Производные хинолонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли, способ их получения

 

Использование: в качестве препаратов, обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения: производные хинолонкарбоновой кислоты I, где радикалы имеют соответствующие значения и способ получения I взаимодействием II и III. Формулы (I), (II) и (III) приведены в формуле изобретения. 14 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным хинолонкарбоновой кислоты, обладающим, в частности, антибактериальной активностью.

Известна 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин3-ка- рбоновая кислота, обладающая антибактериальной активностью (торговый продукт ципрофлоксацин; см. заявку ЕР N0 230 881, кл. A61K 31/495, 1987).

Задачей изобретения является создание новых производных хинолонкарбоновой кислоты, обладающих лучшей антибактериальной активностью, чем известное производное.

Данная задача решается предлагаемыми производными хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I) где R циклоалкил с 3 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный галоидом или алкилом с 1 3 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный галоидом, X группы или -CH₂-CH=CH₂, где R¹ водород, алкил с 1 3 атомами углерода, алкокси с 1 3 атомами углерода, алкоксиметил с 1 3 атомами в алкильной части, R² водород или галоид, R³ водород, галоид, низший алкил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, алкокси с 1 3 атомами углерода, алкоксиметил с 1 3 атомами углерода в алкоксильной части, незамещенные или одно-, дву- или трехкратно замещенные галоидом или триметилсилил, Y остаток формулы где R⁴ водород, линейный или разветвленный алкил с 1 4 атомами углерода, циклопропил, оксоалкил с 1 4 атомами углерода, ацил, с 1 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или метоксигруппой,
R⁵ водород, метил, фенил, тиенил, пиридил,
R⁶ водород или метил,
R⁷ водород или метил,
R⁸ водород или метил,
R⁹ водород, метил или группа
где R⁷ и R⁸ имеют указанные значения,
R¹⁰ водород, метил, амино, алкил- или диалкиламиногруппа с 1 или 2 атомами углерода в каждой алкильной части, незамещенная или замещенная гидроксилом, аминометил, аминоэтил, алкил- или диалкиламинометил с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный гидроксигруппой,
R¹¹ водород, гидроксил, метокси, метилтио, галоген, метил, гидроксиметил,
R¹² водород или метил,
R¹³ водород, метил или этил,
R¹⁴ водород, метил или этил,
R¹⁵ водород, метил или этил,
R¹⁶ группа формулы
где R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные значения,
R¹⁷ водород, алкил с 1 3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом,
R¹⁸ водород, гидроксил, группа формулы ,
где R¹⁷ имеет указанное значение, а R¹⁹ означает водород, метил или гидроксиметил, группа формулы
где R¹⁷ и R¹⁹ имеют указанные значения,
A группа СН₂, кислород или простая связь,
n 1 или 2,
которые могут иметься в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, в виде фармакологически переносимых гидратов или солей.

Понятие "соли" включает кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочно-земельных металлов, серебра и гуанидина.

Вследствие хорошей антибактериальной активности новые соединения могут применяться в медицине и ветеринарии, причем в последнем случае соединения можно также применять для лечения и профилактики бактериальных заболеваний у рыб.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), где R циклоалкил с 3 5 атомами углерода, или фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный галоидом,
,
где R¹ водород, алкил с 1 2 атомами углерода, метокси или метоксиметил,
R² водород,
R³ водород, низший алкил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный фтором, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, метокси- или триметилсилил,
Y остаток формулы

где R⁴ водород, линейный или разветвленный алкил с 1 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, оксоалкил с 1 4 атомами углерода,
R⁵ водород, метил или фенил,
R⁶ водород или метил,
R⁷ водород или метил,
R⁹ водород, метил или группа -СН₂-NH₂-,
R¹⁰ водород, метил, амино, метиламино, диметиламино, аминометил, метиламинометил или этиламинометил,
R¹¹ водород, гидроксил, метокси, фтор, метил или гидроксиметил,
R¹³ водород или метил,
R¹⁴ водород или метил,
R¹⁵ водород или метил,
R¹⁶ группа формулы
где R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные значения,
R¹⁷ водород, метил или этил,
R¹⁸ группа формулы
где R¹⁷ имеет указанное значение, а R¹⁹ означает водород или метил,
A группа СН₂, кислород или прямая связь,
n 1 или 2,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.

Особенно предочтительны соединения формулы (I), где
R циклопропил или фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный фтором,
X группы -СН=СН₂ и -C ≡ C-R³,, где R³ водород, алкил с 1 4 атомами углерода, алкенил с 2 3 атомами углерода или триметилсилил,
Y остаток формулы

где R⁴ водород, метил, этил, незамещенный или замещенный гидроксилом,
R⁵ водород или метил,
R⁶ водород или метил,
R⁷ водород или метил,
R⁹ водород или группа СН₂-NH₂,
R¹⁰ водород, метил, амино, метиламино, аминометил, этиламинометил,
R¹¹ водород, гидроксил или метокси,
R¹³ водород или метил,
R¹⁴ водород или метил,
R¹⁵ водород или метил
R¹⁶ группа формулы ,
где R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные значения,
R¹⁷ водород или метил,
R¹⁸ группа формулы ,
где R¹⁷ имеет указанное значение, а R¹⁹ водород или метил,
A группа СН₂, кислород или прямая связь,
n 1,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.

Соединение общей формулы (I) получают тем, что соединение общей формулы (II)

где R и Х имеют вышеуказанные значения, Х¹ означает галоген, в частности фтор или хлор, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)
Y-H (III),
где Y имеет вышеуказанное значение, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, и целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или фармакологически приемлемого гидрата или соли.

Если применяют, например, в качестве исходных соединений 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вую кислоту и 1-метилпиперазин, то реакция протекает по следующей схеме:

8-(1-хлорвинил)-хинолонкарбоновые кислоты получаются также при взаимодействии 8-этинил-хинолонкарбоновых кислот с соляной кислотой при температуре от 10 до 100^oC, предпочтительно при 20 60^oC.

Применяемые в качестве исходных соединения формулы (II) являются новыми. Они могут быть получены взаимодействием соединений формулы (IV)

где R и Х имеют вышеуказанные значения, а
X² означает галоген, в частности йод, бром или хлор, с соединением формулы (V)
M-X (V)
где X имеет вышеуказанное значение,
M , ZnX', B(OR")₂,
где R' алкил с 1 4 атомами углерода,
R" водород или алкил с 1 4 атомами углерода,
X' бром или хлор,
в присутствии в качестве катализатора переходного металла с отщеплением имеющихся защитных групп.

Применяемые для реакции металлоорганические винил- и алкинилсоединения являются либо известными, либо могут быть получены описанными в литературе методами. Так, например, винил-триалкилоловосоединения из соответствующих винилиодидов бромидов или хлоридов получают таким образом, что путем взаимодействия с магнием получают винильные соединения Гриньяра и последние взаимодействием с триалкилхлоридом олова переводят в желаемые производные винил-олова.

