Способ получения твердой дисперсной композиции

 

Использование: в медицине для создания препаратов с иммунодепрессивным действием. Сущность: гидроксипропилметилцеллюлозу (1) вводят в раствор 17 аллил-1 ,14-дигидрокси-12{ 2-(4-гидрокси-3- метоксициклогексил)-1-метил вини . 25- диметокси-13.19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-(22.3.1.0 4 -9}-)октакоз-18-ен-2,3-, 10-, 16-тетраона(сое динения FR-900506) в органическом растворителе при массовом соотношении соответственно 0,5-5,0:1,0. Органический растворитель удаляют. После введения (1) в раствор соединения, в полученную суспензию , может быть введен наполнитель, например, лактоза и/или дезинтегрирующий агент, например, Na-соль кроскармелозы. В суспензию может быть добавлен органический растворитель до получения раствора, а в полученном растворе может быть дополнительно суспендирован наполнитель и/или дезинтегрирующий агент. 3 з.п. ф-лы. 2 табл. Ё

союз соВЕтских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГOCllATEHT СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4202275/05 (22) 01.04,87 (46) 07.07.93. Бюл. ¹ 25 (31) 8608080 (32) 02,04.86 (33) GB (71) Фудзисэва Фармасьютикал Ко„Лтд(1Р) (72) Есио Уеда, Фумио Симое. Ясуо Симазаки. Казутаке Кадо и Тосиясу Хонбо (JP) (56) Тенцова А,И. и др. Твердые дисперсные системы в фармации.-Фармация, 1981, ¹ 2, с. 65. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ДИСПЕРСНОЙ КОМПОЗИЦИИ (57) Использование: в медицине для создания препаратов с иммунодепрессивным действием. Сущность: гидроксипропилметилцеллюлоэу (1) вводят в раствор 17—

Изобретение относится к получению биологически активной полимерной композиции, конкретно к получению твердой дисперсной композиции, содержащей 17алл ил-1,14-диокси-12-(2-(4-о кси-3-метокси циклогексил)-1-метилвинил)-23,25-ди метокси-13,19.21,27-тетраметил-11,28-дио кса-4-азатрицикло (22.3,1.0 - октакоз-184.9 е н - 2 . 3, 1 О, 1 6 -т е т р а о н (с о ед и н е н и е F R900506) и водорастворимый полимер.

Композиция. обладающая иммунодепрессивной активностью, может быть использована в медицине.

Целью изобретения является повышение композиции, обладающей иммунодепрессивной активностью. образующей стабильные при хранении растворы.

„„ЯЦ „„1826977 АЗ (s))s С 08 1 1/28//А 61 К 31/00 аллил-1,14-дигидрокси-12(2-(4-гидрокси-3метоксициклогексил)-1-метил винил)-23, 25- диметокси-13 ° 19,21,27-тетрамет и л-1 1, 28-д иокса-4-азатри ци кло-(22.3.1.0.

4 9)-)октакоз-18-ен-2,3.-,10-,16-тетраона(сое динения Ей-900506) в органическом растворителе при массовом соотношении соответственно 0,5-5,0;1,0, Органический растворитель удаляют. После введения (1)

sраствор соединения,,в полученную суспензию, может быть введен наполнитель, например, лактоза и/или дезинтегрирующий агент, например Na-соль кроскармелозы. В суспензию может быть добавлен органический растворитель до получения раствора, а в полученном растворе может быть дополнительно суспендирован наполнитель и/или дезинтегрирующий агент. 3 з.п. ф-лы. 2 табл.

Указанная цель достигается тем, что в способе получения твердой дисперсной композиции, включающем смешение водорастворимого целлюлозного полимера с биологически активным соединением в органическом растворителе с последующим удалением растворителя, в качестве водорастворимого целлюлозного полимера используют гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве биологически активного соединения -17-алл ил-1,14-ди гидро кси-12- (2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метил винил j-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил, 1 1, 28-ди окса-4-азат ри ц и кл о(22,3 1.0 1-октакоз-18-ен-2,3-10,-16-тетраон

4.9 (соединение FR-900506), при массовом соотношении гидроксип ропилметил целлюлозы и указанного соединения 0.5-5,0:1,0, и смеQO

M о

vD 4

1826977 осуществляют введением гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор указанного соединения в органическом растворителе.

