Способ получения производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина ф-лы RNH2° «,(010Н зА где Ri, R2 и Рз - одинаковые или различные и каждый - Н или низшей алкильной группой с Ci-s, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли, обладающих антибактериальной активностью. Цель - разработка способа получения соединений , обладающих указанной активностью . Получение ведут реакцией соответствующего галогенпроизводного хинолина с аммиаком, при необходимости гидролизуют полученное соединение с выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде его фармацевтически приемлемой соли.7 табл.

СОЮЗ COBETCKViX

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ CCP) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4742186/04 (62) 4356754/04 (22) 20.10.89 (23) 14,10,88 (31) 262441; 108840 (32) 16,10,87; 30.04.88 (ЗЗ) JP (46) 23.07.93, Бюл, ¹ 27 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко,Лтд (J P) (72) Дзун-ити Матсумото, Акира Минамида, Масахиро Фудзита, Тохру Хиросе, Дзундзи

Накано и Синити Накамура (JP) (56) Европейский патент № 226961, кл, С 07 D 215/56, 1987.

К. Бюлер. Д. Пирсон Органические сингезы. М.: Мир, 1973, с. 504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОГО СЛОЖНОГО

ЭФИРА, ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ

Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина, обладающих очень высокой антибактериальной активностью.

Известно соединение формулы; с соотг

Р,— и Н

Р, где X является СН, CBr, CCI, CF, ССРз или N, R является Н, катионом или С -б — алкилом

R< является аминогруппой, ío С1-з — алкоксигруппой и три Rz являются независимо Н или С2-c — алкилом, обладающее антибактериальной активностью (1). Известен способ образования аминогруппы заимодействием галогенпроизводных с амином (2), „„ ÄÄ 1830067 АЗ (я)5 С 07 0401/04, А 61 К 31/47, С 07 D 401/04 (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина ф-лы

ИН2О

Š— сОон, — ч, 4» 5

Р, где R „Rz и Кз — одинаковые или различные и каждый — Н или низшей алкильной группой с С1-5, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли, обладающих антибактериальной активностью.

Цель — разработка способа получения соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соответствующего галогенпроиэводного хинолина с аммиаком, при необходимости гидролизуют полученное соединение с выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде его фармацевтически приемлемой соли. 7 табл.

Цель изобретения — синтез новых хинолинпроизводных, обладающих более высокой антибактериальной активностью с использованием известного способа образования аминогруппы.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производного хинолина общей формулы

I2 Р 2 О соон

Р,1 — N и

N з Ь. где R), Rz и Вз являются одинаковыми или различными и каждый из них является атомом водорода или низшей алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или

его фармацевтически приемлемого сложно1830067

55 го эфира или фармацевтически приемлемой соли, заключающимся в том, что осуществля ют взаимодействие соединения формулы: х о

2 COOY

R)-М,,1Ч

N з А где Х является атомом галогена, Y является атомом водорода или низшей алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, и К1, Rg и Кз определены выше с аммиаком и, при необходимости,гидролизуют полученное соединение, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли.

Пред. ага емые ниже и римеры илл юстрируют получение рассматриваемых в настоящем изобретении соединений.

Пример 1. 1-Циклопропил-5,6,7-трифто ро-1,4-ди гидро-4-о ксохи н олин-3-ка р боновая кислота. (1) 38,8 r 2,3,4,6-тетрафторбензойной кислоты обрабатывается хлоридом тионила для получения 36 г 2,3,4,6-тетрафторбензоилхлорида в виде маслянистого вещества, т,кип. 87 — 89 С (36 мм Hg). (2) Полученное соединение (36 r) реагирует с диэтилмалонатом натрия в безводном толуоле до получения диэтил

2,3,4,6-тетрафторбензоилмалоната в виде маслянистого вещества. Затем добавляется вода и каталитическое количество р-толуолсульфокислоты, и смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение

2,5 часа до получения 28,4 г этил 2,3,4,6-тетрафторбензоилацетата в виде масла. Т.кип.

