Способ получения производных пиридинкарбоксамидов

 

Использование: в качестве веществ, обладающих противосудорожной .активностью . Сущность изобретения: продукт: производные :;гшридинкарбоксамидов флы I, Н3С J R.-/ CONH- 1 N Н3С где R - метил, хлор или метиламиногруппа. Реагент 1: 2,6-диметиланилин. Реагент 2: «Чр-сох соединения ф-лы II, где R-метил или хлор, Х-хлор, бром или -ОН. Реагент 3: метиламин. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии органического основания, такого как триэтиламин. ф-лы I, II соответственно. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5!)5 С 07 О 213/82

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ нс я,," -соннф я, ñîõ

НЗС я; -сонно .НЗ (21) 4830185/04 (22) 29.06.90 (46) 23.08.93. Бюл. М 31 (31) 374680 (32) 30.06.89 (33) US (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Дэвид Вейн Робертсон (US) (56) Патент США !Ф 4361572, кл. С 07 О 211/78, 1982, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХХ ПИ РИДИН КАРБОКСАМИДОВ (57) Использование: в качестве веществ, обладающих противосудорожной актив-. ностью. Сущность изобретения: продукт: производные . пиридинкарбоксамидов флы 1, Изобретение относится к получению новых производных пиридинкарбоксамидов общей формулы где R> — метил, хлор, метиламиногруппу, обладающих противосудорожной активностью.

Целью изобретения является разработка, на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих более селективной противосудорожной активностью при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следующИми примерами.

„„. Ж„„1836351 АЗ

НЗС где R — метил, хлор или метиламиногруппа.

Реагент 1: 2,6-диметиланилин. Реагент 2: соединения ф-лы ll где R-метил или хлор, Х-хлор. бром или -ОН. Реагент 3: метиламин.

Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии органического основания, такого. как триэтиламин, ф-лы !, !! соответственно. 1 табл.

Пример 1. 6-Хлор-N-(2,6-диметилфенил)-3-пиридинкарбоксамид 25 r 6-хлорникотиновой кислоты примерно в 300 мл ацетона обрабатывают 22,6 мл тризтиламина. Реакционную смесь охлаждают примерно до — 10 С с помощью бани лед-метанол.

Раствор 15,5 мл этилхлорформиата в ацетоне прибавляют к смеси с такой скоростью, чтобы температура не превышала 0 С. После 2 ч перемешивания на холодной бане прибавляют раствор 38,5 г 2,6-диметиланилина примерно 150 мл ацетона при температуре ниже 0 С. После прибавления смеси дают в течение ночи нагреваться до комнатной температуры. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, Органический слой промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным раствором бикарбоната натрия, водой (дважды) и насыщенным раствором хлорида натрия.

1836351

Органический раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 30,5 r твердого продукта. Кристаллизация из системы метанол-вода дает 14,6 г названного целевого продукта, т,пл. 165-1 66 С.

Найдено, 7, .С 64,34: Н 5,27;. N 10,55.

С14Н1зС®гО, Вычислено, : С 64,50; Н 5,03; N 10,74.

Пример ы 2-3. Следующие соединения были получены иэ подходящих производных никотиновой кислоты и соответствующих анилинов согласно методике примера 1 °

2. N-(2,6-Диметилфенил)-6-метил-3-пиридинкарбоксамид 30"-,ь выход т.пл. 164165 С, Найдено: С 74,75, Н 6,43, N 11,44.

С15Н15йгО

Вычислено, (: С 74,97, Н 6,71, N 11,66;

3. N-(2-Хлор-6-метилфенил}-6-метил-3пиридинкарбоксами 7g, выход т.пл. 111ф12 С.

Найдено, : С 64,74; Н 5,30; N 10,80, С14Н 1зСнчгО.

Вычислено, . С 64,50; Н 5.03; N 10,74.

Пример 4. 6-(Метиламино)-N-(2,6диметилфенил)-3-пиридин-карбоксамид.

Раствор 5 r 6-хлор-N-(2,6-диметилфенил)3-пиридин карбоксамида и 6 г метиламина (407 водный раствор) в 100 мл этанола нагревают в закрытом реакционном сосуде при 250 С 72 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме и перекристаллизовывают продукт из этанола,. получая 2,8 r названного целевого соединения т.пл. 207-209 С.

Найдено, : С 70,43; Н 6,85; N 16,36, С15Н17ЙЭО, Вычислено, О »: С 70,56; Н 6,71; N 16,46.

Соединения формулы 1 это антиконвульсанты с широким терапевтическим соотношением и длительным периодом полураспада и, таким образом полезны при лечении и предупреждении конвульсий у млекопитающих. Более того, эти соединения имеют пониженную способность взаимодейcT8oBBTb с энзимами, метаболизирующими лекарства по сравнению с некоторыми амидами-антиконвульсантами. 3ти соединения эффективны против приступов сокращения разгибателя вызываемых максимальным электротоком. Их активность при снятии вызванных электрошоком конвульсий была продемонстрирована следующим образом, Н З( где R1 — метил, хлор или метиламиногруппа, отличающийся тем, что 2,6-диметиланилин ацилируют соединением общей формулы I I

45 р,-с -COx

55 где R1 — метил или хлор, Х вЂ” хлор, бром, или -ОН с последующим выделением целевого продукта, или соединение I, где R1 — хлор, подвергают взаимодействию с метиламином, для получения соединения I. где R1 — метиламиногруппа.

В опытах по снятию вызванных электрошоком конвульсий испытуемые соединения суспендировали в масле акации и вводили каждому из 10 самцов мышей стандартной линии "Сох" в определенной дозе. Через

30-180 минут после введения соединения мышей подвергали 0,2 сек 50 миллиампер электрошоку. Сразу после электрошока фиксировались конвульсии или смерть и on10 ределялось ЕД5о для каждого соединения как доза, предупреждающая появление конвульсий у половины животных сразу после электрошока. Для сравнения, 18 миллиампер обычно достаточно для появления кон15 вульсий примерно у половины контрольных животных, при 50 миллиампер почти все контрольные животные (получившие только жидкий наполнитель) умирали. Результаты теста сведены в таблицу в виде значений

20 ЕД5о вычисленных при компьютерной ин.терполяции определенных доз на время, оказавшееся оптимальным по эффекту после дозировки.

Из данных таблицы следует, что соединения примеров 2 и 4 приблизительно в 3-4 раза являются более активными по их оптимальному эффекту торможения конвульсий, вызываемых электрошоком. Кроме того, по времени данного оптимального эффекта, 30 они являются более длительно действующими, чем известное соединение, Формула изобретения

Способ получения производных пиридинкарбоксамидов общей формулы I

НЗ й;4 -саин- ф

183 б351

* Оральная дозировка (кормление через желудочный зонд).

*+ Время (между введением лекарства, и применением электрошока).

Составитель И,Бочарова

Редактор Т.Иванова Текред М.Моргентал Корректор Л.Ливринц

Заказ 3004 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина. 101