соединения с эпимерным соотношением
86,5:13,5, чисто1а 94,2, т. пл. 240-243 С (разложение).
1711675
3,18 r (69 ) диенового производного в качестве титульного соединения, Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать будезонид с требующимся соотношением изомеров и высоким
ВЫХОДОМ., Ъ
Редактор M.ßHêoâè÷
Составитель И:Федосеева
Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор В,Гирняк
Заказ 351 Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР.
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5 ъ
Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул, Гагарина, 101
ll р и м е р 8. 11р, 16а, 17-тригидрокси-21-ацетоксипрегн-4-ен-3,20-дион-16,17
-циклоортометилформиат..
5 r (0,0119 моль) 16а -гидрокси-гидрокортиэон-21-ацетата и 1,3 r (0,00582 моль) 5 пиридинтозилата растворяют в 75 мл диметилформамида (содержание воды по Карлу
Фишеру 0,05 ) при помешивании в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляют 5,3 мл триметилортоформиата и 10 раствор перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь переливают в 2 л 5$ водного раствора гидрогенкарбоната натрия и перемешивают в течение часа. После фильтрования перекристаллизовывают иэ без- 15 водного алкоголя с эфиром 2:5. Получают
5,95 г (90;4) титульного соединения, т. пл, 110 — 114 С, чистота 95,03 j).
Пример 9, 22(R,S)-21-ацетокси-11Р, 16 а, 17-тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20- 20 дион-16а, 17-циклоортометилформиат.
300 мл бензола смешивают с 4,63 г(0,01 моль) 22(R,S) 21-ацетокси-1 1Р, 16а-тригидроксипрегна-4-ен-3,20-дион-16а, 17-циклоортометилформиата, 3,02 r (0,0248 моль) 25 бензойной кислоты и 3,13 r 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензокинона при- комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят
14 ч при рефлюксе и обрабатывают аналогично примеру 5. Таким образом получают 30
Формула изобретения
Способ получения 22(R,S)-11/, 21-дигидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна1,4-диен-3,20-,диона с соотношением 22 R/$ изомеров 1:1 обработкой производного
16а-гидроксикортизона н-бутиральдегидом в среде апротонного полярного растворителя в присутствии перхлорной кислоты, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта.11Р, 16а, 17-тригидрокси-21-ацетокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион-16, 17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты в качестве производного 16а -гидроксикортизона подвергают взаимодействию с н-бутиральдегидом при молярном соотношении 1:2 в среде тетрагидрофурана в качестве апротонного полярного растворителя в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре и полученный 22(R,S)-21-ацетокси11Р -гидрокси-16 а, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион омыляют в приСУТСТВИИ КИСЛОТЫ.