103 — 104 С (3 мм Hg). (3) Полученное в результате соединение (28,4 r) обрабатывается этилортоформиатом и ангидридом уксусной кислоты для превращения его в атил-3-этокси-2-(2,3,4,6-тетрафторо-бензоил)акрилат и это соединение затем обрабатывается циклопропиламино до получения 32,8 г атил 3-циклопропилами но-2-(2,3,4,6-тетрафторбензоил)акрилата, Т.кип, 107 — 108 С. (4) Смесь полученного в результате соединения (33 г), 8,85 г фтористого калия и

100 мл диметилформамида размешивается при 150-160 С в течение 2 часов, и затем охлаждают при комнатной температуре, Затем в смесь добавляется вода (300 мл) и кристаллическое вещество собирается фильтрацией. Затем к этому кристаллическому веществу добавляются хлороформ и вода, и водный слой делается щелочным с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия. Слой хлороформа отделяется и высушивается до получения безводного сульфата натрия. Раствор

40 выпаривается при сниженном давлении, остаток отделяется и очищается при помощи хроматографии на колонках до получения следующих соединений:

Этил 1-циклопропил-5,6,7-трифторо1,4-ди гидро-4-оксохи н ол и н-3-ка рбо ксил ат (2,0 r), г.пл. 220 — 221 С, Этил 1-циклопропил-5,7,8-трифторо1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (27 r), т.пл. 211 — 212 С, (5) Смесь 1,54 г атил 1-циклопропил5,6,7-три фторо-1,4-ди гидро-4-о ксохи н олин

-З-карбоксилата, 8 мл ледяной уксусной кислоты, 6 мл воды и 1 мл концентрированной серной кислоты перемешивается при 120 С в течение 1,5 часа. После охлаждения выпав. шие в осадок кристаллы собираются фильт. рацией и тщательно промываются водой и этанолом до получения соединений (1,34 г);

1-циклоп ропил-5,6,7-трифторо-1,4-дигидро

-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота в виде бесцветных игольчатых кристаллов. T.ïë.

295-297 С (распад).

Пример 2. 1-Циклопропил-5,6-дифторо-7-(4-метил-1-и и и е рази н ил)-1,4-ди гидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота: (1) Смесь 0,41 r борной кислоты и 5 мл уксусного ангидрида подогревается при

80 С в течение 1,5 часов, а затем добавляется 1,25 г 1-циклопропил-5,6,7-трифторо-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновоР кислоты. Смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем выпаривается при пониженном давлении. Осадок рекристаллизуется из хлороформа/этилацетата для получения 1,62 г

1-цикл on роп ил-5,6,7-трифторо-1,4-ди гидро

-4-оксохинолин-3-карбоновая кислотаВ(ОСОСНз)гхелат. Т,пл. выше 300 С. (2) Смесь 441 мг полученного в результате соединения, 0,11 мл 1-метилпиперазина, 017 мл триэтиламина и 4 мл диметилформамида перемешивается при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем реакционная смесь концентрируется до сухости при пониженном давлении.

Остаток растворяется в 2 мл ацетона, а затем добавляется 1,5 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционная смесь концентрируется до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяется в воде, нейтрализуется

1 н. водным раствором NaOH, а затем экстрагируется хлороформом. Растворитель выпаривается при пониженном давлЕнии.

Осадок рекристаллизуется из этилацетата для получения 320 мг 1-циклопропил-5,6дифторо-7-(4-метил-1-и и пера зинил)/1,4-ди1830067 гидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. Т.пл. 253 — 255 С (разложение), Пример 3, 1-Циклопропил-5,6-дифторо-7-(1-и и пер азин ил)-1,4-ди гидро-4-о ксохинолин-3-карбоновая кислота: (1) Смесь 1-циклопропил-5,6,7-трифторо-1,4-ди гидро-4-о ксохи н ол и и-3-ка рба н овая кислота-В(ОСОСНз)2 хелата, 1-формилпиперазина, триэтиламина и этанола перемешиваются при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционная смесь так, как описано в ссылочном примере 2 (2) для получения 1-циклопропил-5,6-дифторо-7-(4формил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой "èñëîòû. Т,пл, 297 — 299 С (разложен.). (2) Смесь 120 мг полученного в результате соединения и 5 мл 20%-ой соляной кислоты перемешивается при 100 — 120 С в течение 1,5 часа. Реакционная смесь выпаривается до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяется в воде и обрабатывается активированным углем.

