Гетероарилпроизводные и фармацевтическая композиция на их основе

 

Герероарилпроизводные формулы 1, где X-, -O-, -S-, R₂ - низший алкил, арила(низший алкил), арил, циклоалкил, ароил, алканоил или фенилсульфонил; р = 1 или 2; Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, алкокси, трифторметил, нитро- или амино, когда p = 1; либо Y - низший алкокси, гидроксил или галоген, когда p = 2 и Х представляет -О-; Q - остаток формулы (а-б), Z - -СН- или Y₂ - остаток формулы (в), значения других радикалов смотри в п. 1 формулы изобретения. Соединения формулы 1 обладают антипсихотической активностью.

7с. и 92 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к гетероарилпиперидинам, пирролидинам и пиперазинам. В частности, настоящее изобретение относится к гетероарилпиперидинам, пирролидинам и пиперазинам, обладающим антипсихотической активностью, а также к использованию указанных соединений в качестве антипсихотических средств.

В настоящее время широко применяется терапевтическое лечение больных шизофренией путем введения нейролептиков, таких как хлорпромазин, галоперидол, сульпирид, и близкие им по химической структуре соединения. Хотя указанные лекарственные средства с остаточной эффективностью устраняют симптомы шизофрении, однако их применение не дает стойкого выздоровления пациентов с психическими заболеваниями, и после прекращения лечения у этих пациентов почти всегда наблюдаются рецидивы заболевания. Поэтому потребность в антипсихотических средствах для лечения психозов до сих пор остается актуальной.

Более того, некоторые из известных нейролептиков обладают нежелательным побочным действием. Например, многие психотропные средства обладают такими побочными эффектами, как так называемые экстрапирамидальные расстройства, например, ригидность, тремор, гиперкинезия и поздняя дискинезия, которая вызывает лицевые гримасы и непроизвольные движения мышц лица и конечностей. Часто также наблюдается ортостатическая гипотензия. В соответствии с этим очевидно, что необходимо разработать такие антипсихотические средства, которые обладали бы меньшим количеством побочных эффектов, либо, если антипсихотические средства обладают вышеуказанными характерными побочными эффектами, то желательно, чтобы эти побочные эффекты были выражены, по возможности, слабее.

Кроме того, необходимо получить такие лекарственные средства, которые обладали бы и другими биологическими действиями. Например, исследования по снятию боли при старческой аспирации привели к получению натуральных и синтетических анальгетиков. И тем не менее, разработки по получению безопасных и эффективных анальгезирующих средств ведутся и в настоящее время.

Настоящее изобретение направлено на удовлетворение вышеуказанных потребностей и относится к соединению формулы где X представляет собой -O-, -S-, R₂ выбирают из следующих групп: низший алкил, арил (низший алкил), арил, циклоалкил, алканоил, и фенилсульфонил; p = 1 или 2; Y представляет собой водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1;
Y представляет собой низший алкокси, гидрокси и галоген, если p = 2, а X представляет собой -O-;
Q выбирают из следующих групп:


где Z представляет собой -CH или
Y₂ выбирают из группы, включающей в себя

в которой (R₁) является -(CH₂)-, где n= 2, 3, 4 или 5; или -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, или
где -CH=CH-связь является цис или транс; а R и m определены выше;

где R₃ является H или -OCH₃, а n имеет значения, определенные выше;

где R₄ представляет собой водород, низший алкил, низший алкил, низший алкокси, амино, моно- или диалкиламио, C₁-C₃-ациламино, C₁-C₆-алканоил, трифторометил, хлор, фтор, бром или

где арилом является фенил, или

где R₅ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси;
n имеет значения, определенные выше;

где n и R₄ определены выше;

где один из X_y и X_z является

а другой -CH₂-R'₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром;

где n и R₄ имеют значения, определенные выше;

где n и R₄ имеют значения, определенные выше;

где n и R₄ имеют значения, определенные выше;

где Q₂ является S, NH, или -CH₂-;
R₆ имеет те же значения, что и R₁, в случае, если Q₂ является S или NH; а если Q₂ является -CH₂-, то R₆ выбирают из -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH= CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH= CH-, -CH₂-CH= CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH= CH-,
при этом -CH=CH-связь является цис или транс;
R - собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, циано, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,




при этом алкилом является низший алкил, а арил является таким, как он был определен выше; гетероарил представляет собой

Q₃ является -O-, -S-, -CH=N;
W является CH₂ или chr₈ или N-R₉;
R₇ является водородом, низшим алкилом, или ацилом;
R₈ является низшим алкилом;
R₉ является гидрокси, низшим алкокси, или -NHR₁₀;
R₁₀ является водородом, низшим алкилом, C₁-C₃-ацилом, арилом,

где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше;
m = 1, 2 или 3;
либо настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым кислым аддитивным солям вышеуказанных соединений.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы

где X представляет собой -O-, -S-,

R₂ выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший), алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1, и Y - низший алкокси, гидрокси, и галоген, если p = 2, а X является -O-;
Q выбирают из группы, включающей в себя


где Z является
Y₂ выбирают из группы, состоящей из

в которой (R₁) представляет собой R₂₀, R₂₁ или R₂₂, где R₂₀ является -(CH₂)_n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R₂₁ является -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-C=C-CH₂-, -CH₂-CH= CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂C=C-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-C= C-CH₂-, причем -CH= CH-связь является цис или транс, R₂₂ является R₂₀ или R₂₁, где один или несколько атомов углерода в R₂₀ или R₂₁ являются замещенными по крайней мере одной линейной C₁-C₆-алкильной группой, фенильной группой, или частью

где Z₁ - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF₃, -NO₂, -NH₂, или галоген;
R и m определены ниже;

где R₁ определен выше;
R₃ является водородом или -OCH₃;

где R₁ определен выше;
R₄ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, C₁-C₃-ациламино, C₁-C₆-алканоли, трифторометил, хлор, фтор, бром,

или -C-арил; где арилом является фенил или

где R₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторометокси;

где R₁ и R₄ являются такими, как они были определены выше;

где один из X_y и X_z является

а другой является -CH₂-;
R'₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром;
R₁ является таким, как он был определен выше;

где R₁ и R₄ определены выше;

где q = 1, 2, 3 или 4;
R₁ и R₄ определены выше;

где R₁ определен выше;

где R₁ определен выше;
Q₂ является S, NH, или -CH₂-;
R и определены ниже;

где R₁ определен выше;
(12) -R₁-O-R₁₂,
где R₁₂ выбирают из группы, включающей в себя водород,
где R₁₃ выбирают из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₁₂)алкильных групп, R₁₄ выбирают из водорода и (C₁-C₁₂)алкильных групп; NR₁₅R₁₆, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила и пиперазинила; R₁₇ выбирают из низшего алкила и арильных групп;
(12) -R-NR₁₈R₁₉
где R₁₈ и R₁₉ независимо выбирают из группы, включающей в себя водород; (C₁-C₁₂-прямой или разветвленный)алкил; и NR₁₈R₁₉, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила и пиперазинила;
(13) -R₁-S-R₁₂
где R₁ и R₁₂ определены выше;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, цианро, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, формил,




где алкилом является низший алкил, арил является таким, как он был определен выше; гетероарилом является

где Q₃ является -O-, -S-, -CH=N-;
является CH₂ или chr₈ или N-R₉;
R₇ является водородом, низшим алкилом, или ацилом;
R₈ является низшим алкилом;
R₉ является гидрокси, низшим алкокси, или -NHR₁₀;
R₁₀ является водородом, низшим алкилом, C₁-C₃-ацилом, арилом,

где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше;
m = 1, 2 или 3,
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q₂ является -CH₂-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, гидрокси, или трифторометилом, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (4), R₄ не является водородом, если R₁ является R₂₀, Z не является X является -S-, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а Q₂ является -CH₂-;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -O-, Q₂ является -CH₂-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, или галогеном, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q₂ является -CH₂-, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, R является водородом, а m = 1;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -NR₂, Q₂ является -CH₂-, R является хлором, фтором, бромом, иодом, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилтио, низшим моно- или диалкиламино, амино, циано, гидрокси, трифторометилом; R₂ является арилом; Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -NH- или -NR₂, где R₂ представляет собой низший алкил, арил(низший алкил) или фенилсульфонил, Y представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси, p = 1 или 2, а Q₂ является -CH₂-;
при условии, что Y₂ не является частью формулы (8), если Z является -CH-, X является 0, p = 1, а Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, хлором, фтором, бромом, иодом, или гидроксильной группой;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является O или S, Y является водородом, R представляет собой водород, C₁-C₄-алкил, хлор, фтор, бром, иод, циано, C₁-C₄-алкокси, арил, -COOR₂₃, где R₂₃ является C₁-C₄-алкилом;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является -S-, R₁ является R₂₀, R является H, а m = 1;
при условии, что в формуле (7), R₄ не является водородом, если Y является 6-F, X является -O-, Z является а n = 2, 3 или 4;
при условии, что в формуле (11), R₁₂ не является H, если Z является X является где R₂ представляет собой низший алкил, арил(низший алкил), или фенилсульфонил, Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод, или гидроксильную группу, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (11), R₁₂ не является H, если X является где R₂ является фенилом, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R₁₈ и R₁₉ не являются низшим алкилом, если Z является X является где R₂ является арилом, а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), если X является -O-, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу, то R₁₈ и R₁₉ не являются низшим алкилом;
при условии, что в формуле (12), R₁₈ и R₁₉ не являются водородом, если R₁ является R₂₀, Z является -CH-, X является -O-, а Y является 6-F;
причем в объем настоящего изобретения входят все геометрические, оптические и стереоизомеры вышеуказанных соединений, или их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая включает в себя соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, указанная фармацевтическая композиция представляет собой антипсихотическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения в количестве, достаточном для продуцирования антипсихотического действия.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения психозов, заключающемуся во введении пациенту фармацевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.

И наконец, настоящее изобретение относится к способу ослабления боли путем введения пациенту соединения настоящего изобретения в количестве, эффективном для ослабления боли.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве нейролептических и анальгедизующих средств. Соединения настоящего изобретения могут иметь несколько различных заместителей и химических групп. Термин "низший", используемый в настоящем описании при определении конкретной группы, означает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода.

Термин "алкил", используемый в настоящем описании, означает прямую или разветвленную углеводородную группу, не содержащую ненасыщенности, например, такую, как метил, этил, изопропил, 2-бутил, неопентил, или н-гексил.

Термин "алкокси", используемый в настоящем описании, означает одновалентный заместитель, включающий в себя алкильную группу, присоединенную посредством атома кислорода эфирного остатка, и имеющую свою свободновалентную связь благодаря указанному атому кислорода; при этом, в качестве примера алкокси-группы могут служить метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, или пентокси-группы.

Термин "алкилен", используемый в настоящем описании, означает двухвалентный радикал разветвленной или неразветвленной низшей алкильной группы, имеющей валентные связи на двух концевых атомах углерода, этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), или изопропилен (-CH₂CHCH₂-).

Термин "циклоалкил" означает насыщенную углеводородную группу, имеющую по крайней мере одно карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклодецил и т.п.

Термин "алканоил" означает радикал, образованный путем удаления гидроксильной функциональной группы из алкановой кислоты. В частности, используемый в настоящем описании термин "алканоил" относится к алкилкарбонильной части, содержащей от 2 до 11 атомов углерода, например,

и др. Примерами алканоильных групп могут служить формил, ацетил, пропионил, 2,2-диметилацетил, гексаноил, октаноил, деканоил, и т.п.

Термин "алкановая кислота" относится к соединению, образованному путем объединения карбоксильной группы с атомом водорода или с алкильной группой. Примерами алкановых кислот являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, 2,2-диметилуксусная кислота, гексановая кислота, октановая кислота, декановая кислота и т.п.

Термин "арил(низший алкил)" относится к соединениям, в которых части "арил" и "низший алкил" являются такими, как они были определены выше.

Термин "низший алкилтио" относится к одновалентному заместителю, имеющему формулу низший алкил -S-.

Термин "фенилсульфонил" относится к одновалентному заместителю, имеющему формулу: фенил -SO₂-.

Термин "ацил" относится к заместителю, имеющему формулу


Термин "низший моноалкиламино" относится к монозамещенному производному аммиака, где водород аммиака замещен низшей алкильной группой.

Термин "низший диалкиламино" относится к дизамещенному производному аммиака, где два атома водорода аммиака являются замещенными алкильными группами.

Термин "ациламино" относится к первичному или вторичному амину, в котором водород замещен ацильной группой, определенной выше.

Термин "диалкиламинокарбонил" относится к производному кислоты, гидроксильная группа которой является замещенной низшей диалкиламино-группой.

Термин "ароил" относится к дизамещенному карбонилу, в котором по крайней мере одним заместителем является арильная группа, определенная выше.

Если это не указано особо, используемый в настоящем описании термин "галоген" относится к члену семейства, состоящего из фтора, хлора, брома и йода.

В настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, представленные химические формулы или названия соединений включают в себя все геометрические, оптические и стереоизомеры этих соединений, если таковые имеются.

A. Соединения настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут быть представлены следующей формулой

где X представляет собой -O-, -S-, NH- или -N-R₂;
R₂ выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший алкил), арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший алкокси, трифторометил, нитро, или амино, если p = 1 и Y - низший алкокси, гидрокси и галоген, если p = 2, а X является -O-;
Q₁ выбирают из группы, включающей в себя


где Z представляет собой
Y₂ выбирают из группы, включающей в себя

в которой (R₁) является R₂₀, R₂₁ или R₂₂, где R₂₀ является -(CH₂)_n, где n = 2, 3, 4 или 5; R₂₁ представляет собой -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, или где -CH=CH-связь является цис или транс; R₂₂ является R₂₀ или R₂₁, где один или несколько атомов углерода R₂₀ или R₂₁ являются замещенными по крайней мере одной линейной C₁-C₆-алкильной группой, фенильной группой, или группой:

где Z₁ - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CH₃, -NO₂, -NH₂, или галоген;
R и m определены ниже;

где R₁ определены выше;
R₃ - водород или -CHO₃;

где R₁ определен выше;
R₄ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, C₁-C₃-ациламино, C₁-C₆-алканоил, трифторометил, хлор, фтор, бром,


где арилом является фенил или

где R₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторометил, трифторометокси;

где R₁ и R₄ определены выше;

где один из Y_y и X_z представляет собой

а другой представляет собой -CH₂-;
R₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, или бром;
R₁ определен выше;

где R₁ и R₄ определены выше;

где q = 1, 2, 3 или 4;
где R₁ и R₄ определены выше;

где R₁ определен выше;

где R₁ определен выше;
Q₂ является S, NH, или -CH₂-;
R и m определены выше;

где R₁ определен выше;
(11) -R₁-O-R₁₂,
где R₁₂ выбирают из группы, включающей в себя водород;



где R₁₃ выбирают из водорода и (C₁-C₁₂)алкильных групп, R₁₄ выбирают из водорода и (C₁-C₁₂)алкильных групп, NR₁₅R₁₆, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила, и пиперазинила; R₁₇ выбирают из низшей алкильной и арильной групп;
(12) -R₁-NR₁₈R₁₉
где R₁₈ и R₁₉ независимо выбирают из группы, включающей в себя водород; (C₁-C₁₂-прямой или разветвленный алкил);

NR₁₈R₁₉, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из пиперидинила, морфолинила, и пиперизинила;
(13) -R₁-S-R₁₂
где R₁ и R₁₂ определены выше;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, йод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторометокси, циано, ациламино, трифторометил, трифтороацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,




где алкилом является низший алкил, арил является таким, как он был определен выше; гетероарилом является

где Q₃ является -O-, -S-, -CH=N-; W является CH₂ или chr₈ или N-R₉; R₇ представляет собой водород, низший алкил, или ацил; R₈ представляет собой низший алкил; R₉ представляет собой гидрокси, низший алкокси, или -NHR₁₀; R₁₀ представляет собой водород, низший алкил, C₁-C₃-ацил, арил,

где арил и гетероарил являются такими, как они определены выше; m = 1, 2 или 3;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-; Q₂ является -CH₂-, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, гидрокси, или трифторометилом; а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (4), R₄ не является H, если R₁ является R₂₀, Z не является X является -S-S-, Y является водородом, галогеном низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси или трифторометилом, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или трифторометилом, а Q₂ является -CH₂-;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -O-, Q₂ является -CH₂, Y является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, или галогеном, а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является -S-, Q₂ является -CH₂, Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, R является водородом, а m = 1;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является Q₂ является -CH₂, R является хлором, фтором, бромом, иодом, низшим алкилом, низшим алкокси; низшим алкилтио, низшим моно- или диалкиламино, амино, циано, гидрокси, трифторметилом; R₂ является арилом; Y является водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или гидрокси; p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (9), Z не является если X является является низшим алкилом, арил(низшим алкилом) или фенилсульфонилом; Y водородом, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, или гидрокси, p = 1 или 2, а Q₂ является -CH₂-;
при условии, что Y₂ не является частью формулы (8), если Z является X является O, p = 1; а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является O или S; Y является водородом; R является водородом, C₁-C₄-алкилом, хлором, фтором, бромом, йодом, циано, C₁-C₄-алкокси, арилом, -COOR₂₃, где R₂₃ является C₁-C₄-алкилом;
при условии, что в формуле (1), Z не является если X является -S-; R₁ является R₂₀; R является H, а m = 1;
при условии, что в формуле (7), R₄ не является водородом, если Y является 6-F; X является -O-; Z является а n = 2, 3 или 4;
при условии, что в формуле (11), R₁₂ не является водородом, если Z является X является где R₂ представляет собой низший алкил, арил(низший алкил), или фенилсульфонил; Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу; а p = 1 или 2;
при условии, что в формуле (11), R₁₂ не является водородом, если X является где R₂ является фенилом, Z является а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R₁₈ и R₁₉ не являются алкилом, если Z является X является где R₂ является арилом, а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R₁₈ и R₁₉ не являются низшим алкилом, если X является -O-, Z является -CH-; а Y представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, йод, или гидроксильную группу;
при условии, что в формуле (12), R₁₈ и R₁₉ не являются водородом, если R₁ является R₂₀, Z является X является -O-, а Y является 6-F;
кроме того, в объем настоящего изобретения входят все геометрические, оптические и стереоизомеры указанных выше соединений, или их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

Соединения настоящего изобретения могут быть также представлены следующей формулой:

где заместитель X выбирают из -O-, -S-, -NH-, или -N-R₂. Если заместитель X является -O-, то соединение настоящего изобретения содержит 1,2-бензоксазольное ядро; а если X является -S-, то соединение настоящего изобретения содержит 1,2-бензизотиазольное ядро. Если X является -NH- или -N-R₂, то соединение настоящего изобретения содержит индазольное ядро.

