Фторированные производные 17-замещенного -4-аза-5- андростан-3-она, фармацевтическая композиция

 

Фротированные производные 17 β-замещенного-4-аза-5 α-андростан-3-она общей формулы I, где В-связь; R-H алкил; R₁-H алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора или бензильной группой; R₂-водород, фтор, алкил, возможно замещенный фтором, фенил или бензил; R₃-H, F, алкил, возможно замещенный F, или фенил; R₄-H, F, когда Y двойная связь, A-H, F, алкил, возможно замещенный одним или более атомами фтора, а когда Y одинарная связь, А-водород, или группа где R₆, R₇ и R₈ независимо-водород или алкил, возможно замещенный одним или более атомами фтора, A-C(R₆) R₇. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение I, обладает ингибирующей тестостерон -5 α редуктазу активностью. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к фторированным производным 17 β-замещенного 4-аза-5 α-андростан-3-она, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, их содержащим. Эти соединения действуют как ингибиторы андрогенного действия посредством подавления тестостерон-5 α-редуктазы.

В некоторых тканях, реагирующих на андроген, действие тестостерона опосредуется непосредственно его 5-восстановленным метаболитом, дигидротестостероном (DHT) (Bruchowsry N., Wilson J. D.; J. Biol. Chem. 24, 5953, 1968). Превращение тестостерона в дигидротестостерон катализируется ферментом 5 α-редуктазой, и если 5 α-редуктаза подавляется, снижается образование дигидротестерона, и его специфическое андрогенное действие ослабляется или предотвращается.

Ингибиторы 5 α-редуктазы могут найти медицинское применение для лечения гиперандрогенных состояний, например, некоторых заболеваний простаты, таких как доброкачественная гиперплазия простаты или рак простаты, и некоторых состояний волос и кожи, таких как акне, себорея, гирсутизм у женщин и характерное облысение у мужчин (Siiteri P.K., Wilson J.D.; J.Clin.Invest., 49, 1737, 1970; Price V.H., Arch.Dermatol., 111, 1496, 1975; Sandberg A.A., Urology, 17, 34, 1981). При лечении рака молочных желез также можно извлечь выгоду от применения ингибиторов 5 α редуктазы, так как известно, что указанная опухоль усугубляется присутствием андрогенов. Андрост-4-ен-3-он-17 β карбоновая кислота и ее метиловый эфир (Voigt and Hsia, Endocrinology 92, 1216 (1973); Canadian Patent N 970692) находятся среди первых стероидных соединений, описанных в качестве ингибиторов 5 α редуктазы.

Два 5,10-секостероиды, имеющие 3-кето-4,5-диеновую систему в увеличенном кольце, как обнаружено, являются селективными ингибиторами эпидимической 5 α редуктазы крысы (Robaire et al., J. Steroid Biochem., 8, 307-310 (1977)).

(20R)-3-диазо-21-гидрокси-20-метил-5 α прегнан-3-он и его аналоги, как сообщается, являются ферментативно активируемыми ингибиторами тестостерон-5 α редуктазы (Blohm et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 95, 273-280 (1980); патент США 4317817).

Другие серии ферментативно направляемых необратимых ингибиторов 5 α редуктазы получены путем введения 6-метиленовой составляющей в основы типа 3-кето- Δ⁴ прогестинов и андрогенов (Petrow et al., Steroids, 38, 352-353 (1981); патент США 4396615).

Позднее было сообщено о ненасыщенных производных 3-карбоксистероидов, как неконкурентных ингибиторах 5 α редуктазы в отношении тестостерона (Biorg. Chem., 17, 372-376 (1989); Европейская патентная заявка N 0289327).

4-азастероиды являются, несомненно, наиболее изученными стероидными ингибиторами 5 α редуктазы. О соединениях, известных в этой области, сообщается в очень большом числе публикаций и патентов. В частности, 17 β ациламиды и их метаболиты описываются в: J. Med. Chem., 27, 1690-1701 (1984), J. Med. Chem. , 29, 2298-2315 (1986); Европейская патентная заявка N 0004949; патент США 4377584; Европейская патентная заявка N 0155096; патент 4845104; Европейская патентная заявка N 0462662; Европейская патентная заявка N 0484094 A2; патент США 4859681; WO 91/12261.

Изобретение представляет соединения со следующей формулой (I) где символы независимо представляют одинарную или двойную связь; В является связью или прямой, или разветвленной C₁-C₆ алкиленовой цепью; R является водородным атомом или C₁-C₄ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора; R₁ является атомом водорода, C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора, или бензильной группой; R₂ является: а) атомом водорода, атомом фтора, C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора, C₅-C₇ циклоалкильной группой или C₆-C₉ циклоалкилалкильной группой; или б) арилом или C₇-C₁₀ арилалкильной группой, или незамещенной или замещенной в конце одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси-, гидрокси- и трифторметала;
R₃ является: а) водородным атомом, атомом фтора или C₁-C₄ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора; или
б) арильной или C₇-C₁₀арилалкильной группой, или незамещенной или замещенной в кольце одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, гидрокси и трифторметала;
R₄ является водородным атомом или атомом фтора, или отсутствует, когда Y является двойной связью;
R₅ является атомом водорода, атомом фтора или C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора; и
когда Y является одинарной связью, A является водородом, фтором или группой
,
в которой R₆, R₇ и R₈ независимо являются водородом, фтором или C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора; или когда Y является двойной связью, A является группой,
,
в которой каждый из R₆ и R₇ является независимо водородом, фтором или C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора; с условием, что по крайней сере одна из групп R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и A содержит по крайней мере один атом фтора.

В формулах этого описания штриховая линия (.....) показывает заместитель в α конфигурации, т. е. ниже плоскости кольца, и клиновидная линия показывает заместитель в β конфигурации, т.е. над плоскостью кольца. Конфигурация хиральных центров в боковой цепи не обозначена; изобретение включает как единственные "R" или "S" эпимеры, так и смеси "RS".

Метаболиты и метаболические предшественники соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения.

В этом описании алкильные группы и алифатические части циклоалкилалкильных групп могут быть с прямой или с разветвленной цепью.

C₁-C₄ алкильная группа может быть, например, метилом, этилом, изопропилом, н-бутилом или трет-бутилом. C₁-C₄ алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более, предпочтительно одним, двумя или тремя атомами фтора, и может быть, например, трифторметилом, 2,2,2-трифторэтилом, фторметилом или дифторметилом.

C₁-C₆ алкильная группа может быть, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом, н-гексилом или изогексилом. C₁-C₆ алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более, предпочтительно от одного до шести или одним, двумя или тремя атомами фтора, и может быть, например, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, 2,2,2-трифторэтилом, 3,3,3-трифторпроп-1-илом или 4,4,4-трифторбут-1-илом, 1-трифторметилэти-1-лом, 2-трифторметилпроп-1-илом, 1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-илом, 4,4,5,5,5-пентафторпентилом или 3,3,3,2,2-пентафторпропор-1-илом.