Металлорганические алкильные соединения получают известным способом, например, тем, что 1-алкин металлируют н-бутил-, втор-бутил или третбутиллитием при температуре между -20 и -78^oC в апротонном растворителе, например тетрагидрофуране, и затем подвергают взаимодействию с металлгалоидным соединением, например с хлоридом цинка, бромидом магния, иодидом меди или триалкилхлоридом олова. Предпочтительно проводят взаимодействие при температуре -78^oC. Кроме предпочтительного растворителя тетрагидрофурана, применяются также и другие эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир или третбутил-метиловый эфир или смесь этих эфиров с апротонными алифатическими или ароматическими растворителями, такими как н-гексан или толуол. Как среди винильных соединений, так и среди алкильных соединений предпочтительны производные хлорида, цинка и триалкилолова. Под "алкилом" в соединениях триалкилолова понимают алкил с 1 6 атомами углерода, предпочтительны метил и н-бутил.

Соединения триалкилвинилолова могут быть получены описанным в литературе способом путем гидростаннилирования алкинов триалкилхлоридами олова в присутствии переходных металлов в качестве катализаторов [J.Org.Chem. 55 (1990) 1857 1867]
Металлорганические винил- и алкенилсоединения взаимодействуют с производными 8-галогенхинолонкарбоновой кислоты общей формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора по принципу известных способов. Под галогеном понимается здесь иод, бром или хлор; предпочтительны бром и хлор, особенно предпочтителен бром.

В качестве катализаторов выступают, например, соединения таких переходных металлов, как кобальт, рутений, родий, ирридий, никель, палладий или платина. Предпочтительны соединения платины, палладия и никеля, особенно предпочтителен палладий.

Такие переходные металлы могут применяться в виде их солей, например таких как NiCl₂, PdCl₂ или Pd(OAc)₂ или в виде комплексов с подходящими лигандами. Предпочтительно применение комплексов. В качестве лигандов применяются предпочтительно фосфины, например трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, триметилфосфин, трибутилфосфин и три(2-фурил)фосфин, предпочтителен трифенилфосфин. В качестве предпочтительных комплексных катализаторов следует назвать бис(трифенилфосфин)никель(II)хлорид, бис(трифенилфосфин)-палладий(II)хлорид, трис(трифенилфосфин)палладий(0) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).

Комплексные катализаторы применяются в количествах от 0,1 до 20 мол. в расчете на вводимый эфир 8-галогенхинолонкарбоновой кислоты, предпочтительно в количестве 0,5 10 мол. особенно предпочтительно 1 5 мол.

Реакции сочетания проводятся в подходящем инертном растворителе, например в бензоле, толуоле, ксилоле, диметилформамиде, диметилацетамиде, диметоксиэтане или смеси этих растворителей; предпочтительными являются диметилформамид и толуол. Растворители перед употреблением сушат известными методами. Реакции сочетания проводятся при температурах между 20 и 200^oC; предпочтительны температуры между 50 и 180^oC.

Длительность взаимодействия определяется реактивностью реагентов и составляет в общем от 2 до 40 часов; предпочтительным является время реакции 4 24 часа. Взаимодействие проводят в атмосфере защитного газа. В качестве защитного газа применяются инертные газы, например гелий, аргон или азот; предпочтительным является азот. Реакция сочетания проводится, как правило, при нормальном давлении. Само собой разумеется, что реакцию можно проводить при пониженном или повышенном давлении.

Применяемые в качестве исходных соединений амины общей формулы (III) большей частью являются известными. Хиральные амины могут применяться как в виде рацематов, так и в виде знантомерных или диастереомерных соединений.

Замещенные 1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-изоиндолы являются большей частью новыми. Они могут быть получены, например, взаимодействием по Дильсу-Аьдеру диенов общей формулы (V),

где R⁷ имеет указанное выше значение и R²⁰ или идентичен с R⁸ или является функциональной группой, с диенофилами общей формулы (VI),

где R²¹ является водородом или защитной группой, как триметилсилил, бензил, алкилфенилметил с 1 4 атомами углерода в алкильной части, метоксибензил или бензгидрил, с последующим восстановлением карбонильной группы, а также отщеплением имеющейся защитной группы.

Для реакции Дильса-Альдера применяются в качестве разбавителя все инертные органические растворители. К ним относятся предпочтительно эфиры, как, например, диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды, как, например, гексан, метилциклогексан, толуол, ксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды, как, например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Реакция Дильса-Альдера может также проводиться и без растворителя. Температура реакции может варьироваться в широком интервале. В основном работают при температуре между -20^oC и +200^oC, предпочтительно между -20^oC и +150^oC.

Реакция Дильса-Альдера проводится, как правило, при нормальном давлении, однако можно применить давление до 1,5 ГПа. Восстановление карбонильных групп можно проводить с помощью комплексных гидридов. В качестве гидридов могут применяться, например, литийалюминийгидрид, литийборгидрид, литийтриэтилборгидрид, натрий-бис-2-метоксиэтокси-алюминийгидрид или натрийборгидрид в присутствии катализатора кислот Льюиса, как, например, триметилсилан, эфират трифторида бора или алюминийхлорид.

В качестве разбавителя могут применяться эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиметан, и углеводороды, например гексан, метилциклогексан и толуол или их смеси.

Температура варьируется в широком интервале между -40^oC и 180^oC, предпочтительно между 0^oC и 140^oC. Восстановление проводят обычно при нормальном давлении, однако можно его проводить также при пониженном или повышенном давлении. Рекомендуется применение давлений между 100 и 1000 КПа, чтобы можно было достичь высоких температур с легкокипящими растворителями.

Комплексные гидриды применяются по меньшей мере в стехиометрическом количестве. Однако обычно применяются в избытке, предпочтительно между 30 и 300% Отщепление возможно имеющейся защитной группы протекает по общеизвестным методам.

Исходные соединения общих формул (V) и (VI) известны или могут быть получены известными в органической химии методами.

Если применяют, например, 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиен и маленимид в качестве исходных соединений и литийалюминийгидрид в качестве восстановителя, то реакция протекает по следующей схеме:

Согласно особой форме осуществления способа, можно проводить все стадии с применением подходящего растворителя, например тетрагидрофурана, без выделения промежуточных продуктов. Если применяют в качестве исходных соединений, например, 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,3-пентадиен и N-триметилсилил-малеинимид, то реакция протекает по следующей схеме:

Путем ЯМР-спектроскопии можно доказать, что все заместители у 6-членного кольца находятся в цис-положении по отношению друг к другу.

