Способ получения амидов имидазо(4,5-b) хинолинилоксиалкановых кислот или их фармацевтически применяемых солей

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: способ получения амидовимидазо (4,5-в) хинолинилоксиалкановых кислот ф лы I, где R₁, R₂, R₃, n имеют соответствующие значения, взаимодействием карбоновой кислоты формулы II, где R₁ и n имеют соответствующие значения, с амином ф лы III, где R₂, R₃ имеют соответствующие значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Структура соединений ф лы I III 1 табл.

Изобретение относится к гетероциклическим углеродным соединениям, обладающим лекарственными и биологически активными свойствами, к их получению и использованию. В частности, изобретение касается ряда новых амидов 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо(4,5-b) хинолинилоксиалкановых кислот, в которых основной азотный атом внедрен в амидную группу. Производные амидов алкановых кислот являются ингибиторами фосфодиэстеразы, веществами, препятствующими агрегации тромбоцитов крови, и агентами, стимулирующими деятельность сердца.

Известен гетероцикл 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо(4,5-b) хинолин нижеприведенной формуле, иначе называемый 1,3-дигидро-2Н-имидазо (4,5-b)хинолин-2-он [1] ^O (I) Производные формулы (I), характеризующиеся циклической АМФ фосфодиэстеразной ингибирующей активностью, получали и исследовали с целью изучения ингибирования ими агрегации тромбоцитов и свойств стимулирования деятельности сердца.

Известны производные 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо(4,5-b) хинолиниловых простых эфиров формулы = O (II) где R₁ водород, низший алкил, бензил; R₂ водород, галоген, низший алкил, низшая алкоксигруппа; Alk алкилен; у гидроксильная группа и ее сложные эфира алкановых или аралкановых кислот, окасокетонная группа, диалкиламиногруппа, карбоксигруппа и сложные эфиры, карбоксамидные группы, алкоксигруппа, этаноламины и их циклические карбаматы, терразолил и необязательно замещенный фенилсульфонил [2] Известны 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо(4,5-b)хинолиновые соединения, включающих аминные производные формулы = O (III) где R₁ водород, низший алкил; R₂ водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа, галоген, водород, низший алкил, алканоил, фенилалканоил, где фенил необязательно является замещенным галогеном, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой; R₃ и R₄ соединяют вместе для образования морфолинила, пиперединила или пирролидинила, необязательно замещенного группой -CO₂R₅ или группой -NR₅R₆ где R₅ водород или низший алкил; R₆ водород, низший алкил, циклоалкил, y-R₇ пиперазинила, где R₇ группа -CO₂R₈, где R₈ низший алкил, фенил, необязательно замещенный атомами водорода в количестве до 2, низший алкил или низшая алкоксигруппа, фенилалканоил из 7-10 атомов углерода, где фенил является незамещенным или независимо замещенным атомами галогена в количестве до 2, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой [3]
Известна серия 1,3-дигидро-2Н-имидазо(4,5-b)хинолин-2-онов, включающих производные формулы
^O
(IV) где R₁ низший алкил, низшая алкоксигруппа, трифторометил; R₂ водород, галоген, низший алкил, низшая алкоксигруппа; R₃ водород, галоген, низший алкил, низшая алкоксигруппа; R₄ водород или низший алкил [4]
Известны гетероциклические соединения, обладающие эффектом ингибирования фосфодиэстеразы и свойством препятствовать агрегации тромбоцитов, например тетрагидроимидазо(1,2-b) хиназолин-2-она формулы

(V)
Беверунг И. и др. описывает ряд соединений, пригодных для использования в качестве агентов, препятствующих агрегации тромбоцитов в крови и/или обладающих гипотензивными свойствами, и/или бронхолитическими свойствами, из класса тетрагидроимидазо (2,1-b)хиназолин-2-онов [5] Особенно предпочтителен анагрелид [6] формулы
_O
(VI)
Известен ряд тетрагидроимидазо(2,1-b)хиназолин-2-онов формулы, являющихся ингибиторами агрегации тромбоцитов крови и обладающих кардиотоническим действием [7]
=O
(VII)
Представителями этих соединений являются RO 15-2041 (R₄-CH₃; R₃-H; R₂-6-CH₃; R₁-7-B) и RO 13-6438 (R₄-CH₃; R₃-H, R₂-6-CH₃; R₁-H).

Известна серия тетрагидроимидазо(2,1-b)хиназолин-2-оновых производных как ингибиторов циклической АМФ фосфодиэстеразы, пригодных для использования в качестве тромбообразующих агентов [8] Среди описанных соединений имеется амид формулы, идентифицированный как RS 82856
(CH₂)₃O
(VIII)
Известны тетрагидроимидазо(2,1-b)хиназолин-2-оны [9] являющиеся ингибиторами циклической АМФ фосфодиэстеразы, пригодные для использования в качестве антитромбогенных агентов, формулы

(IX)
Однако указанные соединения обычно характеризуются ограниченной растворимостью в воде, кислых или щелочных средах и обычных органических растворителях. Например, соединение формулы (II) 1-[4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b] хинолин-7-ил)окси] -1- оксобутил] -4-фенилпиперазин имеет растворимость менее чем 0,01 мг/мл воды или 2 н. HCl.

Предлагаемое изобретение касается нового ряда производных 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо(4,5-b)хинолина,включающих боковую цепь из амида 7-оксиалкановой кислоты, где амидная группа содержит основной азот дополнительно к амидному азоту. Эти соединения обладают повышенной растворимостью в воде по сравнению с производными хинолиниловых простых эфиров формулы (II). В нижеприведенной формуле показаны соединения по настоящему изобретению и используемая здесь нумерация в системе колец.

(X) где n 3-5; R₁ водород или алкил из 1-4 атомов углерода; R₂ водород; R₃ 1-пиперидинилэтил, 1-бензилпиперидин-4-ил, 4-(1-пиперидинил)пиперидин, (1-алкил-2-пирролидинил)алкил, где алкил содержит 1-4 атома углерода, 3-хинуклидинил; R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-R₄-пиперазин-1-ил, где R₄- алкил из 1-7 атомов углерода, алкоксиэтил из 3-7 атомов углерода, пиридинил, пиримидинил, тетрагидропиранилметил, триенилметил, циклоалкил -(CH₂)_m, где m 0 или 1, циклоалкил содержит 5-7 атомов углерода, исключая случай m 0, когда циклоалкил имеет 7 углеродных атомов, бензил, 4-фторбензил, 3-трифторометилбензил, 4-алкоксибензил, где алкоксигруппа содержит 1-4 атома углерода.

Другой вариант изобретения относится к фармацевтически приемлемым композициям, включающим соединение формулы (Х), совмещенное по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем.

Последующий вариант настоящего изобретения относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы и агрегации тромбоцитов крови у млекопитающих, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (Х) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитаюащим, нуждающимся в таком лечении.

Еще один вариант настоящего изобретения относится к способу повышения сердечной инотропной активности, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (Х) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающим, нуждающимся в таком лечении.

