Аэрозольный препарат

 

Изобретение относится к гидрофильному водному аэрозольному препарату, содержащего, масс. %: нитроглицерин 0,15 - 0,5; этанол 24,5 - 24,8; 1,2 - пропиленгликоль 32,0; дистиллированная вода 43,0 при рН 6. Аэрозоль не содержит пропеллентов на основе фторуглеводородов, стоек при хранении и обеспечивает дозировки. 1 з. п. ф - лы, 2 табл.

Изобретение относится к гидрофильному водному беспропеллентному препарату, содержащему нитроглицерин (глицеринтринатрат, ГТН), предназначенному для нанесения с помощью аэрозольного баллона с дозировочным насосиком.

Гидрофильный водный беспропеллентный препарат, содержащий нитроглицерин, наносимый с помощью аэрозольного баллона с дозировочным насосиком даже после длительного стояния или после повторного применения обеспечивает достижение за кратчайший срок терапевтически действенного уровня действующего начала в крови.

Аэрозоль предлагаемого состава содержит 0,15-0,50 мас. ГТН, 24,50-24,85 мас. этанола, 32,00 мас. пропиленгликоля и 43,00 мас. очищенной воды, при значении рН 6 обеспечивает весьма выгодные фармакокинетические свойства при лечении острых приступов стенокардии, т.е. высокую скорость ресорбции действующего начала, высокую биодоступность препарата и максимальную его химическую устойчивость. Исходный состав предлагаемого препарата не изменяется ни в случае длительного его стояния, ни в случае повторного его применения в короткие интервалы времени. Благодаря строго определенному содержанию спиртов препарат несмотря на его водосодержание не нуждается в консервации. Ввиду возрастающей аллергизации населения названный факт представляет собой еще одно преимущество предлагаемого препарата.

Предпочтительный состав предлагаемого аэрозоля включает 0,30-0,40 мас. нитроглицерина, 24,6-24,70 мас. этанола, 32,00 мас. 1,2-пропиленгликоля и 43,00 мас. очищенной воды и имеет значение рН 6,0.

Благодаря относительно низкому давлению пара, определяемому предлагаемым составом компонентов, предлагаемый препарат может наноситься с помощью дозировочной системы на основе механического распылителя. Этим обеспечивается сохранение характерного для нитроглицериновых аэрозолей с фторхлоруглеводородами (ФХУВ) преимущества, т. е. независимость надежной дозировки от времени стояния препарата в баллоне.

Такой состав по качественному и количественному составу удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к качеству лекарства. Даже при обычных зимних температурах не происходит осаждения ТНГ на холоду.

Предлагаемый аэрозоль можно изготовить с помощью общепринятых в производстве лекарств способов и приемов: смешивают 0,30 мас. нитроглицерина, 24,70 мас. этанола, 32,00 мас. 1,2-пропиленгликоля и 43,00 мас. очищенной воды, затем устанавливают значение рН 6,0 и расфасовывают смесь в подходящую первичную упаковку.

Согласно другому варианту выполнения предлагаемого способа смешивают 0,40 мас. нитроглицерина, 24,60 мас. этанола, 32,00 мас. 1,2-пропиленгликоля и 43,00 мас. очищенной воды, после чего устанавливают значение рН 6,00 и расфасовывают раствор в подходящую первичную упаковку.

Получение аэрозоля.

П р и м е р 1. а) 0,600 г содержащего пропиленгликоль раствора глицеринтринитрата, включающего 30 мг глицеринтринитрата и 570 мг 1,2-пропиленгликоля, смешивают с 2,50 г этанола, 2,630 г 1,2-пропиленгликоля и 4,300 г очищенной воды и размешивают до получения однородной смеси. Затем по каплям добавляют 0,1 н соляную кислоту до достижения значения рН 6.

Полученный раствор фильтруют сквозь фильтр на основе поливинилиденфторида (размер пор 0,22 мкм) фирмы Millipore. Этот раствор заливают в склянку из коричневого стекла, на которую затем навинчивают дозировочный насосик с разбрызгивающей головкой.

б) раствор можно залить и в стеклянную склянку для аэрозолей, на которую насаживают дозировочный насосик с разбрызгивающей головкой, закрепляемый под буртиком склянки с помощью обжимной металлической ленты.

П р и м е р 2. а) 0,600 г спиртового раствора глицеринтринитрата, содержащего 30 мг глицеринтринитрата и 570 мг этанола, смешивают с 1,900 г этанола (фирмы Мерк), 3,200 г 1,2-пропиленгликоля и 4,300 г очищенной воды и размешивают до получения однородной смеси. Затем по каплям добавляют 0,1 н. соляную кислоту до достижения значения рН 6. Полученный раствор фильтруют сквозь фильтр на основе поливинилиденфторида (размер пор 0,22 мкм) фирмы Millipore. Этот раствор заливают в склянку из коричневого стекла, на которую затем навинчивают дозировочный насосик с разбрызгивающей головкой.

б) раствор можно залить и в стеклянную склянку для аэрозолей, на которую насаживают дозировочный насосик с разбрызгивающей головкой, закрепляемый под буртиком склянки с помощью обжимной металлической ленты.