Взаимодействие (II) с (III), при котором соединения (III) могут применяться также в виде соли, например, гидрохлорида, осуществляется предпочтительно в разбавителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, триамидгексаметилфосфорная кислота, сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, монометиловый эфир гликоля или пиридин. Точно так же могут применяться смеси этих разбавителей.

В качестве связывающего кислоту средства могут применяться все обычные неорганические или органические связующие кислоту средства. К ним относятся, например, гидроксиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особенно подходят триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,3]-октан, 1,8-диазабицикло[5,4,0] ундек-7-ен или избыток амина (III).

Температура реакции может варьироваться в широком интервале. В основном работают между 20 и 200^oC, предпочтительно между 80 и 180^oC.

Взаимодействие можно проводить при нормальном давлении и при повышенном давлении. В основном работают при давлении между 1 и 100 бар, предпочтительно между 1 и 10 бар. При проведении способа согласно изобретению вводят на 1 моль соединения (II) до 15 молей, предпочтительно 1 6 моль соединения (III).

Свободные аминогруппы могут быть во время взаимодействия защищены подходящей защитной группой, например трет.-бутоксикарбонильным остатком, и по окончании реакции опять освобождены обработкой подходящей кислотой, например хлористоводородной или трифторуксусной.

Согласно изобретению эфиры могут быть получены взаимодействием щелочной соли соответствующей кислоты, которая при необходимости может быть защищена у атома азота защитной группой, такой как трет.-бутоксикарбонильный остаток, с подходящими производными галогеналкила в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина при температуре от около 0 до 100^oC, предпочтительно 0 50^oC.

Получение кислотно-аддитивной соли предложенных соединений протекает обычным образом, например растворением бетаина в достаточном количестве водной кислоты и осаждением соли смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эквивалентные количества бетаина и кислоты в воде или спирте, таком как монометиловый эфир гликоля, и затем упаривать досуха или отфильтровывать выпавшую соль. Физиологически переносимыми солями являются, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, эмбоновой кислоты, глютаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.

Щелочные и щелочно-земельные соли кислот по изобретению получают, например, растворением бетаина в недостаточном количестве основания щелочного или щелочно-земельного металла, фильтрацией растворившегося бетаина и упариванием фильтрата досуха. Фармацевтически применимыми являются соли натрия, калия или кальция.

Взаимодействием щелочной или щелочно-земельной соли с подходящей солью серебра, такой как нитрат серебра, получают соответствующие соли серебра.

Нижеприведенные примеры поясняют получение исходных соединений для получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I).

Пример 1.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты.

3,72 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 4,4 г трибутилвинилстаннана и 0,46 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 40 мл абсолютного толуола 2 3 часа в атмосфере азота. В горячем состоянии фильтруют, выпавший при комнатной температуре продукт отфильтровывают, промывают толуолом и сушат. Получают 2,55 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты (79% от теории).

Т.пл. 178 179^oC.

Пример 2.

1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ая кислота.

0,9 этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты нагревают с обратным холодильником 4 часа в смеси из 8 мл ледяной уксусной кислоты, 0,6 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь обрабатывают при температуре кипения 10 мл воды. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают водой и сушат. Получают 0,58 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты (71% от теории).

Т.пл. 182 184^oC.

Пример 3.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо-- 3- -хинолинкарбоновой кислоты.

22,2 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 30,2 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 3,48 г тетраксис(трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником 3 часа в 300 мл абсолютного толуола в атмосфере азота. После охлаждения реакционной смеси до приблизительно 18^oC фильтруют, твердое вещество промывают толуолом и сушат. Получают 18,8 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо3- -хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).

Т.пл. 171 172^oC.

Пример 4.

Этиловый эфир 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты.

18,8 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо3- -хинолинкарбоновой кислоты и 9,7 г фторида калия размешивают в смеси из 300 мл диметилформамида, 200 мл хлороформа и 15 мл воды в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем фильтруют, фильтрат разбавляют 120 мл воды и подкисляют разбавленной водной соляной кислотой. После встряхивания с хлороформом органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 9 г этилового эфира 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты (59% от теории).

Т.пл. 186 187^oC.

Пример 5.

1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вая кислота.

10,3 г этилового эфира 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 100 мл ледяной уксусной кислоты, 8 мл воды и 3 мл концентрированной серной кислоты в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают твердое вещество, промывают водой и сушат. Получают 5,7 г 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты (67% от теории).

Т.пл. 233^oC.

Пример 6.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты.

1,9 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 3,5 г 1-трибутилстаннил-гекс-1-ина и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 8 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с 30 мл гексана и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 0,7 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (36% от теории).

¹H-ЯМР (200 МГц, СDCl₃): δ 0,95 (т; 3Н), 1,1 1,7 (м; 11Н), 2,50 (т; 2Н), 4,1 4,3 (м; 1,4Н), 4,38 (кв; 2Н), 8,14 (дд; 1Н), части/мил.

Пример 7.

1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновая кислота.

0,7 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 6 мл ледяной уксусной кислоты, 0,5 мл воды и 0,1 мл концентрированной серной кислоты в течение 3 часов. После разбавления реакционной смеси 100 мл воды отфильтровывают твердое вещество и сушат. Получают 0,5 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (85% от теории).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): d 0,96 (т; 3Н), 1,1 1,7 (м; 8Н), 4,3 4,5 (м; 1Н), 8,20 (дд; 1Н), 8,85 (с; 1Н) части/мил.

Т.пл. 118 121^oС.

Пример 8.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты.

Повторяют пример 6 с той разницей, что применяют 1-трибутилстаннил-3,2-диметил-бут-1-ин. При этом получают 0,87 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты (46% от теории).

Т.пл. 170 172^oC.

Пример 9.

1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновая кислота.

Омыление 0,75 г эфира по примеру 8 проводят аналогично примеру 7 и получают 0,56 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты (81% от теории).

Т.пл. 199 201^oC.

Пример 10.

Этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

6,7 г этилового эфира 8-бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты (пример 20), 10,8 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,87 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) нагревают до кипения в 50 мл абсолютного толуола 24 часа в атмосфере азота. При -18^oC продукт выкристаллизовывается из реакционной смеси. Получают 4,8 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (69% от теории).

Т.пл. 173 174^oC.

Пример 11.

Этиловый эфир 1-2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинка- рбоновой кислоты. Раствор 4,6 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолиновой кислоты в 20 мл хлороформа прикапывают при комнатной температуре к раствору 2 г фторида калия в смеси растворителей из 3 мл воды 25 мл хлороформа и 50 мл диметилформамида. Перемешивают 1 час при 20^oC, затем реакционную смесь обрабатывают дополнительно хлороформом, многократно встряхивают с водой, органическую фазу сушат и сгущают. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 3,4 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (87% от теории).

Т.пл. 189^oC.

Пример 12.

1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновая кислота.