C₅-C₇ циклоалкильная группа может быть, например, циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом, предпочтительно циклогексилом.

C₆-C₉ циклоалкильная группа может быть, например (C₅-C₇ циклоалкил)алкилом, предпочтительно (C₅-C₇ циклоалкил)метилом или (C₅-C₇ циклоалкил)этилом, в частности, циклогексилметилом, циклогексилэтилом или циклогептилметилом, предпочтительно циклогексилметилом.

Арильная группа может быть, например, фенилом, незамещенным или замещенным одним или более заместителями, предпочтительно, одним заместителем, таким, как хлор-, бром-, фтор-, C₁-C₄ алкилом, предпочтительно метилом, C₁-C₄ алкокси, предпочтительно метокси-, гидрокси- или трифторметильными группами, в частности, 4-метилфенилом, 4-гидроксифенилом, 4-метоксифенилом, 4-трифторметилфенилом или 4-фторфенилом.

C₇-C₁₀ арилалкильной группой может быть, например, фенил (C₁-C₄ алкил), предпочтительно бензил, незамещенный или замещенный в кольце одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, такими как хлор-, бром-, фтор-, C₁-C₄ алкокси, предпочтительно метокси-, гидрокси- или трифторметильными группами, в частности, 4-гидроксибензилом, 4-метоксибензилом, 4-гидрокси-3-метоксибензилом, 3,4-диметоксибензилом, 3-фторбензилом, 4-фторбензилом или 3-фтор-4-гидроксибензилом.

C₁-C₆ прямая или разветвленная алкиленовая цепь может быть, например, прямой или разветвленной C₁-C₄ алкиленовой цепью, в частности, например,

Когда R является C₁-C₄ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это предпочтительно метил или 2,2,2-трифторэтил;
когда R₁ является C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, этил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2,2,2-трифторэт-1-ил, 1-трифторметилэт-1-ил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил, 2-трифторметилпроп-1-ил или 2,2,3,3,3-пентафторпроп-1-ил;
когда R₂ является C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэт-1-ил, 1-трифторметилэт-1-ил, 3,3,3-трифторпропил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил, 2-трифторметилпроп-1-ил или 4,4,4-трифторбутил;
когда R₂ является C₅-C₇ циклоалкильной группой, это, предпочтительно, циклогексил;
когда R₂ является C₆-C₉ циклоалкильной группой, это, предпочтительно, циклогексилметил;
когда R₂ является арильной группой, это, предпочтительно, фенил; когда R₂ является незамещенной C₇-C₁₀ арилалкильной группой, это, предпочтительно, бензил;
когда R₂ является замещенной C₇-C₁₀ арилалкильной группой, это, предпочтительно, п-трифторметилбензил;
когда R₃ является C₁-C₄ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, фторметил или трифторметил;
когда R₃ является арильной группой, это, предпочтительно, фенил;
когда R₃ является незамещенной C₇-C₁₀ арилалкильной группой, это, предпочтительно, бензил;
когда R₃ является замещенной C₇-C₁₀ арилалкильной группой, это, предпочтительно, p-трифторметилбензил;
когда R₅ является C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, н-бутил, трифторметил или пентафторэтил;
когда A является группой

это, предпочтительно, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, этил или н-пропил;
когда A является группой
,
это, предпочтительно,
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых:
1) символ представляет простую или двойную связь;
B является связью;
R является водородом, метилом или 2,2,2-трифторметилом;
R₁ является водородом;
R₂ является водородом, метилом, изопропилом, изобутилом, вторбутилом, трет-бутилом, трифторметилом, 3,3,3-трифторпропилом, 4,4,4-трифторбутилом, 2-трифторметилпроп-1-илом, 1-трифторметилэт-1-илом, фторметилом, бензилом или фенилом;
R₃ является водородом или метилом;
R₄ является водородом;
R₅ является метилом, трифторметилом или н-бутилом;
Y является одинарной связью; и
A является группой
,
в которой
R₆ является водородом или фтором и R₇ и R₈ являются оба атомами водорода или фтора;
при условии, что по крайней мере одна из групп R, R₂, R₅ или A содержит по крайней мере один атом фтора;
2) символ представляет одинарную или двойную связь;
B является связью;
R является водородом, метилом или 2,2,2-трифторэтилом;
R₁ является водородом;
R₂ является водородом, метилом, изопропилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трифторметилом, 3,3,3-трифторпропилом, 4,4,4-трифторбутилом, 2-трифторметилпроп-1-илом, 1-трифторметилэт-1-илом, фторметилом, бензилом или фенилом;
R₃ является водородом;
R₄ отсутствует;
R₅ является метилом, трифторметилом или н-бутилом;
Y является двойной связью; и
A является группой

в которой
R₇ и R₈ являются оба атомами водорода или атомами фтора;
при условии, что по крайней мере одна из групп R, R₂, R₅ или A содержит по крайней мере один атом фтора.

3) символ представляет одинарную или двойную связь;
R является водородом, метилом или 2,2,2-трифторэтилом;
R₁ является водородом, 2,2,2-трифторэтилом, 2,2,3,3,3- пентафторпроп-1-илом, метилом, этилом, изопропилом, изобутилом или трет-бутилом;
R₂ является водородом, метилом, изопропилом, фторметилом, трифторметилом, бензилом или фенилом;
R₃ является водородом, метилом, фторметилом, трифторметилом, бензилом или фенилом;
R₄ является водородом или фтором;
R₅ является водородом, фтором или трифторметилом;
B является связью;
Y является одинарной связью; и
A является водородом или фтором;
при условии, что по крайней мере одна из групп R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ или A содержит по крайней мере один атом фтора.

Примерами предпочтительных соединений изобретения являются:
1) N-(4,4,4-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза- 5 α андростан-17 β карбоксамид;
2) N-(1,1,1-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза- 5 α андростан-17 β карбоксамид;
3) N-(4,4,4-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
4) N-(1,1,1-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
5) N-(5-метил-2-дифторметилгекс-3-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
6) N-(3-дифторметилгепт-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
7) N-(5-метил-2-дифторметилгекс-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
8) N-(3-дифторметилгепт-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
9) N-(4,4,4-трифтор-3-метиленбут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
10) N-(1,1,1-трифтор-3-метиленбут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
11) N-(4,4,4-трифтор-3-метиленбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
12) N-(1,1,1-трифтор-3-метиленбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
13) N-(5-метил-2-дифторметиленгекс-3-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
14) N-(3-дифторметиленгепт-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
15) N-(5-метил-2-дифторметиленгекс-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
16) N-(3-дифторметиленгепт-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
17) N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
18) N,N-ди-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5 α -андрост-1-ен-17 β -карбоксамид;
19) N-(1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β/ карбоксамид;
20) N, N-ди-(1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
21) N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
22) N-изобутил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
23) N-(1-фтор-2-метилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
24) N-(1,3-дифтор-2-метилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
25) N-(1,3-дифтор-2-фторметилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
26) N-(5,5,5-трифтор-2,4-диметилпент-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
27) N-(4,4,4-трифтор-2,3-диметилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
28) N-(4,4,4-трифтор-3-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
29) N-(5,5,5-трифтор-2,4-диметилпент-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
30) N-(4,4,4-трифтор-2,3-диметилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
31) N-(4,4,4-трифторбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
32) N-(5,5,5-трифтор-2-метилпент-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
33) N-(4,4,4-трифтор-2-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
34) N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
35) N-(5,5,5-трифтор-4-метилен-2-метилпент-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
36) N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-2-метилбут-2-ил)3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
37) N-(2,2,2-трифторэтил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
38) N-(изопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
39) N-изопропил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
40) N-(2,2,2-трифторфенилэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
41) N-(1,1,1-трифтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
42) N-(2,2,2-трифтор-1,1-дифенилэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
43) N-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид; и
44) N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β/ карбоксамид.