Если в формуле (1) p = 1, то заместитель Y выбирают из водорода, низшего алкила, гидроксила, галогена, низшего алкокси, -CF₃, -NO₂, и -NH₂. Предпочтительно, если заместитель Y находится в 5- или 6-положении ядра. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, заместитель Y представляет собой водород, хлор, бром, или фтор, а особенно предпочтительно, если Y является фтором, например, в 6-положении ядра.

Если в формуле (1), p = 2, а X является -O-, то заместитель Y может быть независимо выбран из низшей алкокси-группы, гидрокси-группы или галогеновой группы, а предпочтительно, если Y является метокси-группой.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (1)

а R₁ имеет ненасыщенность, то R₁ предпочтительно имеет формулу -CH₂-CH= CH-CH₂-.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (3):

то заместитель R₄ является предпочтительно водородом или C₁-C₆алкилкарбонилом, а n = 3.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (4):

то заместитель R₄ является предпочтительно водородом или

а n предпочтительно равно 1 или 2.

Если заместитель Y² имеет формулу (b) (5):

то заместитель R'₅ предпочтительно является -OCH₃, а n предпочтительно равно 3.

Если заместитель R₄ имеет формулу (b) (6):

то заместитель R₄ является предпочтительно

а n предпочтительно равно 3.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (7):

то заместитель R₄ является предпочтительно водородом, а n предпочтительно равно 3 или 4.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (8):

то n предпочтительно равно 3 или 4.

Если заместитель Y₂ имеет формулу (b) (9)

то заместитель R₆ предпочтительно является -CH₂-CH=CH₂-CH₂- в том случае, если R₆ имеет ненасыщенность.

Если заместитель R является

заместитель Q₃ является предпочтительно -CH=N, а заместитель W предпочтительно является CH₂; то заместитель R₈ в chr₈ является предпочтительно CH₃, заместитель R₉ в N-R₉ является предпочтительно гидрокси, низшей алкокси-группой, или NH₂, а заместитель R₁₀ в NHR₁₀ является предпочтительно водородом.

В указанных формулах n может быть равно 2, 3, 4 или 5, а предпочтительно 2, 3 или 4. В особо предпочтительных соединениях n = 3.

Если в соединениях настоящего изобретения, X является

то заместитель R₂ выбирают из следующих групп: низший алкил, арил(низший алкил), арил, циклоалкил, ароил, алканоил, и фенилсульфонил.

В случае, если соединение настоящего изобретения является производным гетероарилпиперидина, то заместитель Z может представлять собой а в случае, если соединение настоящего изобретения является производным гетероарилпиперизина, то Z может быть Если заместитель Q₁ имеет формулу

то соединение настоящего изобретения представляет собой гетероарилпирролидины. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются гетероарилпиперидины, т.е. соединения, в которых Z является -CH-.

Соединения настоящего изобретения могут содержать 1, 2 или 3 R-заместителя. Заместитель R может представлять собой низший алкил, C₁-C₆-алкоси, гидроксил, карбоксил, Cl, F, Br, I, амино, C₁-C₆-моно- или диалкиламино, -NO₂, низший алкилтио, -OCF₃, циано, ациламино, -CF₃, трифтороацетил
аминокарбонил
диалкиламинокарбонил,


или


где алкилом является низший алкил; арилом является фенил или

(где R₅ представляет собой водород, низший алкил, C₁-C₆-алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, йод, C₁-C₆-алкиламино, -NO₂-, -CN, -CF₃, -OCF₃); гетероарилом является

Q является -O-, -S-, -CH=N-;
W является CH₂, или chr₈, или N-R₉;
R₇ является водородом, низшим алкилом, или ацилом;
R₈ является низшим алкилом;
R₉ является гидрокси-группой, низшей алкокси-группой, или -NHR₁₀;
R₁₀ представляет собой водород, низший алкил, C₁-C₃-ацил, арил,

где арил и гетероарил являются такими, как они были определены выше; и m = 1, 2 или 3.

Если соединения настоящего изобретения содержат два или три R-заместителя, то каждый R-заместитель может быть независимо выбран из заместителей, указанных выше. Предпочтительно, если каждый из R-заместителей выбирают из водорода, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси, гидроксила, -COCF₃, C₁-C₆-алканоила, Cl, F, Br, I, C₁-C₃-алкиламино, -NO₂, -CF₃, -OCF₃,


Получение соединений настоящего изобретения описано ниже. Заместители R, R₁, R₂, R₃, X, Y и Z, а также целые числа m, n и p являются такими, как они были определены выше.

B. Получение соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены посредством реакции пиперидина или пиперазина формулы

или пирролидина формулы

в условиях алкилирования с соединением формулы

где HAL является хлором, бромом или йодом.

Эти процедуры могут быть использованы для получения пиперидинов, пиперазинов, и пирролидинов, а также алкилирующих агентов, идентифицированных вышеуказанной формулой, и их подробное описание приводится ниже.

1. Получение 3-(1-незамещенный-4-пипазинил)-1H-индазолов.

Соединения формул


используемые для синтеза индазоил-замещенных пиперазинов настоящего изобретения, могут быть получены следующим образом.

Замещенный сложный ариловый эфир формулы (7)

где R₁₁ является низшим алкилом;
HaL является галогеном, выбранным из хлора, брома, и йода,
подвергают реакции с гидразином, H₂NNH₂, в стандартных условиях, обычно используемых для получения гидразина. Обычно, эту реакцию проводят в инертном растворителе, таком, как этанол, метанол, или толуол, при температуре от температуры окружающей среды до температуры перегонки растворителя, в течение периода времени от 4 до 16 часов; и в результате этой реакции получают гидразид формулы (8)

Гидразид формулы (8) подвергают реакции с фенилсульфонилгалидом формулы

где HaL является галогеном, выбранным из хлора и брома;
и в результате этой реакции получают соединение формулы

Эту реакцию, в основном, осуществляют в основном растворителе, таком, как пиридин или коллидин, при температуре от 0^oC до 30^oC в течение 2-16 часов.

Соединение формулы (10), в свою очередь, подвергают реакции с тионилхлоридом при температуре от 50^oC до 79^oC (температура перегонки) в течение 2-16 часов, в результате чего получают соединение формулы

Соединение (11) подвергают реакции с соединением формулы

где R₁₁ является низшим алкилом,
в стандартных условиях реакции нуклеофильного замещения, например, в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран (ТГФ), толуол, или диэтиловый эфир; при температуре от 5^oC до 50^oC и в течение периода времени от 1 до 16 часов; при этом, в результате указанной реакции получают соединение формулы

Затем соединен формулы (13) подвергают реакции с конденсирующим агентом, таким, как медь, бронза, или окись меди, в растворителе, таком, как диметилформамид, диметилацетамид, или тетраметилмочевина, при температуре от 120^oC до 177^oC, и в течение периода времени от 1 до 16 часов, в результате чего получают пиперазин-замещенный фенилсульфонилиндазол формулы

Затем соединение формулы (14) подвергают реакции со стандартным агентом цианирования, таким, как галогеноцианид, например, BrCN или ClCN, в стандартных условиях, обычно используемых в реакции цианирования, например в инертном растворителе, таком, как диметилсульфоксид (ДМСО) или CHCl₃, при комнатной температуре, в течение периода времени от 2 до 16 часов, и в результате этой реакции получают циано-замещенный пиперазинфенилсульфонилиндазол формулы

После этого соединение формулы (15) подвергают реакции восстановления с использованием гидрида металла, такого, как алюмогидрид лития (LiAlH₄). Обычно, реакцию восстановления проводят в стандартных условиях восстановления, например, в растворителе, таком, как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре 35-67^oC в течение 6-16 часов, и в результате этой реакции получают соединение формулы

Соединение формулы (16) может быть получено альтернативным способом, например, сначала путем реакции соединения формулы (14) с сильным основанием, таким, как алкоголяты металлов, например, метоксид натрия, этоксид натрия, или бутоксид натрия, либо с KOH в тетрагидрофуране, в результате чего получают соединение формулы

Эту реакцию обычно проводят в полярном растворителе, таком, как, например, CH₃OH или C₂H₅OH, при температуре от комнатной температуры до 50^oC, в течение 1-16 часов.

Альтернативно, соединение формулы (17) может быть получено с помощью реакции восстановления (14) с использованием LiAlH₄ и в условиях, описанных выше.

Соединение формулы (17), в свою очередь, может быть подвергнуто реакции с агентом цианирования, описанным выше, с образованием циано-замещенного пиперазининдазола формулы

который может быть подвергнут реакции восстановления с использованием гидрида металла, описанного выше, и с получением соединения формулы (16).

В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение формулы (18) может быть подвергнуто реакции с водным раствором минеральной кислоты, например, H₂SO₄ или HCl, при температуре от 50^oC до 120^oC, в течение 2-16 часов, в результате чего может быть получено соединение формулы (16).

2. Получение 3-(1-незамещенный-4-пиперазинил)1,2-бензизоксазолов.

Соединение формулы

может быть получено в соответствии с традиционными процедурами. Подходящие для этой цели процедуры описаны в J. Med. Chem. 1986, 29:359. Соединения формулы (19) могут быть использованы для синтеза бензизоксазол-замещенных пиперазинов настоящего изобретения.

3. Получение 3-(1-незамещенный-4-пиперазинил)-1,2-бензизоксазолов.

Соединения формулы

которые используются для синтеза бензизотиазол-замещенных пиперазинов настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии со стандартной техникой, описанной в J. Med. Chem. 1986, 29:359 и в патенте Великобритании (GB) N 2163432 A.

4. Получение 3-(1-незамещенный-4-пиперазинил)-1H-индазолов.

Соединения формулы


используемые для синтеза индазол-замещенных пиперидинов настоящего изобретения, могут быть получены стандартными способами. Например, подходящие для этой цели способы подробно описаны в патенте США 4 710 573.

5. Получение 3-(1-незамещенный-4-пиперидинил)-1,2- бензизоксазолов
Соединение формулы

может быть получено способами, описанными в нижеприведенных источниках. Например, в патенте США 4 355 037 подробно описаны соединения формулы (23) и способы их получения. Кроме того, способы получения соединений формулы (23) описаны в патенте США N 4 327 103, и в работе Strupczewski и др. J. Med. Chem. 28: 761-769 (1985). Соединения формулы (23) могут быть использованы в синтезе бензизоксазол-замещенных пиперидинов настоящего изобретения.

6. Получение 3-(1-незамещенный-4-пиперидинил)-1,2- бензизотиазолов.

Некоторые 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазолы могут быть использованы в синтезе N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидинов настоящего изобретения. В частности, бензизотиазол формулы

может быть подвергнут реакции с алкилирующим агентом, описанным выше, с получением N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидинов настоящего изобретения. Соединения формулы (24) и способы их получения подробно описаны в патенте США 4 458 076.

7. Получение алкилирующих агентов.

Соединения, описанные, в Частях 1-6 (см. выше), могут быть подвергнуты реакции с алкилирующими агентами формулы

с получением N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидинов, пиперазинов и пирролидинов настоящего изобретения. Алкилирующие агенты формулы (4) и способы их получения описаны в патенте США N 4 366 162. Кроме того, описание алкилирующих агентов и способов их получения приводится в публикации ЮАР EA 86 14522. Кроме того, способы получения алкилирующих агентов описаны в нижеприведенных Примерах. Эти способы могут быть использованы для получения других алкилирующих агентов, предназначенных для целей настоящего изобретения.

8. Алкилирование гетероарилпиперидинов, пиперазинов и пирролидинов с получением соединений настоящего изобретения.

Гетероарилпиперидины, пиперазины, и пирролидины, описанные выше в Частях 1-6, могут быть подвергнуты реакции в условиях алкилирования с алкилирующими агентами, описанными в Ч. 7, в целях получения соединений настоящего изобретения. Эта реакция может быть осуществлена путем растворения реагентов в инертном растворителе, таком, как диметилформамид, ацетонитрил, или бутанол, с последующей реакцией этих реагентов при температуре от 50^oC до температуры перегонки растворителя в присутствии акцептора кислоты, такого, как основание. Примерами подходящих оснований являются карбонаты щелочного металла, такие, как карбонат калия, карбонат натрия, или бикарбонат натрия. Эта реакция может быть осуществлена в отсутствии или в присутствии каталитического количества иодида щелочного металла, такого, как иодид натрия или иодид натрия, в течение периода времени, достаточного для получения соединений формулы (1) настоящего изобретения. Обычно реакцию алкилирования проводят в течение от около 4 до около 16 часов, в зависимости от реакционной способности реагентов. Температура реакции может варьироваться от около 50^oC до около 120^oC. Полученные соединения могут быть выделены путем обработки реакционного продукта водой; экстракции этого продукта в органическом растворителе, который не смешивается с водой; промывки; осушки; и концентрирования органического растворителя с получением свободного основания; и если это необходимо, с последующим превращением полученного соединения в его кислую аддитивную соль с использованием стандартных процедур.

Вышеописанные процедуры могут быть использованы для получения, например, следующих типичных соединений настоящего изобретения:
1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -3- метоксифенил] этанон;
1-[4-[3-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-4-ил)-1-пиперидинил]бутокси]-3- метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[2-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3- метоксифенил]этанона фумарат;
1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси]-3- метоксифенил]этанона фумарат;
1-[4-[4-[2-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метокси- α -метилбензолметанол;
1-[4-[3-[4-(1,2-бензозоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-гидроксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -3-гидроксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил] этанон;
1-[4-[3-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси-3-метоксифенил]этанона]фумарат;
1-[4-[3-[4-(5-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
6-фторо-3-[1-[3-(2-метоксифенокси)пропил] -4-пиперидинил] - 1,2-бензизоксазола фумарат;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]фенилметанон;
1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси] -3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[2-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]фенил]этанона фумарат;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-2-метилфенил]этанон;
1-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-5-метилфенил]этанон;
N-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]ацетамида гемифумарат;
6-Хлоро-3-(1-пиперазинил)-1H-индазол;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гемифумарат;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]фенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоказол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксибензонитрил;
1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(1-бензоил-6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]этанона сесквифумарат;
1-[4-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил этанон;
1-[4-[3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гемифумарат;
1-[3,5-дибромо-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]фенил]этанон;
1-[4-[2-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил] этанон;
6-фторо-3-[1-(3-феноксипропил)-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазол;
1-[4-[2-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метилмеркаптофенил]этанон;
1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]фенилметанон;
1-[3-бромо-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]фенил]этанон;
3-[1-[3-[4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси)пропил] -4- пиперидинил]-6-фторо-1,2-бензизоксазола]гидрохлорид;
3-[1-[3-[4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси)пропил] -4- пиперидинил]-6-фторо-1,2-бензизоксазола фумарат;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]пентанон;
2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси- α -метилбензоламина гемифумарат;
3-[1-[3-(4-бромо-2-метоксифенокси)пропил] -4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазол;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-метоксифенил]пропанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-метоксибензамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-(метиламино)фенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-этоксифенил]этанон;
N-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси] фенил]ацетамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-диметиламинофенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-2-метоксифенил]этанона гидрохлорид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-метоксифенил]-2,2,2-трифтороэтанон;
4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-гидрокси- α -метоксибензолметанол;
2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]анилина дигидрохлорид;
N-[5-ацетил-2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]фенил]ацетамид;
3-[1-[3-(4-этил-3-метоксифенокси] пропил] -4-пиперидинил)- 6-фторо-1,2-бензизоксазола гидрохлорид;
1-[3,5-диметокси-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]фенил]этанон;
N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]фенил]ацетамида гемифумарат;
3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]анилин;
3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]-4-метоксианилин;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метиламинофенил]этанона]фумарат;
N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-4-метоксифенил]ацетамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гидрохлорид;
N,N-диметил-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксибезамид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона оксим;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]-метоксифенил]этанона оксима O-метиловый эфир;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона гидразон;
6-фторо-3-[1-[3-[2-метокси-4-(1-метилэтенил)фенокси] пропил]-4-пепиридинил]-1,2-бензизоксазола гидрохлорид;
(Z)-1-[4-[(4-хлоро-2-бутенил)окси]-3-метоксифенил]этанон;
(Z)-1-[4-[[(4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(E)-1-[3-[[-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- бутенил]окси]-4-гидроксифенил]этанона гидрохлорид;
(E)-1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-бутенил]окси]-4-бензилоксифенил]этанон;
6-(3-хлоропропокси)-5-метоксииндол;
6-фторо-3-[1-[3-[[(5-метокси-1H-индол-6-ил)окси] пропил]- 4-пепиридинил] -1,2-бензизоксазол;
6-фторо-3-[1-[3-[(1H-индол-7-ил)окси] пропил] - 4-пепиридинил]-1,2-бензизоксазола гемифумарат;
6-фторо-3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]-1,2 бензизоксазол;
6-фторо-3-[1-(2-пиримидинокси)пропил] -4-пиперидинил]-1,2 бензизоксазола фумарат;
6-ацето-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил-1,4-бензодиоксан;
2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил- 1,4-бензодиоксан;
2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил- 1,4-бензодиоксан;
6-(3-хлоропропокси)-7-метокси-1-тетралон;
6-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] 7-метокси-1-тетралон;
N-(3-хлоропропил)-2-бензоксазолинон;
N-(3-хлоропропил)-6-ацетил-2-бензоксазолинон;
N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил] 6-ацетил-2-бензоксазолинон;
N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропил] фталимид;
1-(3-аминопропил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- пиперидина дигидрохлорид;
Цис-2-(3-(4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил пропил]-гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона гидрохлорид;
N-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутил]фталимид;
1-(4-аминобутил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина дигидрохлорид;
цис-2-(4-(4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил) бутил)-гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона гидрохлорид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил]тио] -3-метоксифенил этанон;
4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-(2'-метоксифенил)- бутилпиперидина малеат;
4-(4-бромобутил)-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензол;
1-[4-(1,3-дитиан-2-ил)этилфенил- 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)бутилпиперидин;
1-[4-(4'-ацетофенил)бутил- 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] -3-метоксифенил]этанон;
(2,4-дифторофенил)-1-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-метанона оксалат;
6-фторо-3-[1-фенилметил)-3-пирролидинил]-1,2-бензизоксазола фумарат;
(E)-1-[4-[(4-бромо-2-бутенил)окси]-3-метоксифенил]этанон;
4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензальдегид;
6-фторо-3-(3-пирролидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорид;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-безнизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] -3-гидроксифенил]этанон;
1-[3-ацетиламино-4-(3-хлоропропокси)фенил]этанон;
N-[2-(3-гидроксипропокси)фенил]ацетамид;
4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензальдегид;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(S)-(+)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(R)-(-)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2,2-диметилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(+)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-фенилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-(3-хлорофенил)пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-(фенилметил)пропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-метилпропил]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метилбутокси] -3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-фенилбутокси] -3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-(2-фенилэтил)бутокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-[4-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-метилэтокси]-3-метоксифенил]этанон;
(E)-1-[4-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-метил-2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(Z)-1-[4-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метил-2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-1-пропил-2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон;
(S)-(+)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(R)-(-)-1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-метилпропокси]-3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперидинил]-3-метилбутокси] -3-метоксифенил]этанон;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-фторо-6-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-фенилпропокси]-3-метоксифенил]этанон; и
(±)-6-фторо-3-[1-[3-(2-метил-(2-метоксифенокси)пропил] - 4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазол.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения психозов, поскольку эти соединения обладают способностью вызывать у млекопитающих антипсихотический ответ. Антипсихотическую (или нейролептическую) активность определяли методом анализа на выкарабкивание мышей, аналогичным методу, описанному P. Protais et al. Psychopharmacol., 50 : 1 (1976) B. Costall, Eur. J. Pharmacol. 50 : 39 (1978).

