Ретиноидные соединения (варианты), композиция, способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, способ лечения и промежуточные продукты

 

Изобретение относится к новьм ретиноидным соединениям общей формулы I, II, III, IV с ретиноидной отрицательной гормональной биологической активностью и/или подобной активности антангониста ретиноидов, композиции на их основе, способу определения антагонистов ретиноидных гормонов,способу лечения патологического состояния у млекопитающего, восприимчевого к обработке антагонистом ретиноида или отрицательным гормоном путем введения соединения I или II. В указанных соединениях формул I, II, III, IV Х выбирается соответственно из О, S, [C(R₁)₂]_n', R₁ означает водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6; R₂ означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Cl, Br, J, CF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R₃ означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, или F; m = 0 - 3; о = 0 - 3; Z - -С≡С-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CH=CH-, -(CR₁=CR₁)_n', где n' = 0 - 5, или Z отсутствует, Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и др. 8 с. и 159 з.п. ф-лы, 18 табл., 20 ил.

Таблицы Т Т Т Т

Формула изобретения

1. Соединения формулы где X означает S или О; R₂ означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Cl, Br, J, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R₃ означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, или F; m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
Z -С≡С-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CH= CH-, -(CR₁= CR₁)_n', где R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6; n' = 0 - 5, или Z отсутствует;
Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R₂ группы, или когда Z означает -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 3, 4 или 5, тогда Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)_n' и В;
А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СH₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂ OCOR₁₁, CHO, CH(OR), CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇0R₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)- COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

2. Соединение по п. 1, в котором Y означает фенил, пиридил, тиенил или фурил.

3. Соединение по п. 1, в котором Y означает фенил.

4. Соединение по п. 3, в котором заместители в фенильном кольце находятся в 1,4-(пара) положении.

5. Соединение по п. 1, в котором Y означает нафтил.

6. Соединение по п. 1, в котором Y означает пиридил.

7. Соединение по п. 1, в котором Y означает тиенил или фурил.

8. Соединение по п. 1, в котором Z означает -(CR₁= CR₁)_n'- и n' = 3, 4 или 5, и Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)_n' и В.

9. Соединение по п. 1, в котором R₃ означает Н, F или СF₃.

10. Соединение по п. 1, в котором R₃ означает Н или метил.

11. Соединение по п. 1, в котором R₂ означает (R₁₅)_r-фенил.

12. Соединение по п. 1, в котором R₁₄ означает (R₁₅)_r-гетероарил.

13. Соединение по п. 12, в котором R₂ означает (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа представляет собой пяти- или шестичленный цикл с 1 или 2 гетероатомами.

14. Соединение по п. 13, в котором гетероарильная группа выбирается из 2-пиридила, 3-пиридила, 2-тиенила и 2-тиазолила.

15. Соединение по п. 1, в котором группа R₁₅ означает Н, СF₃, F, низший алкил, низший алкокси, гндрокси или хлор.

16. Соединение по п. 1, в котором Z означает -С≡С-.

17. Соединение по п. 1, в котором Z означает -CO-NH-.

18. Соединение по п. 1, в котором Z означает -CS-NH-.

19. Соединение по п. 1, в котором Z означает -СОО-.

20. Соединение по п. 1, в котором Z означает -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 1.

21. Способ лечения патологического состояния у млекопитающего, являющегося восприимчивым к обработке антагонистом ретиноида или отрицательным гормоном, заключающийся во введении млекопитающему соединения общей формулы

или

в которой Х означает S, О или Х означает [C(R₁)₂] _n', где R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, и n' = 0 - 2;
R₂, означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Br, I, CF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
Z означает C≡С-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CH≡CH-, -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 0 - 5, или Z отсутствует;
Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R₂ группы, или когда Z означает -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 3, 4 или 5, тогда Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)_n' и В;
А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до б атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, СНО, CH(OR), CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший азкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5, и R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, г = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо H, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈), COR₈, NR₈CON(R₈)] ₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную групп; с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода;
R₁₆ означает низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₁₇ означает H, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
в качестве антагониста ретиноида или отрицательного гормона, способного связываться с подтипом рецептора ретиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из RAR_α, RAR_β и RAR_γ.
22. Способ лечения по п. 21 для уменьшения токсичности или нежелательных побочных эффектов от введения ретиноидного соединения млекопитающему.