При этом, в суспензию, полученную после введения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения, может быть введен наполнитель, например лактоза, и/или дезинтегрирующий агент, например

Na-соль кроскармелозы, В суспензию, полученную после введения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения, может быть введен органический растворитель до получения раствора. В полученном растворе может быть дополнительно суспендирован наполнитель, например лактоза. и/или дезинтегрирующий агент например Na-соль кроскармелозы.

В соответствии с твердой дисперсной композицией, по данному изобретению достигается солюбилиэация соединения FR900506, и, следовательно, биоусваиваемость соединения FR-900506 в теле человека может быть значительно улучшена.

Кроме того, в соответствии с данным изобретением соединение FR-900506 становится стабильным и может выделяться медленно, и, следовательно, зто соединение может быть фармакологически активным в течение длительного времени в теле, а em токсичность может быть снижена.

Ниже даются более подробные разъяснения относительно твердой дисперсной композиции по данному изобретению.

Твердая дисперсная композиция соединения FR-900506 может быть получена обычным путем, например следующим образом: (1) растворением соединения FR-900506 в органическом растворителе и (2) добавлением водорастворимого полимера к результирующему раствору и, (3) при необходимости, суспендированием добавок, таких как разбавители, диспергаторы и т.п. в результирующем растворе или суспензии, с последующим (4) удалением органического растворителя из результирующей гомогенной суспензии обычным способом.

В том случае. если желательно получить более гомогенную твердую дисперсную композицию, сначала получают гомогенную суспензию по описанному выше способу(2), а затем проводят следующие операции: (5) растворяют суспензию, полученную по описанному выше способу (2) в органическом растворителе и. (6) при необходимости, суспендируют такие добавки, как разбавитель, дисперга25 .степенью замещения, натриевая соль глико30

50

20 тор и т.п. в результирующем гомогенном растворе, после чего (7) удаляют органический растворитель обычным способом.

Органические растворители, используемые в операции (1), не ограничены и могут являться любыми растворителями, способными растворять соединение FR-900506, такими как спирт(например метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт и np.), зтилацетат, серный эфир т.п., среди которых предпочтительными являются низкие спирты.

Водорастворимый полимер — оксипропилметилцеллюлозу, можно испольэовать при различной вязкости.

Необязательно используемые на стадиях (3) и (6) добавки могут быть обычными добавками, используемыми в области получения фармацевтических рецептур, такими как инертные раэбавители (например лактоза, сахароза, крахмал, маннит и пр.) диспергаторы (например, Na-соль кроскармеллозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза с низкой лята крахмала, микрокристаллическая целлюлоза и пр.) и т.п., и эти разбавители и диспергаторы можно использовать одновременно или независимо друг от друга, Количество добавок не ограничено и подходящее весовое отношение раэбавителя или диспергатора к соединению FR9005606 может лежать в интервале от 0,1;1 до 20:1, предпочтительно от 0,5:1 до 5:1, более предпочтительно до 1:1 до 3:1

Органические растворители, используемые в операции, (5) не ограничены и являются любыми растворителями, способными растворять суспензию, полученную на предыдущей стадии (2), например. хлороформом, дихлорметаном и т.п.

Твердую дисперсную композицию по данному изобретению, полученную вышеуказанным способом, можно использовать саму по себе как фармацевтическую рецептуру для орального введения, и можно превращать в различные дозированные формы, такие как порошки, мелкие гранулы таблетки, капсулы, препараты для инъекций и т,п., обычным способом. При желании, твердую дисперсную композицию можно использовать в смеси с обычными подкрашивающими и подслащивающими агентами, отдушками, раэбавителями, любрикантами и т,п. (например, сахарозой, лактозой, крахмалом, кристаллической целлюлозой, синтетическим сил икатом алюминия, стеаратом магния, тальком и пр.) Твердая дисперсная композиция соединения FR-900506 и различные ее рецептуры, 1826977 полученные возможным превращением указанной твердой дисперсной композиции в различные дозированные формы, как это указано выше, имеют заметно улучшенную стабильность и способность поглощаться в кровь по сравнению с кристаллами самого соединения FR-900506.