1,17 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 9 мл ледяной уксусной кислоты, 0,75 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты в течение 1 часа. Выкристаллизовавшееся при комнатной температуре твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,98 г 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (90% от теории).

Т.пл. 220^oC (с разл.).

Пример 13.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолин- карбоновой кислоты.

7,5 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 9,1 г 1-трибутилстаннил-проп-1-ина и 1,16 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 80 мл абсолютного толуола в течение 8 часов. Выкристаллизовавшееся при -18^oC твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,05 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолин- карбоновой кислоты (31% от теории).

¹H-ЯМР (200 МГц, СDCl₃): d 1,1 1,35 (м; 4Н), 1,40 (т; 3Н), 2,16 (д; 3Н), 4,1 4,3 (м; 1Н), 4,35 (кв; 2Н), 8,15 (с; 1Н), части/мил.

Т.пл. 180 182^oC.

Пример 14.

1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8(пропин-1-ил)-3-хинолкар- боновая кислота.

1,4 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-(пропил-1-ил)-3-хинолинка- рбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 20 мл ледяной уксусной кислоты, 1,5 мл воды и 0,5 мл концентрированной серной кислоты в течение часа. После разбавления 10 мл воды отфильтровывают выпавший продукт и сушат. Получают 1,05 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-или)-3-хиноли- нкарбоновой кислоты (82% от теории).

¹H-ЯМР (200 МГц, СDCl₃): d 1,4 (м; 4Н), 2,26 (д; 3Н), 4,4 4,6 (м; 1Н), 8,16 (дд; 1Н), 8,81 (с; 1Н) части/мил.

Т.пл. 212 213^oC.

Пример 15.

Этиловый эфир 1-этил-6,7-дифтор-1,2-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хиноли- нкарбоновой кислоты.

5,4 г этилового эфира 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (пример 22), 10,8 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,87 г тетракис (трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 50 мл абсолютного толуола в атмосфере азота 24 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 4,53 г этилового эфира 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хиноли- нкарбоновой кислоты (80% от теории).

Т.пл. 151 152^oC.

Пример 16.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3- -хинолинкарбоновой кислоты.

1,64 г этилового эфира 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 3 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 42 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до -18^oC и фильтруют. После высушивания отфильтрованного остатка получают 0,74 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3- -хинолинкарбоновой кислоты (38% от теории).

Пример 17.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты.

1,86 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 2,8 г трибутил-станнил-3-метил-бут-3-ен-1-ина и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 6 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, сгущают и остаток перемешивают с гексаном. После фильтрования и сушки получают 1,43 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).

Т.пл. 169 171^oC.

Пример 18.

1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновая кислота.

0,715 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 10 мл ледяной уксусной кислоты, 0,5 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты 1,5 часа. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,53 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).

Т.пл. 204 206^oC.

Пример 19.

Этиловый эфир 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-(2,4-дифторфениламино)-акриловой кислоты.

40 г (0,1 моль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-этоксиакриловой кислоты подвергают взаимодействию с 14,5 г (0,11 моль) 2,4-дифтор-анилина в 180 мл этанола при охлаждении льдом. Смесь выдерживают в течение ночи при 10^oC, отфильтровывают выпавший остаток, промывают холодным этанолом и сушат в вакууме.

Выход: 38 г (81% от теории).

Т.пл. 102 103^oC (c разл.) из изопропанола.

Пример 20.

Этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

38 г (82 ммоль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-(2,4-дифторфениламино)-акриловой кислоты обрабатывают 7,6 г фторидом натрия в 200 мл диметилформамида и кипятят с обратным холодильником 2 часа. Смесь выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой и сушат при температуре 180^oC в камерной сушилке с циркуляцией воздуха. Выход: 34,7 г (95% от теории).

Т. пл. 208 210^oC (с разл.) из монометилового эфира гликоля. Кислым омылением этого эфира получают 8-бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновую кислоту с т.пл. 210 211^oC (с разл.).

Пример 21.

Этиловый эфир 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-этил-аминоакриловой кислоты.

20 г (0,05 моль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты обрабатывают в 40 мл этанола при охлаждении льдом 5,5 г 50% -ного водного раствора этиламина. Оставляют на ночь при 10^oC, обрабатывают суспензию 200 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и сушат при 60^oC в вакууме.

Выход: 17,3 г (91% от теории).

Т.пл. 101 102^oC (с разл.) из изопропанола.

Пример 22.

Этиловый эфир 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Повторяют пример 20, используя 16 г (42 ммоль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-этиламиноакриловой кислоты.

Выход: 14,6 г (96% от теории).

Т. пл. 172 173^oC (с разл.) из монометилового эфира гликоля. Кислым омылением получают из этого эфира 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 215 217^oC (c разл.).

Пример 23.

4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

Метод I:
14,4 г (60 ммоль) 70%-ного 1-(трет.-бутилоксикарбонил-амино)-1,3-бутадиена в виде раствора в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают к 10,1 г (60 ммоль) N-триметилсилил-малеинимида в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. После окончания экзотермической реакции кипятят еще один час с обратным холодильником. Охлажденную смесь прикапывают в атмосфере азота к 7,6 г (0,2 моль) литийалюминийгидрида в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 14 часов с обратным холодильником. К охлажденной реакционной смеси прикапывают последовательно 7,6 г воды в 23 мл тетрагидрофурана, 7,6 10%-ной натриевой щелочи и 22,8 г воды. Соли отфильтровывают и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток (10,3 г) перегоняют при 87^oC/0,8 мбар. Дистиллят помещают в 80 мл абсолютного пентана, фильтруют и продукт кристаллизуют при охлаждении до -70^oC.

Выход: 3,3 г; т.пл. 72 82^oC.

Обработкой эквимолярным количеством 2 н. соляной кислоты получают 4-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-изоиндол-дигидрохлорид с т.пл. 265 - 268^oC (из метанола).

Метод II:
a) 4(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроиз- оиндол.

48,0 г (0,5 моль) малеинимида растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают 120 г (0,5 моль) приблизительно 70%-ного 1-(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиена в виде раствора в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана, при этом температуру поддерживают 20 30^oC. В течение ночи перемешивают при комнатной температуре, затем сгущают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 57 г продукта с т.пл. 177 - 182^oC. Из маточника дополнительно получают 13 г с т.пл. 158 160^oC.

б) 4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

27,1 г (0,71 моль) литийалюминийгидрида вносят в атмосфере азота в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают раствор 57 г (0,21 моль) 4(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроиз- оиндола в 570 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прикапывают 27,1 г воды в 82 мл тетрагидрофурана, 27,1 г 10%-ной натриевой щелочи и 81,3 г воды. Соли отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток перегоняют в глубоком вакууме.

Выход: 19,1 г.

Пример 24.