23. Способ лечения по п. 22 для улучшения патологического состояния, вызванного приемом млекопитающим ретиноидного лекарства или витамина А или предшественников витамина А.

24. Способ по п. 21 для местного применения.

25. Способ по п. 21 для систематического применения.

26. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист ретиноида или отрицательный гормон связывается с подтипом рецептора ретиноида с K_d меньшей, чем примерно 1 мк/моль.

27. Способ по п. 21, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение обшей формулы

в которой Х означает S, О или Х означает [C(R₁)₂] _n', где R₁ означает H или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, и n' = 0 - 2;
R₂, означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Br, I, CF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 -3;
Z означает C≡C-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CH≡CH-, -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 0 - 5, или Z отсутствует,
Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R₂ группы, или когда Z означает -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 3, 4 или 5, тогда Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)_n' и В;
А означает (СН₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил. содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR), CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇0R₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5, и R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, г = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)- COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает фенил, пиридил, тиенил или фурил.

29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение где Y означает фенил.

30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где фенильное кольцо имеет заместители в 1,4-положении.

31. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает нафтил.

32. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает пиридил.

33. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает тиенил или фурил.

34. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -(CR₁= CR₁)_n', и n' = 3, 4 или 5, и Y представляет собой валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)_n' и В.

35. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₂ означает Н, F или СF₃.

36. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₃ означает Н или метил.

37. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил.

38. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-гетероарил.

39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа означает пяти- или шестичленный цикл с 1 или 2 гетероатомами.

40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где гетероарильная группа выбирается из 2-пиридала, 3-пиридила, 2-тиенила и 2-тиазолила.

41. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где группа R₁₅ означает Н, СF₃, F, низший алкил, низший алкокси, гидрокси или хлор.

42. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -С≡С-.

43. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -CO-NH-.

44. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -CS-NH-.

45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁ означает Н.

46. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение где Z означает -СОО-.

47. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, Z означает -(CR₁= CR₁)_n' и n' = 1.

48. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в в качестве антагониста или отрицательного гормона исполъзуют соединение, где Х означает [C(R₁)₂] _n и n = 1 или 0.

49. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Х означает S или О.

50. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу

в которой R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до б атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂ OCOR₁₁, CHO, CH(OR), CHOR₁₃O, -COR₇, СR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкнльную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, или (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈), COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пиридил, (R₁₅)_r-тиазолил и(R₁₅)_r-тиенил.

52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂H₅, F, СF₃, Cl, СН₃О или ОН.

53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где А означает (СН₂)_n, где n = 0 - 5 и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀.

54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁ означает СН₃, R₂ означает Н или F и R₃ означает Н.

55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС₂Н₅.

56. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу

в которой R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
X₁ означает О или S;
Х₂ означает О или NR₈;
А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR), CHOR₁₃O, -COR₇, СR₇(COR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низиший алкил силил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильнуто группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, или (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)- COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пиридил, (R₁₅)_r-тиазолил и (R₁₅)_r-тиенил.

58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂Н₅, F, СF₃, Сl, СН₃О или ОН.

59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где А означает (СН₂)_n, где n = 0 - 5 и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀.

60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁ означает СН₃, R₂ означает Н или F и R₃ означает Н.

61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС₂Н₅.

62. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу

в которой R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
А означает (СН₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углгрода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, СR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкил силил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5; R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈) - COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пирнпил, (R₁₅)_r-тиазолил и (R₁₅)_r-тиенил.

64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂Н₅, F, СF₃, Сl, СН₃О или ОН.

65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где означает А означает (CH₂)_n, где n = 0 - 5 и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀.

66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₂ означает Н или F и R₃ означает CH₃ и о = 2.

67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или COOC₂H₅.

68. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу

в которой Х означает О или S;
R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 до 3;
о = 0 до 3;
А означает (СН₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, СR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкил силил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, В_r, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)- COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилипоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

69. Способ по п. 67, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пиридил, (R₁₅)_r-тиазолил и (R₁₅)_r-тиенил
70. Способ по п. 69, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂Н₅, F, СF₃, Сl, СН₃О или ОН.

71. Способ по п. 70, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где означает А означает (СН₂)_n, где n = 0 - 5, и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀.

72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Х означает S.

73. Способ по п. 72, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₂ означает Н или F и R₃ означает Н.

74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или COOC₂H₅.

75. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу

в которой R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, СR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкил силил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5, и
R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5; R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)- COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

76. Способ по п. 75, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пиридил, (R₁₅)_r-тиазолил и (R₁₅)_r-тиенил.

77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂H₅, F, СF₃, Сl, СН₃О или ОН.

78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀
79. Способ по п. 78, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁ означает СН₃, R₂ означает Н или F и R₃ означает Н или СН₃.

80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС₂Н₅.

81. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу

в которой R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамешенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
А означает (CH₂)_q, где q = 0 = 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁ CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5; R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)-COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алюильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

82. Способ по п. 81, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пиридил, (R₁₅)_r-тиазолил и (R₁₅)_r-тиенил.

83. Способ по п. 82, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂Н₅, F, СF₃, Cl, СН₃О или ОН.

84. Способ по п. 83, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где А означает (СН₂)_q, где q = 0 - 5, В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀.

85. Способ по п. 84, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁ означает СН₃, R₂ означает Н или F и R₃ означает Н.

86. Способ по п. 85, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС₂Н₅.

87. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу

в которой R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от I до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁ CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈), COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

88. Способ по п. 87, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пиридил, (R₁₅)_r-тиазолил и (R₁₅)_r-тиенил.

89. Способ по п. 88, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂Н₅, F, СF₃, Cl, СН₃О или ОН.

90. Способ по п. 89, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀.

91. Способ по п. 90, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁ означает СН₃, R₂ означает Н или F и R₃ означает Н или СН₃.

92. Способ по п. 91, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС₂Н₅.

93. Соединение формулы

в которой Х означает О или S или Х означает [C(R₁)₂] _n, где R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, и n' = 0 - 2;
R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
Y означает фенильную или нафтильную группу, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R₂ группы;
А означает (СН₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁ CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)-COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода;
R₁₆ означает низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₁₇ означает Н, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
94. Соединение по п. 93, в котором Y означает фенил, пиридил, тиенил или фурил.

95. Соединение по п. 93, в котором Y означает фенил.

96. Соединение по п. 95, в котором фенильное кольцо является 1,4-(пара)-замещенным.

97. Соединение по п. 93, в котором Y означает пиридил.

98. Соединение по п. 93, в котором Y означает тиенил или фурил.

99. Соединение по п. 93, в котором R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил,
100. Соединение по п. 93, в котором R₁₄ означает (R₁₅)_r-гетероарил.

101. Соединение по п. 100, в котором R₁₄ означает (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа представляет собой пяти- или шестичленный цикл с 1 или 2 гетероатомами.

102. Соединение по п. 101, в котором гетероарильная группа выбирается из 2-пиридила, 3-пиридила, 2-тиенила и 2-тиазолила.

103. Соединение по п. 93, в котором группа R₁₅ представляет собой Н, СF₃, F, низший алкил, низший алкокси, гидрокси или хлор.

104. Соединение по п. 93, в котором Х означает [C(R₁)2] _n'.

105. Соединение по п. 93, в котором группа R₁ означает СН₃ и n = 1.

106. Соединение по п. 93, в котором группа X означает О или S.

107. Соединение по п. 93, в котором А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀
108. Соединение формулы

в котором R₁ независимо означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до б атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁ CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5;
R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)-COR₈, NR₈CON(R₈)2, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода; содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода;
r = 0 - 5;
R₁₆ означает низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₁₇ означает Н, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6.

109. Соединение по п. 105, в котором А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀.