Раствор подщелачивается водным раствором аммиака. Осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации, промываютсч водой и высушиваются до получения 80 мг

1-циклопропил-5,6-дифторо-7-(1-пиперазин ил)-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-3-ка рбоновой кислоты, Т.пл, выше 300 С, П р л м е р 4. 1-Цлклопропил-5,6-дифторо-7-(3-метил-1-пи перази нилИ,4-ди гидро

-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота:

Смесь 1-циклопропил-5,6,7-трифторо1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-В(ОСОСНз)2хелата, 2-метилпиперазина, триэтиламина и диметилсульфоксида перемешивается при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляется вода, и осажденные кристаллы отделяются путем фильтрации. Затем добавляется 1н, водный раствор NaOH и смесь перемешивается при

80 С в течение 10 млнут, Затем реакционная смесь нейтрализуется уксусной кислотой и осажденные кристаллы отделяются путем фильтрации для получения 1-циклоп ропил-5,6-дифторо-7-(3-метил-1-пиперазин)-1,4-ди гидро-4-оксохи н ол и н-3-карбон овой кислоты.

Пример 5. 1-Циклопропил-5,6,7-дифто ро-7-(цис-3,5-ди метил-1-и и и е разин ил)-1.

4-диглдро-4-оксохиколин-3-карбоновая кислота:

0,32 г 1-циклопропил-5,6,7-трифторо1,4-ди идр0-4-оксоxèíoëèí-3-карбоновая кислота -В(ОСОСНз)2хелата растворяется в

6 мл диметилформамида. Во время перемешивания этого раствора при охлаждении льдом в него добавляется раствор 89 мг

20 15

55 цис-2,6-диметилпиперазина и 0,13 мл триэтиламина в 2 мл диметилформамида, эта смесь размешивается в течение 30 минут.

Затем смесь в течение ночи перемешивается при комнатной температуре в течение 40 минут и в нее добавляется 3 мл конц. соляной кислоты. Затем смесь быстро перемешивается при комнатной температуре.

Кристаллы отфильтровываются и растворяются в 10% водном растворе уксусной кислоты, рН раствора доводится до значения 8 с помощью 1н.водного раствора NaOH. После охлаждения льдом кристаллы отделяются путем фильтрации. Затем кристаллы растворяются в 1н, водном растворе NaOH, рН раствора доводится до значения 8 с помощью 10 водного раствора уксусной кислоты и раствор охлаждается льдом.

Кристаллы выделяются путем фильтрации и промываются водой для получения 80 мг соединения 1-циклопропил-5,6-дифторо-7(ц и с-3,5-ди метил-1-и и и е раз и н ил)-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, Т.пл, 259 — 260 С.

Пример 6, 5-Амина-1-циклопропил6-фто ро-7-(1-и и п е разин ил)/1,4-ди гидро-4оксохинолин-3-каобоновая кислота: 1-циклоп и ро пил-5,6-дифто р-7-(1-и и и е рази н ил)-1, 4-ди гидро-4-о кс о хи н ол и н-3-кар бо нова я кислота и 28 нашатырного спирта подогревается при 100 С в течение 48 часов в герметичном сосуде, Реакционная смесь выпаривается до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяется в 1 н. водном растворе NaOH и нейтрализуется 10 ным водным раствором уксусной кислоты, Осажденные кристаллы отфильтровываются для получения 5-амико-1-циклопропил, -6-фто ро-7-(1-п и и е раз и н ил)-1,4-ди гидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты, Т.пл.

214 — 216 С, Пример 7. 5-Амино-1-циклопропил6-фторо-7-(4-метил-1-и и пе разин ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота:

1-циклоп ро и ил-5,6-дифторо-7-(4-метил

-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота аминируется в герметичном сосуде аммиаком-этанолом в соответствии с описанием в примере 6 для получения 5-амина-1-циклопропил-6-фторо7-(4-метил-1-пи пера зинил)-1,4-ди гидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты, Т.пл.

216 — 218 С.