Структурные формулы вышеперечисленных соединений в соответствии с их номерами помещены в конец текста описания с указанием заместителей, которые определены в формуле (I):
Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью процесса, включающего:
A) реакцию соединения формулы (II)

где символ
, R и B значат то, что определено выше и является активирующей группой с функцией карбоксила, с соединением формулы (III) или его солью

где символ
, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и A обозначают то, что определено выше, с получением таким образом соединения формулы (I), в которой символ R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, B и A обозначают то, что определено выше; или
B) реакцию соединения формулы (IV)

где символ
R, R₁, R₂, R₃ и B обозначают то, что определено выше и R₅ является C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, с соединением формулы (V)

или (VI)

где
R₆ и R₇ обозначают то, что определено выше, каждый R_g является независимо метокси-, этокси- или фенилом и является атомом галогена,
с получением таким образом соединения формулы (I), где символ R, R₁, R₂, R₃ и B обозначают то, что определено выше, R₅ является C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, Y является двойной связью, R₄ отсутствует и A является группой
,
где
R₆ и R₇ обозначает то, что определено выше; или
C) восстановлением соединения формулы (VII)
,
где
символ R, R₁, R₂, R₃ R₅ и B являются тем, что определено выше, и R₄ является водородом, с получением таким образом соединения с формулой (I), где R, R₁, R₂, R₃, R₅ и B обозначают то, что определено выше, R₄ и A являются оба водородами и Y является одинарной связью; и, если желательно,
D) гидрированием соединения формулы (I), где R, R₁, R₂, R₃ и B обозначают то, что определено выше, R₄ отсутствует, R₅ является водородом или C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора, Y является двойной связью и A является группой
,
где
R₆ и R₇ обозначают то, что определено выше, с получением соединения формулы (I), где X и Y являются одинарными связями, R, R₁, R₂, R₃ и B обозначают то, что определено выше, R₄ является водородом, R₅ является водородом или C₁-C₆ алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, и A является группой
,
где
R₈ является атомом водорода и R₆ и R₇ обозначают то, что определено выше; и/или
E) дегидрогенизацией соединения формулы (I), где R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, B и A обозначают то, что определено выше и X является одинарной связью,
с получением таким образом соединения с формулой (I), где Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, B и A обозначают то, что определено выше, и X является двойной связью; и, если желательно, разделяют смесь изомеров формулы (I) на отдельные изомеры.

В соединении формулы (II) группа Z является активирующей группой с функцией карбоксила, полезной для образования амидных и пептидных связей; она может быть, например, одной из следующих групп:


Реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III), в соответствии с вариантом процесса A), может проводиться, например, в растворителе, таком как, например, метиленхлорид, этилацетат, тетрагидрофуран, диметилформамид, бензол или толуол, при температуре в пределах от примерно 0^oC до примерно 100^oC, в течение времени, варьирующего от примерно 1 часа до примерно 48 часов.

Если соединение формулы (III) находится в форме соли, должно быть добавлено стехиометрическое количество органического основания, такого как, например, пиридин или три-C₁-C₆-алкиламин, предпочтительно, триэтиламин, к реакционной смеси.

Реакция соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) в соответствии с процессом варианта (B) может быть проведена при обычных условиях реакции Хорнера-Водсворта-Эммонса (Horner-Wadsworth-Emmons).

Например, реакция может проводиться путем реагирования вещества формулы (V), растворенного в безводном растворителе, таком как, например, этиловый эфир или тетрагидрофуран, с алкиламидом лития, таким как, например, диизоприпиламид лития или алкильным литиевым производным, таким как бутил лития или натрия гидрид, при температуре от примерно -78^oC до примерно 0^oC в инертной атмосфере азота или аргона в течение времени, варьирующего от получаса до 3 часов, затем соединение формулы (IV), растворенное в тетрагидрофуране, добавляется к реакционной смеси, и реакция продолжается при температуре, меняющейся в пределах от комнатной температуры до температуры перегонки реакционной смеси в течение времени, варьирующего от нескольких часов до 1 или 2 дней.

В соединениях формулы (VI) W является атомом галогена, предпочтительно иода. Реакция соединения формулы (IV) с соединением формулы (VI) в соответствии с вариантом B) процесса может проводиться в обычных условиях реакции Виттига.

Например, реакция может проводиться путем реагирования соединения формулы (VI) с сильным основанием, таким как, например, литий-алкиламид (например, лития диизопропиламид), или алкил-литий (например, бутил-литий) или гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия) или алкоксид щелочного металла (например, калия трет-бутоксид), в растворителе, таком как, например, диглим (diglyme), диметилсульфоксид (DMCO), тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, бензол, толуол или их смесь, при температуре, варьирующей от примерно -78^oC до комнатной температуре, предпочтительно в инертной атмосфере азота или аргона.

Полученный таким образом илид затем обрабатывается соединением формулы (IV) и реакция продолжается при температуре, меняющейся от комнатной температуре до температуры дефлегмации смеси в течение времени, варьирующего от нескольких часов до нескольких дней.

Восстановление вещества с формулой (VII), в соответствии с процессом варианта C) может, например, выполняться путем обработки соединения формулы (VII) три-н-бутил-олова гидридом, иногда в присутствии азобис(изобутиронитрила) (AIBN) в качестве инициатора радикалов, в растворителе, таком как, например, толуол при температуре, в пределах от комнатной температуре до температуры дефлегамации растворителя в течение времени, варьирующего от 1 часа до 4 часов.

Гидрогенизация соединения формулы (I) в соответствии с процессом варианта D) может, например, проводиться в растворителе, таком как, например, метанол, этанол, этилацетат, в присутствии примерно от 10% до 30% катализатора гидрогенизации, такого как, например, 5% Pd/C или 10% Pd/C, Ni-Raney, при давлении водорода в 1 атмосферу при комнатной температуре в течение времени, варьирующего от получаса до 3 часов.