Соединения по настоящему изобретению включают соединения формулы

(XI) где n 3-5; R₁ алкил из 1-4 атомов углерода; R₂ водород; R₃ 1-пиперидинилэтил, 1-бензилпиперидин-4-ил, 4-(1-пиперидинил)пиперидин, (1-алкил-2-пирролидинил)алкил, где алкил содержит 1-4 углеродных атома, хинуклидинил; R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-R₄-пиперазин-1-ил, где R₄ алкил из 1-4 атомов углерода, алкоксиэтил из 3-7 атомов углерода, пиридинил, пиримидинил, тетрагидропиранилметил, тиенилметил, циклоалкил-(СН₂)_m, где m 0, или 1, циклоалкил содержит 5-7 атомов углерода, исключая случай m 0, когда циклоалкил содержит 7 углеродных атомов, бензил, 4-фторобензил, 3-трифторометилбензил, 4-алкоксибензил, где алкоксигруппа содержит 1-4 углеродных атома, или их фармацевтически приемлемые соли.

Термин "алкил" относится к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода. Например, там, где алкил содержит 1-4 атома углерода, включены следующие группы: метиловая, этиловая, н-пропиловая, изопропиловая, н-бутиловая, вторбутиловая и третбутиловая.

Термины "алкил из 1-4 атомов углерода" и "низший алкил" используют как взаимозаменяемые, а конкретные термины могут быть представлены с помощью обычных символов, например Ме=СН₃, EtC₂H₅ и т.д.

Термин "алкоксигруппа" относится к простым эфирам с обозначенным числом атомов углерода. Например, алкоксигруппы из 1-4 атомов углерода называются метокси-, этокси-, изопропокси- и третбутоксигруппами.

В соответствии с настоящим изобретением соединения, характеризуемые формулой (XI) и их фармацевтически приемлемые соли, которые готовят добавлением кислот, получают способом, включающим следующие основные стадии:
а) связывание карбоновой кислоты формулы
где R₁ низший алкил; n 3-5, с амином формулы
H-N
(XII) где R₂ водород; R₃ 1-пиперидинилэтил, 1-бензилпиперидин-4-ил, 4-(1-пиперидинил)пиперидин, (1-алкил-2-пирролидинил)пиперидин, где алкил содержит 1-4 углеродных атома, 3-хинуклидинил; R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-R₄-пиперазин-1-ил, где R₄- алкил из 1-7 атомов углерода, алкоксиэтил из 3-7 атомов углерода, пиридинил, пиримидинил, тетрагидропиранилметил, тиенилметил, циклоалкил-(СН₂)_m, где m 0 или 1, циклоалкил содержит 5-7 атомов углерода за исключением случая m 0, когда циклоалкил содержит 7 углеродных атомов, бензил, 4-фторбензил, 3-трифторометилбензил, 4-алкоксибензил, где алкоксигруппа содержит 1-4 атома углерода;
б) превращение свободного основания соединения формулы XI в фармацевтически приемлемую соль, когда это требуется.

Для связывания карбоновой кислоты и амина применяют обычные методы ацилирования, такие как взаимодействие метилового эфира соединения формулы XI с соединением формулы XII.

Амины формулы XII получали из коммерческих источников или синтезировали из N-формилпиперазина, как описано ниже. Таким образом, N-формилпиперазин формулы XIII алкилировали с помощью соединения формулы XIV, затем гидролизовали замещенный пиперазин, получая моноалкилированное пиперазиновое промежуточное соединение (XV). Алкилгалиды получали из коммерческих источников или синтезировали из соответствующего спирта путем взаимодействия с хлористым тионилом.

R₂CH₂XNCHNCHO RNH
Предпочтительный метод связывания карбоновой кислоты с амином формулы (XII) состоит в использовании дифенилфосфорилазида в диметилформамиде (ДМФА) в присутствии каталитического количества 4-диметиламинопиридина 2-4-кратного молярного эквивалента органического основания, такого как триэтиламин.

Амиды формулы XI обычно отделяются от реакционной среды при перемешивании и их выделяют путем разбавления реакционной смеси водой и отфильтровыванием продукта. Амиды, растворимые в ДМФА, высаживают добавлением воды и собирают фильтрованием. Очистку соединений формулы XI осуществляют перекристаллизацией из водного ДМФА.

Для превращения соединения формулы XI в виде свободного основания в соль используют обычные методы. Например, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы XI получают обработкой основания этой формулы выбранной кислотой, предпочтительно в метаноле. Соли могут быть также получены метатезисом или обработкой ионообменной смолой в условиях, когда анион одной соли соединения формулы XI замещается другим анионом в условиях, которые позволяют отделить искомые образцы, например путем осаждения из раствора, экстракцией в растворитель или пропусканием через ионообменную смолу. Фармацевтически приемлемыми солями, получаемыми добавлением кислот, по настоящему изобретению являются соли, в которых анион не вносит существенного вклада в токсичность или фармакологическую активность соли, они являются фармакологически эквивалентными основаниями формулы XI. В ряде случаев играют роль физические свойства, которые делают их более предпочтительными для приготовления фармацевтических рецептур, такие как растворимость без гигроскопичности, способность прессоваться в таблетки и совместимость с другими ингредиентами, с которыми вещество может быть использовано в фармацевтических целях. Фармацевтически приемлемыми кислотами для получения солей из соединений формулы XI являются хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, лимонная, уксусная, пропионовая, бензойная, миндальная, серная, фосфорная, азотная, слизевая, 2-оксиэтанолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, паратолуолсульфоновая, пальмитиновая, гептановая и др. кислоты.

Гидрохлориды соединений формулы XI характеризуются повышенной растворимостью в воде по сравнению с производными хинолиниловых простых эфиров формулы (II). Например, гидрохлориды соединений формулы XI обычно растворимы в концентрациях, превышающих 10 мг/мл, в противоположность хинолиниловым простым эфирам формулы (II), которые являются существенно нерастворимыми.

Соединения формулы XI или их фармацевтически приемлемые соли обладают фармакологическими свойствами, которые делают их особенно пригодными для использования в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, агентов, препятствующих агрегации тромбоцитов крови, и/или агентов, стимулирующих деятельность сердца. Указанные соединения усиливают сокращения сердечной мышцы, с помощью которых желудочки сердца качают кровь в периферийную систему. Таким образом, настоящие соединения пригодны для лечения и профилактики заболеваний сердца, таких, как сердечная недостаточность, когда желательно повысить положительную миотропную активность. Предпочтительные соединения увеличивают силу сердечных сокращений без чрезмерного повышения скорости работы сердца.

Агрегаацию тромбоцитов считают частью сложного физиологического механизма образования тромба в сердечно-сосудистой системе. Явления тромбоэмболии, т. е. образование тромбов, входят в гемостаз и в ряд болезненных состояний млекопитающих, включающих тромбофлебит, флеботромбоз, церебральный тромбоз, коронараный тромбоз и тромбоз ретинальных сосудов. Возрастание предрасположенности к агрегации тромбоцитов, иногда называемой адгезивностью тромбоцитов, наблюдают после родов, хирургических операций, таких как обвод коронарной артерии, трансплантация органов, пластические операции на сосудах, протезирование клапанов сердца, и при ишемической болезни сердца, атеросклерозе, внутричерепных опухолях, тромбоэмболии и при гиперлипемии. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые обладают антитромбогенными (ингибируют агрегацию тромбоцитов крови) свойствами и способностью ингибировать активность фосфодиэстеразы, пригодны для профилактики или лечения заболевааний, включающих агрегацию тробмоцитов и тромбоз. Кроме того, эти соединения обладают антиметастатическим потенциалом ввиду их свойств ингибировать агрегацию тромбоцитов.

Фармакологические свойства рассматриваемых соединений могут быть продемонстрированы с помощью обычных биологических испытаний в условиях in vitro и in vivo.