4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

13,3 г (50 ммоль) 4-трет. -бутилоксикарбониламино-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-из- оиндола (из примера 23, метод II) перемешивают в 166 мл трифторуксусной кислоты в течение ночи при комнатной температуре. Затем отгоняют при 10 мбар трифторуксусную кислоту и остаток отделяют в глубоком вакууме от остатков кислоты. Затем помещают в абсолютный тетрагидрофуран и прикапывают в атмосфере азота к раствору 11,3 (0,3 моль) литийалюминийгидрида в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 16 часов с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прикапывают 11,3 г воды в 34 мл тетрагидрофурана, 11,3 г 10%-ной натриевой щелочи и 34 мл воды. Осадок отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат сгущают и остаток перегоняют.

Выход: 2,2 г, содержание 92% (определ. хроматографически).

Т.пл. 70^oC/0,2 мбар.

Пример 25.

7-метил-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

Аналогично примеру 23, метод I, 21,9 г (0,12 моль) 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,2-пентадиена подвергают взаимодействию с 20,3 г (0,12 моль) N-триметилсилил-малеинимида и затем восстанавливают 15,2 г (0,4 моль) литийалюминийгидридом. Сырой продукт перекристаллизовывают из тетрагидрофурана.

Выход: 6,2 г, т.пл. 106 108^oC.

Пример 26.

1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновая кислота.

А) 1,86 г (5 ммоль) этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию в 20 мл абсолютного толуола с 2,5 г (7 ммоль) 1-трибутил-станнил-3-метокси-пропина и 0,29 г (соответственно 5 моль.) тетракис-(трифенилфосфоний)-палладия (0) и кипятят 4 часа с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с гексаном, твердое вещество отфильтровывают и очищают хроматографически на силикагеле.

Выход: 0,74 г (41% от теории) этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты.

Т.пл. 144 146^oC.

(Б) 0,36 г (1 ммоль) продукта со стадии А кипятят с обратным холодильником в смеси из 3 мл ледяной уксусной кислоты, 0,2 мл воды и 0,05 мл концентрированной серной кислоты в течение часа. Смесь выливают в воду, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.

Выход: 153 мг (46% от теории) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты.

Т.пл. 170 172^oC.

¹H-ЯМР (270 МГц, СDCl₃): d 1,24 м (2Н), 1,4 м (2Н), 3,45 с (ОСН₃), 4,35 м (1Н), 4,41 с (O-CH₂-), 8,27 т (1Н), 8,87 с (1Н) части/милл.

Нижеследующие примеры поясняют получение производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I)
Пример 27.

A) 2,32 г (8 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 60 мл ацетонитрила и 30 мл диметилформамида с 0,92 г (8 ммоль) 1,4-диаза-бицикло[2,2,2]октана и 1,2 г (12 ммоль) N-метилпиперазина в течение часа. Суспензию сгущают, остаток перемешивают с ацетонитрилом, отфильтровывают нерастворившиеся кристаллы и сушат.

Выход: 1,83 г (62% от теории) 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4- -оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Т.пл. 228 230^oC (с разл.).

¹H-ЯМР (d⁶ ДМФ): δ 4,95 части/милл. с (-C≡C-H).

Б) Аналогично получают с 2-метилпиперазином 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4- -оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

¹H-ЯМР (d⁶-ДМСО): δ 5,03 части/милл. с (-C≡C-H).

Масс-спектр: м/е 369 (М⁺), 325 (M⁺-CO₂, 300, 293, 269, 244, 44 (CO₂).

Аналогично примеру 27 получают из продуктов по примерам 14, 7 и 9 соединения общей формулы:

Пример 28 (R=CH₃).

1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-8-(- пропин-1-ил)-3-хинолинкарбоновая кислота.

Т.пл. 246 249^oC (с разл.).

Пример 29.

1-циклопропил-6-фтор-8-(гексин-1-ил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пипераз- инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Т.пл. 206 208^oC (с разл.).

Пример 30 (R=C(CH)₃)₃.

1-циклопропил-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил- -1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Т.пл. 234 237^oC (c разл.).

Пример 31.

Повторяют пример 1, используя цис-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. Получают 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло[4.3.9] нон-8-ил)-8-этинил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 225 227^oC (с разл.).

¹H-ЯМР (d⁶ ДМФ): δ 4,9 c (-C≡C-H).

Пример 32.

3,6 г (12 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты, 1,56 г (14 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 2,75 г (18 ммоль) 3-(2,2-диметилпропилиденамино)пирролидина кипятят с обратным холодильником в смеси из 120 мл ацетонитрила и 60 мл диметилформамида в течение 1 часа. Раствор сгущают, остаток перемешивают с 100 мл воды (рН 7), осадок отфильтровывают, промывают водой и затем для полного отщепления защитной группы суспендируют в 50 мл воды и обрабатывают 1 час в ультразвуковой ванне. Затем фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 80^oC.

Выход: 3,8 г (82% от теории) гидрата 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Т.пл. 193 196^oC (с разл.).

Пример 33.

A) Повторяют пример 27, используя 3-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-пирролидин. При этом получают 7-(3-трет.-бутоксикарбонил-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропи- л-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 244 - 246^oC (с разл.).

¹H-ЯМР (d⁶-ДМСО): δ 4,92 части/милл. с (-C≡C-H).

Б) 500 мг продукта со стадии А растворяют в 5 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, раствор сгущают в вакууме, остаток кристаллизуют путем трехкратного перемешивания с 1 мл этанола, соль отфильтровывают, промывают этанолом и сушат.

Выход: 270 г (52% от теории) триацетата 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Т.пл. 242 244^oC (с разл.).

Пример 34.

Повторяют пример 27, используя 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. При этом получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(2-окса-5,8-диазабицикло[- 4,3,0]нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 290^oC (с разл.), спекается уже при 179^oC.

¹>H-ЯМР (d⁶ ДМСО): 5,0 части/милл. с (-C≡C-H).

Пример 35.

Повторяют пример 27, подвергая взаимодействию 2-оксо-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан с продуктом по примеру 14 с получением 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(2-оксо-5,8-диазабицикло[4.3.0] нон- -8-ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 241 242^oC (с разл.).

Пример 36.

А) 303 мг (1 ммоль) продукта по примеру 14, 240 мг 3-трет.- бутоксикарбониламино-3-метил-пирролидина и 134 мг (1,2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана нагревают с обратным холодильником в смеси из 6 мл ацетонитрила и 3 мл диметилформамида в течение 2 часов. Сгущают в вакууме, перемешивают с 30 мл воды и сушат при 80^oC в вакууме.

Выход: 420 мг (87% от теории) 7-(3-трет.-бутилоксикарбониламино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопроп- ил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Т.пл. 195 196^oC (с разл.).