Пример 8. 5-Амина-1-циклопропил6-фторо-7-(3-метил-1-и и перази нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота:

1-ц и клоп ро и ил-5,6-дифто ро-7-(3-метил

-1-пи пе рази нил)-1,4-дигидро-4-оксохино1830067 лин-3-карбоновая кислота аминируется в герметичном сосуде аммиаком/диметилформамидом в соответствии с описанием в примере 6 для получения 5-амина-1-циклоп ро и ил-6-фторо-7-(3-метил-1-и и пера зи н ил)

-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-З-ка рбоновой кислоты, Т.пл, 181 — 183 С.

Пример 9, 5-Амино-1-циклопропил6-фто ро-7-(ци с-3,5-диметил-1-пиперазини)-1,4-ди гидро-4-о ксохи н олин-3-ка рбоно вая кислота:

1- Ци кл о п р о п ил-5, 6-дифто р-7-(ц и с-3,5ди метил-1-п ип ерази нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота и 287ный раствор водного аммиака нагревается в гермет.,чном сосуде при 100 С в течение

48 часов. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении, К остатку добавляется 1н. водный раствор гидроокиси натрия, а нерастворившееся вещество удаляется фильтрацией. Для получения рН 8 к фил ьтрату добавляется 10 Д-н ы и водный растор уксусной кислоты, и эта смесь экстрагируется хлороформом. Экстракт высушивается и концентрируется. К остатку добавляется ацетонитрил и смесь охлаждается льдом. Кристаллы отделяются путем фильтрации и рекристаллизуются из водного раствора аммиака для получения 5-амино-1-циклоп ропил-б-фторо-7-(цис-3,5-диме— тил-1-и и п е рази н ил)-1,4-ди гидро-4-о ксохинолин-3-карбоновая кислота. Т.пл, 253—

254 С.

Пример 10. 5-Амино-1-циклопропил6-фто р-7-(ци с-3,5-ди метил-1-п и п е разин ил)

-1,4-ди гидро-4-о ксох и н ол и н-3-ка рбо н о ва я к и слота, (1) Этил-1-циклоп ропил-5,6-дифтор-7(ци с-3,5-ди метил-1-) и и и е раз и н ил)-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат и 287;ный водный раствор аммиака нагревают при 100 С в течение 24 часов в герметичном сосуде. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают этил-5-амино-1-циклопропил-6фтор-7-(цис-3,5-диметил-1-пип еразинил)1,4-ди гидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат, т.пл, 194 — 196 С. (2) Смесь концентрированной серной кислоты, ледяной уксусной кислоты и воды (1:8:6) добавляют к вышеполученному соединению и смесь нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь обрабатывают как в примере 9 и получают

5-а ми но-1-циклоп ро и ил-б-фтор-7-(цис-3,5ди метил-1-п и пер аз и н ил)-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т,пл, 253-254 С, 5

Химиотерапевтическая активность и некоторые другие свойства соединений, рассматриваемых в настоящем изобретении, иллюстрируются примерами 11 — 17, приведенными ниже. Были проведены испытания соединений:

Соединение:1:5-амино-1-циклопропил6-фто ро-7-(1-и и и е раз и н ил)-1,4-ди гидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединение 2: 5-амино-1-циклопропил. б-фторо-7-(цис-3,5-диметил-1-пиперази н ил)-1,4-ди гидро-4-оксохи н олин-3-ка рбоновая кислота, Соединение 3: 5-амина-1-циклопропил.

6-фтор-7-(3-метил-1-и иперазинил)-1,4-диги дро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединение А: 1-циклопропил-6-фторо7-(1-пиперазинил)1-4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновокислый гидрохлорид.

Соединение В; 5-амино-1-циклопропил6,8-дифторо-7-(1-п и пера зи н ил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Пример 11. В табл. 1 представлены данные об антибактериальной активности соединений in vitro. В таблице даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) (мгlмл), рассчитанные для свободных оснований. Минимальные ингибирующие концентрации определялись методом двухкратного разведения в агаре. Одна петля ночной культуры испытываемых организмог.

Mueller — Hinlon бульоне инокулируется на

10 мл слоя препаратсодержащего arapa в чашки Петри. Бактериальный инокулят содержит приблизительно 10 колониеобразующих единиц. Бактериальный рост наблюдался после 20-часового инкубирования при 37 С. MIC определялась как самая низкая концентрация лекарственного средства, при которой видимый бактериальный рост прекращался.

