Лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний

 

Изобретение относится к медицине, а именно к производству лекарственных средств на основе [N-метил-/α, Д-глюкопиранозил/аммония-2-/акридон-9-он- 10-ил/ацетата]-циклоферона, и может быть использовано для лечения опухолевых заболеваний. Задача изобретения - создание качественного и эффективного малотоксичного, универсального средства для лечения опухолевых заболеваний. Поставленная задача решается тем, что в лекарственном средстве, содержащем активное вещество и растворитель, в качестве активного вещества в него включено соединение N-метил-N-/a, Д-глюкопиранозил/аммония-2-/ акридон-9-он-10-ил/ацетат, а в качестве растворителя - вода при следующем соотношении компонентов, мас.%: активное вещество - 18,0-22,5%, вода - остальное. 5 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно, к производству лекарственных средств на основе [N-метил-N-/α,Д-глюкопиранозил/ аммония-2-/акридон-9-он-10-ил/ацетата]-циклоферона Циклоферона® (заявка на товарный знак N 93006831/50 от 24.03.93), и может быть использовано для лечения опухолевых заболеваний.

Известна парентеральная форма лекарственного средства на основе химического аналога циклоферона -замещенного акриданона (пат. США N 3681360, кл. С07D 37/20, 1972/, принятого за прототип по структуре. Прототип имеет следующий состав: в качестве активного вещества замещенный акриданон натриевая соль 10 карбоксиметил-9-акриданон структурной формулы поверхностно-активное вещество, гидроокись натрия, вода-растворитель.

Средство не применялось для лечения опухолей Известное средство по указанному прототипу обладает следующими недостатками: выраженное раздражающее и болевое действие, обусловленное высоким значением рН (9,0); опасность возникновения некрозов и гемокоагуляции; недостаточная концентрация активного вещества (50 мг/мл ≈ 5%), что требует увеличения объема вводимого раствора для проявления лечебного эффекта (до 10 мл и более).

С целью уменьшения болевого эффекта при введении препаратанами была проведена попытка стабилизации указанной в прототипе лекарственной формы разрешенными в Фармакопее средствами, например буферными растворами и комплексообразователями. В процессе эксперимента мы пытались снизить рН лекарственной формы ниже 8,0, однако это не привело к положительному результату. При рН ниже 8,0 происходило постепенное выпадение осадка акридонуксусной кислоты, что свидетельствует о невозможности создания качественной лекарственной формы.

В настоящее время лечение (злокачественных) опухолей осуществляется с помощью различных противоопухолевых воздействий, которые могут быть разделены на 4 основные группы:
1) местно-рецепторного типа (хирургическое лечение, лучевая терапия, перфузии противоопухолевых препаратов);
2) общего типа (системная химиотерапия, гормонотерапия);
3) вспомогательные (иммунотерапия, обменнометаболическая реабилитация, использование модифицирующих факторов гипертермии, гипергликемии, гипероксогенации);
4) комплексное, комбинированное и сочетанное лечение [1]
Ни один из видов и методов лечения больных со злокачественными опухолями, несмотря на постоянное их совершенствование, не отвечает в полной мере требованиям клинической практики.

Применение иммунотерапии в онкологической практике пока также не привело к заметным результатам [1]
Противоопухолевые препараты, наиболее распространенными из которых являются цитостатики и гормоны, предназначенные для системной химиотерапии (циклофосфан, винкристин, винбластин и др.), имеют целый ряд недостатков, основными из которых являются:
ограниченный спектр действия (не более чем на 5-8 видов опухолей, а иногда всего на один вид);
наличие опухолей, резистентных ко всем известным цитостатикам;
необходимость в большинстве случаев комплексного, комбинированного и сочетанного лечения;
сравнительно высокая токсичность всех известных химиопрепаратов;
большое количество нежелательных побочных эффектов при цитостатической и гормональной терапии;
сравнительно большое число противопоказаний;
угнетающее действие на костный мозг и кроветворение.

Наиболее распространенными и широкоприменяемыми препаратами этой группы являются циклофосфан, хлорбутин, сарколизин [1]
Задача изобретения создание качественного и эффективного, малотоксичного, универсального средства для лечения опухолевых заболеваний.

Поставленная задача решается тем, что в лекарственном средстве, содержащем активное вещество и растворитель, в качестве активного вещества в него включено соединение N-метил-N-/α, Д- глюкопиранозил/аммония-2-/акридон-9-он-10-ил/ ацетат формулы,

а в качестве растворителя вода при следующем соотношении компонентов, мас.