¹H-ЯМР (d⁶-ДМСО): δ 1,42 c (CH₃ у пирролидина), 2,21 части/милл. с (CH₃-C≡C-).

Б) 180 мг продукта со стадии А растворяют при 0^oC в 1,6 мл трифторуксусной кислоты и раствор сгущают спустя 1,25 часа. Остаток хроматографически очищают (силикагель, дихлорметан/метанол/17% -ный водный аммиак 30:8:1). Выделяют 10 мг 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- -оксо-8-(пропин-1ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 209 210^oC (с разл.).

Масс-спектр: м/е (M⁺), 309, 298, 267 (100%), 133, 70.

Пример 37.

Повторяют пример 27, превращая продукт по примеру 12 с N-метилпиперазином в 8-этинил-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперази- нил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 193 195^oC (с разл.).

¹H-ЯМР (СDCl₃): 3,35 c (-C≡CH).

Пример 38.

Повторяют пример 27, используя 3-метил-3,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. Полученную сырую 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-3,8- диазабицикло[4,3,0] нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту очищают хроматографически (силикагель; дихлорметан/метан/20%-ный водный аммиак 2:4: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,15 c (-C≡C-H).

Пример 39.

Повторяют пример 27, используя 3-метил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан. Получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(7-метил-3,7- диазабицикло[3.3.0] окт-3-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 212 - 216^oC (с разл.).

¹H-ЯМР (d⁶-ДМФ): δ 4,95 c (-C≡C-H).

Пример 40.

Повторяют пример 27, используя 4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол. При этом получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метиламино-1,3,3а, 4,7, - 7агексагидроизоиндол-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 128 - 133^oC (с разл.).

¹H-ЯМР (d⁶ ДМСО): δ 4,93 части/милл. с (-C≡C-H).

Пример 41.

164 мг (0,5 ммоль) продукта по примеру 18 обрабатывают аналогично примеру 27 1-метилпиперазином. Получают 120 мг 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-7-(4-мет- ил-1-пиперазинил)-4-оксо-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 195 197^oC (с разл.), перекристаллизованной из монометилового эфира гликоля.

¹H-ЯМР (СDCl₃): δ 5,36 м (), 2,4 c (N-CH₃), 2,0 т (С-CH₃).

Пример 42.

Повторяют пример 27, используя 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. Получают 1-циклопропил-7-(2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро8- -(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 201 - 202^oC (с разл.).

Пример 43.

Повторяют пример 27, используя
А. 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан или
Б. 3-гидроксипирролидин или
В. 2-метилпиперазин.

Получают:
A. 1-циклопропил-7-(1,4-диазабицикло[3.2.1] окт-4-ил)-6-фтор-1,4-дигидро8- -(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Б. 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-пирролидинил)-8- (3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 190 - 198^oC (c разл.).

В. 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-7-(3-мет- ил1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Пример 44.

100 мг продукта по примеру 27 растворяют в 40 мл соляной кислоты и перемешивают 2 часа при 30^oC. Получают суспензию, которую сгущают. Остаток перемешивают с небольшим количеством изопропанола. Осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат в вакууме при 90^oC.

Выход: 0,1 г (83% от теории) гидрохлорида 8-(1-хлорвинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пипераз- инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

¹H-ЯМР (d⁶-ДМСО): δ 6,0 части/милл. дд ().

Пример 45.

А) 100 мг продукта по примеру 28 нагревают с 58 мл 4 н. соляной кислоты 5 часов при 60^oC. Смесь сгущают, остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при 70^oC.

Выход: 90 мг гидрохлорида цис-транс-8-(1-хлор-1-пропенил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4- метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Т.пл. 236 237^oC (с разл.).

Масс-спектр: м/е 419 (М⁺), 71, 58 (100%), 43, 36.

¹H-ЯМР (d⁶-ДМСО): δ 6,12 кв и 6,35 кв (-C=CH-CH₃; два сигнала для цис-транс-форм).

Б) Аналогично с соединением по примеру 29 получают гидрохлорид цис-транс-8-(1-хлор-1-гексенил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4- метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Масс-спектр: м/е 461 (М⁺), 425 (М-НСl), 71, 58 (100%), 43, 36.

Пример 46.

370 мг продукта по примеру 36А растворяют в 9 мл полуконцентрированной соляной кислоты и раствор сушат в глубоком вакууме.

Выход: 340 мг гидрохлорида цис-транс-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-8-(1-хлор-1-пропенил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

¹H-ЯМР (d⁶ ДМСО): δ 6,19 кв и 6,36 кв (; 2 сигнала для цис-транс-форм).

Пример 47.

10 мг продукта по примеру 37 нагревают в 4,5 мл 2,5 н. соляной кислоты 1 час при 60^oC. Смесь сгущают и получают гидрохлорид 8-(1-хлорвинил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-7- (4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Масс-спектр: м/е 477 (М⁺), 442 (М⁺-Cl), 36 (100% HCl).

Пример 48.

291 мг (1 ммоль) продукта по примеру 2 в смеси из 20 мл ацетонитрила и 10 мл диметилформамида смешивают с (2,2 ммоль) 1,4-диазабицикло-[2.2.2]октана и 360 мг (2,3 ммоль) 3-(2,2-диметил-пропилиден-амино)-пирролидина и смесь кипятят с обратным холодильником 32 часа. Сгущают, перемешивают темный маслянистый остаток с 10 мл воды и отфильтровывают выпавшее темное вещество (103 мг), очищают хроматографией (силикагель; дихлорметан/метанол/17%-ный водный аммиак 30:8:1).

Выход: 58 мг (16% от теории) 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8- винил-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Т.пл. 179 182^oC (с разл.).

Масс-спектр: м/е 358 ([M+H]⁺), 340 ([M+H-H₂O]).

Пример 49.

145 мг (0,5 ммоль) продукта по примеру 2 в смеси из 10 мл ацетонитрила и 5 мл диметилформамида смешивают с 60 мг (0,54 ммоль) цис-2,8-диазабицикло-[4.3.0] нонана и полученную смесь кипятят 4 часа с обратным холодильником. Раствор сгущают, перемешивают с 5 мл воды и доводят разбавленной соляной кислотой рН до 7. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 90^oC.

Выход: 120 мг (61% от теории) 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6-фтор-1,4-диги- дро-4-оксо-8-винил-3- хинолинкарбоновой кислоты.

Т.пл. 205 207^oC (с разл.).

¹H-ЯМР (CF₃COOD): δ 5,05 д (1Н), 5,7 д (1Н) (группа сигналов для -СН= СН₂).

Пример 50.

Повторяют пример 27, используя продукт по примеру 26. Получают 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-8- (3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 187 - 189^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,95 c (1H), 8,0 д (1Н), 4,37 с (О-СН₂), 4,35 м (1Н), 3,58 м (4Н), 3,43 с (О-СН₃, 2,58 м (4Н), 2,38 с (N-CH₃), 1,33 м (2Н), 1,02 части/милл. м (2Н).