Пример 12. in vivo — эффективность лекарственного средства против общей инфекции при испытании на мышах показана в таблице 2.

Каждое соединение было суспендировано в 0,4 карбоксиметилцеллюлозе. Каждая из этих суспензий вводилась перорально мышам, зараженным каждым из испытываемых микроорганизмов при условиях, описанных ниже,и средняя эффективная доза (ЕОю) рассчитывалась методом анализа единиц вероятности. Цифры, приведенные в таблице, означают величину

EDgo (мг/кг), рассчитанную для свободных оснований.

Экспериментальные условия.

Мыши; самцы (Std — ddy), вес около 20 г

Инфекция: Staphylococus aureus 50774

1830067

Внутривенная инфекция 5 х 10 кл. на мышь, суспендированных в физиологическом растворе, Streptococcus pneumoniae 1 Menfeid

Внутрибрюшинная инфекция 3 х 10 кл. на мышь, суспендированных в бульоне из сердечно-мозгового экстракта.

Streptococcus pyogenes А 65 . Внутрибрюшинная инфекция 3 х 10 кл, на мышь, суспендированных в бульоне из сердечно-мозгового экстракта.

Pseudocuonus aeruginosa 12

Внутрибрюшинная инфекция 5 х 10 кл. з на мышь, суспендированных в трипотосинизированном бульоне с 4 муцином, Лекарственная терапия:

Четыре раза: сразу после инфекции, через 6, 24, 30 часов после введения для

Streptocuccus pneumoniae 1

Два раза: сразу после инфекции и через

6 часов поле введения других микроорганизмов.

Наблюдение: Наблюдения проводились в течение 14 дней после введения

Staphylococcus aureus 50774 и

Streptococcus pneumoniae 1 в течение 7 дней после введения других микроорганизмов.

Пример 13, B табл, 3 представлены данные активности против микоплазмы. В таблице даны минимальные ингибируюшие концентрации (MIC), (мкг/мл), рассчитанные для свободных оснований, MIC определялись методом двухкратного разведения в arape. При испытаниях использовались среды: бульон Chanock u агар (PPI D-бульон и агар (Difco) с добавлением 20 лошадиной сыворотки и 10 свежего дрожжевого экстракта). 2 — 3-дневный бульон с культурой микроорганизмов разбавляют бульоном Chanock до клеточной плотности около 10 кл,/мл. Одна петля (около 1 MKM) разбавленной среды организмов рассеивается по чашкам Петри с 10 мл агара Chanock, содержащим лекарственный препарат, при этом используется многоточечный инокулятор (Cathra International).

Чашки Петри инкубируются при 37 С в течение 7 дней и 2 дней для Mycoplasma

Pneumoniae и другие Mycoplasma spp, соответственно. Инкубация проводится в анаэробной среде с использованием анаэробной системы Caspak (BBL) для микроорганизмов. M. Buccale, М. fermentas, М.

hominis, М. orale и М.Salivarium в аэробной среде для других Mycoplasma sp,ð. MIC определялась как самая низкая концентрация лекарственного средства, при которой не отмечалось роста микроорганизмов.

Пример 14. В табл, 4 представлены данные активности соединений против бак5

55 терий Chlamydia, В таблице даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) (мкг/мл), рассчитанные для свободных оснований.

MIC определялись следующим образом.

МсСоу-клетки свежекультивируются в минимальной питательной среде Игла(ЕМЕМ), содержащей добавленную в нее 4 сыворотку эмбриона коровы и 0,03 L-глутамина. Эти клетки трипсинируются и суспендируются в той же культуральной среде при клеточной концентрации (1 — 2) х х10 кл/мл. 1 мл клеточной суспензии вносится пипеткой в плоскодонные llJlacTMac совые пробирки (14 мм в диаметре), содержащие покровное стекло (12 сс в дизетре), Пробирки помещают в 5 COz-инкубатор и инкубируют при 36 С в течение 20 часов. Затем в каждую пробирку добавляют