Мышей-самцов (СК-1 (23-27 грамм) распределяли по группам и помещали в стандартные лаборатории условия. Затем мышей отдельно помещали в клетки с полом из проволочной сетки (4'' · 10'') и оставляли на один час для адаптации к новым условиям. После этого животным вводили подкожно инъекцию апоморфина в дозе 1,5 мг/кг, то есть, в дозе, вызывающей карабканье у всех мышей в течение 30 минут. Соединения, исследуемые на антипсихотическую активность, инъецировали внутрибрюшинно (i. p. ) или вводили в виде пероральных доз в различные интервалы времени (например, за 30 минут, 60 минут и т.п. до провокационного введения апоморфина) и в различных дозах 10-60 мг/кг.

Для оценки карабканья после введения апоморфина, поведение животных оценивали 3 раза: через 10, 20 и 30 минут после инъекции апоморфина, по следующей рейтинговой шкале:
Поведение карабканья мышей - Балл
4 лапы на дне клетки (карабканье отсутствует) - 0
2 лапы на стенке клетки (вертикальная стойка) - 1
4 лапы на стенке клетки (карабканье) - 2
Мышей, которые постоянно карабкались по стенкам клетки еще до введения инъекции апоморфина, исключали из эксперимента.

При поведении, оцениваемом как полное карабканье, животные неподвижно "повисали" на стенках клетки в течение продолжительного периода времени. И напротив, слабое карабканье оценивалось лишь как повышенная моторика в поведении животного, продолжающегося в течение всего нескольких секунд.

Полученные оценки поведения каждого животного суммировали (максимальный балл для одного животного по трем оценкам был равен 6) и полное количество баллов, полученное для контрольной группы (которой вводили внутрибрюшинно наполнитель, и подкожно апоморфин), принимали за 100%. Величины ED₅₀ с доверительными пределами 95%, вычисляли с помощью линейно-регрессионного анализа. ED₅₀-величины для некоторых соединений настоящего изобретения, а также для стандартного нейролептического средства представлены в Таблице 1.

Антипсихотический ответ достигается при введении соединений настоящего изобретения индивидууму, нуждающемуся в таком введении, в эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозе, составляющей от 0,01 до 50 мг на кг веса тела в день. Однако при этом следует отметить, что конкретные дозы могут варьироваться для каждого индивидуума, и в зависимости от потребностей организма они могут быть скорректированы специалистом. Кроме того, следует отметить, что приводимые в настоящем описании дозы носят чисто иллюстративный характер и не должны рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения.

Благодаря своей способности к ослаблению болей у млекопитающих, некоторые соединения настоящего изобретения могут быть использованы как анальгетики. Использование соединений настоящего изобретения в качестве анальгезирующих средств проиллюстрировано с помощью анализа на фенил-р-хинон-индуцированные судороги у мышей, то есть стандартного анализа на анальгезию (см. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95: 729 (1957)). Так, например, в этом анализе введение подкожной (s.c.) дозы испытуемого соединения мышам продуцировало у них ответную реакцию, которая оценивалась (см. Таблицу 2) как величина приблизительно 50%-ного ингибирования (ED₅₀) судорог у мышей.

Анальгезия может быть достигнуты путем введения соединений настоящего изобретения индивидууму, нуждающемуся в таком введении, в виде эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозы, составляющей от 0,01 до 100 мг/кг веса тела в день.

Однако при этом следует отметить, что конкретные дозы для каждого индивидуума могут варьироваться и в зависимости от потребностей организма, эти дозы могут быть скорректированы специалистом. Кроме того, следует отметить, что приводимые в настоящем описании дозы носят чисто иллюстративный характер и не должны рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения.

Эффективные количества соединений настоящего изобретения могут быть введены индивидуумы несколькими способами, например, перорально в виде капсул или таблеток; парентерально в виде стерильных растворов или суспензий, и, в некоторых случаях, внутривенно в виде стерильных растворов.

Соединения настоящего изобретения, которые сами по себе являются эффективными, могут быть также получены и введены в виде их фармацевтически приемлемых аддитивных солей, которые придают композиции стабильность, улучшают ее кристаллизуемость и растворимость и т.п. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями являются соли минеральных кислот, таких, как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п.; соль одноосных карбоновых кислот, таких, как уксусная кислота, пропионовая кислота, и т.п., соли двухосоновных карбоновых кислот, таких, как малеиновая кислота, фумаровая кислота и т.п.; и соли трехосновных карбоновых кислот, таких, как карбоксиянтарная кислота, лимонная кислота и т.п.

Эффективные количества соединений настоящего изобретения могут быть введены перорально, например, в сочетании с инертным разбавителем или с наполнителем, пригодным для употребления в пищу. Эти соединения могут быть включены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального терапевтического введения, соединения настоящего изобретения вместе с соответствующим наполнителем могут быть использованы в качестве композиций, изготовленных в виде таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и т.п. Эти препараты должны содержать по крайней мере 0,5% активного соединения настоящего изобретения; однако количество этого соединения может варьироваться в зависимости от формы вводимой композици, и может составлять, в основном, от 4% до около 70% по массе лекарственной формы. Количество активного соединения в данной композиции должно соответствовать нужной дозе. В соответствии с настоящим изобретением, композиции и препараты изготавливают таким образом, чтобы разовая пероральная лекарственная форма содержала 1,0-300 мг/активного соединения настоящего изобретения.

Указанные таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут также включать в себя следующие ингредиенты: связующее вещество, такое, как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь, или желатин; наполнитель, такой, как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой, как альгиновая кислота, примоголь, кукурузный крахмал и т.п.; замасливатель, такой, как стеарат магния или Sterotes; добавки, уменьшающие трение, такие, как коллоидальный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой, как сахароза или сахарин; отдушки, такие, как мята перечная, метилсалицилат, или апельсиновая отдушка. Если композицию настоящего изобретения изготавливают в виде капсулы, то помимо указанных выше ингредиентов, она может содержать жидкий носитель, такой, как жирное масло. Другие лекарственные формы могут также включать в себя различные материалы, модифицирующие физическую форму лекарственного препарата, например, такие, как покрытия. Так, например, таблетки или драже могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другими энтеросолюбильными покрытиями. Композиции в виде сиропов, помимо активного ингредиента, могут также содержать подслащивающий агент, такой, как сахароза, некоторые добавки, такие, как, например, консерванты, красители, подкрашивающие агенты и ароматизирующие агенты. Материалы, применяемые для изготовления указанных композиций должны быть фармацевтически чистыми, и использоваться в количествах, которые не являются токсичными.

Активное соединение настоящего изобретения, предназначенное для парентерального терапевтического введения, может быть включено в состав растворов или суспензий. Эти препараты должны содержать по крайней мере 0,1% активного соединения, однако, его количество может варьироваться от 0,5 до около 50% по массе композиции. Количество активного соединения в этих композициях должно быть таким, чтобы оно обеспечивало получение лекарственного препарата с нужной дозой. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, композиции и препараты изготавливают таким образом, чтобы разовая парентеральная лекарственная форма содержала от 0,5 до 100 мг активного соединения.

Указанные растворы или суспензии могут также включать в себя следующие ингредиенты: стерильный разбавитель, такой, как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие, как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие, как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразующие агенты, такие, как этилендиаминотетрауксусная кислота; буферы, такие, как ацетаты, цитраты, или фосфаты; и тонизирующие агенты, такие, как хлорид натрия или декстроза. Указанные парентеральные композиции могут быть введены в ампулы, одноразовые шприцы или в емкости, предназначенные для многократного введения доз и изготовленные из стекла или пластика.

Примеры, представленные ниже, приводятся лишь в иллюстративных целях, и не должны рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения. В этих примерах, если это не указывается особо, все температуры даны в градусах Цельсия (^oC).

Пример 1. Получение 1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона.

(A) Синтез 2-фенилсульфонилгидразида 2-бромобензойной кислоты
К раствору гидразида 2-бромобензойной кислоты (132 г) в пиридине (1,2 л), охлажденному до около 10^oC, в ледяной бане, добавляли бензолсульфонилхлорид (78,3 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем выливали в лед/соляную кислоту, в результате чего получали 135 г желтого твердого осадка. Полученный материал перекристаллизовывали из изопропанола и получали 125 г 2-фенилсульфонилгидразида 2-бромобензойной кислоты (т.пл. 154-156^oC)
(B) Синтез α- хлоро-2-бромобензальдегида фенилсульфонилгидразона.

Смесь фенилсульфонилгидразида 2-бромобензойной кислоты (125 г, 0,35 М) и тионилхлорида (265 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Приблизительно через 15 минут после нагревания с обратным холодильником, твердое вещество помещали в раствор. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, а после этого выливали в гексан. Полученное твердое вещество белого цвета собирали и получали 124 г α- хлоро-2-бромобензальдегида фенилсульфонилгидразона (т.пл. 120-122^oC).

(C) Синтез 1-[[(фенилсульфонил)гидразоно](2-бромофенил)метил] -4-метилпиперазина.

К перемешанному раствору (в атмосфере азота) α- хлоро-2-бромобензальдегида фенилсульфонилгидразона (271,1 г, 0,72 М) в тетрагидрофуране (2 л) добавляли по капле N-метилпиперазин (159,7 г, 1,6 М). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем оставляли при той же температуре на 16 часов. После этого реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, а затем фильтровали для удаления образовавшегося гидрохлорида пиперазина. Фильтрат концентрировали и получали коричневую смолу. Эту смолу растирали с горячим ацетонитрилом и полученную смесь охлаждали в ледяной бане, причем, при охлаждении, ее фильтровали для удаления нежелательных побочных продуктов. Фильтрат концентрировали и получали 392,9 г неочищенного 1-[[(фенилсульфонил)гидразоно]-2-(2-бромофенил)метил]-4-метилпиперазина в виде коричневой смолы.

(D) Синтез 3-(4-Метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1H- индазола.

Смесь 1-[[(фенилсульфонил)гидразоно]-(2-бромофенил)метил]- 4-метилпиперазина (31,0 г, 0,08 М), медной бронзы (3,1 г) K₂CO₃ (11,5 г) и диметилформамида (500 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. После этого реакционную смесь вливали в воду, и водную суспензию энергично перемешивали с этилацетатом. Двухфазовую смесь фильтровали через целит, после чего слои разделяли. Затем водную часть экстрагировали еще одной порцией этилацетата, после чего объединенные экстракты промывали водой и осушали сульфатом магния. После концентрирования экстракта, образовывалось твердое вещество, которое перетирали с эфиром и получали 19,7 г твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола, в результате чего получали 17,7 г (60%) продукта (т.пл. 158-161^oC). Путем еще одной перекристаллизации из изопропанола (с обработкой углем) получали аналитический образец в виде бесцветных кристаллов индазола, 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1H-индола, (т.пл. 160-161^oC).

Анализ для C₁₈H₂₀N₄O₂S:
Вычислено: C 60,66%; H 5,66%; N 15,72%.

Найдено: C 60,45%; H 5,62%; N 15,61%.

(E). Синтез 4-[1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-3-ил] -1- пиперазинкарбонитрила.

К перемешанной смеси 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил- 1H-индазола (237 г, 0,67 М), K₂CO₃ (102 г, 0,74 М) и диметилсульфоксида (ДМСО) (200 мл), в атмосфере азота, добавляли бромциан (72 г, 0,68 М), растворенный в ДМСО (525 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов, а затем выливали в H₂O (7 л). Твердое вещество, образовавшееся из раствора, собирали путем фильтрации и тщательно промывали водой, в результате чего получали 168 г (68%) нужного продукта. Образец (5,2 г) перекристаллизовывали дважды из этанола-H₂O и получали 4,0 г 4-[1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-3-ил]-1-пиперазинкарбонитрила (т.пл. 178-180^oC).

Анализ для C₁₈H₁₇N₅O₂S:
Вычислено: C 58,85%; H 4,66%; N 19,06%
Найдено: C 59,01%; H 4,63%; N 19,09%.

(F) Синтез 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола.

К перемешанному раствору 4-[1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-3-ил]-1-пиперазинкарбонитрила (163 г, 0,44 М) в тетрагидрофуране (2,0 л) добавляли по капле алюмогидрид лития (880 мл; 0,88 М 1М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране). После завершения добавления, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 6 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и оставляли в течение ночи при комнатной температуре для отстаивания. Реакцию гасили путем осторожного добавления (по капле) воды. После прекращения выделения кислорода, реакционную смесь фильтровали, а полученный осадок на фильтре в виде литиевой соли промывали тщательно тетрагидрофураном. Этот фильтрат объединяли с фильтратом другой партии (все исходные материалы, взятые вместе, составляли 300 г, то есть 0,82 М), а объединенные фильтраты концентрировали и получали 372 г желтого твердого вещества, суспензированного в воде. Была сделана попытка распределить продукт между водой и дихлорметаном, однако этот продукт оказался слабо растворимым в дихлорметане. Поэтому эту двухфазовую суспензию продукта фильтровали через воронку из спеченного стекла, а собранный продукт белого цвета осушали и получали 121 г нужного продукта. Две фазы фильтрата отделяли, а воду снова экстрагировали дихлорметаном. Затем все дихлорметановые фазы объединяли, дважды промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 41 г коричневого остатка. Затем этот остаток перетирали с диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 10 г твердого вещества бежевого цвета (т.пл. 139-150 C). ЯМР- и МС-спектры подтверждали структуру полученного продукта. 10 г полученного продукта перекристаллизовывали из толуола и получали 7,5 г 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (т.пл. 153-155^oC).

(G) 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1H-индазол.

Перемешанную смесь 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенил-сульфонил- 1H-индазола (13,5 г, 0,038 М), метанола (150 мл) и 25% CH₃ONa в метаноле (15,3 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часа. Реакционную смесь концентрировали до около 1/10 ее объема, а затем к этой смеси добавляли воду и получали красный раствор. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали 6,6 г твердого вещества розового цвета. После двух перекристаллизацией из толуола/гексана, получали 4,3 г (52%) 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1H-индазола в виде беловатого твердого вещества (т.пл. 111-113^oC).

Анализ для C₁₂H₁₆N₄: (%)
Вычислено: C 66,64; H 7,46; N 25,91.

Найдено: C 66,83; H 7,42; N 25,69.

(H) 4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрил.

К перемешанной смеси бромциана (5,3 г, 0,05 М), K₂CO₃ (7,1 г) и диметилсульфоксида (40 млд) добавляли по капле 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1H-индазол (11,0 г, 0,051 М), растворенный в диметилсульфоксиде (60 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем выливали в воду. Водную суспензию экстрагировали этилацетатом, после чего этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 7,8 г (67%) желтого твердого вещества. Этот образец объединяли с другим образом, и дважды перекристаллизовывали из толуола, в результате чего получали аналитически чистый 4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрил в виде белого твердого вещества (т.пл. 120-122^oC).

Анализ для C₁₂H₁₃N₅ (%):
Вычислено: C 63,42; H 5,76.

Найдено: C 63,04; H 5,84.

(I) Синтез 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола.

Смесь 4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрила (8,0 г, 0,04 М) и 25% раствора серной кислоты (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4,5 часа. Затем полученную реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и подщелачивали путем добавления (по капле) 50% раствора NaOH. После этого полученный щелочной раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 5,2 г (73%) нужного соединения в виде твердого вещества. Полученное твердое вещество дважды перекристаллизовывали из толуола и получали 3,0 г 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (т.пл. 153-155^oC).

Анализ для C₁₁H₁₄N₄ (%):
Вычислено: C 65,32; H 6,98; N 27,70.

Найдено: C 65,21; H 6,99; N 27,80.

(J). Синтез 1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]- пропокси]-3-метоксифенил]этанона
Смесь 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (4,0 г, 0,02 М), K₂CO₃ (3,0 г, 0,022 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3- метоксифенил]этанона (5,3 г, 0,22 М), нескольких кристаллов KI, и диметилформамида (60 мл) перемешивали в течение 5 часов при 90^oC. Реакционную смесь выливали в воду, а водную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали белое твердое вещество, которое затем растирали с диэтиловым эфиром и собирали. В результате этой процедуры получали 7,0 г нужного продукта. После этого продукт два раза перекристаллизовывали из абсолютного этилового спирта, в результате чего получали 5,3 г (64%) аналитически чистого 1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3-метоксифенил] этанона (т. пл. 155-157^oC).

Анализ для C₂₃H₂₈N₄O₃ (%):
Вычислено: C 67,62; H 6,91; N 13,72.

Найдено: C 67,45; H 6,74; N 13,56.

Пример 2. 1-[4-[3-[4-(1,2-Бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]этанон.

Смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (4,8 г, 0,02 М), K₂CO₃ (5,2 г, 0,04 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона (5,3 г, 0,022 М), нескольких кристаллов KI и диметилформамид (60 мл) перемешивали в течение 16 часов при 90^oC. Реакционную смесь выливали в воду, а водную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали коричневое маслообразное вещество. Полученное маслообразное вещество хроматографировали на Waters Prep. 500, используя колонку с силикагелем (элюент: этилацетат/диэтиламин, 2%). После концентрирования соответствующих фракций, получали 3,9 г продукта в виде беловатого твердого вещества. Полученное вещество перекристаллизовывали из абсолютного этилового спирта и получали 2,6 г (33%) 1-[4-[3-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксифенил] этанона в виде бесцветных игольчатых кристаллов (т.пл. 102-104 C).

Анализ для C₂₄H₂₈N₂O₄ (%):
Вычислено: C 70,56; H 6,91; N 6,86.

Найдено: C 70,73; H 6,93; N 6,85.

Пример 3. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (5,1 г, 0,02 М), K₂CO₃ (5,2 г, 0,04 М) 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил] этанона (5,3 г, 0,022 М) и диметилформамида (60 мл) нагревали в течение 16 часов при 90^oC. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали влажное твердое вещество. Полученное вещество дважды перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 5,0 г (58%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидин] пропокси] -3- метоксифенил] этанона в виде твердого вещества бежевого цвета (т.пл. 118-120^oC).

Анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 67,70; H 6,38; N 6,57.

Найдено: C 67,47; H 6,40; N 6,53.

Пример 4. 1-[4-[4-[4-(1,2-Бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон.

Смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (4,3 г, 0,018 М), K₂CO₃ (5,5 г, 0,04 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил]этанона (5,5 г, 0,018 М) и диметилформамида (60 мл) перемешивали и нагревали при 75^oC в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали 7,2 г твердого вещества бежевого цвета. Полученный продукт дважды перекристаллизовали из этилового спирта и получали 3,3 г (43%) 1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси]-3- метоксифенил]-этанона (т.пл. 99-101^oC).

Анализ для C₂₅H₃₀N₂O₄: (%)
Вычислено: C 71,11; H 7,16; N 6,63.

Найдено: C 70,76; H 7,24; N 6,58.

Пример 5. 1-[4-[4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (5,1 г, 0,02 М), K₂CO₃ (5,2 г, 0,04 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил]этанона (6,6 г, 0,022 М) и диметилформамида (60 мл) нагревали в течение 5 часов при 75^oC. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали сначала маслообразное вещество, которое затем отверждали при отстаивании. Полученное твердое вещество перетировали с гексаном и собирали, в результате чего получали 7,7 г твердого воскообразного продукта. Полученный продукт хроматографировали на Waters Prep. 500, используя колонки с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол, 5%). После концентрирования соответствующих фракций, получали 5,1 г 1-[4-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси] -3- метоксифенил]этанона в виде беловатого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из этилового спирта, и получали 3,2 г (36%) нужного продукта в виде беловатых игольчатых кристаллов (т.пл. 88-90^oC).

Анализ для C₂₅H₂₉FN₂O₄S (%):
Вычислено: C 68,16; H 6,64; N 6,36.

Найдено: C 67,96; H 6,49; N 6,29.

Пример 6. Фумарат 1-[4-[2-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперединил]этокси]-3-метоксифенил]этанона
Смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (4,8 г, 0,02 М), K₂CO₃ (5,2 г, 0,04 М), 1-[4-(2-хлороэтокси)-3-метоксифенил]этанона (5,0 г, 0,022 М) и диметилформамида (90 мл) нагревали в течение 16 часов при 90^oC. Полученную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния, и растворитель концентрировали, в результате чего получали маслообразное вещество, которое отверждали после отстаивания, и получали твердое вещество бежевого цвета. Затем неочищенный твердый продукт перекристаллизовывали дважды из этилового спирта и получали 5,9 г беловатого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и добавляли фумаровую кислоту (1,2 г, 1,1 экв. ). Полученную смесь быстро нагревали на паровой бане, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Зеленое маслообразное вещество осаждалось, а супернатантный раствор декантировали. После этого к декантату добавляли эфир и собирали 4,0 г фумарат в виде белой соли. Полученную соль дважды перекристаллизовывали из этанола-эфира и получали 1,7 г (17%) 1-[4-[2-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси] -3- метоксифенил]этанона фумарата (т.пл. 127-129^oC).

Анализ для C₂₃H₂₆N₂O₄ · C₄H₄O₄:
Вычислено: C 63,32%; H 5,92%; N 5,49%.

Найдено: C 63,00%; H 5,87%; N 5,42%.

Пример 7. Фумарат 1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперизинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанона.

Перемешанную смесь 3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (4,0 г, 0,02 М), K₂CO₃ (5,3 г, 0,04 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил]этанона (6,6 г, 0,022 М) и диметилформамида (60 мл) нагревали в течение 6 часов при 75^oC. Полученную реакционную смесь выливали в воду, и белое твердое вещество осаждалось из раствора. Полученное твердое вещество собирали и осушали, в результате чего получали 7,2 г неочищенного продукта. Затем неочищенное твердое вещество перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 4,1 г свободного основания, которое превращали в фумаратную соль путем добавления фумаровой кислоты (1,1 г) к соединению, растворенному в ацетоне, нагретом с обратным холодильником. Полученную фумаратную соль (5,0 г) перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,8 г (35%) фумарата 1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперизинил] бутокси] -3- метоксифенил]этанона в виде белого твердого вещества (т.пл. 163-165^oC).

Анализ для C₂₄H₃₀N₄O₃ · C₄H₄O₄: (%)
Вычислено: C 62,44%; H 6,36%; N 10,40.

Найдено: C 62,28; H 6,62; N 10,34.

Пример 8. 1-[4-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (5,1 г, 0,02 М), K₂CO₃ (5,2 г), 1-4-(2-хлороэтокси)-3-метоксифенил этанона (5,0 г, 1,022 М) и диметилформамида (90 мл) нагревали в течение 16 часов при 90^oC. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 7,4 г желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество хроматографировали на Waters Prep. LC 500, элюируя дихлорметаном/метанолом (4%). После концентрирования соответствующих фракций, получали 4,0 г желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,1 г (38%) 1-[4-[2-[4-(6-фторо-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси] -3-метоксифенил]этанона в виде светло-желтых хлопьев. т.пл. 132-134^oC.

Анализ для C₂₃H₂₅FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 66,98; H 6,11; N 6,79.

Найдено: C 66,90; H 6,20; N 6,74.

Пример 9. 4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]-3-метокси -α- метилбензолметанол.

К перемешанной смеси 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси-3- метоксифенил] -этанона (4,0 г, 0,0094 М) в метаноле/тетрагидрофуране (60 мл, 1:1) добавляли борогидрид натрия (0,4 г, 0,01 М). После первоначального выделения газа, все нерастворимые вещества помещали в раствор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и ТСХ на этой стадии показывали очень незначительное количество исходного кетона. После этого добавляли еще 0,1 г борогидрида натрия, и перемешивание продолжали еще полчаса, после чего ТСХ уже указывала на полное исчезновение исходного материала. Реакционную смесь концентрировали с образованием беловатого осадка, который разбавляли водой и собирали, в результате чего получали 3,4 г спирта. Этот спирт перекристаллизовывали из толуола (дважды, путем обработки углем) и получали 2,7 г (67%) 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -3- метокси -α- метилбензолметанола в виде белого твердого вещества, т.пл. 136-138^oC.

Анализ для C₂₄H₂₉FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 67,27; H 6,82; N 6,54.

Найдено: C 67,59; H 6,89; N 6,47.

Пример 10. 1-[4-[3-[4-(1,2-Бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]этанон.

Смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола (3,0 г, 0,0137 М), карбоната калия (2,3 г, 0,0165 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона (4,0 г, 0,0165 М), иодида калия (200 мг) и ацетонитрила (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 часов в атмосфере N₂. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, а полученный осадок на фильтре тщательно промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали для получения маслообразного остатка, который затем распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный экстракт тщательно промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 6,1 г маслообразного вещества бежевого цвета, которое отверждали при отстаивании. Полученный продукт перетирали с диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 4,2 г твердого вещества бежевого цвета. Полученное вещество перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,5 г продукта, а затем еще раз перекристаллизовывали из этилового спирта (путем обработки обесцвеченным углем) и получали 2,4 г (41%) 1-[4-[3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксифенил]этанона (т.пл. 93-95^oC).

Анализ для C₂₄H₂₈N₂O₃S: (%)
Вычислено: C 67,90; H 6,65; N 6,60.

Найдено: C 67,89; H 6,61; N 6,59.

Пример 11. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]-3-гидроксифенил]этанон.

(A) Синтез 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-гидроксифенил]этанона.

К перемешанному раствору 1-[4-(3-хлоропропкси)-3-метоксифенил]этанона (10,0 г, 0,041 М) в метиленхлориде (120 мл), охлажденному до -50^oC (сухим льдом/метанолом), добавляли по капле 1 моль трибромида бора в метиленхлориде (123 мл, 0,12 М). Температуру смеси поддерживали при -40^oC - 50^oC. После завершения добавления, реакционную смесь охлаждали до -30^oC, и анализировали с помощью ТСХ (приблизительно через 15 минут, после окончательного добавления трибромида бора). После этого добавляли по капле насыщенный раствор NaHCO₃, так, чтобы температура не превышала 0^oC во время добавления. После добавления к щелочному раствору достаточного количества NaHCO₃, органический слой собирали. Затем этот слой промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 8,1 г темно-коричневого маслообразного вещества, которое отверждали при отстаивании. Затем полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500 LC, используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 2% метанол/метиленхлорид). После концентрирования соответствующих фракций, получали 5,8 г коричневого клейкого твердого продукта. Этот продукт перекристализовывали из изопропилового эфира (при декантировании супернатантного желтого изопропилового эфира из темно-коричневого маслообразного остатка) и получали сначала 2,5 г желтого твердого вещества. После концентрирования маточного раствора получали еще 0,5 г продукта (т.пл. 110-113^oC).

(B) Синтез 1-[4-[3-[4-(6-Фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- гидроксифенил]этанона.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,8 г, 0,013 М), NaHCO₃ (1,1 г), несколько кристаллов KI, 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-гидроксифенил] -этанона и ацетонитрила (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали желтое маслообразное вещество. Полученное вещество хроматографировали на Wanter Prep 500 LC (силикагель; метанол/метиленхлорид, 7%). После концентрирования соответствующих фракций получали желтое маслообразное вещество, которое затем оставляли для отстаивания, и получали 3,5 г соединения в виде бледного желтого твердого продукта. Полученный продукт перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 2,7 г (50%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси] -3- гидроксифенил]этанона в виде бледно-желтого твердого вещества (т.пл. 122-124^oC).

Анализ для C₂₃H₂₅FN₂O₄: (%)
Вычислено: C 66,98; H 6,11; N 6,79.

Найдено: C 66,97; H 6,20; N 6,69.

Пример 12. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси] -3- метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (2,3 г, 0,01 М), K₂CO₃ (1,5 г), 1-[4-(3-хлоропрокси)-3-метоксифенил]этанона (2,8 г, 0,011 ММ), несколько кристаллов KI и диметилформамида (60 мл) нагревали в течение 16 часов при 90^oC. Реакционную смесь выливали в воду, и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 5,0 г желтого маслообразного вещества. Полученное маслообразное вещество хроматографировали на Waters Prep, используя колонки с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол (7%)). После концентрирования нужных фракций, получали 2,0 г (46%) беловатого твердого продукта. Затем образец объединяли с 1,0 г предыдущего образца, и после перекристаллизации из толуола, получали 2,6 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанона в виде белого твердого вещества (т.пл. 135-137^oC).

Анализ для C₂₃H₂₇FN₄O₃: (%)
Вычислено: C 64,77; H 6,38; N 13,14.

Найдено: C 64,66; H 6,21; N 13,02.

Пример 13. 1-[4-[4-[4-(6-Фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]бутокси] -3- метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(1-пиперазинил)-1H-индазола гидрохлорида (5,0 г, 0,019 мл), K₂CO₃ (5,8 г) и 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил] этанона (6,3 г, 0,021 М) и диметилформамида (80 мл) нагревали при 75^oC в течение 6 часов. Полученную реакционную смесь выливали в воду, в результате чего образовывался беловатый твердый осадок. Затем этот твердый осадок собирали и осушали, в результате чего получали 4,5 г неочищенного продукта. Продукт перекристаллизовывали (3 раза) из этанола и получали 3,0 г беловатого твердого вещества. Это вещество хроматографировали на Waters Prep 500 с использованием колонок с силикагелем, а в качестве элюента используя метиленхлорид/метанол (7%). После концентрирования соответствующих фракций получали 2,3 г беловатого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 1,9 г (26%) аналитически чистого 1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси] -3- метоксифенил] этанона (т.пл. 156-158^oC).

Анализ для C₂₄H₂₉FN₄O₃ (%):
Вычислено: C 65,44; H 6,64; N 12,72.

Найдено: C 65,38; H 6,49; N 12,60.

Пример 14. 1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси]-3- метоксифенил]этанон.

Смесь 3-(4-пиперидинил)-1H-индазола (3,0 г, 0,015 М), K₂CP₃ (1,6 г), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил] этанона (5,3 г, 0,022 М), нескольких кристаллов KI и ацетонитрила (100 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду, в результате чего образовывался белый твердый осадок. Затем этот осадок собирали, осушали и получали 5,1 г продукта. После перекристаллизации из этанола, получали 3,6 г соединения, которое подвергали хроматографии с помощью препаративной ВЭЖХ (силикагель; метиленхлорид/метанол-9:1) и получали 3,0 г (49%) беловатого твердого вещества. Полученное вещество перекристаллизовывали из этанола и получали аналитически чистый 1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- метоксифенил]этанон в виде белого твердого вещества (т.пл. 171-173^oC).

Анализ для C₂₄H₂₉N₃O₃ (%):
Вычислено: C 70,74; H 7,17; N 10,31.

Найдено: C 70,52; H 7,27; N 10,42.

Пример 15. 1-[4-[3-[4-(6-Хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-хлоро-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензоксазола (4,7 г, 0,02 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил] этанона (4,8 г, 0,02 М), K₂CO₃ (2,8 г), нескольких кристаллов KI и ацетонитрила (120 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали, в результате чего получали смесь твердого и маслообразного вещества. Полученный остаток хроматографировали на Waters Prep 500, используя колонки с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол (5%). После концентрирования нужных фракций, получали 3,2 г твердого вещества бежевого цвета, которое затем перекристаллизовывали из этанола и получали 2,7 г (31%) 1-[4-[3-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксифенил] этанона в виде твердого вещества бежевого цвета (т.пл. 116-118^oC).

Анализ для C₂₄H₂₇ClN₂O₄ (%):
Вычислено: C 65,08; H 6,14; N 6,32.

Найдено: C 65,35; H 6,22; N 6,28.

Пример 16. Фумарат 1-[4-[4-[4-(6-Хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутокси]-3- метоксифенил]этанона.

Перемешанную смесь 6-хлоро-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,7 г, 0,02 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил]этанола (6,0 г, 0,02 И), K₂CO₃ (2,8 г) и ацетонитрила (120 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, фильтровали, а затем фильтрат концентрировали и получали 9,9 г коричневого маслообразного вещества. Полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500 (силикагель; метиленхлорид/метанол (5%). Соответствующие фракции концентрировали и получали 2,3 г беловатого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в этаноле и добавляли 0,62 г (1,1 экв.) фумаровой кислоты. После концентрации этанола неочищенное коричневое твердое вещество собирали и растворяли в ацетоне, нагретом с обратным холодильником. После охлаждения белое твердое вещество кристаллизовали из раствора и получали 2,2 г (19%) фумарата 1-[4-[4-[4-(6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3- метоксифенил]этанона в виде белого твердого вещества (т.пл. 139-141^oC).

Анализ для C₂₅H₂₉ClN₂O₄ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 60,78; H 5,80; N 4,89.

Найдено: C 60,69; H 5,74; N 4,85.

Пример 17. 1-[4-[3-[4-(5-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанон.

Смесь 5-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 0,01 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил] этанона (2,4 г, 0,01 М), K₂CO₃ (1,4 г), нескольких кристаллов KI и ацетонитрила (100 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния и экстрагировали, в результате чего получали 4,0 г белого твердого вещества. Полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500 (ВЭЖХ), используя колонки с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол (5%)). После концентрирования соответствующих фракций, получали 2,0 г (47%) 1-[4-[3-[4-(5-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил] этанона в виде белого кристаллического твердого вещества (т.пл. 103-105^oC).

Анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 67,59; H 6,38; N 6,57.

Найдено: C 67,50; H 6,47; N 6,53.

Пример 18. Фумарат 6-фторо-3-[1-[3-(2-метоксифенокси)пропил]-4-пиперидинил]- 1,2-бензизоксазола.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензоксазола (2,45 г, 11,1 ММ), K₂CO₃ (2,0 г) и 3-(2-метоксифенокси) пропилхлорида (3,5 г, 17,4 мМ) в ацетонитриле (40 мл) нагревали в течение 4 часов при 90^oC. После завершения реакции, растворитель удаляли, и твердые вещества растворяли в дихлорметане (100 мл). Затем раствор промывали водой и солевым раствором, а после этого осушали сульфатом магния. Неочищенный материал из раствора объединяли с 1,2 г неочищенного материала, полученного тем же способом (с использованием 0,5 г исходного материала). После этого объединенный материал очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (49 г, элюент: 0,5% диэтиламина, 1% метанола и 98,5% дихлорметана (1 л)). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением светлого маслообразного вещества (3,68 г). Затем это маслообразное вещество обрабатывали 1,14 граммами (9,8 мМ) фумаровой кислоты в этаноле (13 мл). В результате этой процедуры получали 4,01 г (60%) фумарата 6-фторо-3-[1-[3-(2-метоксифенокси)- пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазола, т.пл. 169-170^oC.

Анализ для C₂₂H₂₅FN₂O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 62,39; H 5,84; N 5,60.

Найдено: C 62,37; H 5,88; N 5,60.

Пример 19. 1-[3-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -4-метоксифенил]фенилметанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,01 г, 9,13 мМ), K₂CO₃ (2,0 г), 1-[3-(3-хлоропропокси)-4-метоксифенил]фенилметанона (3,93 г, 11,3 мМ) и ацетонитрила (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой (150 мл) и дихлорметаном (400 мл). Затем дихлорметановый раствор промывали водой, солевым раствором (100 мл), осушали сульфатом магния и концентрировали с получением маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (SiO₂, 40 г; элюент: 300 мл дихлорметана и 850 мл 1% метанола в дихлорметане). Полученный таким образом материала в виде бесцветного маслообразного вещества отверждали при отстаивании. После перекристаллизации из этанола получали 3,07 г (63%) 1-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси] -4-метоксифенил]фенилметанола в виде белых кристаллов, т.пл. 140-141^oC.

Анализ для C₂₉H₂₉FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 71,30; H 5,98; N 5,73.

Найдено: C 71,09; H 5,98; N 5,73.

Пример 20. 1-[4-[4-[4-(1H-Индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси-3- метоксифенил]этанон.

Смесь 3-(4-пиперидинил)-1H-индазола (3,2 г, 0,016 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил] этанона (5,0 г, 0,016 М) K₂CO₃ (2,2 г) и ацетонитрила (100 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в воду и полученный желтый твердый осадок собирали. В результате этой процедуры получали 5,3 граммов продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила, а затем из этилацетата, в результате чего получали 3,0 г (45%) 1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси-3-метоксифенил] этанона в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 133-135^oC.

Анализ для C₂₅H₃₁N₃O₃ (%):
Вычислено: C 71,123; H 7,41; N 9,97.

Найдено: C 70,85; H 7,61; N 9,81.