Пример 51.

Повторяют пример 27, используя 3,7-диазабицикло[3.3.0] октан. После хроматографии продукта реакции на силикагеле смесью дихлорметана/метанола и 17% -ного аммиака (30: 8: 1) в качестве элюента получают 1-циклопропил-7-(3,7-диазабицикло-[3.3.0] окт-3-ил)-8-этинил-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту в виде застывшей пены.

¹H-ЯМР (d⁶-ДМСО): δ 4,9 c (-C≡CH).

Пример 52.

5,4 г (18,7 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты в смеси 180 мл ацетонитрила и 90 мл диметилформамида подвергают взаимодействию с 2,16 г (19,3 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 3,2 г (24,4 ммоль) S,S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана путем нагрева с обратным холодильником в течение одного часа. Суспензию охлаждают при помощи льда, остаток отсасывают, перемешивают с 50 мл воды и сушат при 100^oC в высоком вакууме. Выход: 5,3 г (72% теории) 1-циклопропил-7-(S,S-2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-8-этинил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 224 - 226^oC (с разл.).

[α]_D 38^o (c 0,5; ДМФ).

Пример 53.

Повторяют пример 52 с той лишь разницей, что применяют 1R,6S-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан. При этом получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(1R, 6S-2-окса-5,8-диазаби- цикло-[4.3.0]нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 214 216^oC (с разл.).

[α]_D 67^o (c 0,5; CHCl₃).

Пример 54.

A.

Повторяют пример 52 с той лишь разницей, что применяют 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ую кислоту и реакцию осуществляют путем 30-часового нагрева с обратным холодильником. Получают 1-циклопропил-7-(S, S-2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6-фтор-1,4-диги- дро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 188 - 190^oC (с разл.).

Б.

1 г карбоновой кислоты со стадии А растворяют в 7 мл полуконцентрированной соляной кислоты, раствор фильтруют через стеклянное сито и сгущают. Вязкий остаток размешивают с этанолом и хлористым метиленом, получаемые кристаллы отсасывают и сушат. Получают 5,9 г (54% от теории) 1-циклопропил-7-(S, S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-6-фтор-1,4-диги- дро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбоновой кислоты в виде гидрохлорида.

Точка плавления: начиная с 170^oC с разложением,
[α]_D -97^o (c 0,47, вода).

Пример 55.

290 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты в смеси 3 мл ацетонитрила и 1,5 мл диметилформамида подвергают взаимодействию с 130 мг (1,2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана и 165 мг 93,1%-ного (1,1 ммоль) 1-амино-8-азабицикло[4.3.0] нонана путем нагрева с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционную смесь упаривают, остаток размешивают с водой, осадок отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из монометилового эфира гликоля. Получают 250 мг (61% от теории) 7-(1-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 196 - 198^oC (с разл.).

Пример 56.

Повторяют пример 55 с той лишь разницей, что применяют 2-амино-8-азабицикло[4.3.0] нонан. При этом получают 7-(2-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 186 - 189^oC (с разл.).

Соединения по изобретению, которые относятся к категории малотоксичных веществ, обладают широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в частности против энтеробактерий; прежде всего также против тех, которые резистентны к различным антибиотикам, например пенициллину, цефалоспорину, аминогликозиду, сульфамиду, тетрациклину.

Эти ценные свойства делают возможным их применение в медицине, а также в качестве консервантов неорганических и органических материалов, особенно органических материалов всех видов, например полимеров, смазочных средств, красок, волокон, кожи, бумаги и дерева, продуктов и воды.

Соединения согласно изобретению активны по отношению к очень широкому спектру микроорганизмов. С их помощью борются с грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, а также препятствуют вызываемым этими возбудителями заболеваниям или лечат их.

Соединения по изобретению отличаются сильной активностью по отношению к находящимся в состоянии покоя и резистентным микроорганизмам. На покоящиеся бактерии, т.е. на те, которые не проявляют заметного роста, соединения действуют при концентрации, значительно ниже половины концентрации известных соединений. Это относится не только к вводимым количествам, но также и к скорости умерщвления. Такие результаты наблюдаются для грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности для Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Escherichia coli.

Соединения по изобретению проявляют неожиданное повышение активности также против бактерий, которые являются менее восприимчивыми к сравнительным средствам, в частности против резистентных Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Enterococcus faecalis.

Вследствие высокой активности против бактерий и бактериоподобных микроорганизмов соединения согласно изобретению хорошо подходят для профилактики и химиотерапии местных и системных инфекций в медицине и ветеринарии.

Cоединения годятся далее для борьбы против протозооноза и гельминтоза.

Предложенные соединения могут применяться в различных фармацевтических формах. Особенно предпочтительными являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии и эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудра и спрей.

Минимальная концентрация торможения (МКТ) определялась методом последовательного разбавления на агаре. Для каждого испытуемого вещества приготовляли ряд агаровых пластин, которые при двойном разбавлении имели уменьшающуюся концентрацию вещества. Агаровые пластины размещались в инокуляционном аппарате типа Денлей и их прививали выращенными в течение ночи культурами возбудителей, которые были разбавлены настолько, чтобы каждая точка прививки содержала около 10⁴ образующих колонию частиц. Привитые агаровые пластины инкубировали при 37^oC и определяли рост зародышей спустя приблизительно 20 часов. Значение МКТ (г/мл) указывает самую низкую концентрацию активного вещества, при которой не наблюдается невооруженным глазом никакого роста.

В нижеследующей таблице приведены значения МКТ соединений по изобретению в сравнении с вышеуказанным торговым продуктом ципрофлоксацином.

Формула изобретения

1. Производные хинолонкарбоновой кислоты общей формулы I

где R C₃ C₆- циклоалкил, незамещенный или замещенный галоидом или алкилом с 1 3 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный галоидом;
X группы
-C ≡ C-R³
или -CH₂ CH CH₂, где
R¹ водород, C₁ C₃-алкил, C₁ - C₃-алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами в алкильной части;
R² водород или галоид;
R³ водород, галоид, низший алкил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, C₁ C₃-алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами углерода в алкоксильной части, незамещенные или одно-, дву- или трехкратно замещенные галоидом или триметилсилил;
Y остаток формулы






где R⁴ водород, линейный или разветвленный C₁ - C₄-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или метоксигруппой, циклопропил, C₁ C₄-оксоалкил, С₁ C₃-ацил;
R⁵ водород, метил, фенил, тиенил, пиридил;
R⁶ водород или метил;
R⁷ водород или метил;
R⁸ водород или метил;
R⁹ водород, метил или группа

где R⁷ и R⁸ имеют указанные значения;
R¹⁰ водород, метил, амино, алкил- или диалкиламиногруппа с 1 или 2 атомами углерода в каждой алкильной части, незамещенная или замещенная гидроксилом, аминометил, аминоэтил, алкил- или диалкиламинометил с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный гидроксигруппой;
R¹¹ водород, гидроксил, метокси, метилтио, галоген, метил, гидроксиметил;
R¹² водород или метил;
R¹³ водород, метил или этил;
R¹⁴ водород, метил или этил;
R¹⁵ водород, метил или этил;
R¹⁶ группа формулы

где R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные значения;
R¹⁷ водород, C₁ C₃-алкил, алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода в алкоксильной части или C₁ C₃-ацил, незамещенные или замещенные гидроксилом;
R¹⁸ водород, гидроксил, группа формулы

где R¹⁷ имеет указанное значение, а R¹⁹ - водород, метил или гидроксиметил;

где R¹⁷ и R¹⁹ имеют указанные значения;
A CH₂, O или простая связь;
n 1 или 2,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.