Ингибирование агрегации тромбоцитов в условиях in vitro.

Для оценки активности различных соединений при ингибировании в условиях in vitro аденозиндифосфат (АДФ) и коллагениндуцируемой агрегации тромбоцитов использовали известный метод агрегометрии. Обогащенную тромбоцитами плазму (PRP) отделяли центрифугированием от цитратной (3,8%) человеческой крови. Для индуцирования агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 2,5 мкг/мл или 0,05 мл суспензии коллагена, приготовленной согласно известному методу. Различные испытуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) так, чтобы добавленные к тромбоцитобогащенной плазме 5 мкл давали бы концентрацию, необходимую для анализа. Были сделаны контрольные испытания, которые сравнивали с агрегацией, вызываемой в плазме, обогащенной тромбоцитами, содержащей разаличные концентрации испытуемых соединений. Таким образом, были получены кривые зависимости от дозы и рассчитаны величины эффективных концентраций (ЕС₅₀).

Что касается ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, то величины ЕС₅₀ для соединений формулы XI изменяются в диапазоне от 6 х 10^-8 до 8 х x10^-5 моль/л. В случае индуцирования агрегации с помощью АДФ величина ЕС₅₀ для предпочтительного соединепния 1-(циклогексилметил)-4-[4-(2,3- дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b] хинолин-7-илокси)-1-оксобу-тил] пиперазина в виде гидрохлорида составляет 9,1 х 10^-7 моль/л.

Ингибирование циклической АМФ фосфодиэстеразы.

Меченый тритием циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) инкубируют с фосфодиэстеразным (PDE) ферментом, получаемым из человеческих тромбоцитов, который превращает порцию цАМФ в 5'АМФ в пробирках с культурой. Эта реакция заканчивается путем погружения пробирок в баню с кипящей водой, после чего их помещают на лед и в каждую пробирку добавляют аликвоту змеиного яда. Таким образом во время второй инкубации происходит превращение 5'АМФ в аденозин. Для связывания оставшегося циклического АМФ добавляют ионообменную смолу. Пробирку центрифугируют для осаждения смолы, порцию прозрачной надосадочной жидкости, которая содержит радиоактивный аденозин, просчитывают на жидкостном сцинтилляционном счетчике, цАМФ фосфодиэстеразную ингибирующую активность испытуемого агента определяют путем предварительного инкубирования PDE-ферментного препарата с испытуемым агентом. Получают величины зависимости от дозы, а активность испытуемого агента приводят в виде молярной (М) концентрации указанного агента, ингибирующей 50% PDE-активности (IC₅₀). В этом тесте IC₅₀ величина милринона известного инотропного агента состаавляет 2 х 10^-7 моль/л. Теофиллин другой стандартный ингибитор фосфодиэстеразы имеет IC₅₀ величину, равную 1 х 10^-4 моль/л.

Соединения формулы XI, как правило, характеризуются потенциальными ингибирующими цАМФ эффектами, лежащими в пределах от 10^-1 до 10^-10моль/л, например 1-(циклогексилметил)-4-[4-(2,3- дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]хинолин-7-илокси)-1-оксобутил] пиперазин имеет IC₅₀ равную 4 х 10^-10 моль/л.

Инотропная активность в условиях in vivo.

Этот тест проводят на хорьках. Устойчиво анестезированных хорьков подготавливают для изучения гемодинамических параметров, а также сократительной способности правого желудочка (RVCF), используя дугу Валтона-Бродье с открытой деформацией. Лекарства вводят дуоденально в виде растворов в ДМСО (1 мл или менее) и регистрируют воздействие на сократительную способность сердечной мышцы и другие параметры в течение 60 мин после введения. Изменения в сократительной способности в ответ на введение лекарства выражают в терминах изменения (в) от контроля до введения дозы.

В этом тесте милринон дает 52%-ное увеличение RVCF при дозе 3 мг/кг. Результаты представлены в таблице для различных соединений формулы XI, испытанных в описанной ниже биолазерной модели.

Ингибирование в условиях in vivo биолазериндуцированной агрегации тромбоцитов в ухе кролика.

Прозрачные ушные камеры были постоянно имплантированы взрослым особям английских вислосухих кроликов. Животных выдерживали в спокойном состоянии в позиции лежа на спине. Локализованную микрососудистую травму индуцировали фокусированием пучка одноимпульсного рубинового лазера через микроскоп на полость сосуда диаметром 10-30 мкм. Это вызвало образование небольшого тромба, состоящего из тромбоцитов, собравшихся вокруг ядра одной или двух поврежденных клеток эритроцитов. Площади тромбов определяли с использованием компьютерной планиметрии. Средняя площадь тромба (мкм²), полученная в 10 испытаниях на каждом кролике, служила в качестве контрольной величины. В дальнейшем испытуемое соединение вводили через рот и спустя 2 ч проводили вторую серию испытаний на тромбооразование, вызываемое действием лазера. Активность лекарства оценивали сравнением средних площадей тромбов до и после введения дозы соединения. Активность, определенная в другие моменты времени, например более 2 ч, устанавливает длительность действия.

Результаты для различных соединений формулы XI, испытанных по этому способу, представлены в таблице вместе с величинами PDE-ингибирующего эффекта и величинами инотропного эффекта, полученного на хорьках.

В биолазерной модели соединение формулы (II) 1-[4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)-окси] -1- оксобутил]-4-фенилпиперазин было заметно менее активным по сравнению с соединениями из табл.1, обеспечивающими 22% ингибирование при дозе 0,3 мг/кг веса тела.

Доза, применяемая в рассматриваемых терапевтических методах, меняется в зависимости от формы введения, конкретно выбранного соединения, субъекта испытания и желаемого эффекта. Подходящие эффективные дозы для животных находятся в интервале 0,5-30 мг/кг веса тела при оральном введении и 0,05-10 мг/кг веса тела при парентеральном введении, обычно характеризуемом как подкожная, внутримышечная и внутривенная инъекция. Предполагают, что для человека эффективная единичная доза находится в интервале 0,1-30 мг, предпочтительно 0,5-20 мг, при введении 1-3 раза в день. В соответствии с обычной клинической практикой эффективная доза может быть определена путем введения соединения формулы XI в дозе, существенно меньшей, чем доза соединения, которая будет эффективной, с дальнейшим увеличением дозы небольшими порциями до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект.

При проведении рассматриваемых терапевтических методом актвный ингредиент формулы XI и его фармацевтически приемлемую соль, получаемую добавлением кислоты, предпочтительно вводят с фармацевтически приемлемым носителем; такая композиция является составной частью рассматриваемого изобретения. Подходящими дозировочными формами для орального использования являются таблетки, диспергированные порошки, гранулы, капсулы, сиропы и эликсиры. Примерами парентеральных форм являются растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии и т.п. Композиции для орального использования могут содержать одно или более вспомогательных средств, таких как подслащивающие агенты, ароматизаторы, красители и консерванты, для того чтобы придать композиции подходящее фармацевтическое "изящество". Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с обычными фармацевтическими приемлемыми наполнителями, включающими инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза и тальк, гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал и альгиновая кислота, связывающие агенты, такие как крахмал, желатина и аравийская камедь, и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Таблетки могут быть непокрытыми и покрытыми с помощью известных методик, чтобы замедлить их измельчение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и обеспечить постоянное действие на протяжении более длительного периода. Суспензии, сиропы и эликсиры могут содержать активный ингредиент в смеси с любыми обычными наполнителями, используемыми при приготовлении таких композиций, как суспендирующие агенты, например метилцеллюлоза, трагакант и альгинат натрия, смачивающие агенты, например лецитин, полиоксиэтиленстеарат, и консерванты, такие как этил-пара-гидроксибензоат. Капсулы могут содержать один активный ингредиент или смешанный с инертным твердым разбавителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция и каолин. Композиции для инъекций составляют как это обычно принято, они могут содержать подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты, идентичные или схожие с указанными добавками.