Для того, чтобы продемонстрировать полезные свойства твердой дисперсной композиции по данному изобретению, ниже представлены результаты испытаний, наряду с примерами получения композиции.

Как будет видно из нижеприведенных результатов твердая дисперсная композиция по данному изобретению обладает хорошей скоростью растворения и растворимостью, а также хорошей биоусваиваемостью.

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Справочный пример 1.

Выделение Streptomyces tsukubaensls

¹ 9993.

Streptomyces tsukubaensis N 9993 выделяют по методике разбавления с высеиванием в чашку Петри, как это описывается ниже, Приблизительно 1 г почвы, собранной в

Toyosato-cho Tsukuba-gun, префектура

lbaraki (Япония), вносят в стерильную испытательную пробиркуи доводят объем до 5мл стерильной водой. Смесь перемешивают в течение 10 с с использованием автоматического контроля времени и выдерживают 10 мин. Супернатант последовательно разбавляют в 100 раз стерильной водой, Разбавленный раствор (0,1 мл) опрыскиванием наносят на агар Чапека, содержащий тиамингидрохлорид (сахароза 30 г, нитрат натрия 3 г, дикалийфосфат 1 г, сульфат магния 0 5 г, хлорид калия 0,5 r, сульфат двухвалентного железа 0.01 г, тиамингидрохлорид 0,1 r, агар 20 г„водопроводная вода 1000 мл, рН = 7,2) и находящийся в чашке Петри. Растущие колонии, появившиеся в чашке Петри после 21 дня инкубирования при 30 С, переносят на скошенный агар (агар с солодово-дрожжевым экстрактом (lSP-среда 2) и культивируют 10 дней при

30 С. Среди выделенных колоний можно обнаружить Streptomyces tsukubaensis №

9993.

Фе рментация.

Исходную среду для культивирования (100 мл), содержащую: глицерин (1%), кукурузный крахмал (1%), глюкозу (0,5%), муку из хлопковых семян (1 ), экстракт кукурузы (0,5%), сухие дрожжи (0,5%) и карбонат кальция (0,2%) при pH=6.5% помещают в колбу Эрленмейера емкостью 500 мл и стеовое название продукта фирмы Mitsubishi

30 Chemical Industries Ltd (100n). После промывания водой (ЗОО л) и 50%-ным водчым аце40 вают с двумя весовыми частями кислого силикагеля (специальный силикагель марки

12 производства Fyfi Oevison Со) и эту смесь

50

5

20 рилизуют при 120 С 30 мин, В среду вносят образец культуры Streptomyces

tsukubaensis ¹ 9993 на скошенном агаре и культивируют при 30 С четыре дня. Результирующую культуру переносят в такую же среду для культивирования (20 л) в бродильный чан емкостью ЗО л, заранее стерилизованный при 120 С в течение 30 мин. После инкубирования культуры при 30 С в течение 2 дней 16 л культуры вносят в ферментативную среду (1600 л), содержащую растворимый крахмал (4,5%), экстракт кукурузы (1 ) сухие дрожжи (1%), карбонат кальция (0,1 ) и Adekanol (противовспенивающий агент, торговое название, производство АзаЫ Denka Со.) (0,1%) при pH=6,8, в танке емкостью 2 т, заранее стерилизованный при 120 С 30 мин, и проводят культивирование при 30 С 4 дня.

Выделение и очистка.

Полученный культуральный бульон фильтруют с помощью кизельгура (25 кг).

