Производные пиридо (3,2-а)карбазола, обладающие кардиотонической активностью

 

Использование: в медицине, в частности в качестве веществ с кардиотонической активностью. Сущность изобретения: продукт - производное пиридо[3,2-а] карбазола ф-лы 1, где при X-цианогруппа: а) R₁ , R₂ и R₃ = H; БФ C₁₆H₁₁N₃O , выход 88% , т. пл. выше 350°С; б) R₁ и R₂ = H и R₃-метил, БФ C₁₇H₁₃N₃O , выход 73%, т.пл. выше 300°С (разлож.); в) R₁ и R₂ = H и R₃ = фенил, БФ C₂₂H₁₅N₃O выход 89%/ т.пл. выше 300°С (разлож.); г) R₁ = H, R₂ = фенил, R₃ = метил, БФ C₂₃H₁₇N₃O , выход 74% т.пл. выше 350°С (разлож.); д) при X - C/O/NH₂ R₁ , R₂ и R₃ = H, БФ C₁₆H₁₃N₃O₂ , выход 77% т.пл. выше 350°С (разлож. ). Реагент 1: соединение ф-лы 2. Реагент 2 R₃NH-NH₂·HCl . Условия реакции: в среде уксусной кислоты в присутствии соляной кислоты при температуре от комнатной до кипения реакционной смеси. Структура ф-лы 1 и 2. 3 табл.

Изобретение касается неописанных ранее биологически активных химических соединений, относящихся к ряду производных пиридо [3, 2-a]карбазола, конкретно к 2-циано-или 2-карбамидо-3-оксо-6,11-замещенным 3, 4, 5, 6-тетрагидропиридо[3, 2-a]карбазолам общей формулы I; где, если X есть CN-группа, то R₁=R₂=R₃=H (1а) R₁=R₂=H, R₃=CH₃ (1б) R₁=R₂=H, R₃=C₆H₅ (1в) R₁= Н, R₂= C₆H₅, R₃=CH₃ (1 г), если X есть CONH₂ группа, то R₁=R₂=R₃=H (1д), Соединение общей формулы 1 обнаружили кардиотоническую активность.

В настоящее время в ряду производных пиридо[3, 2-a]карбазола неописаны соединения с кардиотонической активностью.

В качестве фармакологического аналога заявляемых соединений выбран 3-циано-5-(пиридил-4)-6-метилпиридон-2 формулы А: Цель изобретения новые производные пиридо[3, 2-a] карбазола.

Поставленная цель достигается химической структурой новых соединений общей формулы I.

Заявляемые соединения представляют собой кристаллические вещества желтого цвета, трудно растворимые в воде, спиртах, растворимые при нагревании в диметилсульфоксиде и диметилформамиде и нерастворимые в неполярных pастворителях.

Способ получения заявляемых соединений основан на известной реакции Фишера (2). Заявляемые соединения получают взаимодействием производных 5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 общей формулы II, где R₁, R₂ и X имеют указанные значения, с арилгидразинами общей формулы III, где R₃ имеет указанные значения, в среде уксусной кислоты в присутствии соляной кислотиы, в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения реакционной массы при этом протекает индолизация по Фишеру промежуточно образующихся арилгидразонов с образованием пиридо[3, 2-a]карбазолов формулы 1, согласно ниже приведенной схеме Схема получения заявляемых соединений
______→
Структура полученных соединений формулы 1 подтверждена элементным анализом и спектральными данными (см. таблицы 1, 2). Исходные соединения формулы II описаны в литературе (Э, 4).

П р и м е р 1. Получение 11Н-2-циано-3-оксо-3, 4, 5, 6-тетрагидропиридо[3, 2-a]карбазола (1а).

К суспензии 4,32 г (0,023 моля) 3-циано-5, 6 7, 8-тетрагидрохинолин-диона-2,5 в 80 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 3,35 г (0,023 моля) хлоргидрата фенилгидразина. Смесь кипятят при перемешивании в течение 7 ч, охлаждают, добавляют 30 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, сушат на воздухе.

Получают 5,36 г (88%) 11Н-2-циано-3-оксо-3,4,5, 6-тетрагидропиридо[3, 2-a]карбазола.

В условиях, аналогичных примеру 1, исходя из соответствующих исходных соединений общих формул II и III, получают:
2-Циано-3-оксо-11-метил-3,4,5,6-тетра-гидропиридо[3, 2-a] карбазол (1б)
2-Циано-3-оксо-11-фенил-3,4,5,6-тет- рагидропиридо[3, 2-a] карбазол (1в)
2-Циано-3-оксо-6-фенил-11-метил-3,4,5,6-тетрагидропиридо[3, 2-a]карбазол (1г)
11Н-2-карбамидо-3-оксо-3,4,5,6-тетра-гидропиридо[3, 2-a] карбазол (1д)
Условия реакции, выхода физико-химические константы и спектральные данные заявляемых соединений приведены в табл. 1 и 2.

Изучение биологической активности.

Исследование кардиотонической активности заявляемых соединений проводилось на изолированных спонтанно сокращающихся правых предсердиях морских свинок по влиянию на амплитуду сокращений по известной методике [5]
Соединения общей формулы 1 изучались в сравнении с близким по биологическому действию активным соединением формулы А
известным в медицинской практике под названием милринон.

Результаты исследований представлены в табл. 3.

Как видно из представленных данных по положительной инотропной (кардиотонической) активности (показатель ЭК₅₀) соединения 1 (а, б, в) сопоставимы с милрином, а соединения 1г, д превосходят последний по силе действия.

Все заявляемые соединения относятся к малотоксичным веществам (6) (ЛД₅₀>1000 мг/кг). Таким образом, в ряду производных пиридо[3, 2-a]карбазола обнаружены новые соединения и при этом на основании представленных данных, можно сказать, что впервые среди соединений ряда производных пиридо[3, 2-a] карбазола найдены соединения с кардиотонической активностью.

Формула изобретения

Производные пиридо(3,2-а)карбазола общей формулы

где при X CN группа R₁, R₂ и R₃ водород или R₁ и R₂ водород, R₃ метил или фенил, или R₁- водород, R₂ фенил, R₃ метил,
при X CONH₂-группа, R₁, R₂ и R₃ водород,
обладающие кардиотонической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4