В нижеприведенных примерах все температуры представлены в градусах Цельсия, а температуры плавления, полученные с помощью капиллярного прибора Томаса Хувера, не скорректированы. Данные спектров ядерного магнитного резонанса (ЯМР) приводятся с обычными сокращениями, в качестве внутреннего стандарта используется тетраметилсилан, величины химического сдвига даются в миллионных долях. При структурном изображении соединений по настоящему изобретению гетероциклический радикал 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b]хинолин-2-ил представлен в следующем виде
O= I AQ
П р и м е р 1. 4-[(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)окси]-N-[2- (1-пиперидинил)этил]бутанамид
IAQ O (CH₂)₃--NH
Смесь 1-(2-аминоэтил)пиперидина (1,1 г, 1,23 мл, 8,6 ммоль) и метилового эфира 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин- 7-ил)окси]бутановой кислоты (2 г, 6,6 ммоль) нагревают, перемешивая, при 200^оС в атмосфере азота. Спустя 5 мин и затем еще спустя 30 мин добавляют дополнительные порции 1-(2-аминоэтил) пиперидина (1,10 г, 1,23 мл, 8,6 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 75 мин, охлажденный неочищенный продукт в виде свободного основания растворяют в метаноле при добавлении избытка 10% -ного раствора хлористого водорода в этаноле. Растворитель упаривают, а остаток растирают в порошок в смеси метанола и диэтилового эфира. Твердое вещество собирают (выход 79%) и перекристаллизовывают из изопропанола, получая 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)окси] -N-[2-(1-пиперидинил)этил] бутанамид в виде хлористоводородной соли (2,47 г), температура плавления неясна (разлагается при 200^оС).

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₁H₂₇N₅O₃˙2HCl, C 53,62; H 6,21; N 14,89
Обнаружено, C 54,16; H 6,28; N 14,76
¹Н-ЯМР (ДМСО), дельта: 1,20-1,40 (1Н, м), 1,60-1,90 (5Н, м), 1,98 (2Н, т, I 7 Гц), 2,31 (2Н, т, I 7 Гц), 2,82 (2Н, м), 3,05 (2Н, м), 3,30-3,60 (4Н, м), 4,02 (2Н, т, I 6 Гц), 7,18 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,38 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, I 9 Гц), 7,00-8,00 (1Н, бс), 8,44 (1Н, т, I 5 Гц), 10,63 (1Н, бс), 11,40 (1Н, с).

П р и м е р 2. 4-[(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7- ил] окси]-N-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]бутанамид.

IAQ O -(CH₂)₃--NH
Получают взаимодействием 2-(1-этил-2-пирролидинил)этиламина и метилового эфира 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин- 7-ил)окси]бутановой кислоты (2 г) по методике, описанной примеру 1. Кристаллизацией неочищенного свободного основания из водного диметилформамида получают указанное соединение, 1,70 г (выход 65%), т.пл. 233-237^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₁H₂₇N₅O₃, C 63,46; H 6,85; N 17,62
Обнаружено, C 65,50; H 6,69; N 18,05
¹Н-ЯМР (ДМСО) дельта: 0,98 (3Н, т, I 7 Гц), 1,35-1,95 (4Н, м), 1,97 (2Н, т, I 7 Гц), 2,00-2,60 (3Н, м), 2,28 (2Н, т, I 7 Гц), 2,65-3,05 (3Н, м), 3,25 (1Н, м), 4,01 (2Н, т, I 6 Гц), 7,11 (2Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,28 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, I 9 Гц), 7,93 (1Н, бс), 10,97 (1Н, бс) и 11,35 (1Н, бс).

П р и м е р 3. 4-[(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо-/4,5-b/хинолин- 7-ил)оксо]-N-[2-(1-метил-2-пирролидинил)этил]бутанамид.

IAQ O -(CH₂)₃--NH
Получают взаимодействием 2-(1-метил-2-пирролидинил)этиламина и метилового эфира 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/ хинолин-7-ил)окси]бутановой кислоты (2 г) по методике, аналогичной примеру 1. Кристаллизацией неочищенного свободного основания из водного диметилформамида получают названное соединение в виде частичного гидрата, 1,83 г, (выход 70%), т.пл. 248-251^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₁H₂₇N₅O₃˙0,2H₂O, C 62,89; H 6,89; N 17,47; H₂O 0,90
Обнаружено, C 61,51; H 6,46; N 16,92; H₂O 0,67
¹Н-ЯМР (ДМСО) дельта: 1,22 (2Н, м), 1,51 (2Н, м), 1,60-2,00 (5Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,25 (2Н, т, I 7 Гц), 2,86 (1Н, м), 3,03 (2Н, м), 4,00 (2Н, т, I 6 Гц), 7,11 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,48 (1Н), 7,64 (1Н, д, I 9 Гц), 7,85 (1Н, т, I 5 Гц), 7,28 (1Н, д, I 2,5 Гц), 10,99 (1Н, бс) и 11,36 (1Н, бс).

П р и м е р 4. 4-[(2,3-Дигидро-1-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7- ил)окси]-N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]бутана- мид
IAQ O -(CH₂)₃--NHN
Смесь 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)-окси] бутановой кислоты (2 г, 7 ммоль), 4-амино-1-бензилпиперидина (1,59 г, 1,70 мл, 8,4 ммоль), триэтиламина (1,54 г, 2,12 мл, 15,2 ммоль), дифенилфосфорилазида (2,87 г, 2,25 мл, 10,4 ммоль), 4-диметиламинопиридина (каталитическое количество) и диметилформамида (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь разбавляют водой и собирают неочищенный продукт, представляющий собой свободной основание. После сушки на воздухе свободное основание суспендируют в метаноле и подкисляют 10%-ным раствором хлористого водорода в этаноле. Раствор упаривают, а остаток растворяют в метаноле. Разбавлением метанольного раствора диэтиловым эфиром получают 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)окси] -N-[1- (фенилметил)-4-пиперидинил] бутанамид в виде гидратированного дигидрохлорида (3 г, 80%), т.пл. 202-204^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₆H₂₉N₅O₃˙2HCl˙0,4H₂O, C 57,87; H 5,94; N 12,98; H₂O 1,34.

Обнаружено, C 58,16; H 6,22; N 13,05; H₂O 1,62.

¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,65-2,10 (6Н, м), 2,25 и 2,38 (2Н, триплеты, I 6 Гц), 3,00 (2Н, м), 3,30 (2Н, м), 3,72 (1Н, м), 3,99 (2Н, т, I 6,5 Гц), 4,21 (2Н, м), 7,16 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,38 (4Н, м), 7,68 (3Н, м), 7,79 (1Н, д, I 9 Гц), 8,17 и 8,44 (1Н, два дублета, I 7 Гц), 11,20 (1Н, бс), 11,45 (1Н, с), 11,90 (1Н, бс).