Дегидрогенизация вещества с формулой (I) в соответствии с процессом варианта E), которая предпочтительно выполняется для соединения с формулой (I), в котором R является водородом, может проводиться путем обработки подходящим дегидрогенизирующим средством, таким как, например, хлоранил, бензолселениновый ангидрид или дихлордицианобензохинон (DDQ) при работе в безводном растворителе, таком как, например, хлорбензол, диоксан, ксилол, толуол или бензол, и, по желанию, в присутствии BSTFA [бис(триметилсилил)трифторацетамид]. Температура реакции может колебаться от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, и время реакции может меняться примерно от примерно 2 часов до примерно 24 часов.

Предпочтительно реакция проводится в инертной атмосфере, например, атмосфере азота.

Соединения формулы (II) являются известными соединениями или они могут быть получены из известных веществ известными способами.

Соединения формулы (III) являются коммерчески доступными или они могут быть синтезированы известными методами. Например, путем восстановления соответствующих трифторамидов (см. JOC 24, 1256-1259 (1959)) или из соответствующих кетонов (Tetr, Lett., 31 (39), 5547-5550 (1990)), или путем восстановления соответствующих N-гидроксиламинов (JOC 32, 3197 (1967)) или изоцианатов (DE-A-3326875 и DE-A-3611195).

Соединения формулы (III), где R₂, R₃ и R₅ имеют все значения, определенные выше, за исключением водорода, и R₁ является водородом, Y является одинарной связью и A и R₄ являются атомами фтора, могут быть получены путем гидролиза карбамата формулы (VIII)

где
R₂, R₃ и R₅ имеют все значения, определенные выше, за исключением водорода:
R₁₀ является C₁-C₄ алкильной группой, предпочтительно этильной группой или бензильной группой.

Гидролиз, например, проводится путем обработки карбамата в растворителе, таком, как, например, диоксан, тетрагидрофуран или этанол с 48% бромистоводородной кислоты, при температуре перегонки реакционной смеси в течение времени, меняющегося от 5 часов до 24 часов. Карбамат с формулой (VIII) получается путем реакции соединения формулы (IX)

где
R₁₀, R₂ и R₅ обозначают то, что определено выше, с органическим веществом, включающий магний, с формулой (X)
R₃ - MgX,
где
R₃ обозначает то, что определено выше, Mg является атомом магния и X является галогеном, предпочтительно, хлором, бромом или иодом.

Реакция проводится в неводном растворителе, таком как, например, диэтилэфир или тетрагидрофуран, при температуре, колеблющейся в пределах от -10^oC до температуры дефлегмации реакционной смеси, в течение времени, меняющегося от 30 минут до 4 часов.

Соединение формулы (IX) может быть получено реакцией соединения формулы (XI)
R₁₀OOC - N = PPh₃,
где
R₁₀ обозначает то, что определено выше,
с соединением формулы (XII)

где
R₂ и R₅ обозначает то, что определено выше. Реакция между азафосфароном (XI) и фторированным кетоном (XII) проводится в обычных условиях, описанных в литературе для реакции Виттига для азасоединений.

Соединения с формулами (X), (XI) и (XII) являются известными соединениями или они могут синтезироваться известными способами.

Соединения с формулой (IV) можно получать, например, путем реакции соединения с формулой (II) с α-/ аминокетоном формулы (XIII)

где
R₁, R₂, R₃ и R₅ обозначают то, что определено выше.

Например, реакция выполняется в инертном растворителе, таком как, например, метиленхлорид, этилацетат, тетрагидрофуран, диметилформамид, бензол или толуол, при температуре, колеблющейся в пределах от примерно 0^oC до примерно 100^oC, по желанию, в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, р-диметиламинопиридин или триэтиламин, в течение времени, варьирующего от получаса до пяти дней. Соединения формулы (XIII) часто используются в качестве производных N-солей (например, в виде гидрохлоридов или трифторацетатов). В этом случае к реакционной смеси должны добавляться стехиометрические количества органического основания, такого как, например, пиридин или три-C₁-C₆-алкиламин, предпочтительно, триэтиламин.

Соединение формулы (VII) может быть получено, путем реакции соединения формулы (XIV)

где
символ B, R, R₁, R₂, R₃, R₅ обозначают то, что определено выше:
R₄ является водородом,
с соединением формулы (XV)

Реакция, например, выполняется путем нагревания в колбе с обратным холодильником смеси спирта формулы (XIV) и избытка 1,1-тиокарбонилдиимидазола формулы (XV) в безводном растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан, метиленхлорид или тетрагидрофуран, в течение времени, меняющегося от примерно 1 часа до 8 часов, предпочтительно, в инертной атмосфере, например, азота.

Соединения формулы (XIV) можно получить, например, путем реакции соединения формулы (II), где символ и R и B обозначают то, что определено выше, с соединением формулы (XVI)

где
R₁, R₂, R₃ и R₅ обозначают то, что определено выше:
R₄ является водородом.

Реакция может проводиться, например, в растворителе, таком как, например, метиленхлорид или этилацетат, при температуре, колеблющейся в пределах от 0^oC до 70^oC, по желанию, в присутствии органического основания, такого как, например, C₁-C₆ триалкиламин, предпочтительно, триэтиламин, в течение времени, варьирующего от 2 часов до 24 часов.

Соединения формулы (XVI) часто используются в виде производных солей, предпочтительно, гидрохлоридов, и аминогруппа образуется "на месте" в присутствии органического основания, такого как, например, C₁-C₆-триалкиламин, предпочтительно, триэтиламин.

Соединения формулы (XV) и (XVI) являются коммерчески доступными веществами, или они могут быть получены по известным методикам.

Соединения формулы (V), (VI) и (XIII) являются известными соединениями, или они могут быть синтезированы известными способами.

Соединения настоящего изобретения специфично подавляют фермент тестостерон-5 α редуктазу, и поэтому являются сильными антиандрогенами. Например, подавляющее действие соединений этого изобретения на 5 α редуктазу было определено in vitro и in vivo по методике, сообщаемой ниже.

Определение подавления 5 α редуктазы in vitro.

Подавление 5 α редуктазы оценивалось с использованием фракции частиц гомогенатов гиперплазированных человеческих простат в качестве источника фермента. Фракцию частиц получали центрифугированием гомогената простаты при 140000·g. Полученный в результате осадок промывался несколько раз, ресуспендировался в буфере и хранился при -80^oC в образцах, содержащих ≈ 10 мг белка/мл.

Исследование на 5 α редуктазу производилось в окончательном объеме в 0,5 мл в 40 мМ Трис-HCl буфере pH 5,5, содержащем 1 мМ дитиотреитола, 5 мМ НАДФ, 1 мкМ [¹⁴C]-тестостерона, аликвотную пробу ферментного препарата и различные ингибиторы. После 30 мин инкубации при 37^oC реакцию прерывали добавлением 2 мл холодного диэтилового эфира, и органическую фазу отделяли, выпаривали в атмосфере азота и ресуспендировали в этилацетате. Метаболиты тестостерона в этом экстракте разделяли ТСХ (тонкослойной хроматографией) на силикагеле F 254 платах (Merck), используя хлороформ, ацетон и н-гексан (2:1:2) в качестве проявляющей системы растворителей.