Пример 21. 1-[4-[2-[4-(6-Хлоро-1,02-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этокси-3- метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-хлоро-3-(4-пиперидинил)-1,2- бензизоксазола (4,6 г, 0,019 М), 1-[4-(2-хлороэтокси)-3-метоксифенил] этанона (4,3 г, 0,019 М), K₂CO₃ (2,8 г), нескольких кристаллов KI и ацетонитрила (120 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, в результате чего получали 8,0 г желтого твердого вещества. Затем это твердое вещество хроматографировали на Waters Prep 500 LC (силикагель; элюент: метиленхлорид/метанол, 5%). После концентрирования соответствующих фракций получали 3,2 г светло-желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этилацетата, и получали 2,3 г (28%) 1-[4-[2-[4-(6-хлоро-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси]-3-метоксифенил]этанона в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 133-135^oC.

Анализ для C₂₃H₂₅ClN₂O₄ (%):
Вычислено: C 64,41; H 5,88; N 6,53.

Найдено: C 64,35; H 5,87; N 6,41.

Пример 22. 3-(3-Бромопропокси-4-метоксифенил)фенилметанон.

Раствор 3-гидрокси-4-метоксибензофенона (4,6 г, 20 мМ) в диметилформамиде (35 мл) обрабатывали в течение 20 минут (0^oC) гидридом натрия (600 мг, 25 мМ), а затем добавляли одной порцией 1,3-дибромопропан (5 г, 24,7 мМ). Полученную смесь нагревали в течение 1 часа при 90^oC, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции смесь выливали в воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (400 мл). После этого этилацетатный раствор промывали водой, солевым раствором, а затем осушали безводным раствором сульфата магния. Растворитель удаляли и неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (85 г SiO₂; элюент: 1,6 л гексана/дихлорметана (3:1), 1,4 л гексана/дихлорметана, 3: 7). В результате этой процедуры получали 4,67 г (66%) чистого продукта в виде маслообразного вещества. Затем это вещество дважды перекристаллизовывали из изопропилового эфира, в результате чего получали 2,42 г (500 мл) аналитически чистого 3-(3-бромопропокси-4-метоксифенил)фенилметанона, т.пл. 81-83^oC.

Анализ для C₁₇H₁₇BrO₃ (%):
Вычислено: C 58,47; H 4,91.

Найдено: C 58, 63; H 4,82.

Пример 23. Фумарат 1-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперинил]пропокси]фенил]этанона.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (4,53 мг, 20,5 мМ), K₂CO₃ (4,5 мг), 1-[3-(3-хлоропропокси)фенил]этанона (6,4 г, 29 мМ) в ацетонитриле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Неорганические нерастворимые вещества отфильтровывали. После этого дихлорметановый раствор концентрировали до небольшого объема (10 мл) и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (75 г SiO₂; элюент: 900 мл дихлорметана и 800 мл 2% метанола в дихлорметане). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением маслообразного вещества (2,87 г, 35%). После этого маслообразное вещество растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (841 мг). После двух перекристаллизаций из этанола получали 2,53 г 1-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси фенил] этанона фумарата в виде белых кристаллов, т.пл. 172-174^oC.

Анализ для C₂₂H₂₅FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 63,27; H 5,70; N 5,47.

Найдено: C 63,04; H 5,63; N 5,43.

Пример 24. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]- 2-метилфенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-флоро-3-(4-пиперидинил)-1,2- бензизоксазола гидрохлорида (5,5 г, 21,6 мМ), K₂CO₃ (3,5 г), 1-[4-)3-бромопропокси)-2-метилфенил] этанона (4,83 г, 17,8 мМ) в диметилформамиде (25 мл) и ацетонитрила (75 мл) нагревали в течение 5 часов при 120^oC. После завершения реакции растворитель удаляли, остаток экстрагировали в дихлорметане (300 мл), а раствор промывали водой и солевым раствором. Органический раствор осушали и выпаривали. В результате этой процедуры получали неочищенное маслообразное вещество, которое очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (80 г; элюент: 1 л дихлорметана, 1,2 л 1% метанола/-дихлорметана и 1,2 л 2% метанола/дихлорметана). Наиболее чистые фракции объединяли и получали 2,91 г твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из дихлорметана и этанола, в результате чего получали 2,42 г 1-[4-[3-[4-[(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] 2-метилфенил]этанона в виде беловатых кристаллов, т.пл. 113-114^oC.

Анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₃ (%):
Вычислено: C 70,22; H 6,63; N 6,82.

Найдено: C 70,13; H 6,63; N 6,77.

Пример 25. 1-[2-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси-5-метилфенил]этанон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (2,87 г, 11,23 мМ), K₂CO₃ (2,5 г), 1-[2-(3-бромопропокси)-5-метилфенил]этанона (3,74 г, 13,8 мМ) в диметилформамиде (10 мл) и ацетонитриле (50 мл) нагревали в течение 6 часов при 95^oC. После завершения реакции растворитель концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметане (300 мл). Органический раствор промывали водой и солевым раствором, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали неочищенное маслообразное вещество, которое очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (60 г SiO₂; элюент: 1,2 л 1% CH₃OH/-дихлорметана, 600 мл смеси 3% CH₃OH/дихлорметана). Полученный материал кристаллизовали из небольшого объема эфира и гексана, в результате чего получали 2,13 мг (46%) беловатого 1-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси] -5-метилфенил] этанона, т.пл. 92-93^oC.

Анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₃ (%):
Вычислено: C 70,22; H 6,63; N 6,82.

Найдено: C 70,21; H 6,69; N 6,81.

Пример 26. Гумифумарат N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси-4-метоксифенил]ацетамида.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (3,94 г, 15,4 мМ), K₂CO₃ (3,67 г, 26,6 мМ), N-[3-(3-бромопропокси)-4-метоксифенил] ацетамида (5,56 г, 18,6 мМ) в диметилформамиде (75 мл) и ацетонитриле (100 мл) нагревали в течение 3 часов при 100^oC. После завершения реакции растворитель концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметане (500 мл). Органический раствор промывали водой (500 мл) и солевым раствором (400 мл), а затем осушали и концентрировали. В результате этой процедуры получали неочищенное маслообразное вещество, которое затем очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (65 г SiO₂; элюент: 1,2 л 1% CH₃OH/-дихлорметана и 500 мл смеси 3% CH₃OH/дихлорметана) и получали 2,33 г (34,3%) нужного продукта в виде маслообразного вещества. Полученное вещество растворяли в этаноле и обрабатывали 661 миллиграммами раствора фумаровой кислоты в этаноле. В результате этой процедуры получали 2,17 мг N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси] -4-метоксифенил ацетамида гемифурамата в виде беловатых кристаллов с т.пл. 205-206^oC.

Анализ для C₂₄H₂₈FN₃O₃ · 0,5 C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 62,50; H 6,05; N 8,41.

Найдено: C 62,30; H 6,05; N 8,32.

Пример 27. 6-Хлоро-3-(1-пиперазинил)-1H-индазол.

К перемешанной суспензии 4-(6-хлоро-1-фенилсульфонил-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрила (192,5 г, 0,479 М) в сухом тетрагидрофуране (3,5 л), в атмосфере N₂, добавляли по капле LiAlH₄ (958 мл 1,0 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране; 0,958 М). После завершения добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере азота в течение 4 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до 4^oC в ледяной/солевой бане, а избыточное количество алюмогидрида лития нейтрализовали путем осторожного (по капле) добавления воды. Затем смесь энергично перемешивали еще 30 минут, после чего эту смесь фильтровали через воронку из грубого спеченного стекла. Полученный осадок на фильтре тщательно промывали тетрагидрофураном (3 · 500 мл), а затем метанолом (2 · 500 мл) и фильтрат концентрировали. В результате этой процедуры получали 151,0 г смолы бежевого цвета, которую затем перетирали с диэтиловым эфиром и получали твердый продукт. После этого продукт собирали и осушали, в результате чего получали 75,0 г (66% нужного индазола, 4,0 г образца перекристализовывали из толуола и получали 3,2 г продукта, который снова перекристаллзовывали из толуола (используя обесцвеченный уголь), в результате чего получали 2,1 г (35%) 6-хлоро-3-(1-пиперазинил)-1H-индазола в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 135-137^oC.

Анализ для C₁₁H₁₃ClN₄ (%):
Вычислено: C 55,82; H 5,54; N 23,67
Найдено: C 55,91; H 5,54; N 23,41
Пример 28. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1H-индазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси] -3-метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1H-индазола (3,5 г, 0,016 М), K₂CO₃ (2,2 г), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона (3,8 г, 0,016 М) и ацетонитрила (90 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду, в результате чего образовывался белый твердый осадок. Затем этот осадок собирали и получали 5,5 г нужного продукта. Этот продукт дважды перекристаллизовывали из диметилформамида, в результате чего получали 3,0 г (44%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метокси- фенил]-этанона в виде белого твердого вещества, т.пл. 202-204^oC.

Анализ для C₂₄H₂₈FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 67,75; H 6,63; N 9,88.

Найдено: C 67,59; H 6,61; N 9,96.

Пример 29. Гемифумарат 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метилфенил]этанона.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорида (3,0 г, 11,7 мМ), K₂CO₃ (3,0 г), и 1-[4-(3-бромопропокси)-3-метилфенил] этанона (3,19 г) в диметилформамиде (20 мл) и ацетонитриле (50 мл) нагревали при 95^oC в течение 4 часов. После окончания реакции растворитель концентрировали до объема около 30 мл, а затем распределяли между водой (200 мл) и дихлорметаном (300 мл). Дихлорметановый раствор отделяли и промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом магния. Полученный неочищенный продукт из выпаренного раствора очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (60 г SiO₂, элюент: 600 мл 1% метанола в дихлорметане и 600 мл 2% метанола в дихлорметане) и получали 2,07 г (43%) продукта в виде светло-желтого маслообразного вещества. Полученное вещество растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (585 мг) в этаноле. После охлаждения при 0^oC, образовывались кристаллы гемифумарата 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метилфенил]этанона. Затем полученные кристаллы собирали и получали 1,5 г целевого продукта, т. пл. 185-187^oC.

Анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 66,65; H 6,24; N 5,98.

Найдено: C 66,69; H 6,23; N 5,95.

Пример 30. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]фенил]этанон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,27 г, 14,8 мМ), K₂CO₃ (3 г), 1-[4-(3-бромопропокси)фенил]-этанона (4,5 г, 17,5 мМ) в ацетонитриле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в дихлорметане (300 мл), промывали водой и солевым раствором и затем осушали сульфатом магния. Неочищенный продукт из выпаренного раствора очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO₂, 60 г; элюент: 1 л 1% метанола в дихлорметане). После этого наиболее чистые фракции объединяли, в результате чего получали 2,8 г (48%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси] фенил] этанона, т.пл. 111-112^oC.

Анализ для C₂₃H₂₅FN₂O₃ (%):
Вычислено: C 69,68; H 6,36; N 7,07.

Найдено: C 69,80; H 6,38; N 7,07.

Пример 31. 1-[4-[3-[4-(6-Хлоро-1H-индазол-3-ил)-1- пиперазинил] -пропокси]-3-метоксифенил]этанон.

Смесь 6-хлоро-3-(1-пиперазинил)-1H-индазола (3,4 г, 0,014 М), K₂CO₃ (2,5 г, 0,018 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона (3,8 г, 0,016 М), KI (200 мг) и ацетонитрила (125 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 30 часов. После отстаивания при комнатной температуре в течение 40 часов реакционную смесь фильтровали и затем осадок на фильтре тщательно промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали с получением маслообразного твердого остатка, который распределяли между водой и этилацетатом. Затем этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали 6,9 г темного маслообразного вещества, которое отверждалось после выдерживания в течение 2 дней в вакууме. Полученный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associated Prep. LC/ система 500), используя 2 колонки с силикагелем 4,2 г продукта. Затем этот продукт перекристаллизовывали из этанола и получали 3,4 г 1-[4-[3-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -3- метоксифенил]этанона в виде блестящих кристаллов бежевого цвета, т.пл. 132-134^oC.

Анализ для C₂₃H₂₇ClN₄O₃ (%):
Вычислено: C 62,37; H 6,14; N 12,65
Найдено: C 62,49; H 6,16; N 12,60
Пример 32. 1-[4-[4-[4-(1,2-Бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]бутокси]-3- метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола (4,0 г, 0,0182 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил] этанона (6,0 г, 0,0200 М), K₂CO₃ (3,0 г, 0,0218 М), KI (200 кг) и ацетонитрила (125 мл) нагревали с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 5 часов. Большую часть растворителя удаляли в вакууме и полученный остаток в виде смолы распределяли между этилацетатом и водой. Затем органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 7,8 г продукта. Полученный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associated Prep. LC/ System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 4% метанол/метиленхлорид) и получали 6,5 г сырого беловатого твердого продукта. Этот продукт дважды перекристаллизовывали из толуола и получали 3,1 г (39%) 1-[4-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси] -3- метоксифенил] этанона в виде белого твердого вещества, т.пл. 114-116^oC.

Анализ для C₂₄H₂₉N₃O₃S (%):
Вычислено: C 65,58; H 6,65; N 9,56.

Найдено: C 65,74; H 6,66; N 9,54.

Пример 33. 4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси]-3- метоксибензонитрил.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), K₂CO₃ (2,8 г), 4-(3-бромопропокси)-3-метоксибензонитрила (4,0 мг, 14,8 мМ) в ацетонитриле (70 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель удаляли на роторном испарителе. Органический материал экстрагировали в дихлорметане (250 мл), а неорганические вещества отфильтровывали. После этого дихлорметановый раствор концентрировали с получением неочищенного маслообразного продукта. Полученный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (55 мг SiO₂; элюент: 600 мл дихлорметана и 60 мл 1% метанола в дихлорметане). Полученный таким образом материал кристаллизовали из небольшого количества дихлорметана. После перекристаллизации из этанола (25 мл) получали 3,8 мг (68%) 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- метоксибензонитрила в виде белых кристаллов, т.пл. 107-108^oC.

Анализ для C₂₃H₂₄FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 67,47; H 5,91; N 10,26
Найдено: C 67,32; H 5,90; N 10,24
Пример 34. 1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1H-индазола (1,9 г, 0,0086 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил] этанона (2,6 г, 0,0086 М), K₂CO₃ (1,2 г) и ацетонитрила (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду, в результате чего образовывался белый твердый осадок. Полученный осадок собирали, осушали и получали 3,2 г продукта. После этого продукт перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 2,7 г (71%) 1-[4-[4-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3-метоксифенил] этанона в виде блестящих белых хлопьев, т.пл. 158-160^oC.

Анализ для C₂₅H₃₀FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 68,32; H 6,88; N 9,56.

Найдено: C 68,00; H 6,93; N 9,51.

Пример 35. 1-[4-[3-[4-(1-Бензоил-6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона сесквифумарат.

Смесь 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона (3,2 г, 0,0075 М) и бензоилхлорида (15 мл) нагревали на паровой бане в течение 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждали и добавляли эфир. Нерастворимое беловатое соединение собирали и получали 4,4 г продукта в виде гидрохлоридной соли. Эту соль превращали в свободное основание путем добавления водного раствора гидроксида аммония, и выделяли 3,0 г (после экстрагирования метиленхлоридом) свободного основания в виде белого твердого вещества. Полученное свободное основание растворяли в этилацетате и добавляли фумаровую кислоту (0,72 г, 1,1 экв), после чего смесь нагревали на паровой бане в течение 15 минут. После отстаивания в течение 4 дней при комнатной температуре, 2,0 г беловатой фумаратной соли собирали, а фильтрат концентрировали, в результате чего получали еще 1,0 г соли. Полученную соль перекристаллизовывали сначала из этилацетата, а затем из этанола. В результате этой процедуры получали 1,4 г (26%) сесквифумарата 1-[4-[3-[4-(1-бензоил-6-фторо-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -3-метоксифенил] этанона, т.пл. 138-140^oC.

Анализ для C₃₀H₃₁FN₄O₄ · 1,5C₄H₄O₄ (%)
Вычислено: C 61,35; H 5,29; N 7,95
Найдено: C 61,68; H 5,31; N 8,25
Пример 36. 1-[4-[4-[4-(6-Хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанон.

Смесь 6-хлоро-[3-(1-пиперазинил] )-1H-индазола (4,0 г, 0,017 М), K₂CO₃ (2,8 г, 0,020 М), 1-[] 4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил]этанона (5,7 г, 0,019 М), KI (100 мг) и ацетонитрила (125 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 18 часов. Затем охлажденную реакционную смесь выливали в воду и полученное беловатое твердое вещество собирали путем фильтрации, осушали и получали 7,0 г продукта. После этого продукт дважды перекристаллизовывали из толуола и получали 6,2 г продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 5% метанол/метиленхлорид), в результате чего получали 5,3 г блестящих кристаллов бежевого цвета. После этого полученные кристаллы 4 раза перекристаллизовывали из толуола и получали 3,1 г белого твердого вещества. Затем после перекристаллизации из диметилформамида получали 2,5 г (32%) аналитически чистого 1-[4-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] бутокси]-3- метоксифенил] этанона в виде беловатого порошкообразного вещества, т.пл. 189-191^oC.

Анализ для C₂₄H₂₉ClN₄O₃ (%):
Вычислено: C 63,08; H 6,40; N 12,26.

Найдено: C 62,86; H 6,57; N 12,49.

Пример 37. Гумифумарат 1-[4-[3-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперазинил]пропокси]-3- метоксифенил]этанона.

Смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола (4,0 г, 0,0182 М), K₂CO₃ (3,0 г, 0,0218 М), KI (200 мг), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона (5,3 г, 0,0222 М), и ацетонитрила (125 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 26 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре тщательно промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали с получением 10,7 г маслообразного остатка, который затем экстрагировали этилацетатом. После этого этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 8,0 г темного маслообразного вещества. Полученное маслообразное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 3% метанол/метиленхлорид). После концентрирования соответствующих фракций, получали 4,6 г красного маслообразного вещества, которое отверждали при отстаивании 3,4 г образца растворяли в этилацетате (100 мл) и добавляли фумаровую кислоту (0,95 г). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Образовавшееся твердое вещество бежевого цвета собирали путем фильтрации и осушали. В результате этой процедуры получали 4,0 г продукта. Затем полученный продукт дважды перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 2,7 г (27%) гемифумарата 1-[4-[3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанона в виде порошка бежевого цвета, т.пл. 186-188^oC.

Анализ для C₂₃H₂₇N₃O₃ · 0,5 C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 62,09; H 6,06; N 8,69.

Найдено: C 62,01; H 6,06; N 8,68.