Содержащий мицелий фильтрующий материал экстрагируют ацетоном (500 л) и получают 500 л экстракта. Ацетоновый экстракт мицелия и фильтрат (1350 л) соединяют и пропускают через колонку с неионной адсорбирующей смолой "Dialon" HP-20 (торгтоном (300 л) проводят элюирования

75%-ным водным ацетоном. Элюат выпаривают при пониженном давлении и получают остаточную воду (300 л). Этот остаток экстрагируют этилацетатом (20 л) три раза, Этилвцетатный экстракт концентрируют при пониженном давлении и получают маслянистый остаток. Маслянистый остаток смешисуспендируют в этилацетате. После выпаривания растворителя результирующий сухой порошок подвергают колоночной хроматографии на этом же кислом силикагеле (8 л) в н-гексане. Колонку промывают н-гексаном (30 л) смесью н-гексана и этилацетата (4:1) по объему 30 л и этилацетатом (30 л), Фракции, содержащие целевое соединение, собирают, концентрируют при пониженном давлении и получают маслянистый остаток.

Маслянистый остаток смешивают с двумя весовыми частями кислого силикагеля и эту смесь суспендируют в этилацетате, После выпаривания растворителя результирующий сухой порошок снова хроматографируют на кислом силикагеле(3,5 л) с н-гексаном, Колонку промывают н-гексаном (10 л), смесью н-гексана и этилацетата (4:1 по объ1826977 ему, 10 л) и этилацетатом (10 л). Фракции, содержащие целевое соединение собирают, концентрируют под вакуумом и получают желтоватое масло. Маслянистый остаток растворяют в смеи н-гексана и этилацетэта (1:1 по обьему, 300 мл) и подвергают колоночному хроматографированию на силикагеле (производство Merck Co, Ltd., 230-400 меш) (2 л) с той же самой системой растворителей. Элюирование проводят смесью нгексана и этилацетата (1;1 по объему, 10 л и

1:2 по обьему, 6 л) и этилацетатом (6 л), 5

Фракции, содержащие целевое соединение собирают, концентрируют при пониженном давлении и получают соединение

FR-900506 в форме белого порошка (34 r).

Этот белый порошок растворяют в ацетонитриле и концентрируют при пониженном давлении, Этот концентрат хранят ночь при 20

5 С и получают призмы (22,7 г), Перекристаллизацией из того же растворителя получают очищенное соединение FR-900506 (13,6 г) в виде бесцветных призм, Спектр инфракрасного поглощения 25 снснзмэкс„ 3680, 3580, 3520, 2930, 2870, 2830, 1745, 1720, 1700, 1645, 1450, 1380, 1350, 1330, 1310, 1285. 1170, 1135, 1090, 1050., 1030, 1000, 900, 960 (плечо), 918 см

П риме р2. 30

Соединение Рй-900506 1 f

Оксипропилметилцеллюлоза 2910 (ТС-5R) 1г

Лактоза 3r

Всего 5г 35

Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл), прибавляют оксипропилметилцеллюлозу (1 г) и получают суспензию.

В эту суспензию прибавля1от дихлорметан (5 мл} и получают гомогенный раствор. Лэк- 40 тозу (3 r) гомогенно суспендируют в этом растворе, после чего органический растворитель удаляют выпариванием. Результирующий продукт сушат при пониженном давлении 10 ч, измельчают 2 мин на кофе- 45 молке и затем пропускают через сито (32 меш) и получают указанную выше твердую дисперсную композицию соединения FP,900506(5 r), Пример3. 50

Соединение FR-900506 1 r

Оксипропилметилцеллюлоза - 1 r

Лактоза 2г

Натриевая соль крозкармеллозы 1 r

Всего 5г 55

Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этэноле (10 мл). добавляют туда оксипропилметилцеллюлозу (1 r) и получают суспен:«« о. К этой суспензии прибавляют дихлорметан (5 мл) и получают гомогенный раствор. B этом растворе гомогенно суспендируют лактозу (2 г) и натриевую соль крозкармелозы, после чего органический растворитель удаляют выпариванием. Оставшийся продукт сушат при пониженном давлении в течение 10 час. на вакуумной сушке, измельчают 2 мин на кофемолке и затем пропускают через сито (32 меш) с получением указанной выше твердой дисперс-, ной композиции соединения FR-900506 (5 г), Приме р4.