П р и м е р 5. N-[(1-азабицикло(2,2,2]окт-3-ил)-4-(2,3-дигидро-2- оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)окси]бу- танамид
IAQ O -(CH₂)₃--NH
Смесь 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)окси] бутановой кислоты (2 г, 7 ммоль), 3-аминохинуклидиндигидрохлорида (1,66 г, 8,3 ммоль), триэтиламина (2,95 г, 4,05 мл, 29 ммоль), дифенилфосфорилазида (2,87 г, 2,25 мл, 10,4 ммоль), 4-диметиламинопиридина (каталитическое количество) и диметилформамида (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 54 ч. Затем смесь разбавляют водой и собирают нерастворенное вещество. Этот продукт (2,2 г после сушки на воздухе) суспендируют в метаноле и подкисляют с помощью 10%-ного раствора хлористого водорода в этаноле. Раствор упаривают, остаток растирают в порошок в смеси этанола и диэтилового эфира, получая N-(1-азабицикло/1,1,1/окт-3-ил)-4-[(2,3-ди-гидро-2-оксо- 1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)окси] бутанамид в виде дигидрохлорида, 2,34 г (71%), т.пл. 242-245^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для С₂₂Н₂₅N₅O₃˙2HCl, C 53,85; H 5,81; N 14,95
Обнаружено, C 54,22; H 5,88; N 14,86
¹Н-ЯМР (ДМСО) дельта: 1,50-2,20 (7Н, м), 2,33, (бс), 2,90-3,30 (5Н, м), 3,49 (1Н, м), 4,02 (2Н, бс), 7,16 (1Н, д, I 8 Гц), 7,37 (1Н, с), 7,63 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, I 8 Гц), 8,63 (1Н, бс), 8,00-9,00 (1Н, бс), 10,74 (1Н, бс), 11,32 (1Н, бс).

П р и м е р 6. 1-[4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин- 7-илокси]-1-оксобутил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию 4-(1-пиперидинил)пиперидина и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)оксо] бутановой кислоты (1 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида, выход 1,55 г (89%), т.пл. неясна.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₄H₃₁N₅O₃˙2HCl˙H₂O, C 54,55; H 6,68; N 13,26; H₂O 3,41
Обнаружено, C 54,91; H 6,62; N 13,27; H₂O 5,59
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,20-1,78 (6Н, м), 1,78-2,20 (6Н, м), 2,49 (3Н, м), 2,80 (2Н, бс), 2,99 (1Н, т, I 12 Гц), 3,30 (3Н, м), 4,03 (1Н, д, I 12 Гц), 4,06 (2Н, т, I 6 Гц), 4,53 (1Н, д, I 12 Гц), 6,37 (1Н, бс), 7,19 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,39 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, I 9 Гц), 10, 82 (1Н, бс), 11,25 (1Н, с).

П р и м е р 7. 1-[4-[(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин 7-ил)окси]-1-оксобутил]-4-метилпиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN-CH₃
Реакцию N-метилпиперазина и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)окси] бутановой кислоты (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида; выход 2,85 г (92%), т.пл. 286-288^оС (с разложением).

Элементный анализ. Рассчитано для C₁₉H₂₃N₅O₃˙2HCl˙0,4H₂O, C 50,77; H 5,79; N 15,58; H₂O 1,60
Обнаружено, C 50,87; H 5,65; N 15,58; H₂O 1,21
ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,99 (2Н, т, I 7 Гц), 2,55 (2Н, т, I 7 Гц), 2,70 (3Н, д, I 4 Гц), 2,80-3,20 (3Н, м), 3,34 (2Н, д, I 12 Гц), 3,49 (1Н, т, I 13 Гц), 4,06 (3Н, т, I= 7 Гц), 4,42 (1Н, д, I 13 Гц), 7,18 (1Н, дд, I9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,35 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, I 9 Гц), 11,22 (1Н, д, I10 Гц) и 1,65 (1Н, бс).

П р и м е р 8. 1-[4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин- 7-илокси)-1-оксобутил]-4-(2-метилпропил)пиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию N-(2-метилпропил)пиперазина и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н- имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)оксо] бутановой кислоты (1 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 1,57 г (92%), т.пл. 240-243^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₂H₂₉N₅O₃˙2HCl˙0,5H₂O, C 53,56; H 6,54; N 14,20; H₂O 1,83
Обнаружено, C 53,45; H 6,29; N 14,07; H₂O 7,03
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 0,95 (6Н, д, I 6,5 Гц), 1,95-2,15 (3Н, м), 2,55 (2Н, т, I 5,5 Гц), 2,87 (2Н, т, I 6 Гц), 2,80-3,10 (2Н, м), 3,30 (1Н, т, I 12 Гц), 3,41 (2Н, д, I 10 Гц), 3,73 (1Н, т, I 12 Гц), 3,99 (1Н, д, I 13 Гц), 4,06 (2Н, т, I 6 Гц), 4,36 (1Н, д, I 13 Гц), 7,19 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,38 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, I 9 Гц), 10,92 (1Н, бс) и 11,30 (1Н, с).

П р и м е р 9. 1-[4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин- 7-илокси)-1-оксобутил]-4-(2-этилбутил)пиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию N-[2-(этил)бутил] пиперазина и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н- имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)оксо] бутановой кислоты (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 3,59 г (100%), т.пл. 198-201^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₄H₃₃N₅O₃˙2HCl, C 56,25; H 6,88; N 13,67
Обнаружено, C 56,30; H 7,07; N 13,47
¹Н-ЯМР (дейтерированные ДМСО) дельта: 0,79 (6Н, т, I 7,5 Гц), 1,25-1,50 (4Н, м), 1,68 (1Н, квинтет, I 6 Гц), 1,98 (2Н, квинтет, I 6 Гц), 2,54 (2Н, м), 2,80-3,10 (4Н, м), 3,28 (1Н, т, I 12 Гц), 3,43 (2Н, д, I 10 Гц), 3,73 (1Н, т, I 13 Гц), 4,04 (3Н, м), 4,37 (1Н, д, I13 Гц), 4,80 (2Н, бс), 7,19 (1Н, дд, I 9 Гц, I'= 2,5 Гц), 7,39 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, I 9 Гц), 10,90 (1Н, бс), 11,39 (1Н, с).

П р и м е р 10. 1-[4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин 7-илокси)-1-оксобутил]-4-(2-метоксиэтил)пиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию N-(2-метоксиэтил)пиперазина и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н- имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)-оксо] бутановой кислоты (1 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 1,3 г (76%), т.пл. 227-231^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₁H₂₇N₅O₄˙2HCl˙0,5H₂O, С 50,92; H 6,11; N 14,14; H₂O 1,82
Обнаружено, C 51,25; H 6,31; N 14,05; H₂O 2,95
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,98 (2Н, квинтет, I 6,5 Гц), 2,54 (2Н, м), 2,85-3,20 (4Н, м), 3,26 (3Н, с), 3,40-3,70 (4Н, м), 3,72 (2Н, т, I 5 Гц), 4,06 (3Н, м), 4,40 (1Н, д, I 13 Гц), 7,17 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,36 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, I 9 Гц), 11,24 (1Н, с) и 11,36 (1Н, бс).