Пример 38. 1-[3,5-Дибромо-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]фенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,0 г, 9,0 мМ), K₂CO₃ (11,3 г), 1-[4-(3-бромопропокси)-3,5-дибромфенил]этанона (2,65 г, 9,0 мМ) и ацетонитрила (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, растворитель выпаривали и остаток экстрагировали в дихлорметане (150 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали с получением маслообразного вещества. После этого полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (SiO₂ - 47 г; элюент: 300 мл дихлорметана и 600 мл 1% метанола в дихлорметане). Очищенный таким образом материал, в виде бесцветного маслообразного вещества, отверждали при отстаивании, а затем, в результате перекристаллизации из этанола, получали 2,93 г (57%) 1-[3,5-дибромо-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пипердинил] пропокси] фенил] этанона в виде белых кристаллов, т.пл. 102-103^oC.

Анализ для C₂₃H₂₃BN₂FN₂O₃ (%):
Вычислено: C 49,84; H 4,18; N 5,05.

Найдено: C 49,91; H 4,11; N 4,98.

Пример 39. 1-[4-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] этокси]-3-метоксифенил]этанон.

Смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола (4,0 г, 0,0182 М), 1-[4-(2-хлороэтокси)-3-метоксифенил] этанона (4,3 г, 0,0200 М), K₂CO₃ (3,0 г, 0,0218 М), ацетонитрила (125 мл) и каталитического количества KI нагревали с обратным холодильником и перемешивали (в атмосфере азота) в течение 24 часов. На этой стадии к реакционной смеси добавляли еще 1,0 г (0,0072 М) K₂CO₃ и алкирующий агент (0,4 г, 0,0017 М), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом и фильтрат концентрировали с получением темного маслообразного вещества. Полученное вещество экстрагировали метиленхлоридом, а органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали 9,2 г маслообразного продукта. Затем этот продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 3% метанол/метиленхлорид), в результате чего получали 3,8 г мягкого смолистого вещества бежевого цвета, которое отверждали при отстаивании. После этого вещество перекристаллизовывали из этанола (дважды) и получали 2,1 г (28%) 1-[4-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] этокси] -3- метоксифенил] -этанона в виде твердого бежевого цвета. т.пл. 98-100^oC.

Анализ для C₂₂H₂₅N₃O₃S (%):
Вычислено: C 64,21; H 6,12; N 10,21.

Найдено: C 64,05; H 6,09; N 10,12.

Пример 40. 6-Фторо-3-[1-(3-феноксипропил)-4-пиперидинил] -1,2- бензизоксазол.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,0 г, 0,0182 М), K₂CO₃ (3,0 г, 0,0218 М), KI (100 мг), 3-хлорпропоксибензола (3,4 г, 0,0200 М) и ацетонитрила перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 30 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали 6,2 г сырого твердого вещества бежевого цвета. Затем полученное вещество дважды перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 6-фторо-3-[1-(3-феноксипропил)-4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазол (47%) в виде светлого твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 78-80^oC.

Анализ для C₂₁H₂₃N₂O₂ (%):
Вычислено: C 71,17; H 6,54; N 7,90.

Найдено: C 71,00; H 6,52; N 7,81.

Пример 41. 1-[4-[2-[4-(6-Хлоро-1H-индазол-3-ил)-1- пиперазинил]этокси] [-3-метоксифенил]этанон.

Смесь 6-хлоро-[3-(1-пиперазинил)] -1H-индазола (2,1 г, 0,0089 М), K₂CO₃ (1,5 г, 0,0107 М), KI (100 мг), 1-[4-(2-хлороэтокси)-3-метоксифенил]этанона (2,2 г, 0,0098 М) и ацетонитрила (70 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 48 часов. Затем охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 6,0 г светло-желтого маслообразного вещества. После этого полученное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Assocites Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 5,5% метанол/метиленхлорид). После концентрирования поздних фракций получали 1,6 г беловатого твердого вещества. Затем полученное вещество объединяли с дополнительным образцом (всего 3,4 г) и после перекристаллизаций из этанола получали 2,1 г (23%) 1-[4-[2-[4-(6-хлоро-1H-индазол-3-ил)-1- пиперазинил] этокси] -3-метоксифенил] этанона в виде беловатого твердого вещества, т.пл. 154-156^oC.

Анализ для C₂₂H₂₅ClN₄O₃ (%):
Вычислено: C 61,61; H 5,88; N 13,06.

Найдено: C 61,66; H 5,87; N 13,06.

Пример 42. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]-2,2,2-трифтороэтанон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (1,5 г, 0,0067 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]-2,2,2- трифтороэтанона (2,0 г, 0,0067 М), K₂CO₃ (0,088 г), KI (0,1 г) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный экстракт промывали водой и осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали с получением маслообразного вещества, которое подвергали высокому вакуумированию и получали 3,2 г твердого воскообразного вещества. Затем это вещество хроматографировали с помощью препаративной ЖХ (силикагель; элюент: 3% метанол/дихлорметан). После концентрирования соответствующих фракций получали 1,8 г (56%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)-1-пипердинил] пропокси] -3-метоксифенил]-2,2,2-трифтороэтанона в виде твердого вещества, т.пл. 94-96^oC.

Анализ для C₂₄H₂₄F₄N₂O₄ (%):
Вычислено: C 60,00; H 5,03; N 5,83.

Найдено: C 60,01; H 5,06; N 5,68.

Пример 43. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил-1-пиперидинил] пропокси]-3- метилмеркаптофенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (1,88 г, 8,5 мМ), K₂CO₃ (1,8 г), и 1-[4-(3-бромопропокси)-3-метилмеркаптофенил]этанона (2,3 г, 7,6 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции, растворитель концентрировали, а затем разбавляли дихлорметаном (250 мл). Нерастворимые вещества отфильтровали, а дихлорметановый раствор концентрировали досуха и получали маслообразное вещество. Полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (54 г SiO₂; элюент: 500 мл дихлорметана и 1,1 л 1% метанола/дихлорметана). Наиболее чистые фракции объединяли и получали бесцветное маслообразное вещество, которое отверждали при отстаивании. В результате этой процедуры получали 2,4 г беловатого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этанола (100 мл) и получали 2,15 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил-1-пиперидинил] пропокси] -3-метилмеркаптофенил] этанона в виде беловатых игольчатых кристаллов, т.пл. 150-152^oC.

Анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₃S (%):
Вычислено: C 65,14; H 6,15; N 6,33
Найдено: C 65,09; H 6,10; N 6,25
Пример 44. 1-[4-(3-Бромопропокси)-3-бромофенил]этанон.

Перемешанную смесь 3-бромо-4-гидроксиацетофенона (4,5 г, 21,2 мМ), K₂CO₃ (4 г) и 1,3-дибромопропана (7,6 г) в ацетонитриле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток растворяли в дихлорметане (400 мл), а затем фильтровали. Дихлорметановый раствор концентрировали с получением маслообразного вещества, которое затем добавляли к изопропиловому эфиру и перемешивали для перекристаллизации из изопропилового эфира, в результате чего получали 3,5 г 1-[4-(3-бромопропокси)-3-бромофенил] этанона в виде блестящих кристаллов, т. пл. 83-84^oC.

Анализ для C₁₁H₁₂Br₂O₂ (%):
Вычислено: C 39,31; H 3,60.

Найдено: C 39,80; H 3,55.

Пример 45. 1-[4-(3-Бромопропокси)-3,5-дибромофенил]этанон.

Перемешанную смесь 3,5-дибромо-4-гидроксиацетофенона (3,0 г, 1,01 мМ), K₂CI₃ (2,8 г, 20,3 мМ), 1,3-дибромопропана (4,0 г, 19,8 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. После этого растворитель удаляли. Неочищенный продукт экстрагировали в дихлорметане (150 мл) и неорганические нерастворимые вещества отфильтровывали, после чего раствор снова концентрировали досуха. После этого полученный продукт подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (45 г SiO₂; элюент: смесь гексана и дихлорметана, 1:1). Полученный таким образом материал (2,8 г) дважды перекристализовывали из изопропилового эфира и получали аналитически чистый 1-[4-(3-бромопропокси)-3,5-дибромофенил]этанон, т.пл. 87-88^oC.

Анализ для C₁₁H₁₁Br₃O₂ (%):
Вычислено: C 31,84; H 2,67.

Найдено: C 31,97; H 2,63.

Пример 46. 1-[4-[4-[4-(1,2-Бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола (2,6 г, 0,0119 М), 1-[4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенил] этанона (3,9 г, 0,0131 М), K₂CO₃ (2,0 г, 0,0143 М), KI (200 мг) и ацетонитрила (125 мл) размешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Полученный осадок на фильтре тщательно промывали свежим ацетонитрилом и затем фильтрат концентрировали с получением влажного коричневого твердого вещества. Остаток разбавляли водой и водную суспензию экстрагировали метиленхлоридом. Органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 6,5 г темного маслообразного вещества. Затем полученное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep. LS/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 5% метанол/метиленхлорид), в результате чего получали 4,5 г твердого продукта бежевого цвета. Образец (3,1 г, 0,0071 М) растворяли в абсолютном этаноле (80 мл) и добавляли щавелевую кислоту (0,67 г, 0,0074 М). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником на паровой бане в течение 45 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого полученную суспензию разбавляли безводным эфиром (150 мл) и перемешивали 5 минут. В результате этой процедуры получали твердое вещество, которое затем собирали и осушали. Таким образом, получали 3,1 г светлого твердого вещества бежевого цвета. После этого соль перекристаллизовывали из этанола и получали 2,8 г продукта. Этот продукт снова превращали в свободное основание путем добавления 50% NaOH, в результате чего получали 2,4 г продукта, который сразу перекристаллизовывали из этанола и получали 1,5 г (29%) 1-[4-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3- метоксифенил]этанона в виде порошка бежевого цвета, т.пл. 78-80^oC.

Анализ для C₂₅H₃₀N₂O₃(%)
Вычислено: C 68,46; H 6,91 N 6,39.

Найдено: C 68-34; H 6,85; N 6,33.

Пример 47. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси-3- метоксифенил]фенилметанон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 10 мМ), K₂CO₃ (2,3 г) и 1-[4-(3-бромопропокси)-3-метоксифенил]фенилметанона (3,47 г, 10 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, ацетонитрил концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметане (200 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали и растворитель выпаривали, в результате чего получали маслообразное вещество. Полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (50 г SiO₂; элюент: 600 мл дихлорметана; 600 мл 1% метанола/-дихлорметана; 600 мл 2% метанола/дихлорметана). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением 4,24 г (87%) беловатого твердого вещества. После перекристаллизации полученного вещества из этанола (75 мл) получали 3,96 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]- 3-метоксифенил]фенилметанона в виде беловатых кристаллов, т.пл. 128-130^oC.

Анализ для C₂₉H₂₉FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 71,30; H 5,98; N 5,73.

Найдено: C 71,31; H 5,99; N 5,75.

Пример 48. 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]-3-бромофенил]этанон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,1 г, 9,5 мМ), K₂CO₃ (2,0 г), 1-[3-бромо-4-(3-бромопропокси)фенил]этанона (3,1 г, 9,2 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметане (200 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали, а дихлорметановый раствор снова концентрировали. После этого неочищенный остаток очищали путем флеш-хроматографии на силикагеле (49 г - SiO₂; элюент: 500 мл дихлорметана, 600 мл 1% метанола/дихлорметана и 600 мл 3% метанола /97%/ дихлорметана). Полученный таким образом материал (3,26 г, 72%) перекристаллизовывали из этанола (40 мл) и получали 3,0 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-бромофенил] -этанона в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 126-128^oC.

Анализ для X₂₃H₂₄BrFN₂O₃ (%):
Вычислено: C 58,12; H 5,09; N 5,89.

Найдено: C 57,64; H 5,35; N 5,55.

Пример 49. Гидрохлорид 3-[1-[3-[4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси]пропил]-4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазола.

К смеси 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метокси -α- метилбензолметанола (3,8 г, 0,089 М) в пиридине (25 мл) добавляли ангидрид уксусной кислоты (5 мл). Полученную смесь быстро нагревали на паровой бане для получения раствора, а затем реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 16 часов. Большую часть пиридина выпаривали при пониженном давлении, а полученное маслообразное вещество разбавляли водой. Водный раствор подщелачивали путем добавления разбавленной NaOH и после этого раствор экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали с получением 3,7 г производного O-ацетила в виде бесцветного маслообразного вещества. Полученный продукт растворяли в диэтиловом эфире, а эфир/HCl добавляли к осажденной смолообразной гидрохлоридной соли, которую обрабатывали кипящим этилацетатом, в результате чего получали 3,4 г кристаллической соли с т.пл. 143-145^oC. Попытка перекристаллизовать соль из смеси этанола и диэтилового эфира показала, что ацетат может быть заменен этиловым эфиром. Соль этого продукта (2,8 г) перекристаллизовывали из смеси этанола и диэтилового эфира, в результате чего получали 2,1 г (48%) гидрохлорида 3-[1-[4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси] пропил] -4- пиперидинил]-6-фторо-1,2-бензизоксазола, т.пл. 139-141^oC.

Анализ для C₂₆H₃₃FN₂O₄ · HCl (%):
Вычислено: C 63,34; H 6,95; N 5,68.

Найдено: C 63,06; H 6,80; N 5,63.

Пример 50. Фумарат 3-[1-[3-[4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси]пропил] 4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазола.

Смесь 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-3- метокси -α- метилбензолметанола (4,8 г, 0,011 М) в пиридине (45 мл) быстро нагревали для получения раствора, и добавляли ангидрид уксусной кислоты (6,3 мл). Затем реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 16 часов, концентрировали в вакууме и образовавшееся бесцветное маслообразное вещество растворяли в воде. Водный раствор подщелачивали путем добавления насыщенного раствора K₂CO₃ и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Полученный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 5,2 г вязкого бесцветного маслообразного вещества. Затем полученное вещество (4,8 г) растворяли в безводном диэтиловом эфире и добавляли фумаровую кислоту (1,2 г, 0,01 М). После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, и затем оставляли при комнатной температуре на 16 часов. Полученный продукт белого цвета, а именно фумарат 3-[1-[3-[4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси] пропил] -4-пиперидинил] -6- фторо-1,2-бензизоксазола, собирали и получали 3,0 г продукта. Фильтрат обрабатывали дополнительным количеством фумаровой кислоты (0,3 г) и собирали еще 0,9 г фумарата 3-[3-[4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси] пропил] -4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазола. Затем два полученных вещества объединяли и дважды перекристаллизовывали из ацетонитрила, в результате чего получали 2,3 г (43%) ацетата с т.пл. 150-152^oC.

Анализ для C₂₆H₃₁FN₂O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 61,43; H 6,01; N 4,78.

Найдено: C 61,06; H 5,87; N 4,73.

Пример 51. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]-3-метоксифенил]пентанон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 0,01 М), K₂CO₃ (3 г), и 1-[4-(3-бромопропокси)-3-метоксифенил] пентанона (3,7 г, 0,01113 М) в ацетонитриле (140 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции смесь охлаждали и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением маслообразного вещества. Затем полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (55 г SiO₂; элюент: 600 мл 1% метанола в дихлорметане и 400 мл 3% метанола и 97% дихлорметана). Фракции, содержащие чистый продукт, собирали и концентрировали с получением твердого вещества (4,3 г, 91%). После этого твердое вещество перекристаллизовывали из этанола (10 мл) и получали 3,22 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси- 3-метокси-фенил]пентанона в виде порошкообразного твердого вещества с т.пл. 79-80^oC.

Анализ для C₂₇H₃₃FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 69,21; H 7,10; N 5,98
Найдено: C 69,00; H 6,94; N 6,39
Пример 52. Гемифумарат 2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси -α- метилбензоламина.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,5 г, 0,0114 М), K₂CO₃ (1,8 г, 0,0130 М), 4-(3-хлорпропокси)-2-метиламинобензола (2,4 г, 0,0120 М) и ацетонитрила (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Затем водную смесь экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 4,1 г коричневого маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 4% метанол/метиленхлорид). После концентрирования соответствующих фракций получали 2,45 г маслообразного вещества бежевого цвета. Полученный продукт растворяли в этилацетате (50 мл) и добавляли 0,78 г фумаровой кислоты. Затем смесь перемешивали в течение 45 минут при нагревании с обратным холодильником, а затем в течение 1,5 часа при комнатной температуре. После этого продукт выделяли путем вакуумной фильтрации и получали 2,5 г бледно-желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этанола и получали 2,0 г (40%) 2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси -α- метиленбензоламина гемифумарат в виде кристаллов бежевого цвета, т.пл. 180-182^oC.

Анализ для C₂₂H₂₆FN₃O₂ · 0,5C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 65,08; H 6,40; N 9,52.

Найдено: C 65,08; H 6,35; N 9,45.

Пример 53. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]- 3-метоксифенил]пропанон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,8 г, 15,2 мМ), K₂CO₃ (3 г), и 1-[4-(4-бромопропокси)-3-метоксифенил]пропанона (4,6 г, 18,2 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После окончания реакции смесь фильтровали, растворитель концентрировали и остаток экстрагировали в дихлорметане (300 мл). После этого дихлорметановый экстракт фильтровали и снова концентрировали. Полученный неочищенный материал (6,4 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (50 г SiO₂; 700 мл дихлорметана и 1,4 л 1% метанола в дихлорметане). Очищенный таким образом материал (масса: 2,87 г, 51%) перекристализовывали из этанола (25 мл), в результате чего получали 2,13 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] - -3-метоксифенил] пропанола в виде кристаллов бежевого цвета, т.пл. 118-119^oC.

Анализ для C₂₅H₂₉FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 68,16; H 6,64; N 6,36.

Найдено: C 68,32; H 6,63; N 6,29.

Пример 54. 4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси]-3- метилоксибензамид.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 10,0 мМ), K₂CO₃ (2,0 г) и 4-(3-бромопропокси)-3-метоксибензамида (2,32 г, 8,0 мМ) в ацетонитриле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель выпаривали и остаток экстрагировали в дихлорметане. Неорганические нерастворимые вещества отфильтровывали, а дихлорметан концентрировали снова. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (55 г SiO₂; элюент: 1 л 1% метанола в дихлорметане и 1 л 2% метанола в дихлорметане). В результате этой процедуры получали 2,93 г (84%) продукта в виде белых кристаллов. После перекристализации из горячего этанола (60 мл) получали 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3- метоксибезамида в виде белых кристаллов, т.пл. 163-164^oC.

Анализ для C₂₃H₂₆FN₃O₄ (%):
Вычислено: C 64,62; H 6,13; N 9,83.

Найдено: C 64,20; H 6,06; N 9,71.

Пример 55. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- (метиламино)фенил]этанон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,3 г, 0,0103 М), K₂CO₃ (1,4 г, 0,0103 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-(метиламино)фенил]этанона (2,5 г, 0,0103 М), KI (0,10 г), и ацетонитрила (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником, в атмосфере азота, в течение 23 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт дважды промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 4,8 г увлажненного коричневого твердого вещества. Полученное вещество выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep. LS/System 500), используя 2 колонки с силикагелем и элюируя 4% метанолом и метиленхлоридом. Соответствующие фракции концентрировали и получали 2,4 г продукта, который затем перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- (метиламино)фенил] этанона в виде твердого вещества бежевого цвета. Т.пл. 151-153^oC.