Соединение FR-900506 1г

Окси пропилметилцелл юлоза 1г

Лэктоза 1г

Натриевая соль крозкармеллозы 2 г

Всего 5г

Указанную выше твердую дисперсную ,композицию соединения FR-900506 (5 г) получают аналогично примеру 3.

Пример 5.

Соединение FR-900506 1г

Оксипропилметил целлюлоза 1г

Натриевая соль крозкармеллозы 3 г

Всего 5г

Соединение FR-900506 (1 г) pBGTBopRIQT в этаноле (10 мл), прибавляют туда оксипропилметилцеллюлоэу (1 г) и получают суспен" зию. К этой суспензии прибавляют дихлорметан (5 мл) и получают гомогенный раствор, Натриевую соль крозкармеллозы (3 г) гомогенно суспендируют в этом растворе и затем органический растворитель удаляют выпариванием. Оставшийся продукт сушат при пониженном давлении 10 ч. измельчают 2 мин на кофемолке и затем пропускают через сито 32 меш. и получают твердую дисперсную композицию соединения FR-900506 (5 г).

П ример 6.

Соединение FR-900506 гидроксипропилметилцеллюлоза, Твердые дисперсные композиции, содержащие различные соотношения вышеуказанных двух ингредиентов, получают так, как описывается ниже.

М е т о д и к а.

Соединение FR-900506 (1 r) растворяют в этаноле (10 мл), прибавляют туда гидроксипропилметилцеллюлозу(0,5 г, 1 r, 3 г или

5 г) и получают суспензию. К этой суспензии прибавляют дихлорметан (5 мл) и получают гомогенный раствор. Органический растворитель удаляют из раствора выпариванием, остаток сушат под вакуумом 10 ч, измельчают 2 мин в кофемолке, пропускают через сито (32 меш.) и получают указанную выше твердую дисперсную композицию со следующими соотношениями ингредиентов. Массовое отношение соединения FR-900506:

1826977

Крозкармеллоза натрия 1,5 г

Итого 2,5 г

Вещество FR-900506 (0.5 г) растворяют таноле (2,5 мл) и в раствор добавляют роксипропилметилцеллюлозу (0,5 г) для лучения суспензии. K данной суспензии бавляют N3-cîëü кроскармелозы (1,5 г).

Затем органический растворитель удат с помощью выпаривания, Остаточный одукт сушат при пониженном давлении в ение 10 ч с помощью вакуумной сушилки, ельчают в течение 2 мин с помощью льницы для кофе, а затем пропускают чесито (60 меш.), давая указанную выше рдую дисперсионную композицию вещеа FR-900506 (2,5 г).

П ри мер 11.

Вещество FR-900506 0,5 r

Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,5 г

Лактоза 1,5 г

Итого 2,5 г

Вещество FR-900506 (0,5 r) растворяют таноле (2,5 мл) и в раствор добавляют роксипропилметилцеллюлозу (0,5 r) с учением суспензии. К данной суспензии авляют лактозу (1,5 r).

Затем органический растворитель удат с помощью выпаривания.

Остаточный продукт сушат при понинном давлении в течение 10 ч с помощью уумной сушилки, измельчают в течение 2 н с помощью кофейной мельницы, а запропускают через сито (60 меш.) давая занную выше твердую дисперсионную позицию вещества FR-900506 (2,5 г). (1) Испытание на растворимость.

Испытуемые образцы (A) Твердая дисперсная композиция соеения FR-900506 полученная по примеру 3 (В) Твердая дисперсная композиция соеения FR-900506 полученная по примеру 5 (С) Кристаллы самого соединения FR06, полученные посправочному примеру1

Методика испытания.

Испытание проводят с использованием

ы как растворителя при скорости перемевания 100 об/мин, определяя растворение ез определенное количество мин после ала растворения в каждом испытании.

В табл. 1 представлена скорость раствоия твердой дисперсной композиции соеения FR 900506. (И) Испытание на биоусваиваемость.

Испытуемый образец — твердая дисперя композиция соединения FR-900506 ученная по примеру 3.

Методика испытания.