Реактивность на пластине сканировалась и анализировалась по количественным графикам, печатаемым ТСХ-анализатором (Berthold). Фракционное 5 α восстановление тестостерона рассчитывали по отношению ¹⁴C-радиоактивности в областях 5 α восстановленных метаболитов (5 α дигидротестостерон, 3 α - и 3 β андростандиолов) к полной радиоактивности в областях тестостерона и 5 α восстановленных метаболитов. Концентрация каждого соединения, необходимого для снижения активности контрольной 5 α редуктазы на 50% (IC₅₀ определялась по графику зависимости % подавления от log концентрации ингибитора.

Подавление 5 α редуктазы in vivo.

Использовалось стандартное испытание на андрогенный эффект у крыс. Крыс-самцов 22-дневного возраста, не достигших половой зрелости, кастрировали путем разрезания мошонки под легким эфирным наркозом. На седьмой день после орхиэктомии выполнялось возмещение андрогенов путем подкожной имплантации силастиковой ® трубочки (Dow-Corning, Model N 602-265) длиной 1 см, заполненной смесью 25% тестостерона и 75% холестерола. Затем крысам перорально вводили испытуемые соединения (7 животных/группу), один раз в день в течение 7 последовательных дней. Через 24 часа последнего введения дозы крыс забивали и вентральную простату удаляли и взвешивали. Контрольные животные (тестостероновые контроли) получали носитель (0,5 мл/кг 0,5% метоцеля (Methocel) /0,4% Твин 80). Одной группе кастрированных животных не имплантировали тестостероновых капсул (кастрированные контроли).

Средний процент подавления Т-индуцированной реакции гипертрофии простаты рассчитывался по следующей формуле:
% подавления = 100 · (B_тк - B₁)/(B_тк - B_кк),
где B_тк, B_кк и B₁ являются средним весом простаты от тестостеронового контроля, кастрированного контроля и получавшей ингибитор группы соответственно.

В качестве примера результаты, полученные некоторыми представителями соединений этого изобретения, показаны в таблице.

Из результатов, представленных в таблице , видно, что новые соединения являются очень активными ингибиторами 5 α редуктазы, как in vitro, так и in vivo. Ввиду показанной выше активности, соединения этого изобретения терапевтически применимы в ситуациях, при которых желательно снижение андрогенного действия посредством подавления 5 α редуктазы, таких как, например, доброкачественная гиперплазия простаты, рак простаты или молочных желез и некоторых состояниях кожи и волос, таких как, например, акне, себорея, гирсутизм у женщин и характерное облысение у мужчин. Млекопитающее, например, человек или животное, можно, таким образом, лечить способом, который включает применение для этой цели фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), которая дана выше.

Токсичность соединений изобретения совершенно незначительна, так что они могут безопасно применяться при терапии. Соединения этого изобретения могут применяться в разнообразных дозированных формах, например, перорально в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально, в виде свечей; парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенных инъекций или вливаний; или местно, например, в форме кремов.

Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента и способа введения; например, дозировка, приемлемая для перорального введения у взрослых людей, может колебаться от примерно 1 до 200 мг на дозу, от 1 до 3 раз в день.

Как уже сказано, изобретение включает фармацевтические композиции, включающие вещества изобретения в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем (который может быть носителем или разбавителем).

Фармацевтические композиции, содержащие вещества изобретения, обычно получаются по общепринятым методам и применяются в фармацевтически подходящей форме.

Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным компонентом разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; скользящие вещества, например, кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие средства, например, крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие средства, например, крахмал, альгиновые кислоты, альгинаты или крахмал-гликолят натрия; шипучие смеси; красители; подслащивающие вещества; увлажняющие средства; такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и в основном, нетоксичные и фармацевтически неактивные вещества, используемые в фармацевтических рецептурах. Указанные фармацевтические препараты могут производиться известным способом, например, посредством процессов перемешивающего гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой. Жидкие дисперсии для орального применения могут быть, например, сиропами, эмульсиями и суспензиями.

Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитол и/или сорбитол; в частности, сироп, который должен применяться пациентами с диабетом, может содержать в качестве носителей только продукты неметаболизируемые до глюкозы, или метаболизируемые в очень небольшом количестве до глюкозы, например, сорбитол.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, альгинат, натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным веществом фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоль, например, пропиленгликоль и, если желательно, подходящее количество лидокаина гидрохлорида.

Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильного водного изотонического физиологического раствора.

Свечи могут содержать вместе с активным веществом фармацевтически приемлемую основу, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество - эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или лецитин.

Для лекарственных форм для местного применения могут использоваться общепринятые основы.

Настоящее изобретение, кроме того, представляет соединение формулы (I) для использования в способе лечения человеческого или животного организма путем терапии, в частности, для использования в качестве ингибитора тестостерон-5- α редуктазы.

Настоящее изобретение, кроме того, представляет использование соединения формулы (I) в производстве лекарственного препарата для использования в качестве ингибитора тестостерон-5 α редуктазы.

Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение.

Сообщенные данные ЯМР определены в дейтерохлороформе (CDCl₃), если не указано особо, и сообщаться как части на миллион (δ)/ в сторону нижних полей от тетраметилсилана.

По номенклатуре, использованной в примерах, нумерация в соединениях является такой, которая показана здесь ниже:

Пример 1.

N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид ((1): X = двойная связь; Y = одинарная связь; B = связь; R = H; R₁ = H; R₂ = H; R₃ = H; R₄ = F; R₅ = F; A = F).

Смесь 2-пиридил-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карботиоата (102,5 мг) и 2,2,2-трифторэтиламина (0,55 мл) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов.

Растворитель удаляли под вакуумом, и желтый твердый остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: этилацетат/метиленхлорид 20:1), получая таким образом 110 мг соединения, указанного в названии в виде белого кристаллического твердого вещества (т.пл. 220-221^oC, метиленхлорид).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 6,77 (д, 1H, H(1)), 5,8 (дд, 1H, H(2)), 5,56 (т, 1H, CONHCH₂CF₃), 5,52 (ш. с, 1H, NH), 4,18 и 3,70 (2 м, 2H, CONHCH₂CF₃), 3,31 (дд, 1H, H(5 α )), 0,96 (с, 3H, CH₃(19)), 0,78 (с, 3H, CH₃(18)).

M (m/z): 398 M^+.
383 M^-. CH₃ ⁺
При использовании соответствующего исходного материала и последующей аналогичной процедуры получены также соединения, перечисленные ниже.

N-(4,4,4-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(1,1,1-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(4,4,4-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(1,1,1-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(5-метил-2-дифторметил-гекс-3-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(3-дифторметил-гепт-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(5-метил-2-дифторметил-гекс-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 β андростан-17 α карбоксамид;
N-(3-дифторметил-гепт-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 β андростан-17 α карбоксамид;
N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 β андростан-17 α карбоксамид;
N-(1,1,1-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 β андростан-17 α карбоксамид;
N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 β андростан-17 α карбоксамид;
N-(1,1,1-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 β андростан-17 α карбоксамид;
N-(5-метил-2-дифторметилен-гекс-3-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 β андростан-17 α карбоксамид;
N-(3-дифторметилен-гепт-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(5-метил-2-дифторметилен-гекс-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(3-дифторметилен-гепт-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N,N-ди-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β/ карбоксамид;
N,N-ди-(1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1- ен-17 β карбоксамид;
N-изобутил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1- ен-17 β карбоксамид;
N-(1-фтор-2-метилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1- ен-17 β карбоксамид;
N-(1,3-дифтор-2-метилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1- ен-17 β карбоксамид;
N-(1,3-дифтор-2-фторметилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
Пример 2.