2. Производные хинолонкарбоновой кислоты по п.1, где R C₃ - C₅-циклоалкил или фенил, незамещенный или одно- или двухкратно замещенный галоидом; X группы
-C C R³ или -CH₂ CH CH₂,
где R¹ водород, С₁- C₂-алкил, метокси или метоксиметил;
R² водород;
R³ водород, низший алкил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный фтором, C₂ C₃-алкенил, метокси или триметилсилил;
Y остаток формулы




где R⁴ водород, линейный или разветвленный C₁ - C₃-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, C₁ - C₄-оксоалкил;
R⁵ водород, метил или фенил;
R⁶ водород или метил;
R⁷ водород или метил;
R⁹ водород, метил или группа -CH₂ NH₂-;
R¹⁰ водород, метил, амино, диметиламино, аминометил, метиламинометил или этиламинометил, метиламино;
R¹¹ водород, гидроксил, метокси, фтор, метил или гидроксиметил;
R¹³ водород или метил;
R¹⁴ водород или метил;
R¹⁵ водород или метил;
R¹⁶ группа

где R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные значения;
R¹⁷ водород, метил или этил;
R¹⁸ группа формулы

где R¹⁷ имеет указанное значение, а R¹⁹ - водород или метил;
A CH₂, O, или прямая связь;
n 1 или 2,
смесь их изомеров или отдельные изомеры их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.

3. Производные хинолонкарбоновой кислоты по п.1,
где R циклопропил или фенил, незамещенные или одно- или двухкратно замещенный фтором;
X группы
-CH CH₂ и -C ≡ C-R³,
где R³ водород, C₁ C₄-алкил, C₂ - C₃-алкенил или триметилсилил;
Y остаток формулы




где R⁴ водород, метил, этил, незамещенный или замещенный гидроксилом;
R⁵ водород или метил;
R⁶ водород или метил;
R⁷ водород или метил;
R⁹ водород или группа
R¹⁰ водород, метил, амино, метиламино, аминометил, этиламинометил;
R¹¹ водород, гидроксил или метокси;
R¹³ водород или метил;
R¹⁴ водород или метил;
R¹⁵ водород или метил;
R¹⁶ группа формулы

где R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные значения;
R¹⁷ водород или метил;
R¹⁸ группа формулы

где R¹⁷ имеет указанное значение, а R¹⁹ - водород или метил;
A CH₂, O или простая связь;
n 1,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.

4. Производные хинолонкарбоновой кислоты общей формулы II

где R и X имеют указанные в пп.1 3 значения;
X¹ галоген, в частности фтор или хлор,
в качестве сырья для получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы I по пп.1 3.

5. Способ получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы I

где R С₃ C₆-циклоалкил, незамещенный или замещенный галоидом или С₁ C₃-алкилом, фенил, незамещенный или замещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный галоидом;
X группы

где R¹ водород, С₁ C₃- алкил, C₁ - C₃- алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами в алкильной части;
R² водород или галоид;
R³ водород, галоид, низший алкил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, C₁ C₃-алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами углерода в алкоксильной части, незамещенные или одно-, дву- или трехкратно замещенные галоидом или триметилсилил;
Y остаток формулы






где R⁴ водород, линейный или разветвленный C₁ - C₄-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или метоксигруппой, циклопропил, C₁ C₄-оксоалкил, C₁ C₃-ацил;
R⁵ водород, метил, фенил, тиенил, пиридил;
R⁶ водород или метил;
R⁷ водород или метил;
R⁸ водород или метил;
R⁹ водород, метил или группа

где R⁷ и R⁸ имеют указанные значения;
R¹⁰ водород, метил, амино, алкил- или диалкиламиногруппа с 1 или 2 атомами углерода в каждой алкильной части, незамещенная или замещенная гидроксилом, аминометил, аминоэтил, алкил- или диалкиламинометил с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный гидроксигруппой;
R¹¹ водород, гидроксил, метокси, метилтио, галоген, метил, гидроксиметил;
R¹² водород или метил;
R¹³ водород, метил или этил;
R¹⁴ водород, метил или этил;
R¹⁵ водород, метил или этил;
R¹⁶ группа формулы

где R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные значения;
R¹⁷ водород, C₁ C₃-алкил, алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода в алкоксильной части или C₁ C₃-ацил, незамещенные или замещенные гидроксилом;
R¹⁸ водород, гидроксил, группа формулы

где R¹⁷ имеет указанное значение, а R¹⁹ - водород, метил или гидроксиметил;
группа формулы

где R¹⁷ и R¹⁸ имеют указанные значения;
A CH₂, O или простая связь;
n 1 или 2,
отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)

где R и X имеют указанные значения, а X¹- галоген, в частности фтор или хлор,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
Y H,
где Y имеет указанное значение,
в случае необходимости, в присутствии связывающего кислоту средства и целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или фармакологически приемлемого гидрата или соли.

6. 8-бром-1-(2,4-дифторфенил)- 6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.

7. 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолоинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.

8. 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор- 1,4-дигидро-7-(4-метил-1- пиперазинил)-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.

9. 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-8-этинил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.

10. 7-(3-амино-1-пирролидинил) -1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.

11. Трифторацетат 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил) -1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

12. 1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен1-инил)-7-(4-метил-1-пиперазинил)- 4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.

13. 1-циклопропил-8-этинил-6- фтор-1,4-дигидро-7-(2-окса-5,8-диазабицикло [4.0.3] нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.

14. 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7- (7-метил-3,7-диазабицикло [3.3.0] окт-3-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.

15. 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7- (4-метил-1,3,3а, 5,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.

16. 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло [4.3.0]-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных металлов, серебра и гуанидина.

17. Производные хинолонкарбоновой кислоты по пп.1 3 и 6 16, обладающие антибактериальной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1