П р и м е р 11. 1-[4-[(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/ хинолин-7-ил)окси]-1-оксобутил]-4-фенилметилпиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Получают взаимодействием N-бензилпиперазина и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)окси] бутановой кислоты (2 г) по методике, аналогичной примеру 4. Кристаллизация неочищенного свободного основания из водного диметилформамида дает указанное соединение, выход 2,12 г (68%), т. пл. 267-269^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₅H₂₇N₅O₃, C 67,40; H 6,11; N 15,72
Обнаружено, C 66,98; H 6,14; N 15,86
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,97 (2Н, т, I 7 Гц), 2,27 (4Н, м), 2,48 (2Н, т, I 7 Гц), 3,42 (6Н, бс), 4,04 (2Н, т, I 7 Гц), 7,12 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,15-7,35 (6Н, м), 7,49 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, I 9 Гц), 10,94 (1Н, с), 11,35 (1Н, с).

Повторяя методику с 5 г 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо-[4,5-b/ хинолин-7-ил)окси] бутановой кислоты, получают 7,65 г (98%) неочищенного продукта, представляющего собой свободное основание. Кристаллизация 3,65 г этого вещества из водного диметилформамида дает 2,9 г аналитически чистого гидратированного 1-{4-[(2,3- дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b-хинолин-7-ил)оксо] -1-оксобутил} -4-фенилметилпиперазина.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₅H₂₇N₅O₃˙0,2H₂O, C 66,86; H 6,15; N 15,60; H₂O 0,8
Обнаружено, C 66,60; H 6,19; N 16,00; H₂O 0,09.

Образец свободного основания в количестве 5 г превращают в дигидрохлорид в метаноле и растирают в порошок в смеси метанола и диэтилового эфира, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 4,20 г (90%), т.пл. 210-216^оС (с разложением).

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₅H₂₇N₅O₃˙2HCl˙0,1H₂O, C 57,72; H 5,66; N 13,47; H₂O 0,35
Обнаружено, C 58,12; H 5,90; N 13,40; H₂O 0,39
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,98 (2Н, т, I 7 Гц), 2,53 (2Н, м), 2,80-3,40 (5Н, м), 3,60 (1Н, т, I 12 Гц), 4,05 (3Н, т, I7 Гц), 4,28 (2Н, д, I 4 Гц), 4,42 (1Н, д, I 12 Гц), 7,20 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,41 (4Н, м), 7,61 (2Н, м), 7,67 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, I 9 Гц), 10,19 (1Н, бс), 11,39 (1Н, с), 11,89 (1Н, бс).

П р и м е р 12. 1-{5-[(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/ хинолин-7-ил)окси]-1-оксопентил}-4-фенилметилпиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию N-бензилпиперазина и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/ хинолин-7-ил)оксо]пентановой кислоты (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 2,7 г (67%), т.пл. 190-196^оС (с разложением).

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₆H₂₉N₅O₃˙2HCl˙0,1H₂O, C 58,46; H 5,89; N 13,11; H₂O 0,34
Обнаружено, C 58,12; H 5,91; N 12,84
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,55-1,85 (4Н, м), 2,42 (2Н, м), 2,75-3,30 (5Н, м), 3,60 (1Н, т, I 12 Гц), 4,04 (3Н, м), 4,31 (2Н, м), 4,41 (1Н, д, I 13 Гц), 7,20 (1Н, дд, I= 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,41 (4Н, м), 7,26 (2Н, м), 7,69 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, I 9 Гц), 11,45 (1Н, с) и 11,94 (1Н, бс).

П р и м е р 13. 1-[4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин 7-илокси)-1-оксобутил]-4-[(4-фторофенил)метил]пиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию N-(4-фторобензил)пиперазина и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н- имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)окси] бутановой кислоты (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде сольватированного диэтиловым эфиром гидратированного дигидрохлорида с выходом 4 г (100%), т. пл. неясна разлагается при 200-220^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₅H₂₆FN₅O₃˙2HCl˙0,2H₂O ˙0,4C₄H₁₀O, C 56,09; H 5,74; N 12,30; H₂O 0,63
Обнаружено, C 55,83; H 6,36; N 12,73; H₂O 0,75
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,03 (1,2Н, т, I 7 Гц), 1,97 (2Н, квинтет, I 6 Гц), 2,52 (2Н, м), 2,80-3,30 (5Н, м), 3,34 (0,8Н, к, I 7 Гц), 3,59 (1Н, т, I 12 Гц), 4,03 (3Н, т, I 7 Гц), 4,31 (2Н, бс), 4,42 (1Н, д, I15 Гц), 5,60 (1Н, бс), 7,20 (3Н, м), 7,38 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,69 (3Н, м), 7,99 (1Н, д, I 9 Гц), 11,49 (1Н, с, Н), 11,93 (1Н, бс).

П р и м е р 14. 1-[4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин 7-ил)окси]-4-[(3-трифторометилфенил]метил]пиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию между N-[3-(трифторметил)бензил]пиперазином и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)ок-си] бутановой кислотой (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение, после кристаллизации в системе метанол/диэтиловый эфир, в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 3,32 г (83%), т.пл. 198-208^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₆H₂₆FN₅O₃˙2HCl˙0,5H₂O, C 52,45; H 4,91; N 11,77; H₂O 1,51
Обнаружено, C 52,83; H 5,24; N 11,39; H₂O 0,76
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,98 (2Н, квинтет, I 7 Гц), 2,53 (2Н, м), 2,80-3,40 (5Н, м), 3,60 (1Н, т, I 15 Гц), 4,05 (3Н, т, I 6 Гц), 4,44 (3Н, бс), 7,19 (1Н, дд, I9 Гц), I' 2,5 Гц), 7,39 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,60-7,80 (3Н, м), 7,95 (1Н, д, I 9 Гц), 8,13 (1Н, с), 11,37 (1Н, с), 11,70 (1Н, с), 12,13 (1Н, бс).

П р и м е р 15. 1-[4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин 7-илокси)-1-оксобутил]-4-[(4-метоксифенил)метил]пипера- зин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию между N-(4-метоксибензил)пиперазином и 4-[(2,3-дигидро- 2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)окси]бутанов- ой кислотой (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение, после кристаллизации в системе метанол/диэтиловый эфир, в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 3,02 г (79%), т.пл. 200-207^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₆H₂₉N₅O₄˙2HCl˙0,5H₂O, C 56,02; H 5,79; N 12,57; H₂O 1,62
Обнаружено, C 56,32; H 6,44; N 12,61; H₂O 1,66
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМCО) дельта: 1,98 (2Н, м), 2,24 (2Н, м), 2,80-3,30 (5Н, м), 3,5 (1Н, т, I 12 Гц), 3,74 (3Н, с), 4,05 (3Н, бс), 4,32 (2Н, бс), 4,43 (1Н, д, I 12 Гц), 6,95 (2Н, д, I 6 Гц), 7,20 (1Н, д, I 9 Гц), 7,39 (1Н, с), 7,52 (2Н, д, I 6 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, I 9 Гц).

П р и м е р 16. 1-[4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин 7-илокси)-1-оксобутил]-4-(2-тиенилметил)пиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию между N-(2-тиенилметил)пиперазином и 4-[(2,3-дигидро-2- оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)окси] бутановой кислотой (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение, после суспендирования в метаноле, в виде дигидрохлорида с выходом 3,5 г (95%), т.пл. 244-245^оС (разлагается).