N-(2,2,2-трифторэтил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид ((I) : X = одинарная связь, Y = одинарная связь; B = связь; R = CH₃: R₁ = H; R₂ = H; R₃ = H; R₄ = F; R₅ = F; A = F).

К суспензии 2,2,2-трифторэтиламина гидрохлорида (948,5 мг) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли триэтиламин (0,973 мл). После взбалтывания в течение 15 мин при комнатной температуре добавлялся твердый 2-пиридил-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карботиоат (426 мг) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов.

Летучие вещества удалялись под вакуумом и сырой продукт очищали путем тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/метиленхлорид 20:1) с получением 330 мг вещества, указанного в названии (т.пл. 242-244^oC).

ЯМР (CDCl₃ δ ): 5,65 (м, 1H, NH), 4,5-3,5 (м, 2H, CH₂CF₃), 3,1 (дд, 1H, H(5 α )), 2,9 (с, 3H, N-CH₃), 0,87 (с, 3H, CH₃(19)), 0,67 (с, 3H, CH₃ (18)).

Элементный анализ
Для C₂₂H₃₃F₃N₂O₂
Расчетный,%: C 63,75; H 8,0; N 6,76
Обнаруженный,%: C 63,44; H 7,78; N 6,67
Следуя аналогичной процедуре и используя соответствующие исходные материалы, были получены перечисленные ниже вещества:
N-изопропил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
N-изопропил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
Пример 3.

(22RS)-N-(2,2,2-трифторфенилэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид ((I) : X =двойная связь; Y = одинарная связь; B = связь; R = H; R₁ = H; R₂ = Ph; R₃ = H; R₄ = F; R₅ = F; A = F).

К раствору (RS)-2,2,2-трифторфенилэтиламина гидрохлорида (205 мг) в безводном диметилформамиде (4 мл) добавляли триэтиламин (0,270 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли твердый 2-пиридил-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карботиоат (200 мг) и смесь нагревали до 100^oC в течение 8 часов.

Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом; органические экстракты промывали IN хлористоводородной кислотой, водой до нейтральной реакции, высушивали над сульфатом натрия и растворитель выпаривали под пониженным давлением.

Остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метиленхлорид 20:1) с получением 125 мг вещества, указанного в заголовке (т.пл. 260-265^oC).

ЯМР (CDCl₃) δ 7,38 (с, 5H, Ph), 6,77 (д, 1H, H(1)), 5,95-5,70 (м, 3H, H(2) + NH(21) + CH(CF₃)Ph), 5,21 (с, 1H, NH(4)), 3,33 (дд, 1H, H(5 α )), 0,99 и 0,94 (2с, 3H, CH₃(19)), 0,72 и 0,56 (2с, 3H, CH₃(18)).

MC (m/z): 474 M^+., 459 M^-.CH₃ ⁺, 454 M-HF^+. .

Следуя аналогичной процедуре, был получен N-(1,3-дифтор-2- фторметилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид.

Пример 4.

(RS)-1-трифторметил-1-фенилэт-1-иламин гидрохлорид [(III) : Y = одинарная связь; R₁ = H; R₂ = Ph; R₃ = CH₃; R₄ = F; R₅ = F; A = F]
Смесь трифторацетофенона [(XII): R₂ = Ph, R₅ = F] (1,536 мл), N-карбэтокситрифенилфосфинимина ((XI): R₁₀ = Et) (3,494 г) в безводном толуоле (25 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов.

Летучие компоненты удаляли под вакуумом и твердый осадок суспендировали в диэтиловом эфире/петролейном эфире (50:50) и фильтровали; фильтрат выпаривали под вакуумом с получением масла (2,15 г), которое очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/диэтиловый эфир 3:1, получая таким образом 1,40 г N-карбэтокси-2,2,2-трифтор-1-фенил-этанимина ((IX): R₁₀ = Et; R₂ = Ph; R₅ = F) в виде бесцветного масла.

ЯМР (CDCl₃) δ : 7,3-7,7 (м, 5H, Ph), 4,25 (кв, 2H, COOCH₂) 1,2 (т, 3H, )
ИК (чистый): 1725, 1680 см^-1
Раствор N-карбэтокси-2,2,2-трифтор-1-фенилэтанимин (210 мг) в безводном диэтиловом эфире (5,0 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре к свежеприготовленному IM раствору метилмагний-иодида в диэтиловом эфире (8,0 мл); затем реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 часа и взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 часа.

После охлаждения до 0^oC на ледяной бане реакцию гасили IN соляной кислотой (10 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывали водой, IN тиосульфатом натрия, соляным раствором и высушивали над сульфатом натрия. После удаления растворителя под вакуумом сырой продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир 4: 1) с получением 730 мг (RS)-этил-N-(1-трифторметил-1-фенилэтил)-карбамата (VIII): R₁₀ = Et, R₂ = Ph; R₃ = CH₃; R₅ = F) в виде твердого белого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ : 7,3-7,6 (м, 5H, Ph), 5,55 (ш.с., 1H, NH), 4,05 (кв. 2H, COOCH₂CH₃), 2,05 (м, 3H, PhCCH₃(CF₃)), 1,20 (т, 3H, COOCH₂CH₃).

MC (m/z): 261 M^+.; 192 M^-. CF₃ ⁺
Карбамат (730 мг), растворенный в диоксане (6,0 мл), обрабатывали 48% бромистоводородной кислотой (2 мл), и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 часов.

После охлаждения и разбавления водой раствор промывали диэтиловым эфиром, подщелачивали до pH 12-13 IN гидроксидом натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром; органические экстракты промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и добавляли 2,2 N соляную кислоту (1 мл) и растворитель удаляли под пониженным давлением; сырой маслянистый продукт, полученный таким образом, кристаллизовали из ацетонитрила, получая 435 мг вещества, указанного в заголовке.

MC (m/z): 189 M^+.; 174 M^-. CH₃ ⁺; 120 M^-. CF₃ ⁺
Пример 5.

(22RS)-N-(1,1,1-трифтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид ((I): X = двойная связь; Y = одинарная связь; B = связь; R = H; R₁ = H; R₂ = Ph; R₃ = CH₃; R₄ = F; R₅ = F; A = F).

2-пиридил-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карботиоат (205 мг) растворяли в метиленхлориде (2,5 мл), содержащем метилиодид (63 мкл). После встряхивания в течение 15 минут при комнатной температуре (RS)-1-трифторметил-1-фенилэт-1-иламин (160 мг), растворенный в 3 мл диметилформамида, добавляли и смесь нагревали при 100^oC в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду (75 мл) и экстрагировали метиленхлоридом.