активное вещество 18,0-22,5
вода остальное
В настоящее время медикобиологическими испытаниями установлено, что эффективная суточная лечебная доза циклоферона составляет 360-450 мг на человека при однократном введении. В соответствие с предложенной терапевтической дозой заявителем была проведена большая работа по созданию эффективной и качественной лекарственной формы. Разработка лекарственной формы проводилась для ампул объемом 1,2 и 5 мл, применяемых для получения стандартной лекформы.

Для получения парентеральной лекарственной формы заявитель использовал заданное количество акридонуксусной кислоты и воды для инъекций и различные количества разрешенного в Фармакопее N-метилглюкозамина.

Лекарственную форму получали по способу, описанному ниже.

Результаты полученных исследований приведены в табл. 1.

Из табл. 1 следует, что при использовании N-метилглюкозамина менее 96,5 г лекарственная форма нестабильна: образуется муть или выпадает осадок при хранении. При использовании N-метилглюкозамина более 96,5 г раствор имеет рН выше 9,0 и обладает сильным местным раздражающим действием. Таким образом, оптимальным соотношением компонентов является 96,5 г N-метилглюкозамина на 125 г акридонуксусной кислоты в водном растворе.

С учетом оптимального соотношения компонентов лекарственной формы, оптимальной терапевтической суточной дозы 360-450 мг на человека при однократном введении, а также выпускаемых стандартных ампул (1,2 и 5 мл) была получена оптимальная концентрация активного вещества в лекформе 18,0-22,5 мас.

Результаты полученных исследований приведены в табл. 2, при использовании ампул объемом 5 мл с концентрацией активного вещества 7,2-9,0 объем раствора слишком велик для однократного введения. При использовании ампул в 1 мл с концентрацией активного вещества 45,0% лекарственная форма нетехнологична вследствие большой вязкости и дает инфильтраты при парентеральном введении препарата.

В табл. 3 приведена сравнительная характеристика качественных показателей заявляемой лекарственной формы и прототипа по структурной сущности.

Как следует из табл. 3, заявляемое лекарственное средство обладает следующими преимуществами:
полное отсутствие раздражающего и болевого действия при парентеральном введении препарата вследствие близкого к физиологическому рН (рН крови7,3);
В 5-20 раз более высокая концентрация активного вещества в растворе, позволяющая получить выраженный терапевтический эффект при минимальных объемах вводимого препарата;
отсутствие биологических примесей (комплексоны, компоненты буфера);
при получении лекарственной формы не требуется специальной аппаратуры для запайки ампул под инертным газом.

Лекарственную форму получают следующим образом.

В химический стакан вместимостью 2 л наливают 1 л воды для инъекций, загружают 193 г N-метилглюкозамина, перемешивают до полного растворения и прибавляют 250 г акридонуксусной кислоты и вновь перемешивают до растворения. Контролируют рН раствора потенциометрически, доводят объем раствора до 2 л водой для инъекций, фильтруют через миллипору и разливают в ампулы и флаконы. Ампулы запаивают и автоклавируют. Флаконы укупоривают резиновыми пробками, обкатывают алюминиевыми колпачками и автоклавируют.

В результате проведенных медикобиологических исследований была установлена высокая эффективность лекарственного средства при лечении опухолей на всех стадиях их развития.

Приведем пример, подтверждающий лечебную активность препарата.

П р и м е р Больная П. 56 лет. Диагноз: Аденокарцинома правой молочной железы. Оперирована 24.11.89 г. правосторонняя мастэктопия по Пэйти.

С 28.11 по 11.12 1989 г. проведен 1-й курс химиотерапии по схеме ТМФ (тиофосфамид 120 мг; фторурацил 1,5 г; метотрексат 80 мг), затем до ноября 1992 г. было проведено еще 5 курсов химиотерапии по схеме ТМФ.

В ноябре 1992 г. в связи с увеличением ретональных лимфоузлов был проведен курс в/м инъекций препарата (5 инъекций по 2 мл 22,5% раствора на 1, 2, 5, 10, 15 дни).

До проведения курса и после него были проведены иммунологические исследования и анализы крови (табл. 4 и 5). На фоне проведенного лечения лимфоузлы рассосались, самочувствие и состояние нормализовались, отмечено положительное влияние препарата на костномозговое кроветворение (на все его ростки).

Таким образом, данный пример демонстрирует положительное влияние препарата в сочетании с обычными методами лечения (хирургическим, лучевым, химиотерапевтическим), причем, отмечено четкое положительное влияние препарата на иммунологический статус и костномозговое кроветворение.

Формула изобретения

Лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний, содержащее активное вещество и растворитель, отличающееся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение N-метил-N-α, D-глюкопиранозил(иммония -2-)акридон -9-он-10-ил) ацетат формулы

а в качестве растворителя воду, при следующем соотношении компонентов, мас.

Активное вещество 18,0 22,5
Вода Остальное

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4