Вышеуказанный образец. содержащий мг/кг соединения FR-900506, орально дят нескольким собакам, которых выдергидроксипропилметилцеллюлоза равно

1:05, 1:1 1:3 и 1:5.

П ример7.

Соединение FR-900506 1г вэ

Гидроксипропилметилцеллюлоэа 1 г 5 гид

Всего 2г по

Соединение FR-900506 (1 г) растворяют до в этаноле (10 мл), прибавляют туда оксипропилметилцеллюлозу (1 r) и получают сус- ляю пензию, Органический растворитель 10 пр удаляют из суспензии, остаток сушат при теч пониженном давлении в течение 10 ч с по- изм мощью вакуумной сушилки, измельчают в ко- ме фемолке в течение 2 мин, а затем пропускают рез через сито(32 меш.), что позволило получить 15 тве вышеуказанную твердую дисперсную кампо- ств зицию соединения FR-900506 (2 г), Пример 8.

Соединение FR-900506 0,5 r

Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,5 г 20

Лактоза 1,0г

Натриевая соль кроскармеллозы 0,5 г

Всего 25г вэ

Соединение FR-900506 (0,5 r) растворя- гид ют в этаноле (2,5 мл) и прибавляют гидро- 25 пол ксипропилметилцеллюлозу (0,5 r) с доб получением суспензии. К этой суспензии прибавлярт лактозу (1,0 r) и натриевую соль ляю кроскармеллозы (0,5 r).

Затем органический растворитель уда- 30 же ляют выпариванием. Остаток сушат при по- вак ниженном давлении 10 час в вакуумной ми сушке, перемалывают 2 мин на кофемолке, тем пропускают через сито (60 меш) и получают ука вышеуказанную дисперсионную компози- 35 ком цию соединения FR-900506 (2,5 г).

Пример 9.

Соединение FR-900506

Гидроксипропилметилцеллюлоза. дин

Твердые дисперсионные композиции, 40 содержащие два вышеуказанных ингреди- дин ента в различных соотношениях, получают следующим образом. 9005

Соединение FR-900506 (1 r) растворяют в этаноле (10 мл) и прибавляют гидроксип- 45 ропилметилцеллюлозу (в количестве 0,5 г, 1 вод г, 3 г или 5 г) с получением суспенэии. Орга- ши нический растворитель выпаривают из сус- чер пензии, остаток сушат в вакуумной сушке 10 нач ч при пониженном давлении, перемалывают 50

2 мин на кофемолке и пропускают через сито (32 меш,) с получением вышеуказанной твердой дисперсионной композиции, имеющей следующие соотношения ингредиентов.

Отношение соединения FR-900506: гид- 55 роксипропилметилцеллюлоза по массе со- пол ставляет 1:0,5, 1:1, 1:3 и 1:5.

П ример10.

Вещество FR 900506 0.5 r

Гидроксипропилиетилцеллкалоаа 0,5 г

1826977

12 жали без пищи ночь по перекрестной модели. Концентрацию соединения FR-900506 в плазме крови определяют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления через 1,2,4 и 6 ч после введения.

Ниже представлены значения концентрации вещества FR-900506 в плазме в каждый момент времени:

Время. ч

Концентрация в плазме, мкг/мл

0,44

0,69

0,53

0,45

2

Сравнение данных растворимости соединения FR-900506 в композициях полученных при различных массовых соотношениях

FR-900506 — соединения и водорастворимого целлюлозного полимера приведены в табл. 2.

Испытываемые композиции SDF-1

SDF-3 были получены способом, аналогичным описанному в примере 6.

Способ испытаний, Испытания на растворимость проводили с использованием 10 мл воды в качестве аналитического раствора, и растворенное количество соединения FR-900506 через определенные промежутки времени после начала каждого испытания на растворимость измеряли с помощью жидкостной хроматографии при высоком давлении, в режиме перемешивания при 25 С.