110. Соединение по п. 109, в котором R₁ означает СН₃.

111. Соединение по п. 110, в котором R₂, R₃, R₁₇ означают водород.

112. Соединение по п. 111, в котором R₁₅ означает Н или СН₃, и если R₁₅ означает СН₃, то он находится в положении 4 фенильного кольца.

113. Соединение по п. 112, которое представляет собой 4-[3-оксо-3-(7,8-дигидро-5-(4-метилфенил)-8,8-диметил-2-нафталенил)-1-пропенил] бензойную кислоту или 4-[3-оксо-3-(7,8-дигадро-5-фенил-8,8-диметил-2-нафталенил)-1-пропенил] бензойную кислоту.

114. Способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, содержащий следующие стадии: получение трансформированных клеток, содержащих маркерный ген, обладающий транскрипционной активностью и способностью связываться с рекомбинантным рецептором ретиноида, при этом указанный белковый рецептор ретиноида имеет, по меньшей мере, область, расположенную С-терминально по отношению к домену связывания ДНК интактного рецептора ретиноида; измерение базального уровня экспрессии маркерного гена в необработанных трансфицированных клетках, при этом указанные трансфицированные клетки получены в отсутствие ретиноида; обработку трансфицированных клеток ретиноидным соединением, и проверенным на отрицательную гормональную активность; измерение уровня экспрессии маркерного гена в обработанных клетках; сравнение уровней экспрессии маркерного гена, измеренных в обработанных и необработанных клетках; и определение ретиноидных отрицательных гормонов, при этом ретиноидные соединения вызывают более низкий уровень экспрессии маркерного гена в обработанных клетках по сравнению с базальным уровнем экспрессии маркерного гена в необработанных клетках.

115. Способ по п. 114, отличающийся тем, что целый рецептор ретиноида представляет собой рецептор ретиноевой кислоты, выбранный из группы, состоящей из RAR-α, RAR-β и RAR-γ.
116. Способ по п. 114, отличающийся тем, что рецептор ретиноида представляет собой ретиноидный Х-рецептор, выбранный из группы, состоящей из RXR-α, RXR-β и RXR-γ.
117. Способ по п. 114, отличающийся тем, что рекомбинантный рецептор ретиноида выбирается из группы, состоящей из RAR и RXR.

118. Способ по п. 114, отличающийся тем, что рекомбинантный рецептор ретиноида представляет собой химерный рецептор ретиноида, имеющий домен-активатор конститутивной транскрипции.

119. Способ по п. 118, отличающийся тем, что домен-активатор конститутивной транскрипции содержит множество аминокислот, имеющих общий (результирующий) отрицательный заряд.

120. Способ по п. 118, отличающийся тем, что домен-активатор конститутивной транскрипции имеет аминокислотную последовательность домена-активатора вирусной транскрипции.

121. Способ по п. 120, отличающийся тем, что домен-активатор вирусной транскрипции представляет собой вирус герпеса VP-16.

122. Способ по п. 118, отличающийся тем, что домен-активатор конститутивной транскрипции имеет результирующий отрицательный заряд, а рекомбинантный рецептор ретиноида делетирован из ДНК-связывающего домена.

123. Способ по п. 114, отличающийся тем, что рекомбинантный рецептор ретиноида имеет домен связывания ДНК, специфический к цис-регуляторному элементу, иному нежели активный элемент ретиноевой кислоты.

124. Способ по п. 123, отличающийся тем, что цис-регуляторный элемент, иной нежели реактивный элемент ретиноевой кислоты и представляет собой реактивный элемент эстрогена.

125. Способ по п. 114, отличающийся тем, что трансфицированную клетку получают в питательной среде, практически лишенной ретиноидов.

126. Способ по п. 122, отличающийся тем, что питательная среда содержит сыворотку, истощенную активированным углем.

127. Способ по п. 114, отличающийся тем, что маркерный ген представляет собой ген люциферазы и стадии измерения включают люминометрию.

128. Способ по п. 115, отличающийся тем, что маркерный ген представляет собой ген р-галактозидазы и стадии измерения включают анализ β-галактозидазы.

