Способ получения 13z-ретиноевой кислоты

 

Cущность изобретения: продукт 13 Z-ретиноевая кислота. БФ С₂₀Н₂₇0₂. Содержание основного вещества 97,8 %. Реагент 1: γ-ретиноевая кислота. Реагент 2: ацетат меди (2). Условия реакции: нагревание в присутствии производных этилендиамина ф-лы: (R''CH₂)₂NCH₂CH₂N(CH₂R'')₂, где R''-H, СООН, COONa, взятые в количестве 0,025-0,16 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты, в среде растворителя-диалкиламида низших карбоновых кислот ф-лы R'CONR'', R''-алкил C₁-C₃ ацетат меди используют в количестве 0,15-0,03 моль на 1 моль g-карбоксиретионовой кислоты. 1 табл.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 13Z-ретиноевой кислоты и может быть использовано в производстве лекарственных средств.

13Z-ретиноевая кислота (международное непатентуемое название - изотретиноин) с успехом используется в дерматологии для лечения акне, кожных опухолей, дерматозов, болезни Дарье и прочих тяжелых нарушений, а также в онкологии и ревматологии для лечения предопухолевых заболеваний, лейкозов и артритов [1,2] Известны стереоспецифические схемы синтеза 13Z-ретиноевой кислоты.В основе одной из них лежат преобразования диоксиацетиленового производного витамина А-диолина. Эта схема многостадийна и содержит ряд нетехнологичных операций [3] По другой схеме 13Z-ретиноевую кислоту получают путем олефинирования по Виттигу с использованием в качестве одной из компонент 3-метил-1-окси-4-кетофурана, который малодоступен, кроме того,реакция Виттига технологически трудноосуществима и вредна экологически.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ получения 13Z-ретиноевой кислоты (1), основанный на реакции декарбоксилирования γ-карбоксиретиноевой кислоты (IV) в среде лутидина при 120-125^oC в присутствии ацетата меди (2), взятого в количестве 0,01 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты [3] Декарбоксилирование в среде лутидина в присутствии ацетата меди (2) из-за cильного осмоления продукта конденсации протекает с низким выходом, кроме того,применение вредного для здоровья лутидина ухудшает процесс с точки зрения техники безопасности и экономически невыгодно, так как лутидин дорог.

Предлагаемое техническое решение позволяет повысить выход целевого продукта на 20-22% и сделать процесс экологически менее вредным.

Решение задачи достигается тем, что процесс декарбоксилирования g-карбоксиретиноевой кислоты (IV) ведут в среде диалкиламидов низших карбоновых кислот общей формулы RCONR'₂ (1), где R Н или алкил C₁ C₃, R'-алкил C₁ C₃, в присутствии ацетата меди (2) в количестве 0,015 0,03 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты (IV) и производных этилендиамина общей формулы (R''CH₂)₂NCH₂CH₂N(CH₂R'')₂, где R'' H, СООН или СООNa.

Количество ацетата меди (2) должно быть от 0,015 до 0,03 моль на 1 моль дикислоты. Применение катализатора в количествах ниже или выше этих пределов ведет к снижению выхода (примеры 6, 7, сравнительные).

Оптимальное количество производных этилендиамина от 0,025 до 0,15 моль на 1 моль дикислоты. Если производное этилендиамина используется в меньшем количестве, выход 13Z-ретиноевой кислоты уменьшается (примеры 8, 9, сравнительные). Применение производных этилендиамина в количествах, больших чем 0,15 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты (IV) не приводит к увеличению выхода (примеры 10, 11, сравнительные) и экономически не оправдано.

По предлагаемому способу выход целевого продукта достигает 75% против 46% в прототипе.

Cпособ получения 13Z-ретиноевой кислоты (I) осуществляется нагреванием g-карбоксиретиноевой кислоты (IV) до 120^oC в среде диалкиламида низшей карбоновой кислоты общей формулы RCONR'₂, где R и R' алкил C₁ C₃, например, в диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилпропионамиде, в присутствии ацетата меди (2) в количестве 0,015-0,03 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты и производных этилендиамина общей формулы (R''СН₂)₂NCH₂CH₂N(CH₂R'')₂, где R'' Н, CООН или СООNa, таких как N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, этилендиаминтетрауксусная кислота или динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты трилон Б, в количестве 0,025-0,15 моль на 1 моль дикислоты (IV) в течение 1,5 ч. К реакционной массе при 15^oC добавляют 0,5 н. раствор едкого кали, гексаном экстрагируют примеси некислого характера, водный слой подкисляют 10%-ным раствором серной кислоты, 13Z-ретиноевую кислоту экстрагируют хлористым метиленом и перекристаллизовывают из изопропанола.

Cущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4,7 г (12 ммоль) технической g-карбоксиретиноевой кислоты (содержание 90% ) растворяют в 30 мл диметилформамида, добавляют 40 мг (0,2 ммоль) ацетата меди и 0,7 г (1,8 ммоль) трилона Б. Нагревают в течение 1,5 ч при температуре 120^oC.

Реакционную массу охлаждают до 15^oC, добавляют 180 мл 0,5 н. едкого кали, экстрагируют гексаном (3 раза по 30 мл), подкисляют 10%-ным раствором серной кислоты до рН 2-3, экстрагируют хлористым метиленом (4 раза по 30 мл), объединенные экстракты промывают водой (3 раза по 30 мл), сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме. Получают 3,2 г технической 13Z-ретиноевой кислоты, имеющей содержание основного вещества 86,6% Перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2,73 г 13Z-ретиноевой кислоты, имеющей содержание основного вещества 97,8% выход 72% Примеры 2-12 проводят аналогично примеру 1. Количество веществ, взятых в реакцию, и результаты опытов приведены в таблице.

Предлагаемый способ дает возможность увеличить выход 13Z-ретиноевой кислоты на 20-22% по сравнению с прототипом за счет снижения осмоления в процессе проведения декарбоксилирования. Дополнительное увеличение выхода достигается также за счет получения технической 13Z-ретиноевой кислоты более высокого качества, что приводит к меньшим потерям вещества при последующей перекристаллизации. Замена лутидина на менее токсичные производные этилендиамина и диалкиламиды низших карбоновых кислот улучшает процесс с точки зрения техники безопасности.

Формула изобретения

1. Способ получения 13Z-ретиноевой кислоты путем декарбоксилирования γ-карбоксиретиноевой кислоты в присутствии ацетата меди (II) при нагревании в растворителе, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют диалкиламиды низших карбоновых кислот общей формулы RCONR'₂, где R-H или алкил С₁-C₃, R' алкил C₁-C₃, ацетат меди (II) используют в количестве от 0,015 до 0,03 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты, и процесс проводят в присутствии производных этилендиамина общей формулы
(R"CH₂)₂NCH₂CH₂N(CH₂R")₂,
где R" H, СООН или COONa, взятых в количестве 0,025 0,15 молей на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что производные этилендиамина используются в количестве 0,15 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2