Органические экстракты промывали 1 N соляной кислотой, водой, и обезвоживали сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении.

Твердый осадок собирали этилацетатом: нерастворимый твердый остаток отфильтровывали и фильтрат подвергали хроматографии на силикагеле (элюент): этилацетат/метиленхлорид 20:1) с выходом 47 мг вещества, указанного в заголовке, которое отверждалось путем обработки н-пентаном (т.пл. 151-155^oC).

ЯМР (CDCl₃) δ 7,48-7,35 (м, 5H, Ph), 6,79 (дд, 1H, H(1)), 5,88 (д, 1H, NH (21)), 5,81 (дд, 1H, H(2)), 5,48 (c, 1H, NH(4)), 3,3 (дд, 1H, H(5 α )), 2,05 и 2,07 (2с, 3H, NHCH₃(CF₃)Ph), 0,98 и 0,97 (2с, 3H, CH₃(19)), 0,72 и 0,68 (2с, 3H, CH₃(18)), MC (м/z): 488 M⁺; 473 M^-. CH₃⁺; 173^. C(CF₃)(CH₃)pH^{- +}
Следуя аналогичной процедуре и используя соответствующие исходные материалы, были получены следующие вещества:
N-(2,2,2-трифтор-1,1-дифенилэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
N-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид
Пример 6.

(22RS)-N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β/ карбоксамид ((I) : X = двойная связь; Y = двойная связь; B = связь; R = H; R₁ = H; R₂ = CH₃; R₃ = H; R₄ отсутствует; A = CH₂; R₅ = CF₃).

Метилтрифенилфосфония иодид (44 мг) добавляли порциями к перемешиваемому раствору трет. бутилата калия (9 мг) в диметилсульфоксиде (0,5 мл), находящемуся в атмосфере азота при комнатной температуре.

Через десять минут желтый раствор полученного таким образом илида обрабатывали, добавляя по каплям, раствором (22RS)- N-(1,1,1-трифтор-2-оксобут-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамида (30 мг) в 1,5 мл диметилсульфоксида. Раствор становился светлым через несколько минут.

После разбавления этилацетатом реакционную смесь промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Сырое маслянистое вещество очищали путем тонкослойной хроматографии (элюент: метиленхлорид/ацетон 50:50) с получением 21 мг вещества заголовка.

ЯМР (CDCl₃) δ : 6,78 (д, 1H, H(1)), 5,8 (дд, 1H, H(2)), 5,75 (д, 1H, NH (21)), 5,55 (ш. с. 1H, NH(4)), 5,60 и 5,35 (2 м, 2H, C=CH₂), 4,70 (м, 1H, NHCH(CH₃)), 3,33 (дд, 1H, H(5 α )), 1,35 (д, 3H, NHCH(CH₃)), 0,97 (c, 3H, CH₃(19)), 0,70 (c, 3H, CH₃(18)).

Следуя аналогичной процедуре, были получены вещества, перечисленные ниже:
N-(5,5,5-трифтор-4-метилен-2-метилпент-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-2-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α анадростан-17 β карбоксамид;
N-(1,1,1-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(1,1,1-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид.

Пример 7.

(22RS-23RS)-N-(4,4,4-трифтор-3-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид ((I) : X = одинарная связь; Y = одинарная связь; B = связь; R = H; R₁ = H; R₂ = CH₃; R₃ = H; R₄ = H; A = CH₃; R₅ = CF₃).

Раствор (22R, S)-N-(2-трифторметилбут-1-ен-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамида (21 мг) в этилацетате гидрогенизировали под давлением (30 фунт/дюйм²) при комнатной температуре в течение 3 часов в присутствии 10% Pd/C (4 мг).

Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали под вакуумом.

Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: метиленхлорид/ацетон 50:50) с получением 16 мг вещества, указанного в заголовке.

ЯМР (CDCl₃) δ : 5,67 (c, 1H, NH(4)), 5,30 (д, 1H, NH(21)), 4,35 (м, 1H, NHCH(CH₃)); 3,03 (дд, 1H, H(5 α ), 2,35 (м, 1H, -CH(CH₃)CF₃), 1,23 (2д, 6H, NHCH(CH₃)CH(CH₃)CF₃), 0,87 (c, 3H, CH₃(19)), 0,70 (c, 3H, CH₃(18)).

Следуя аналогичной процедуре, были получены следующие вещества:
N-(5,5,5-трифтор-2,4-диметилпент-3-ил)-3-оксо-4-аза-5- α андростан-17 β карбоксамид;
N-(4,4,4-трифтор-2,3-диметилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(4,4,4-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5- α андростан-17 β карбоксамид;
N-(1,1,1-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(1,1,1-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(5-метил-2-дифторметил-гекс-3-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(3-дифторметил-гепт-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5- α - андростан-17 β карбоксамид;
N-(5-метил-2-дифторметил-гекс-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид;
N-(3-дифторметил-гепт-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростан-17 β карбоксамид.

Пример 8.

N-(4,4,4-трифтор-4-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид ((I) : X = двойная связь; Y = одинарная связь; B = связь; R = H; R₁ = H; R₂ = CH₃; R₃ = H; R₄ = H; A=CH₃; R₅=CF₃).

К N-(4,4,4-трифтор-3-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андростен-17 β карбоксамиду ((I) : X = одинарная связь; B = одинарная связь; Y = одинарная связь; R = H; R₁ = H; R₂ = CH₃; R₃ = H; R₄ = H; A = CH₃; R₅ = CF₃) (55 мг), суспендированному в хлорбензоле (5,0 мл), добавляли ангидрид бензолселениновой кислоты (64 мг) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов.

Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в метиленхлорида; органический раствор промывали бикарбонатом натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживали сульфатом натрия, и растворитель выпаривали под пониженным давлением.

Очистка коричневого сырого продукта с помощью хроматографии на силикагеле (элюент:метиленхлорид/этилацетат/метанол 50:45:5) давала 28 мг вещества, указанного в заголовке.

ЯМР (CDCl₃) δ : 6,78 (д, 1H, H(1)), 5,80 (дд, 1H, H(2)), 5,67 (c, 1H, NH(21)), 5,30 (д, 1H, NH(21)), 4,35 (м, 1H, NHCH(CH₃)-), 3,33 (дд, 1H, H(5 α )), 2,35 (м, 1H, CH(CH₃)CF₃), 1,23 (2д, 6H, NHCH(CH₃)CH(CH₃)CF₃), 0,97 (c, 3H, CH₃(19)), 0,68 (c, 3H, CH₃(18)).

Следуя аналогичной процедуре, были получены вещества, перечисленные ниже:
N-(5,5,5-трифтор-2,4-диметилпент-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
N-(4,4,4-трифтор-2,3-диметилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид.

Пример 9.