129. Способ по п. 114, отличающийся тем, что трансфицированная клетка представляет собой трансфицированную клетку млекопитающего.

130. Способ по п. 129, отличающийся тем, что трансфицированная клетка млекопитающего представляет собой транзиторно трансфицированную клетку млекопитающего.

131. Способ по п. 129, отличающийся тем, что трансфицированная клетка млекопитающего представляет собой трансфицированную клетку зеленой мартышки.

132. Способ по п. 129, отличающийся тем, что трансфицированная клетка млекопитающего представляет собой трансфицированную человеческую клетку.

133. Композиция для совместного введения млекопитающему с агонистом рецептора суперсемейства стероидов, содержащая фармацевтически эффективную дозу соединения общей формулы


в которой Х означает S, О или Х означает [C(R₁)₂] _n', где R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, и n' = 0 - 2;
R₂, означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F;
m = 0 - 3;
о = 0 - 3;
Z означает С≡С-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -СН≡СН-, -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 0 - 5, или Z отсутствует;
Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R₂ группы, или когда Z означает -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 3, 4 или 5, тогда Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)_n' и В;
А означает (СН₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей;
В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁ CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5, и R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)-COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода, R₁₆ означает низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₁₇ означает Н, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6,
в качестве ретиноидного отрицательного гормона для повышения фармакологической активности указанного агониста рецептора суперсемейства стероидов.

134. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что фармакологическая активность указанного агониста рецептора суперсемейства стероидов представляет собой антипролиферативную активность.

135. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что антипролиферативная активность измерена в эпителии сетчаточного пигмента.

136. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что агонист рецептора суперсемейства стероидов выбирается из группы, состоящей из агониста рецептора ретиноидов, агониста рецептора витамина D, агониста рецептора глюкокортикоидов, агониста активированного пролифератором рецептора пероксисомы и агониста рецептора эстрогенов.

137. Композиция по п. 136, отличающаяся тем, что агонист рецептора представляет собой RAR-агонист.

138. Композиция по п. 137, отличающаяся тем, что агонист RAR выбирается из группы, состоящей из полностью транс-ретиновой кислоты, 13-цис-ретиновой кислоты, 4-[[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталенил)карбонил] амино] бензойной кислоты (Аm580) и (Е)-4-[-2-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,8,8-тетрамегил-2-нафталенил)-2-пропенил] -бензойной кислоты (TTNPB).

139. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что агонист рецептора представляет собой агонист RXR.

140. Композиция по п. 139, отличающаяся тем, что агонист RXR выбирается из группы, состоящей из полностью транс-ретиновой кислоты, 9-цис-ретиновой кислоты, 4-[3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталенил)-1-этенил] -бензойной кислоты и 4-[3,5,5,8,8-пентаметил-2-(5,6,7,8-тетрагндро-2-нафталенил)-1-циклопропил] -пиридин-5-карбоновой кислоты.

141. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что агонист рецептора представляет собой 1,25-дигидрокси-витамин D₃.

142. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что агонист рецептора представляет собой дексаметазон.

143. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что агонистом рецептора является 3,3', 5-трииодтиронин.

144. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что ретиноидный отрицательный гормон представляет собой RAR-специфичный ретиноидный отрицательный гормон.

145. Композиция по п. 144, отличающаяся тем, что RAR-специфичный ретиноидный отрицательный гормон имеет константу диссоциации, менее чем или примерно равную 30 нМ.

146. Композиция по п. 145, отличающаяся тем, что RAR-специфичный ретиноидный отрицательный гормон выбирается из группы, состоящей из AGN 193109, AGN 193385, AGN 193389 и AGN 193871.

147. Композиция по п. 133, отличающаяся тем, что композиция, включающая фармацевтически эффективную дозу ретиноидного отрицательного гормона, дополнительно содержит агонист суперсемейства стероидов.