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₃H₂₅N₅O₃S˙2HCl, C 52,68; H 5,19; N 13,36
Обнаружено, C 52,69; H 5,51; N 13,06
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,97 (2Н, квинтет, I 6 Гц), 2,52 (2Н, м), 2,80-3,40 (5Н, м), 3,58 (1Н= т, I 12 Гц), 4,05 (3Н, т, I 6 Гц), 4,44 (1Н, д, I 12 Гц), 4,53 (2Н, бс), 7,10 (1Н, дд, I 5 Гц, I 2,5 Гц), 7,20 (1Н, дд, I 9 Гц), I' 2,5 Гц), 7,40 (2Н, м), 7,66 (2Н, м), 7,81 (1Н, д, I 9 Гц), 11,42 (1Н, с), 11,80 (1Н, бс), 12,04 (1Н, бс).

П р и м е р 17. 1-[4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин 7-илокси)-1-оксобутил]-4-(3-тиенилметил)пиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию между N-(3-тиенилметил)пиперазином и 4-[(2,3-дигидро-2- оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)окси] бутановой кислотой (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая после кристаллизации в системе метанол/диэтиловый эфир указанное соединение в виде гидрохлорида, выход 3,35 г (91%), т.пл. не выяснена, разлагается при 245-250^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₃H₂₅N₅O₃S˙2HCl, C 52,68; H 5,19; N 13,36
Обнаружено, C 52,83; H 5,53; N 13,47.

¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта 1,98 (2Н, квинтет, I 6 Гц), 2,54 (2Н, м), 2,70-3,10 (2Н, м), 3,13 (1Н, т, I 13 Гц), 3,23 (3Н, бс), 3,59 (1Н, т, I 13 Гц), 4,06 (3Н, т, I6 Гц), 4,30 (2Н, д, I 4 Гц), 4,42 (1Н, д, I 13 Гц), 7,19 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,39 (2Н, м), 7,62 (2Н, м), 7,77 (2Н, м), 9,88 (1Н, бс), 11,4 (1Н, с), 11,95 (1Н, бс).

П р и м е р 18. 1-[4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин 7-илокси)-1-оксобутил]-4-[(тетрагидро-1Н-пиран-2-ил)этил] пиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию между N-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил] пиперазином и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)оксо] бутановой кислотой (1 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 1,33 г (73%), т.пл. 222-232^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₄H₃₁N₅O₄˙2HCl˙H₂O, C 52,95; H 6,48; N 12,87; H₂O 3,31
Обнаружено, C 53,28; H 6,44; N 12,73; H₂O 9,68
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) (дельта: 1,30-1,60 (4Н, м), 1,98 (2Н= т, I 6 Гц), 2,54 (2Н, м), 2,80-3,30 (5Н, м), 3,35-3,70 (4Н, м), 3,83 (2Н, д, I 10 Гц), 4,06 (2Н, т, I6 Гц), 3,95-5,04 (1Н, м), 4,37 (1Н, м), 6,57 (1Н, бс), 7,18 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,37 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, I 9 Гц), 11,10 (1Н, бс) и 11,27 (1Н, с).

П р и м е р 19. 1-[4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1-имидазо[4,5-b/хинолин 7-илокси)-1-оксобутил]-4-(2-пиридинил)пиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию между 1-(2-пиридинил)пиперазином и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)окси] бутановой кислотой (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного гидрохлорида, выход 3,38 г (96%), т.пл. 195-200^оС (разлагается).

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₃H₂₄N₆O₃˙2HCl˙H₂O, C 52,78; H 5,40; N 16,06; H₂O 3,44
Обнаружено, C 52,49; H 5,96; N 15,45; H₂O 2,65
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,99 (2Н, т, I 6 Гц), 2,55 (2Н, т, I 6 Гц), 3,50-3,95 (4Н, м), 4,07 (24Н, т, I 6 Гц), 6,95 (1Н, т, I 6,5 Гц), 7,18 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,35 (2Н, м), 7,64 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, I 9 Гц), 8,00 (2Н, м), 11,35 (1Н, с).

П р и м е р 20. 1-[4-[(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/ хинолин-7-ил)окси]-1-оксобутил]-4-(2-пиримидинил)пиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию между N-(2-пиримидинил)пиперазином и 4-[(2,3-дигидро-2- оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)окси] бутанов- ой кислотой (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 3,67 г (100%), т.пл. 184-187^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₂H₂₃N₇O₃˙2HCl˙H₂O, C 50,39; H 5,20; N 18,70; H₂O 3,44
Обнаружено, C 50,54; H 5,08; N 18,55; H₂O 3,24
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 2,01 (2Н, т, I 6 Гц), 2,38 (с), 2,56 (2Н, т, I= 6 Гц), 3,58 (4Н, с), 3,78 (4Н, 2с), 4,08 (2Н, т, I 6 Гц), 6,78 (1Н, т, I 5 Гц), 7,24 (2Н, д, I9 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, I= 9 Гц), 8,46 (2Н, д, I 5 Гц), 8,96 (2Н, бс), 11,51 (1Н, с).

П р и м е р 21. 1-(Циклопентилметил)-4-[4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н- имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)окси]-1-оксобутилпипераз- ин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию между N-(циклопентилметил)пиперазином и 4-[(2,3-дигидро- 2-оксо-1H-имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)-оксо] бута- новой кислотой (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 3 г (84% ), т.пл. 244-250^оС (разлагается).

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₄H₃₁N₅O₃˙2HCl˙0,8H₂O, C 54,93; H 6,65; N 13,35; H₂O 2,75
Обнаружено, C 55,19; H 6,64; N 13,42; H₂O 7,11
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,99 (2Н, т, I 6,5 Гц), 2,22 (1Н, секстиплет, I 7,5 Гц), 2,54 (2Н, м), 2,70-3,10 (4Н, м), 3,21 (1Н, т, I 13 Гц), 3,43 (2Н, м), 3,66 (1Н, т, I 12 Гц), 3,95-4,05 (1Н, м), 4,06 (2Н, т, I 6 Гц), 4,39 (1Н, д, I 13 Гц), 7,18 (1Н, дд, I 6 Гц, I' 2,5 Гц), 7,37 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,74 (1, д, I 9 Гц), 11,04 (1Н, бс) и 11,22 (1Н, с).

П р и м е р 22. 1-(Циклогексилметил)-4-[4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н- имидазо[4,5-b/хинолин-7-илокси)-1-оксибутил]пипераз- ин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию между N-(циклогексилметил)пиперазином и 4-[(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)окси]бута- новой кислотой (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая после кристаллизации в системе метанол/диэтиловый эфир указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 3,75 г (100%), т.пл. 258-260^оС (разлагается).

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₅H₃₃N₅O₃˙2HCl˙0,4H₂O, C 56,48;H 6,79; N 13,18; H₂O 1,36
Обнаружено, C 56,72; H 7,47; N 12,47; H₂O 0,35
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 0,93 (2Н, к, I 11 Гц), 1,15 (3Н, м), 1,50-1,95 (6Н, м), 2,01 (2Н, т, I 6 Гц), 2,58 (2Н, м), 2,90-3,20 (4Н, м), 3,33 (1Н, т, I 12 Гц), 3,44 (2Н, бс), 3,77 (1Н, т, I 12 Гц), 4,08 (3Н, т, I6 Гц), 4,39 (1Н, д, I 12 Гц), 7,24 (1Н, дд, I9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,44 (1Н, дд, I 2,5 Гц, 7,72 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, I 9 Гц), 11,13 (1Н, бс), 11,50 (2Н, бс).

