Состав, обладающий контрацептивным действием

 

Изобретение откосится к гормональным средствам и касается обладающих контрацептивной активностью композиций, содержащих ацетомепрененол и 11-нитраты 9а . 11/ -диоксизстра-1,3,5(10)-триенов. Цель изобретения - повышение активности. Сущность изобретения: заключается в том, что состав в качестве эстрогена содержит11- нитрат 9сг,11 / -диоксиэстра-1,3,5(10}-триенз-гестаген при определенном соотношении компонентов. По своему эффекту заявляемые композиций превосходят действие широко применяемой комбинации зтинилэстрадиола с норгестрелем, а также этинилэстрадиола с ацетомепрегенолом.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 А 61 К 31/56

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ.СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ нн

° » ь ° нн

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 4902019/14 (22) 11.01.91 (46) 23.01.93, Бюл. М 3 (71) Институт экспериментальной зндокри. иологии Всесоюзного эндокринологическо. го научного центра AMH СССР, Центр по химии лекарственных средств" Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт"

{72) В,M. Ржезников, Т.И, Иваненко, В.П.

Федотов, Г;С. Грииенко и F,В. Попова (56) М,Д. Машковский. Лекарственные средства. M. Медицина, 1984, ч, 1, с. 594 — 597. (54) СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ КОНТРАЦЕПТИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к гормональным средствам и. касается обладающего контрацептивным действием эстроген-гестагенного состава, содержащего в качестве гестагена ацетомепрегенол, а в качестве эстрогена 11-нитрат 9а, 11)3 -диоксизстра1,3,5(1.0)-триена и может найти применение в медицине с целью регуляции семьи, а также в заместительной терапии (гинекология, эндокринология).

Известно применение эстроген-гестагенных препаратов в качестве оральных контрацептивов для регуляции рождаемости и как средств заместительной терапии в гинекологии и эндокринологии. При этом в качестве гестагена используются производные 17-этинилтестостерона, его 19-нораналога и прогестерона, Ассортимент применяемых эстрогенов значительно уже—.. Ж „1789216 А1 (57) Изобретение относится к гормональным средствам и касается обладающих контрацептивной активностью композиций, содержащих ацетомепренеиол и 11-нитраты 9а, 11)7 -диоксизстра-1,3,5(10)-триенов.

Цель изобретения — повышение активности, Сущность изобретения; заключается в том, что состав в качестве эстрогена содержит11иитрат 9а,11 Р-диоксиэстра-1,3,5(10)триена-гестаген при определенном соотношении компонентов. По своему эффекту заявляемые композиции превосходят действие широко применяемой комбинации этинилэстрадиола с норгестрелем, а также этинилэстрадиола с ацетомепрегенолом. зто 17 а-этинилэстрадиол и его метиловый эфир (местранол), Препараты последнего поколения включают комбинации наиболее аффективных О© гестагенов с этинилэстрадиолом (33). K та- О ким гестагенам относится норгестрел, а к 1Я препаратам, содержащим его в сочетании с

ЭЭ вЂ” "триквилар", "тризистон".. О

Предложен состав из ацетомепрегенола и ЭЭ ("тригестролн). проявляющий большукэ эффективность е среенени1к с (,"» сочетанием норгестрел + ЭЭ, Существенным недостатком этих препаратов является тот факт, что модификация препарата касается лишь гестагенного компонента, оставляя неизмененным эстроген, во многом обусловливающий побочный эффект контрацептивов.

Целью изобретения является повышение безопасности эстрогенгестагенных со1789216 ставов, а также расширение ассортимента такого рода препаратов, Для достижения поставленной цели предлагается состав из ацетомепрегенола и

11-нитрата 9а,11Р -диоксиэстра-1,3,5(10)триена общей формулы где при R>+Ra=0 КО (I, È, I I 1)

R=-H(li), Ас(!), Рг(! II); при Rq= /3-0H (Vli) и Рг=-С=СН R=-Ас (VII) и при Р1=/3-OAc (И-И) и Rz — -С=СН R>=H (V), Ас (IV), И Рг(И)

Заявляемые составы обладают высоким контрацептивным действием, эффективно ингибируют беременность при использовании не только обычно применяемых, но и уменьшенных доз зстрогена, Высокая контрацептивная активность

11-нитратов 9а,1 1Р -диоксиэстра-1,3,5(10)триенов при менее выраженном в сравнении с этинилэстрадиолом эстрогенном эффекте обеспечивает предлагаемому составу большую эффективность по сравнению с известными препаратами, содержащими в качестве эстрогена Э Э ("триквилар", "тризистон", "тригестрол").

С о с т а в. Ацетомепрегенол (АМП) с

11-нитратом З-ацетокси-9й, 11 Р-диоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она (R=Ac, В1+Р2=0).