Результаты испытаний показали, что в любам случае 80Г-1-SDF-3:

1) растворенные количества соединения

FR-900506 максимально возрастали, по сравнению с тем случаем, когда соединение

FR-900506 было взято отдельно (примерно в

25 раз):

2) растворенные количества соединения

ГР-900506 были почти равными через час после начала испытания на растворимость, и

3) высокая степень перенасыщения сохранялась в течение 2 часов после начала испытания на растворимость, Для сопоставления растворимости FR900506 вещества — в твердом дисперсном составе на основе водорастворимого целлюлозного полимера по настоящему изобретению и — в твердом дисперсном составе на основе водорастворимых полимеров, отличных от используемого в предлагаемом изобретении, таких как поливинилпирролидон (ПВП) и полиэтиленгликоль (ПЭГ), которые оба известны как обычные водорастворимые дисперсные полимеры, были испытаны следующие композиции: а) Твердый дисперсный состав (ТДС)

FR-900506 вещество 45 мг

Оксипропилметилцеллюлоза 45 мг

Натрийкроскармеллоза 45 мг

5 Натрийпроскармеллоза 45 мг

Лактоза 90 мг

ТДС соответствует рецептуре по примеру 3. б) Твердый дисперсный состав А (ТДС-A)

10 FR-900506 вещество 45 мг

Поливинилпирролидон 45 мг

Натрийкроскармеллоза 45 мг

Лактоза 90 мг

В данном составе вместо оксипропилме15 тилцеллюлозы по настоящему изобретению применяли равное количество поливинилпирролидона. в) Твердый дисперсный состав В (ТДС-В)

FR-900506 вещество 45 мг

20 Полиэтиленгликоль 6000 45 мг

Натрий кроскармеллоза 45 мг

Лактоза 90 мг

В данном составе вместо предлагаемой оксипропилметилцеллюлозы применяли

25 равное количество полиэтиленгликоля, Метод испытания, Экспериментальное определение растворимости проведено с использованием

900 мл воды для получения испытуемого рас30 твора. Скорость растворения определяли методом жидкостной хроматографии при высоком давлении при скорости перемешивания 100 об/мин, проводя измерения спустя определенное время после начала

35 каждого опыта по определению растворимости.

Результаты испытаний.

Сравнение скоростей растворения в / $ для каждого момента времени показа40 ло, что композиция ТДС по настоящему изобретению обеспечивает высокую концентрацию FR-900506 вещества, и перекристаллизация этого вещества в растворе отсутствует даже спустя 24 ч. Напротив, кон45 центрация ТДС-А и ДТС-В начинает уменьшаться спустя 4 или 5, постепенно все падая и падая; и происходит перекристаллизация значительной части FR 900506 вещества.

Формула изобретения

1. Способ получения твердой дисперсной композиции, включающий смешение водорастворимого целлюлозного полимера с биологически активным соединением в органическом растворителе с последующим уда55 лением растворителя и измельчением смеси, отличающийся тем, что, с целью получения композиции обладающей иммунодепрессивной активностью, образующей стабильные при хранении растворы, в качестае водорастворимого целлюлозного пол1826977

Таблица 1

Таблица 2

Твердые дисперсные композиции для испытаний

+-гидроксипропилметилцеллюлоза

Составитель О. Рокачевская

Редактор Т.Никольская Техред М.Моргентал Корректор С.Лисина

Заказ 2329 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 имера используют гидроксипропилметилцеллюлозу. в качестве биологически активного соединения — 17-аллил-1,14-дигидрокси»12(2(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил) -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-(22.3.1.

04"- актакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (соединение FR-900506), при массовом соотношении гидроксипропилметилцеллюлоэы и укаэанного соединения 0,5-5,0.1,0 и смешение осуществляют введением гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор укаэанного соединения в органическом растворителе.

2, Способ по и. 1,отл и чаю щи йс я тем, что в суспензию, полученную после введения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения, вводят наполнитель. например, лактозу и/или дезинтегрирующий агент, например Na-соль к роска рмелозы.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в суспензию, полученную после введения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения, вводят органический

10 растворитель до получения раствора.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в полученном растворе суспендируют наполнитель, например, лактозу и/или дезинтегрирующий агент, например Na-соль

15 кроскармелозы.