П р и м е р 23. 1-(Циклогексилметил)-4-[5-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н- имидазо[4,5-b/хинолин-7-илокси)-1-оксопентил]пипера- зин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию между N-(цилкогексилметил)пиперазином и 4-[(2,3-дигидро- 2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)оксо] пента- новой кислотой (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 3,15 г (88%), т.пл. не выяснена.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₆H₃₅N₅O₃˙2HCl˙0,8H₂O, C 56,48; H 7,04; N 12,67; H₂O 2,61
Обнаружено, C 56,41; H 6,87; N 12,52; H₂O 2,32
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 0,93 (2Н, м), 1,00-1,40 (4Н, м), 1,50-1,95 (9Н, м), 2,44 (2Н, м), 2,90 (4Н, м), 3,24 (1Н, т, I 12 Гц), 3,42, д, I 10 Гц), 3,69 (1Н, т, I 13 Гц), 4,04 (3Н, м), 4,35 (1Н, д, I 13 Гц), 6,09 (2Н, бс), 7,17 (1Н, д, I 9 Гц), 7,38 (1Н, с), 7,61 (1Н, с), 7,35 (1Н, д, I 9 Гц), 10,87 (1Н, бс) и 11,26 (1Н, с).

П р и м е р 24. 1-(Циклогексилметил)-4-[6-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н- имидазо[4,5-b/хинолин-7-илокси)-1-оксогексил]пиперазин
IAQ-O-(CH₂) NN
Реакцию между N-(циклогексилметил)пиперазином и 5-[(2,3-дигидро- 2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)оксо]гекса- новой кислотой (1,5 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 2,62 г (100%), т.пл. 290-292^оС (разлагается).

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₇H₃₇N₅O₃˙0,7H₂O, C 57,39; H 7,21; N 12,40; H₂O 2,23
Обнаружено, C 57,25; H 7,22; N 13,23; H₂O 3,26
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 0,90 (2Н, к= I 11 Гц), 0,97-1,30 (3Н, м), 1,30-1,90 (14Н, м), 3,37 (2Н, т, I 7 Гц), 2,75-3,10 (4Н, м), 3,24 (1Н, т, I 12 Гц), 3,42 (2Н, м), 3,69 (1Н, т, I 12 Гц), 4,02 (3Н, т, I6 Гц), 4,34 (1Н, д, I 14 Гц), 6,19 (1Н, бс), 7,17 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,38 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, I 9 Гц), 10,82 (1Н, бс) и 11,30 (1Н, с).

П р и м е р 25. 1-Циклогептанил-4-[4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н- имидазо[4,5-b/хинолин-7-илокси)-1-оксобутил]пиперазин
IAQ-O-(CH₂)NN
Реакцию между N-(циклогептанил)пиперазином и 4-[(2,3-дигидро-2- оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин-7-ил)окси] бутановой кислотой (2 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая после кристаллизации в системе метанолдиэтиловый эфир указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 2,78 г (76%), т.пл. 210-225^оС.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₅H₃₃N₅O₃˙2HCl˙0,4H₂O, C 56,48; H 6,79; N 13,18; H₂O 1,36
Обнаружено, C 56,67; H 7,05; N 12,97; H₂O 1,14
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: (1,30-1,80) (10Н, м), 2,00 (3Н, м), 2,55 (3Н, м), 2,80-3,40 (5Н, м), 3,65 (1Н, т, I 12 Гц), 4,04 (3Н, м), 4,00 (бс), 4,47 (1Н, д, I 12 Гц), 7,18 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,36 (14 д, I=2,5 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,72 (1Н, д, I 9 Гц), 11,10 (1Н, бс).

П р и м е р 26. 1-[(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-b/ хинолин-7-ил)окси]-1-оксобутил]-4-фенилметилпипе- разин
O=
Реакцию между N-бензилпиперазином и 4-[(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил) оксо] бутановой кислотой (1,5 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 2,2 г (83%), т.пл. не выяснена.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₆H₂₉N₅O₃˙2HCl˙0,5H₂O, C 57,68; H 5,96; N 12,94; H₂O 1,66
Обнаружено, C 57,73; H 6,50; N 12,61; H₂O 1,03
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 1,98 (2Н, к, I 6 Гц), 2,50 (2Н, м), 2,80-3,40 (5Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,61 (1Н, т, I 12 Гц), 4,06 (3Н, т, I 7 Гц), 4,28 (2Н, д, I 4 Гц), 4,42 (1Н, д, I 13 Гц), 7,18 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,29 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,40 (3Н, м), 7,60 (2Н, м), 7,70 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, I 9 Гц), 11,91 (1Н, бс).

П р и м е р 27. 1-(Циклогексилметил)-4-[4-(2,3-дигидро-1-метил-2- оксо-1Н-имидазо[4,5-b/хинолин-7-илокси)-1-оксобутил]пи- перазин
O=
Реакцию между N-(циклогексилметил)пиперазином и 4-[(2,3-дигидро- 1-метил-2-оксо-1Н-имидазо/4,5-b/хинолин-7-ил)ок- со] бутановой кислотой (0,4 г) проводят по методике, аналогичной примеру 4, получая указанное соединение в виде гидратированного дигидрохлорида с выходом 0,71 г (100%), температура плавления не определена.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₆H₃₅N₅O₃˙2HCl˙0,7H₂O, C 56,67; H 7,03; N 12,71; H₂O 2,29
Обнаружено, C 57,23; H 7,14; N 12,01; H₂O 2,52
¹Н-ЯМР (дейтерированный ДМСО) дельта: 0,94 (2H, к, I 11 Гц), 1,15 (3Н, м), 1,55-1,90 (6Н, м), 2,00 (2Н, т, I 6,5 Гц), 2,56 (2Н, м), 2,80-3,05 (4Н, м), 3,19 (1Н, т, I 11,5 Гц), 3,33 (3Н, с), 3,44 (2Н, м), 3,63 (1Н, т, I 11,5 Гц), 3,80 (бс), 3,90-4,15 (4Н, т, I 6 Гц), 4,38 (1Н, д, I 13 Гц), 7,17 (1Н, дд, I 9 Гц, I' 2,5 Гц), 7,30 (1Н, д, I 2,5 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,71 (1Н, д, I 9 Гц) и 10,42 (1Н, бс).

Формула изобретения

Способ получения амидов имидазо(4,5-b)хинолинилокси-алкановых кислот общей формулы

где n 3 5;
R₁ водород или C₁ C₄-алкил;
R₂ водород;
R₃ 1-пиперидинил-этил-бензил-пиперидин-4-ил, 4-(1-пиперидинил)пиперидин (1-алкил-2-пирролидинил)алкил, где алкил содержит 1 4 атома углерода, 3-хинуклидинил, R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-R₄-пиперазин-1-ил, где R₄ является C₃ C₇-алкилом, пиридинилом, пиримидинилом, тетрагидропиранилметилом, тиенилметилом, циклоалкилом-(CH₂)_m, где m 0 или 1, и цикло-C₁ C₇-алкил, бензилом, 4-фторбензилом, 3-трифторметилбензилом, 4-алкоксибензилом, где алкоксигруппа содержит 1 4 углеродных атома,
или их фармацевтически применяемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие карбоновой кислоты общей формулы

где R₁ и n имеют указанные значения,
с амином общей формулы

где R₂ и R₃ имеют указанные значения,
с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2