П р и м е р 3. а) 0,800 г спиртового раствора глицеринтринитрата, содержащего 40 мг глицеринтринитрата и 760 мг безводного этанола, смешивают с 1,700 г этанола (фирмы Мерк), 3,200 г 1,2-пропиленгликоля и 4,300 г очищенной воды и размешивают до получения однородной смеси. Затем по каплям добавляют 0,1 н. соляную кислоту до достижения значения рН 6. Полученный раствор фильтруют сквозь фильтр на основе поливинилиден фторида (размер пор 0,22 мкм) фирмы Millipore. Этот раствор заливают в склянку из коричневого стекла, на которую затем навинчивают дозировочный насосик с разбрызгивающей головкой.

б) раствор можно залить и в стеклянную склянку для аэрозолей, на которую насаживают дозировочный насосик с разбрызгивающей головкой, закрепляемый под буртиком склянки с помощью обжимной металлической ленты.

Предлагаемый аэрозоль имеет следующие преимущества: он не загрязняет окружающей среды, поскольку он не содержит пропеллентов, он не вызывает аллергии, поскольку он не содержит консервантов, он не содержит полимерных компонентов и, следовательно, в нем отсутствуют молекулы инициатора полимеризации или остатки катализатора, которые в физиологическом отношении не безопасны, он имеет высокую стойкость к хранению, он отличается постоянством состава разбрызгиваемых доз и после длительного стояния или многократного последовательного нанесения.

Положительные свойства предлагаемого аэрозоля подтверждаются результатами фармакокинетических исследований.

В целях исследования биологической доступности препарата 15 произвольно выбранным пробандам вводили 0,10 мл предлагаемого аэрозоля А, безводного аэрозоля В и торговую сублингвальную таблетку Nitropen с эквивалентной дозой действующего начала и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 20 и 30 мин определяли уровень препарата в крови. Торговая таблетка состояла из 0,30 мг ГТН и обычных вспомогательных веществ. Безводный аэрозоль В имел следующий состав: глицеринтринитрата 0,377 мас. этанола 89,623 мас. 1,2-пропиленгликоля 10,0 мас. Аэрозоль А имел состав, указанный в примере 2.

Результаты исследований биологической доступности препаратов приведены в табл 1.

Из табл. 1 явствует, что самую большую скорость ресорбции препарата, т. е. самое низкое значение t_max имеет предлагаемый аэрозоль А, а самую малую скорость (наибольшее значение t_max) сублингвальная таблетка. Безводный аэрозоль В занимает промежуточное положение между этими двумя препаратами.

Вышеизложенные исследования показывают, что растворимость действующего начала оказывает значительное влияние на скорость его ресорбции. Благодаря большой скорости ресорбции предлагаемого препарата больного в случае приступа стенокардии можно быстро избавить от боли.

В функциональных испытаниях с торговыми аэрозолями баллонами с дозировочным насосиком препарат А неожиданным образом превосходит препарат В (см. табл. 2) Экстраполированная потеря веса в случае предлагаемого аэрозоля А по истечении обычного для лекарств срока хранения в 3 года в наименее выгодном положении баллона составляет всего лишь ок. 270 мг. В случае аэрозоля В потеря в весе может составить даже 2,6 г, чем сокращается срок хранения препарата.

При количестве заливаемого раствора ок. 10-20 г/баллон достаточное постоянство качества и количества препарата обеспечивается только предлагаемым аэрозолем А.

К аэрозольным баллонам с дозировочным насосиком, содержащим растворы, которых предназначены для показаний в смысле сохранения жизни, например, для лечения приступов стенокардии, предъявляются особые требования. Должна быть обеспечена доступность следующей дозы и после перерыва с момента последнего использования аэрозоля. Большинство торговых дозировочных аэрозольных баллонов после стояния в течение иногда всего лишь одного дня приходится подкачивать несколько раз, так как содержимое камеры дозатора из-за отсутствия герметизации может беспрепятственно испаряться. Дозировочные аэрозольные баллоны, конструкция которых предусматривает замкнутую камеру дозатора, обычно не нуждаются в подкачивании.

Требованию предоставления полной дозы препарата при первом его выталкивании независимо от продолжительности неиспользования баллона удовлетворяет предлагаемый раствор A: Несмотря на герметизацию камеры дозатора в зависимости от поверхностного натяжения дозируемого раствора, давления его пара и набухающего или разбухающего его действия на детали баллона могут возникнуть потери на испарение. В частности, это относится к обычным аэрозольным препаратам.

Сравнительное исследование предлагаемого аэрозольного препарата А и обычных аэрозольных препаратов доказало, что предлагаемый аэрозольный препарат А даже через 36 суток после последнего его использования предоставляет дозу нужного диапазона уже при первом его выталкивании. Она составляет 81,8% ± 6,8% среднего разбрызгиваемого количества, полученного с двенадцатью (12) аэрозолями.

Формула изобретения

1. Аэрозольный препарат, содержащий нитроглицерин, этанол и дистиллированную воду при pH < 7, отличающийся тем, что дополнительно содержит 1,2-пропиленгликоль при соотношении компонентов, мас.

Нитроглицерин 0,15 0,50 Этанол 24,5 24,85
1,2-Пропиленгликоль 32,0
Дистиллированная вода 43,0
при pH 6.

2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что содержит, мас.

Нитроглицерин 0,3 0,4
Этанол 24,6 24,7
1,2-Пропиленгликоль 32,0
Дистиллированная вода 43,0
при pH 6.

РИСУНКИ

Рисунок 1