Анализ для C₂₄H₂₈FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 67,75; H 6,63; N 9,88.

Найдено: C 67,83; H 6,76; N 9,90.

Пример 56. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3- этоксифенил]этанон.

Суспензию NaH (0,28 г 50% масляной суспензии, 0,0059 М) в диметилформамиде (20 мл) охлаждали до 4^oC в ледяной бане. Затем к этой суспензии по капле добавляли 2,3 г (0,0056 М) 1-[4-[32[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси] -3- гидроксифенил]этанона, растворенного в диметилформамиде (40 мл). После завершения добавления, смесь перемешивали в течение 1 часа в атмосфере азота, поддерживая температуру ниже 10^oC. После этого к реакционной смеси по капле добавляли раствор этилбромида (1,3 г, 0,0118 М), растворенный в диметилформамиде (15 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов в атмосфере азота. Температуру во время процедуры медленно повышали до комнатной, а затем реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, добавляли воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 3,9 г неочищенного твердого вещества бежевого цвета. После этого твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 1,5 г продукта. Затем этот продукт объединяли с дополнительным образцом (всего 3,5 г), и перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 3,0 г (57%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси- 3-этоксифенил] этанона в виде блестящих кристаллов бежевого цвета, т.пл. 112-114^oC.

Анализ для C₂₅H₂₉FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 68,16; H 6,64; N 6,36.

Найдено: C 68,10; H 7,03; N 6,35.

Пример 57. 1-[4-(3-Бромопропокси)-3-(метилмеркапто)фенил]этанон.

Смесь 1-[4-гидрокси-3-(метилмеркапто)фенил] этанона (5,4 г, 0,03 М), K₂CO₃ (4,2 г), и 1,3-дибромопропана (8 г, 0,039 М) в ацетонитриле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали в дихлорметане (250 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали, а дихлорметановый раствор концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (100 г SiO₂; элюент: 1,6 л смеси гексана и дихломертана, 3:2). После концентрирования этого продукта и кристаллизации, получали 3,5 г (39%) продукта, который затем перекристаллизовывали из этанола (40 мл), в результате чего получали 2,0 г 1-4-(3=-бромопропокси)-3-(метилмеркапто)фенил этанона в виде белых игольчатых кристаллов. Т.пл. 120-122^oC.

Анализ для C₁₂H₁₅BrO₂S (%):
Вычислено: C 47,53; H 5,99.

Найдено: C 47,74; H 4,91.

Пример 58. 4-(3-Бромопропокси)-3-метоксибензонитрил.

Смесь 4-гидрокси-3-метоксибензонитрила (7,5 г, 50 мМ), K₂CO₃ (12,5 г), и 1,3-дибромопропана (15 г, 75 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли на роторном испарителе, и неочищенный твердый продукт экстрагировали в метиленхлориде (500 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали, а дихлорметановый раствор концентрировали. Полученный материал очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (105 г SiO₂%; элюент: смесь дихлорметана и гексана, 2:3, а затем дихлорметан). В результате этой процедуры получали очищенный нужный продукт (7,74 г, 52%), который затем дважды перекристаллизовывали из этанола, и получали аналитически чистый 4-(3-бромопропокси)-3-метоксибензонитрила, т.пл. 99-101^oC.

Анализ для C₁₁H₁₂BrNO₂ (%):
Вычислено: C 48,91; H 4,48; N 5,19.

Найдено: C 49,49; H 4,47; N 5,21.

Пример 59. 1-[4-(3-Бромопропокси)-3-метилфенил]этанон.

Смесь 4-гидрокси-3-метилацетофенона (14,5 г, 96 мМ), K₂CO₃ (17,5 г, 144 мМ) и 1,3-дибромопропана (30 г, 144 мМ) в ацетонитриле (400 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции, растворитель удаляли на роторном испарителе, и неочищенный твердый продукт экстрагировали в дихлорметане (750 мл). После этого нерастворимые неорганические вещества отфильтровывали, а дихлорметановый раствор снова концентрировали с получением неочищенного маслообразного вещества (34,5 г). Затем это вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (150 г SiO₂; элюент: 2 л гексана/дихлорметана, 7: 3; 2 л дихлорметана). В результате этой процедуры получали очищенный материал (14,6 г, 56%), который затем перекристаллизовывали из этанола. После повторной перекристализации из этанола получали аналитически чистый 1-[4-(4-бромолпропокси)-3-метилфенил] этанон. Т.пл. 59-61^oC.

Анализ для C₁₂H₁₅BrO₂S (%):
Вычислено: C 53,15; H 5,58.

Найдено: C 53,35; H 5,52.

Пример 60. 1-[4-(3-Бромопропокси)-3-метоксифенил]фенилметанон.

Смесь 1-(4-гидрокси-3-метоксифенил)фенилметанона (14 г, 61,4 мМ), K₂CO₃ (13 г, 92,1 мМ) и 1,3-дибромопропана (28 г, 86 мМ) в ацетонитриле (400 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После этого реакцию анализировали с помощью ТСХ. После завершения реакции, неорганические вещества отфильтровывали и растворитель выпаривали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (140 г SiO₂; элюент: 1,2 л гексана и дихлорметана, 4:1), в результате чего получали 15,44 г (72%) частично отвержденного материала. Этот материал дважды перекристаллизовывали из этанола и получали 2,84 г 1-[4-(3-бромопропокси)-3-метоксифенил] фенилметанона в виде белых кристаллов, т.пл. 88-89^oC.

Анализ для C₁₇H₁₇BrO₃ (%):
Вычислено: C 58,47; H 4,91.

Найдено: C 59,03; H 4,87.

Пример 61. N-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]фенил]ацетамид.

(A) N-[2-(3-фенилсульфонилоксипропокси)фенил]ацетамид.

К охлажденному до 0^oC раствору N-[2-(3-гидроксипропокси)-фенил]ацетамида (Пример 113) (7,5 г, 0,036 М) в пиридине (90 мл) добавляли р-толуолсульфонилхлорид (13,6 г, 0,056 М). После помещения тозилхлорида в раствор, реакционную смесь оставляли на 16 часов при 5^oC. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду, в результате чего осаждался коричневый маслообразный продукт. Водный супернататный раствор декантировали из маслообразного вещества и полученный маслообразный остаток растворяли в диэтиловом эфире. Диэтиловый эфир промывали холодной (5^oC) 3 н. HCl, а затем солевым раствором. Органический слой промывали сульфатом магния, и концентрировали с получением 5,3 г вязкого коричневого маслообразного вещества.

(B) N-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] фенил]ацетамид.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,4 г, 0,016 М), N-[2-(3-фенилсульфонилоксипропокси)фенил] -ацетамида (5,3 г, 0,16 М), K₂CO₃ (2,2 г) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали (водой и солевым раствором), осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 6,0 г коричневого маслообразного вещества. Затем это вещество хроматографировали на Waters Prep 500 LC, используя силикагель. После концентрирования соответствующих фракций получали 3,0 твердого вещества бежевого цвета, которое затем перекристализовывали из этилацетата и после концентрирования маточного раствора получали 2,2 г (33%) N-[2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]фенил]ацетамида в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 118-120^oC.

Анализ для C₂₃H₂₆FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 67,14; H 6,37; N 10,21.

Найдено: C 67,06' H 6,43; N 10,23.

Пример 62. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]-3-диметиламинофенил]этанон.

(A) 1-[4-(4-Хлоропропокси)-3-диметиламинофенил]этанон.

К суспензии гидрида натрия (2,3 г, 0,0485 М 50% масляной дисперсии) в диметилформамиде (75 мл), охлажденной до 3^oC в ледяной-солевой бане и в потоке азота по капле добавляли 1-(4-гидрокси-3-диметиламинофенил)этанон (8,7 г, 0,0485 М) растворенный в диметилформамиде (150 мл), так, чтобы температура не превышала 7^oC. После завершения добавления баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. После этого снова использовали ледяную баню и к смеси по капле добавляли раствор 1-бромо-3-хлоропропана (8,4 г, 0,0534 М) в диметилформамиде (25 мл). После окончания добавления, реакционную смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре (в атмосфере азота). После этого полученную реакционную смесь охлаждали до 7^oC в ледяной бане и осторожно добавляли 200 мл воды. После 5-минутного перемешивания, водную смесь экстрагировали этилацетатом (5 · 200 мл). Этилацетатный экстракт промывали водой (2 · 50 мл), осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 22,2 г черной маслянистой жидкости. Полученную жидкость очищали с помощью ВЭЖХ (Prep), соответствующие фракции объединяли и получали 5,0 г коричневого маслообразного вещества.

(B) 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-диметиламинофенил]этанон.

Смесь 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-диметиламинофенил]этанона (2,9 г, 0,0113 М), 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,5 г, 0,0013 М), K₂CO₃ (1,7 г, 0,0122 М), KI (200 мг) и ацетонитрила (125 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 5,3 г маслообразного вещества янтарного цвета. Затем это вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LS/System 500), используя 2 колонки с силикагелем. После концентрирования соответствующих фракций, получали 1,65 г (33%) продукта. После объединения с двумя дополнительными образцами, полученный продукт (3,4 г, 7,74 мМ - всего), растворяли в этилацетате и добавляли 0,90 г (7,75 мМ) фумаровой кислоты. Затем полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при нагревании с обратным холодильником, а после этого в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли в течение ночи и фильтровали с получением 3,6 г продукта. Этот продукт дважды перекристализовывали из этанола и получали 2,3 г материала, а затем один раз из ацетонитрила, в результате чего получали 1,9 г продукта в качестве фумаратной соли. Полученную соль превращали в свободное основание путем суспендирования этой соли в разбавленной NaOH и экстрагировали дихлорметаном. После промывания дихлорметанового экстракта водой и осушки сульфатом магния растворитель удаляли в вакууме и получали 1,4 г (14%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]- 3-диметиламинофенил]этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 94-96^oC.

Анализ для C₂₅H₃₀FN₃O₃:
Вычислено: C 68,32%; H 6,88; N 9,56%.

Найдено: C 67,74%; H 6,74%; N 9,40%.

Пример 63. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]-2-метоксифенил]этанона гидрохлорид.

Смесь 6-фторо-2-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,4 г, 0,02 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-2-метоксифенил] этанона (4,8 г, 0,02 М), K₂CO₃ (2,8 г), KI (200 мл) и ацетонитрила (110 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 9,0 г коричневого маслообразного вещества. Затем это вещество растворяли в ацетоне и добавляли фумаровую кислоту (2,5 г, 0,0022 М). После этого смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Полученную фумаратную соль (7,0 г) собирали и превращали в свободное основание с использованием водного гидроксида натрия, в результате чего получали 4,6 г твердого вещества мягкой консистенции. Это твердое вещество подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметана и метанола, (10%)) и после концентрирования соответствующих фракций, получали 3,6 г беловатого твердого вещества. Затем это твердое вещество, растворенное в безводном эфире и эфирном растворе соляной кислоты, добавляли к осажденной (3,3 г) гидрохлоридной соли. Соль перекристаллизовывали из этанола и получали 3,3 г продукта. Окклюдированный спирт удаляли и получали 2,8 г (29%) гидрохлорида 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропокси]-2-метоксифенил]-этанона, т.пл. 193-195^oC.

Анализ для C₂₄H₂₈ClFN₂O₄ (%):
Вычислено: C 62,27; H 6,10; N 6,05.

Найдено: C 61,88; H 5,90; N 5,96.

Пример 64. 1-[4-(3-Хлоропропокси)-3-метоксифенил]-2,2,2- трифтороэтанон.

(A) 4-(3-Хлоропропокси)-3-метоксибензойная кислота.

В атмосфере азота, к перемешанной суспензии гидрида натрия (6,4 г, 0,13 М, смесь из около 50% масляной дисперсии и промытого эфира) в тетрагидрофуране (220 мл), добавляли по капле пиразол (4,4 г, 0,06 М) в тетрагидрофуране (60 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали около 15 минут и затем добавляли 4-(3-хлоропропокси)-3-бензальдегида (24,5 г, 0,107 М). Подачу азота прекращали, и через реактор продували воздух в течение 3 часов. Затем реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре, при атмосферном давлении, в течение 16 часов. После этого добавляли воду, реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и по капле добавляли 25 мл концентрированной соляной кислоты. Затем еще раз добавляли воду, а образовавшийся желтый твердый продукт собирали и получали 16,2 г продукта. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и получали еще 9,3 г продукта. Образцы объединяли и перекристаллизовывали из ацетонитрила, в результате чего получали 12,6 г светло-желтого твердого вещества, т.пл. 154-156^oC. После этого 4,0 г образца перекристаллизовывали из ацетонитрила и получали 2,6 г желтого твердого вещества. Полученное вещество объединяли с 0,4 граммами другого образца и снова перекристаллизовывали из ацетонитрила (обрабатывая углем), в результате чего получали 2,0 г 4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензойной кислоты в виде желтого твердого вещества, т.пл. 157-159^oC.

Анализ для C₁₁H₁₃ClO₃ (%):
Вычислено: C 54,00; H 5,35.

Найдено: C 54,65; H 5,34.

(B) 4-(3-Хлоропропокси)-3-метоксибензоилхлорид.

К смеси 4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензойной кислоты (2,4 г, 0,01 М) в дихлорметане (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,9 мл, 0,012 М), растворенный в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем дихлорметан удаляли в вакууме, в результате чего получали темное маслообразное вещество. После этого маслообразное вещество растирали с гексаном, и образовавшееся твердое вещество собирали, отскребая стеклянной палочкой. В результате этой процедуры получали 1,6 г 4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензоилхлорида, т.пл. 60-63^oC.

(C) 1-[4-(3-Хлоропропокси)-3-метоксифенил]-2,2,2-трифтороэтанон.

К перемешанной смеси 4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензилхлорида (10,0 г, 0,038 М) в метиленхлориде (55 мл), охлажденной до -70^oC... (очевидно в тексте пропуск, - Прим. пер.) ... конденсировали в реакционном бромотрифторометане (70 г, 0,047 М). Затем эту смесь добавляли к реакционному триамиду гексаметилфосфора (9,4 г, 0,041 М), растворенному в дихлорметане (7 мл). Первые 90% смеси добавляли быстро, а остальные более медленно. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали еще 1 час при температуре от -70^oC до -65^oC. После этого температуру реакционной смеси повышали до комнатной. Затем добавляли равный объем гексана, а слои разделяли. Нижний слой экстрагировали гексаном, а затем диэтиловым эфиром. Экстракты объединяли и концентрировали с получением 5,6 г вязкого бесцветного маслообразного вещества. Полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500 LC, используя 2 колонки с силикагелем и элюируя 20% этилацетатом/гексаном. После концентрирования соответствующих фракций, получали 2,7 г светлого маслообразного вещества, которое затем отверждали путем высокого вакуумирования. В результате этой процедуры получали 2,4 г 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]-2,2,2-трифтороэтанона в виде белого воскообразного твердого вещества.

Пример 65. 4-[3-[-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-пропокси]-3-гидрокси -α- метилбензолметанол.

(A) 1-[4-(3-Хлоропропокси)-3-гидроксифенил]этанон.

Смесь 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенил]этанона и концентрированной серной кислоты (50 мл) перемешивали в течение 23 часов при 65^oC. Затем охлажденную реакционную смесь выливали в 250 г ледяной воды и энергично перемешивали в течение 10 минут. Водную смесь экстрагировали дихлорметаном (CH₂Cl₂) и полученный дихлорметановый экстракт тщательно промывали 5% гидроксидом натрия. Щелочные фазы объединяли и промывали дихлорметаном. После этого водную смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока не образуется осадок. После этого продукт выделяли путем фильтрации и осушали, в результате чего получали 3,1 г светло-коричневого твердого вещества. Затем это вещество объединяли с дополнительным образом (всего 5,0 г) и, после двух перекристаллизаций из толуола, получали 3,4 г (22%) 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-гидроксифенил]этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 101-103^oC.

Анализ для C₁₁H₁₃ClO₃ (%):
Вычислено: C 57,78; H 5,73.

Найдено: C 58,17; H 5,66.

(B) 4-(3-хлорпропокси)-3-гидрокси -α- метилбензолметанол.

В колбу, загруженную борогидридом натрия (1,5 г, 0,0394 М) в атмосфере азота, и охлажденную до 10 ^oC, медленно добавляли раствор 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-гидроксифенил] этанона (6,0 г, 0,0262 М), растворенного в этаноле/тетрагидрофуране (120 мл, 2:1). После завершения добавления, ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем осторожно добавляли еще 0,2 г (0,0053 М) борогидрида натрия. После часового перемешивания при комнатной температуре, растворитель удаляли в вакууме. Полученный твердый остаток разбавляли водой (100 мл) и оставляли в течение ночи. Затем продукт выделяли путем вакуумной фильтрации и получали 3,8 г продукта, который затем дважды перекристаллизовывали из толуола. В результате этой процедуры получали 3,3 г (55%) 4-(3-хлоропропокси)-3-гидрокси -α- метилбензолметанола в виде светло-коричневого твердого вещества, т.пл. 107-109^oC.

Анализ для C₁₁H₁₅ClO₃ (%):
Вычислено: C 57,27; H 6,55.

Найдено: C 57,60; H 6,43.

(C) 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-гидрокси -α- метилбензолметанол.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,3 г, 0,0195 М), 4-(3-хлоропропокси)-3-гидрокси -α- метилбензолметанола (4,5 г, 0,0195 М), KI (200 мг), NaHCO₃ (1,8 г, 0,0215 М) и CH₃CN (125 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 24 часов. Затем охлажденную реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали CH₃CN. После этого фильтрат концентрировали с получением маслообразного остатка, который распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали 8,6 г темного маслообразного вещества, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), и получали 5,0 г продукта. Полученный продукт дважды перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 3,9 г (49%) 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- гидрокси -α- метилбензолметанола в виде светло-бежевого твердого вещества. Т.пл. 142-144^oC.

Анализ для C₂₃H₂₇FN₂O (%):
Вычислено: C 66,65; H 6,57; N 6,76.

Найдено: C 66,68; H 6,335; N 6,72.

Пример 66. 2-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] анилина дигидрохлорид.

(A) 2-(3-Хлоропропокси)анилин.