(22RS)-N-(4,4,4-трифторбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид ((I): X = двойная связь; Y = одинарная связь; B = связь; R = H; R₁ = H, R₂ = CH₃; R₃ = H, R₄ = H; A = H; R₅ = CF₃).

(22RS-23RS)-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид [(XIV): X = двойная связь; B = одинарная связь; R = H; R₁ = H; R₂ = CH₃; R₃ = H; R₄ = H; R₅ = CF₃] (50 мг) растворяли в 1,2-дихлорметане (1,3 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере азота; добавляли твердый 90% 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (45 мг), и смесь нагревали при 75^oC (температура масляной бани) в течение 3 часов.

Очистка реакционной смеси с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/этилацетат/метанол 50:45:5) давала выход 61 мг (22RS-23RS)-N-(4,4,4-трифтор-3-(((имидазол-1-ил)тиокарбонил)окси) бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид ((VII): X = двойная связь; B = связь; R = H; R₁ = H; R₂ = CH₃; R₃ = H, R₄ = H; R₅ = CF₃).

Гидрид трибутилолова (0,049 мл) в толуоле (2,5 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником, и раствор N-(4,4,4-трифтор-3-(((имидазол-1-ил)-тиокарбонил)окси)бут-2-ил)-3- оксо-4-аза-5 α/ андрост-1-ен-17 β карбоксамида (51 мг) в толуоле (1,3 мл) добавляли по каплям в течение свыше 15 минут, и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 85 минут.

Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/этилацетат/метанол 50:45:5) с выделением продукта из заголовка (27 мг).

МС (m/z): 426 M^+.; 411 M^-. ·
ЯМР (CDCl₃) δ : 6,78 (д, 1H, H(1)), 5,80 (дд, 1H, H(2)), 5,67 (с, 1H, NH(4)), 5,30 (д, 1H, NH(21)), 4,35 (м, 1H, NCHCH(CH₃)-), 3,33 (дд, 1H, H(5 α )), 2,42 и 2,28 (2м, 2H, -CH₂CF₃), 1,25 (д, 3H, -NHCH(CH₃)-), 0,97 (с, 3H, Me(19)), 0,68 (с, 3H, Me(18)).

Следуя аналогичной процедуре и используя соответствующие исходные материалы, были получены вещества, перечисленные ниже
N-(5,5,5-трифтор-2-метилпент-3-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид;
N-(4,4,4-трифтор-2-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид.

Пример 10.

Таблетки с рисками для перорального применения с содержанием в каждой 250 мг активного вещества производились следующим образом:
Состав (на 10 000 таблеток), г
N-(2,2,2-Трифторфенилэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид - 2500
Кукурузный крахмал - 275
Порошок талька - 187
Стеарат кальция - 38
Активное вещество гранулировали с 4% вес/объем водным раствором метилцеллюлозы. К высушенным гранулам добавляется смесь остальных ингредиентов, и окончательная смесь прессуется в таблетки соответствующего веса.

Пример 11.

Двухчастевые жесткие желатиновые капсулы для перорального применения, с содержанием в каждой капсуле 250 мг активного вещества производились следующим образом.

Состав на 10000 капсул, г:
N-(2,2,2-Трифторфенилэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид - 2500
Лактоза - 1000
Кукурузный крахмал - 300
Порошок талька - 65
Стеарат кальция - 35
Активное вещество смешивается со смесью крахмала-лактозы, за которыми следовали тальк и стеарат кальция.

Пример 12.

Таблетки с риской для перорального применения с содержанием в каждой 250 мг активного вещества производили следующим образом.

Состав (на 10000 таблеток), г:
N-(2,2,2-Трифторфенилэтил)-3-оксо-4-аза-5 α андрост-1-ен-17 β карбоксамид - 2500
Кукурузный крахмал - 280
Порошок талька - 180
Стеарат кальция - 40
Активное вещество гранулируется с 4% вес/объем водным раствором метилцеллюлозы. К высушенным гранулам добавляется смесь остальных ингредиентов, и окончательная смесь прессуется в таблетки соответствующего веса.

Формула изобретения

1. Фторированные производные 17β-замещенного-4-аза-5α-андростан-3-она общей формулы I

где символ независимо представляет одинарную или двойную связь;
В - связь;
R - водород, C₁-C₄-алкильная группа;
R₁ - водород, C₁-C₆-алкильная группа, незамещенная или замещенная одним или более атомами фтора или бензильной группой;
R₂ - водород, атом фтора, C₁-C₆-алкильная группа, незамещенная или замещенная одним или более атомами фтора, или R₂ - фенил, бензил;
R₃ - водород, атом фтора, C₁-C₄-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами фтора, фенил;
R₄ - водород, атом фтора или отсутствует, когда Y - двойная связь;
R₅ - водород, атом фтора, C₁-C₆-алкил, незамещенный или замещенный одним или более атомами фтора, и, когда Y - одинарная связь, А - водород, атом фтора или группа,

где R₆, R₇, R₈ независимо - водород или C₁-C₆-алкильная группа, незамещенная или замещенная одним или более атомами фтора, А - группа

где каждый из R₆ и R₇ имеет указанные значения.

2. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что - одинарная связь или двойная связь, В - связь, R - водород или метил, R₁ - водород, R₂ - водород, метил, фенил, R₃ - водород, метил, R₄ - водород, R₅ - метил, трифторметил, Y - одинарная связь, А - группа

где R₆ - водород или фтор, а R₇ и R₈ - оба атомы водорода или фтора.

3. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что - одинарная или двойная связь, В - связь, R - водород, метил или 2,2,2-трифторметил, R₁ - метил, фенил, R₃ - водород, R₄ отсутствует, R₅ - метил, трифторметил, Y - двойная связь, А - группа,

где оба водорода при условии, что по крайней мере один из группы R₂, R₅ содержит по крайней мере один атом фтора.

4. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что - одинарная или двойная связь, R - водород, метил или 2,2,2-трифторэтил, R₁ - водород, 2,2,2-трифторэтил, R₂ - водород, метил или фенил, R₃ - водород, метил, фторметил, фенил, R₄ - водород, атом фтора, R₅ - водород, атом фтора, трифторметил, В - связь, Y - одинарная связь, А - водород, атом фтора при условии, что одна из групп R₂, R₅ содержит атом фтора.

5. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что представляет собой N-(2,2-дифтор-2-трифторметил-1-метил-1- фенилэтил)-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1-бензил-1-фенилэтил)-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1-этил-1-фенилэтил)-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-фенилэтил)-3-оксо-4-аза-4-метил-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-фенилэтил)-3-оксо-4-аза-4-метил-5α-андростан-17β-карбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1-метил-1- фенилэтил)-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамид, N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5-андрост-1-ен-17β-карбоксамид, N-(2,2,2-трифторэтил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамид, N-(4,4,4-трифтор-3-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид, N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид, N-(1,1,1-трифтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид, N-(4,4,4-трифтор-3-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1,1-дифенилэтил)-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей тестостерон-5α-редуктазу активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения формулы I по п.1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3