С о с т а в 2: АМП и 11-нитрат 9а,11/ >

-диоксиэстрона (R==H, R1+R2=0), С о с т а в 3: АМП и 11-нитрат 3-пропионилокси-9а,1 1/> -диоксиэстрона (R=-Rr, R<+R р=0), С о с т а в 4: АМП и 11-нитрат 3,17

-диацетокси-9а,11 Р-диокси-17 -зтинилзстрадиола (R=Ac, R> = -ОАс, R z=C=CH), С о с т а в 5: АМП и 11-нитрат 17-ацето кси-9а,11 Р-диокси-17 -эти нилэст радиол а (R=H, R< и К как в составе 4).

С о с т а в 6, АМП и 11-нитрат 3-пропионилокси-9а,11 Р-диокси-17 -ацетокси17й- этинилэстрадиола (Я=Рг, В и Вг как в составах 4,5), С о с т а в 7: АМП и 11-нитрат 3-ацетокс и-9 а,1 1Р -диокси-17 -эти н ил эстрадиола (R=Ac, R>=OH, R г=С=СН).

Каждый состав готовился растворением

15 г р эстрогена и 62,5р г АМП в 1 мл оливкового масла, т,е. используемое соотношение эстрогена и гестагена 19.35%/80,65%.

Разовая доза составляла 0,03 мг эстрогена и 1,25 мг АМГ! в расчете на 1 кг массы животного, Данные контрацептивной активности заявляемых составов представлены в табл.

1, Как следует из табл. 1 шесть из семи исследованных составов проявили 100%5 ную ингибицию беременности. Эффект состава превосходил действие использованной в прототипе комбинации АМП+ЭЭ в 1,23 раза и почти вдвое активность сочетания норгестрела с ЭЭ, Эстроген-гестагенный состав, содержащий 11-нитрат 9 а,11Р -диоксиэстра1,3,5(10)-триена, был также изучен в 3 диапазонах доз по аналогии с применяемыми в контрацептивных препаратах "трехфазного типа" ("триквилар", "тризистон"), В табл. 2 приведены данные сравнительного изучения контрацептивного действия состава с сочетаниями АМП+ЭЭ и норгестрел+Э Э.

Как следует из данных табл, 2 эффект состава, содержащего 17-кетоэстроген, в

"трехфазном" варианте превосходит активность стандартных составов с 17-этинилсодержащим эстрогеном; в 1,16-1,46 раза активность АМП+ЭЭ и s 1,07 — 2,52 раза действие входящих в состав препаратов "триквилар", "тризистон" норгестрела и ЭЭ.

При уменьшении содер>кания эстрогена до 80% от используемых в режимах а) и б) доз (см, табл, 2) концентрацептивная активность состава 1 составляет 57,1 и 73,4% соответственно, При уменьшении содержания зкстрогена, так и гестагена до 80% от используемых в режиме доз, активность со35 става составляла 80,1%, а состава 3 78,6%.

Еще более высокую активность в "трехфазном" режиме проявляют составы с 17этинилсодержащими 11-нитратами, Так состав N. 4 ингибирует беременность крыс на 100% не только во всех 3-х режимах, но и с дозой эстрогена, составляющей лишь треть от использованной в режиме а).

Таким образом предлагаемый состав проявляет активность как в обычно исполь45 зуемом в оральных контрацептивах монофазном варианте при массовом соотношении зстрогена и гестагена

19,35:80,65, так и в трехфазном с соотношением 37,5:62,5; 34,8:65,2 и 19,35:80,65, Состав может быть эффективно использован при уменьшенном по сравнению с обычно применяемым содержании эстрогeHHof о компонента.

Проведено исследование острой токсичности состава при использовании суммарной дозы стероида 1 г/кг массы тела животного, превышающей максимальную терапевтическую на 4 порядка. При этом соотношение доз зстрогена и гестагена составляла 1;4 (состав 1) и 1:2 (состав 4), В о мо шей.

Таблица 1

Контрацептивная активность заявляемых составов

Состав

Таблица 2

Составитель Ю.Кононенко

Техред М,Моргентал Корректор И.ШУлла

Редактор

Заказ 312 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 опытах было использовано 60 мышей самок массой тела 16 — 18 г, в каждой группе не менее 10 животных, Препараты вводили в виде масляных растворов внутрибрюшинно ив желудок, B течение 2-недельного наблюдения не отмечалось гибели ни одного жиФормула изобретения

Состав, обладающий контрацептивным действием на основе эстроген-гестагена, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения активности, в качестве эстрогена содержит 11-нитрат 9а,11 Д-диоксиэстра-1,3,5(10)-триена формулы вотного, мыши ни по поведению. ни по внешнему виду не отличались от контрольных животных. Изучение органотропногo влияния не выявило достоверных измене5 ний со стороны внутренних органов у мы10 RO где R = Н, Ас, Pr; R +R g=0 или R>=-ÎÍ. ОАс;

Rz=C=CH, при следующем соотношении компонентов, мас, :

1 1- н и трат 9а, 1 1 /3-диоксиэстра15 1,3,5(10)-триена 19,36 — 37,5 геста ген 62,5-80,65

7

АМП+ЭЭ гестрел+