0,5 мл суспензии, содеожащей Chlamidia (приблизительно (1 — 4).10 единиц, образующих теловключения) и центрифугируют при

1500 r в течение 60 мин. Затем пробирки инкубируют при 36 С в течение 1 часа. Потом среду заменяют 1 мл ЕМЕМ, которая содержит 8 сыворотку эмбриона коровы, 0,03 1.-глутамина, 1 мкг/мл циклогексамида, 0,5 глюкозы, а также лекарственные вещества в различных концентрациях. После инкубации при 36 С в течение 40 — 48 часов клетки на покровных стеклах окрашиваются раствором Gimsa. Тела, включенные в клетки на покровных стеклах, исследуются при помощи микроскопа при увеличении

200 — 400. MIC определялась как самая низкая концентрация лекарственного средства, при которой не отмечалось никаких включений тел во всех клетках на покровных стеклах.

Пример 15 (острая токсичность).

Суспензия, содержащая каждое из соединений, рассматриваемых в настоящем изобретении, при различных концентрациях вводилась перорально мышам-самцам (ddy) в дозе 0,1 мл на 10 г веса тела. Количество умерших мышей подсчитывалось в течение

7 дней, а затем по методу Behurns — Kaerber рассчитывалась средняя летальная доза (LDso, мг/кг). Результаты этих расчетовприведены в таблице 5.

Пример 16, B табл. 6 приводятся данные фотоустойчивости соединений в водных растворах.

Каждое соединение растворялось в 0,1 н, соляной кислоты для получения кислого раствора (0,3 мг/кг для соединений 2; 0,5 мг/мл для других соединений) или в 0,1 н. водном NaQH для получения щелочного раствора (0,5 мг/мл для всех соединений). Раствор, содержащийся в 10 мл бесцветной

1830067 х о р - coov 1-Н,Н .-

Таблица 1

Антибактериальная активность in vitro тамм

canginosa

bacterium s

P †72 колбе, был подвергнут облучению светом флуоресцентной лампы (6000 люкс) в течение 100 часов при 20 С, Концентрация соединения в раствор определялась до и после

100 часов облучения при помощи жидкост- 5 ной хроматографии высокого разрешения.

Данные, приведенные в таблице, показывают количество оставш locs соединения (в %) после 100-часового облучения.

Пример 17, Суспензию, содержащую 10 каждое из соединений, водили орально мышам в дозе 5 мг/кг. Мочу собирали в течение

24 часов после введения суспензии.

Уровень соединения в моче определяли методом пластинчатых разводок культур 15 микробоь в чашке, используя Escherichia

coli Кр. в качестве индикатора организмов, Формула изобретения

Способ получения производного хинолина общей формулы

R инго г — соон

PRi NNVNN

R, 1 где R1, К2 и Кз — одинаковые или различные и каждый из них является водородом или низшей алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, 30

eas 209 Тсеаз Terajum

ureas ¹ 80

dermidis Nogenes Cook

i NlHJ Tc — 2

oii р — з 101

marcescens

F03736 или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемойсоли, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы где Х вЂ” галоген;

Y — водород или низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 5 атомов углерода;

R1, R2 и R3 имеют указанные значения, с аммиаком, при необходимости гидролизуют полученное соединение с выделение целевого продукта в свободном виде, или в виде его фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам

16,10,87 R1, Кг и Кз — одинаковые и каждый из них водород, R1 низший алкил, имеющий от 1 до 5; Rz и Кз— водород

30.04.88 R1 — водород;

К u Rs — низший алкил, имеющий от 1 до 5 а омов углерода;

R1 водород; К2 водород, Кз низшиЙ алкил, имеющий от 1 до 5 атомов углерода.

14

1830067

13

Таблица2

in viva антибактериальная активность при испытаниях на мышах с общей инфекцией

Таблица 3

Активность против микоплазм

Таблица 4

Активность против chlamydia

Таблица 5

Острая пероральная токсичность для мышей

1830067

16

Таблица 6

Фотоустойчивость в водных растворах

Таблица 7 ч с

Мочевыделение на мышах

Соединение С: 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

15

25

Составитель Г, Жукова

Техред М, Моргентал Корректор П. Гереши

Редактор О. Павлова

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2489 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5