148. Соединение формулы

в котором Х означает [C(R₁)₂] _n, R₁ означает алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, а n = 1;
R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6,
R₃ означает водород;
m = 0 или 1;
о = 1;
Z означает -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 0 или 2 - 5;
Y означает нафтильную группу, которая возможно имеет в качестве заместителей одну или две R₂ группы, когда Z означает -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 2-5, тогда Y представляет собой валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)n'- и В;
А означает (СН₂)_q, где q = 0, В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, или CONR₉R₁₀, где R₈ означает алкил с числом атомов углерода от 1 до 10;
R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, r = 0 - 5; R₁₅ означает независимо алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10.

149. Соединение по п. 148, в котором n' = 3.

150. Соединение по п. 148, в котором n' = 0.

151. Соединение по п. 150, в котором А означает (СН₂)q, где q = 0.

152. Соединение по п. 151, в котором В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, или CONR₉R₁₀.

153. Соединение по п. 152, в котором Y означает нафтил.

154. Соединение по п. 153, в котором нафтильная группа является 2,6-замещенной.

155. Соединение по п. 154, в котором А означает (СН2)q, где q = 0.

156. Соединение по п. 155, в котором В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, или CONR₉R₁₀.

157. Соединение по п. 1, в котором Х означает S.

158. Соединение по п. 157, в котором Z означает -С≡С-.

159. Соединение по п. 158, в котором Y означает фенил.

160. Соединение по п. 159, в котором R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил.

161. Соединение по п. 160, в котором R₁₅ означает низший алкил.

162. Соединение по п. 161, в котором А означает (CH₂)_q, где q = 0.

163. Соединение по п. 162, в котором В означает СООН, или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈.

164. Соединение по п. 163, в котором m = 0.

165. Соединение формулы

в которой R₁₅ означает низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6;
R₈* означает Н, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 8,
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

166. Соединение по п. 165, в котором R₁₅ означает метил.

167. Соединение по п. 166, в котором R₈* означает Н или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

Приоритет по пунктам и признакам:
01.09.1995 по пп. 1-20, 148-167; по пп. 21-92, 133-147 - для соединений, не являющихся отрицательным гормоном;
13.10.1995 по пп. 93-113;
11.03.1996 по пп. 21-92, 133-147.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203, Рисунок 204, Рисунок 205, Рисунок 206, Рисунок 207, Рисунок 208, Рисунок 209, Рисунок 210, Рисунок 211, Рисунок 212, Рисунок 213, Рисунок 214, Рисунок 215, Рисунок 216, Рисунок 217, Рисунок 218, Рисунок 219, Рисунок 220, Рисунок 221, Рисунок 222, Рисунок 223, Рисунок 224, Рисунок 225, Рисунок 226, Рисунок 227, Рисунок 228, Рисунок 229, Рисунок 230, Рисунок 231, Рисунок 232, Рисунок 233, Рисунок 234, Рисунок 235, Рисунок 236, Рисунок 237, Рисунок 238, Рисунок 239, Рисунок 240, Рисунок 241, Рисунок 242, Рисунок 243, Рисунок 244, Рисунок 245, Рисунок 246, Рисунок 247, Рисунок 248, Рисунок 249, Рисунок 250, Рисунок 251, Рисунок 252, Рисунок 253, Рисунок 254, Рисунок 255, Рисунок 256, Рисунок 257, Рисунок 258, Рисунок 259, Рисунок 260, Рисунок 261, Рисунок 262, Рисунок 263, Рисунок 264, Рисунок 265, Рисунок 266, Рисунок 267, Рисунок 268, Рисунок 269, Рисунок 270, Рисунок 271, Рисунок 272, Рисунок 273, Рисунок 274, Рисунок 275, Рисунок 276, Рисунок 277, Рисунок 278, Рисунок 279, Рисунок 280, Рисунок 281, Рисунок 282, Рисунок 283, Рисунок 284, Рисунок 285

PC4A - Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 10-2004

(73) Патентообладатель:
Эллергэн Сэйлз, ЭлЭлСИ (US)

(73) Патентообладатель:
ЭЛЛЕРГЭН, ИНК. (US)

Договор № 18439 зарегистрирован 17.02.2004

Извещение опубликовано: 10.04.2004