К перемешанной суспензии гидрида натрия (11,0 г, 0,23 М 50% масляной суспензии) в диметилформамиде (250 мл), добавляли по капле (в атмосфере азота) 2-аминофенол (25,0 г, 0,23 М) растворенный в диметилформамиде (125 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре и затем охлаждали до 5^oC (в ледяной бане). После этого к смеси по капле добавляли 3-хлоро-1-бромопропан (36,2 г, 0,23 М) в диметилформамиде (50 мл), таким образом, чтобы температура не превышала 8^oC. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и оставляли на 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали с получением 25,4 г рыжеватого маслообразного продукта. Около 12,0 г маслообразного продукта хроматографировали на ВЭЖХ. После концентрирования наиболее крупных фракций получали 5,4 г 2-(3-хлоропропокси)анилина в виде маслообразного вещества.

(B) Дигидрохлорид 2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперириднил]пропокси]анилина.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,8 г, 0,022 М), 2-(3-хлоропропокси)анилина (4,0 г, 0,022 М), K₂CO₃ (4,1 г, 0,022 М), KI (0,2 г) и ацетонитрила (100 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 9,0 г красного твердого вещества. Это твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и получали 3,0 г твердого вещества бежевого цвета. Этот образец объединяли с образцом (1,1 г) из другой партии, а гидрохлоридную соль получали путем растворения свободного основания в этаноле и затем путем добавления эфирного раствора соляной кислоты. Полученную соль (3,5 г) дважды перекристаллизовывали из метанола/диэтилового эфира и получали 2,6 г (22%) дигидрохлорида 2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидинил]пропокси]анилина в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 253-255^oC.

Анализ для C₂₁H₂₄FN₃O₂ · 2HCl (%):
Вычислено: C 57,02; H 5,92; N 9,50.

Найдено: C 56,68; H 5,71; N 9,35.

Пример 67. N-[5-Ацетил-2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]фенил]ацетамид.

(A) Получение 1-[3-ацетиламино-4-(3-хлоропропокси)фенил]- этанона.

Перемешанную смесь 1-[3-ацетиламино-4-гидроксифенил] -этанона (7,7 г, 0,04 М), K₂CO₃ (5,7 г), 3-хлоро-1-бромопропана (8,9 г, 0,056 М) и ацетона (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. После концентрирования фильтрата получали 8,5 г белого твердого вещества. Это твердое вещество перекристализовывали из толуола, а затем из этанола, в результате чего получали 6,5 г беловатого твердого вещества. Образец (3,3 г) этого материала подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом. После концентрирования соответствующих фракций получали 2,8 г твердого продукта, который затем перекристаллизовывали из толуола, а затем из этанола/воды, в результате чего получали 2,2 г (51%) твердого вещества, т.пл. 124-126^oC.

Анализ для C₁₃H₁₆ClNO₃ (%):
Вычислено: C 57,89; H 5,98; N 5,19.

Найдено: C 57,08; H 5,85; N 5,13.

(B) N-[5-Ацетил-2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]фенил]ацетамид.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,4 г, 0,02 М), 1-[3-ацетамино-4-(3-хлоропропокси)фенил]-этанона (5,5 г, 0,0205 М), K₂CO₃ (2,8 г) и ацетонитрила (70 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получение 9,5 г коричневого маслообразного продукта. Это маслообразное вещество растворяли в этилацетате и добавляли эфирный раствор соляной кислоты до тех пор, пока реакционная смесь не станет кислотной. Полученный неочищенный коричневый продукт (гидрохлоридную соль) собирали и непосредственно превращали в свободное основание путем добавления NH₄OH, в результате чего получали 5,4 г соединения в виде коричневого маслообразного продукта. Затем это соединение хроматографировали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Prep) используя колонки с силикагелем. После концентрирования соответствующих фракций, получали 3,5 г N-[5-ацетил-2-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -фенил] ацетамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 108-110^oC.

Анализ для C₂₅H₂₈FN₃O₄ (%):
Вычислено: C 66,21; H 6,22; N 9,27.

Найдено: C 66,12; H 6,25; N 9,27.

Пример 68. Гидрохлорид 3-[1-[3-(4-этил-3-метоксифенокси]-4- пиперидинил] -6-фторо-1,2-бензизоксазола.

(A) 4-Этил-2-метоксифенол.

К 1,5 г 5% палладированного угля добавляли ацетованиллон (Aldrich, 11,0 г, 0,066 М), растворенный в абсолютном этаноле (200 мл). После этого добавляли несколько капель концентрированной соляной кислоты и полученную смесь гидрогенизировали на шейкере при 42 фунт/кв.дюйм (2,953 кг/см²). Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением 10,3 г жидкости золотистого цвета. Затем эту жидкость разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, а органическую фазу промывали водой и бикарбонатом натрия. Растворитель осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 9,3 г светло-желтой жидкости.

(B) 4-Этил-2-метокси-4-(3-хлоропропокси)бензол.

Смесь 4-этил-2-метоксифенола (9,0 г, 0,059 М), 3-хлоро-1-бромопропана (13,0 г, 0,083 М), K₂CO₃ (6,2 г) и ацетона (200 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником 16 часов. Реакционную смесь охлаждали, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением прозрачной жидкости. Эту жидкость разводили разбавленным водным NaOH и щелочную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Диэтиловый эфир промывали водой, осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 11,9 г золотистой жидкости. После этого жидкость подвергали флеш-хроматографии и получали 9,9 г 4-этил-2-метокси-4-(3-хлоропропокси)бензола в виде бесцветной жидкости.

(C) Гидрохлорид 3-[1-[3-(4-этил-2-метоксифенокси)пропил] -4- пиперидинил-6-фторо-1,2-бензизоксазола.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,0 г, 0,018 М), KI (0,4 г), K₂CO₃ (2,5 г), 4-этил-2-метокси-4-(3-хлоропропокси)бензола (4,4 г, 0,018 М) и ацетонитрила нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 7,0 г коричневого маслообразного вещества. Затем это вещество объединяли с 2,0 г другого образца и полученный образец подвергали флеш-хроматографии на силикагеле. После концентрирования соответствующих фракций, получали 4,4 г вязкого маслообразного продукта, который отверждали при отстаивании. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и к осажденной белой гидрохлоридной соли (4,5 г) добавляли эфирный раствор соляной кислоты. После перекристаллизации из ацетона, получали 3,0 г (29%) гидрохлорида 3-[1-[3-(4-этил-2-метоксифенокси)пропил[-4-пиперидинил-6-фторо-1,2- бензизоксазола, т. пл. 150-152^oC.

Анализ для C₂₄H₂₉FN₂O₃ · HCl (%):
Вычислено: C 64,21; H 6,74; N 6,24
Найдено: C 64,39; H 6,84; N 6,14.

Пример 69. 1-[3,5-Диметокси-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]фенил]этанон.

(A) 3,5-Диметокси-4-(3-бромопропокси)ацетофенон.

К 3,5-диметокси-4-гидроксиацетофенону (5,2 г) в диметилформамиде (50 мл) при 0^oC, а атмосфере азота, добавляли гидрид натрия (700 мг, 1,1 экв., 98%). Затем полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, до тех пор, пока не прекращалось выделение газа. После этого добавляли карбонат калия (4 г), а затем 1,3-дибромопропан. Смесь нагревали при 60^oC в течение часа. После завершения реакции, эту смесь выливали в смесь воды и льда и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. (600 мл). Этилацетатный экстракт промывали водой, солевым раствором и концентрировали с получением 9 г маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали 7,6 г 3,5-диметокси-4-(3-бромопропокси)ацетофенона в виде светлого маслообразного продукта.

(B) 1-[3,5-Диметокси-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]фенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), K₂CO₃ (2,1 г, 15 мМ) и 3,5-диметокси-4-(3-бромопропокси)ацетофенона (4,4 г, 13,8 мМ) в ацетонитриле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывали, а раствор концентрировали с получением приблизительно 10 г маслообразного вещества. Затем полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикалеге и получали бесцветное маслообразное вещество (3,85 г, 61%), которое кристаллизовали из этанола (400 мл). В результате этой процедуры получали 2,94 г 1-[3,5-диметокси-4-[3-[4- (6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]фенил]этанона в виде беловых кристаллов, т.пл. 107-108^oC.

Анализ для C₂₅H₂₉FN₂O₅ (%):
Вычислено: C 65,78; H 6,40; N 6,14.

Найдено: C 65,84; H 6,44; N 6,15.

Пример 70. Гемифумарат N-3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] фенил]ацетамида.

(A) 3-(3-ацетамидофенокси)пропилбромид.

К 3-ацетамиофенолу (15,1 г) в сухом дихлорметане (500 мл) добавляли карбонат калия (20 г), а затем 1,3-дибромопропан (30 г). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Еще через 24 часа, реакцию завершали, твердые вещества фильтровали из реакционной смеси и полученный раствор концентрировали. В результате этой процедуры получали маслообразное вещество, которое очищали и получали 13,2 г 3-(3-ацетамидофенокси)пропилбромида.

(B) Гемифумарат N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил]пропокси]фенил]ацетамида.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (9,25 г, 42 мМ), K₂CO₃ (8 г, 58 мМ) и 3-(3-ацетамидофенокси)пропилбромида (11,4 г, 42 мМ) в ацетонитриле (350 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После окончания реакции реакционную смесь охлаждали, фильтровали и твердые вещества промывали дихлорметаном (100 мл). Органический растворитель удаляли на роторном испарителе, в результате чего образовывалось неочищенное маслообразное вещество (≈ 18 г), которое затем очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле. В результате этой процедуры получали 12,2 г (70%) очищенного продукта в виде маслообразного вещества. Аналитически чистый образец получали путем растворения 3 г свободного основания в этаноле и обработки раствором фумаровой кислоты в этаноле (850 мг: 5 мл). В результате чего получали гемифумарат N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси] -фенил] ацетамида в виде кристаллов (2,73 г, т.пл. 184-186^oC).

Анализ для C₂₃H₂₆FN₃O₃ · 0,5C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 63,95; H 6,01; N 8,94.

Найдено: C 63,46; H 5,94; N 8,78.

Пример 71. 3-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -пропокси]аналин.

Перемешанную смесь N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропоксил] фенил]ацетамида (9,2 г, 22 мМ) (полученного, как описано в предыдущем примере) в 110 миллилитрах 15% соляной кислоты, нагревали при 100^oC в течение 2,5 часа, до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. Затем реакционную смесь охлаждали до 0^oC в ледяной бане и подщелачивали 50% NaOH. Продукт экстрагировали этилацетатом (3 · 200 мл). После этого этилацетатный раствор промывали водой, солевым раствором и затем осушали сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии и получали твердое вещество (6,6 г, 80%). Затем это вещество перекристаллизовывали из горячего этанола (50 мл) и получали 3,46 г 3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] - анилина в виде беловатых кристаллов, т.пл. 115-117^oC.

Анализ для C₂₁H₂₄FN₃O₂ (%):
Вычислено: C 68,27; H 6,55; N 11,37.

Найдено: C 68,34; H 6,53; N 11,31.

Пример 72. 3-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-4-метоксианилин.

Смесь 3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]- 4-метоксифенилацетамида (4,2 г, 9,5 мМ), (полученного, как описано выше, в Примере 26) в 60 мл 15% NaOH, нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов (≈ 110^oC). После завершения реакции, раствор охлаждали до 0^oC, а затем подщелачивали путем добавления 25% NaOH (до pH 10). Полученный продукт экстрагировали в этилацетате (300 мл). Этилацетатный раствор промывали водой и солевым раствором, после чего осушали сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, в результате чего получали 2,6 г очищенного маслообразного вещества. Затем это вещество кристаллизовали из 5 мл этанола и 3 мл петролейного эфира, в результате чего получали 1,2 г 3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -4-метоксианилина в виде мелких кристаллов. Т.пл. 94-95^oC.

Анализ для C₂₂H₂₆FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 66,15; H 6,56; N 10,52.

Найдено: C 66,16; H 6,54; N 10,44.

Пример 73. Фумарат 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизозотиазол-3-ил) -1-пиперидинил]пропокси]-3-метиламинофенил]этанона.

(A) 1-[(3-N-Ацетил-N-метиламино)-4-гидроксифенил]этанон.

Раствор 2-метокси(метиламино)бензола (26,0 г, 0,19 М) и 1,2-дихлорэтана охлаждали до 10-15^oC, и медленно, по капле добавляли раствор ацетилхлорида (33,8 г, 0,43 М), растворенного в дихлорэтане (50 мл). После завершения добавления, добавляли еще 100 мл дихлорэтана. Затем реакционную смесь охлаждали до 0^oC и в течение 45 минут добавляли 72,3 г (0,54 М) хлорида алюминия, таким образом, чтобы температура не превышала 10^oC. После завершения добавления, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали 18 часов (в атмосфере азота). После этого реакционную смесь охлаждали и выливали в ледяную воду. Полученную водную фазу экстрагировали дихлорметаном, а объединенные экстракты промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали. В результате этой процедуры получали 32,0 г (1-[(3-N-ацетил-N-метиламино)-4-гидроксифенил этанона в виде коричневого твердого вещества, т. пл. 168-171^oC.

(B) 1-(4-Гидрокси-3-метиламинофенил)этанон.

Смесь 1-[3-N-ацетил-N-метиламино)-4-гидроксифенил] -этанона (15,0 г, 0,0724 М) и концентрированной соляной кислоты (150 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем нагревание прекращали и реакционную смесь оставляли в течение ночи. После этого реакционную смесь переносили в 1-литровую колбу и охлаждали в ледяной-солевой бане. Затем к смеси осторожно добавляли твердый бикарбонат натрия до pH, приблизительно равном 2 и полученную водную смесь оставляли в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивали путем добавления твердого бикарбоната натрия. После того как pH становился равным 8, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали 200 мл-аликвотами воды и затем фильтровали через слой целита. После промывки осадка на фильтре свежим этилацетатом фазы разделяли. Этилацетатный экстракт еще несколько раз промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 10,5 г (1-(4-гидрокси-3-метиламинофенил)этанона в виде темного твердого вещества.

(C) 1-[4-(3-Хлоропропокси)-3-метиламинофенил]этанон.

В атмосфере азота, к перемешанной суспензии гидрида натрия (0,57 г, 0,0182 М 50% масляной дисперсии) в диметилформамиде (25 мл), охлажденной до 0^oC в ледяной-солевой бане, по капле добавляли раствор 1-(4-гидрокси-3-метиламинофенил)-этанона (3,0 г, 0,0182 М), растворенного в диметилформамиде (55 мл), так, чтобы температура не превышала 3^oC. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали 80 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 5^oC и по капле добавляли раствор 1-бромо-3-хлоропропана (3,1 г, 0,0120 М) в диметилформамиде (20 мл). После окончания этого добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа. После этого добавляли воду (75 мл) и смесь энергично перемешивали 5 минут, а затем эту смесь оставляли в течение ночи. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом, и этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 3,9 г темного твердого продукта. Полученный продукт очищали с помощью препаратной ВЭЖХ и получали 2,4 г твердого вещества бежевого цвета. После этого полученное вещество объединяли с дополнительным образцом (всего 3,8 г) и после двух перекристализаций из этанола получали 2,1 г (31%) 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метиламинофенил] этанона в виде твердых хлопьев бежевого цвета, т.пл. 115-117^oC.

Анализ для C₁₂H₁₆ClNO₂ (%):
Вычислено: C 59,63; H 6,67; N 5,79.

Найдено: C 59,49; H 6,64' N 5,79.

(D) Фумарат 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропокси]-3-метиламинофенил]этанона.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола (1,9 г, 0,079 М), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-метиламинофенил]этанона (1,9 г, 0,079 М), K₂CO₃ (1,1 г), KI (0,1 г) и ацетонитрила (95 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали (водой и солевым раствором), осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 3,2 г густого коричневого маслообразного вещества. Затем полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500 LC, используя колонки с силикагелем. После концентрирования соответствующих фракций, получали 1,5 г коричневого маслообразного вещества. Это вещество растворяли в ацетоне и добавляли 0,4 г (0,003 М) фумаровой кислоты, а затем полученную белую фумаратную соль (1,9 г) собирали и перекристаллизовывали из диметилформамида, в результате чего получали 1,1 г (25%) фумарата 1-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси-3- метиламинофенил] -этанона в виде белого твердого вещества с т.пл. 198-200^oC.

Анализ для C₂₈H₃₂FN₃P₆S:
Вычислено: C 60,31%; H 5,78%; N 7,54%.

Найдено: C 60,02%; H 5,88%; N 7,68%.

Пример 74. N-[3-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]- 4-метоксифенил]ацетамид.

(A) N-[3-[3-(3-Хлоропропокси)-4-метоксифенил]ацетамид.

К перемешанной суспензии (в атмосфере азота) гидрида натрия (1,8 г, 0,038 М) в диметилформамиде (60 мл), по капле добавляли N-(3-гидрокси-4-метокси)ацетамид (6,1 г, 0,034 М), растворенный в диметилформамиде (23 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение получаса, и затем по капле добавляли 3-хлоро-1-бромопропан (5,2 г, 0,033 М) в диметилформамиде (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, а затем выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали с получением твердого вещества пурпурного цвета. Это твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и собирали, в результате чего получали 2,8 г пурпурного твердого продукта. Этот образец объединяли с 1,2 г образца другой партии и дважды перекристаллизовывали из толуола, в результате чего получали 2,9 г беловатого твердого вещества. Это твердое вещество подвергали флеш-хроматографии на 200 г силикагеля, элюируя этилацетатом. После концентрирования соответствующих фракций получали 2,4 г белого твердого вещества. Затем это вещество перекристаллизовывали из толуола и получали 2,2 г (17%) N-[3-(3-хлоропропокси-4-метоксифенил]ацетамида, т.пл. 112-114^oC.

Анализ для C₁₂H₁₆ClNO₃ (%):
Вычислено: C 55,93; H 6,26; N 5,44.

Найдено: C 56,25; H 6,29; N 5,44.

(B) N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-2-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -4-метоксифенил]ацетамид.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола (4,0 г, 0,017 М), N-[3-[2-хлоропропокси)-4-метоксифенил]ацетамида (4,3 г, 0,017 М), K₂CO₃ (2,3 г), KI (0,2 г) и ацетонитрила (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 10 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением темного маслянистого вещества. Затем это вещество растворяли в ацетоне и к полученной желтой гидрохлоридной соли (5,7 г) добавляли эфирный раствор соляной кислоты. После этого соль снова превращали в свободное основание и полученное маслообразное вещество (5,2 г) хроматографировали на Waters Associates Prep LC, используя колонки с силикагелем. После концентрирования соответствующих фракций, получали 4,7 г маслообразного продукта, который затем превращали в гидрохлоридную соль. Затем эту соль снова превращали в свободное основание (2,8 г) в виде коричневого маслообразного вещества. После этого вещество энергично перемешивали с эфиром, в результате чего получали 1,4 г (18%) N-[3-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -4-метоксифенил] -ацетамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 109-111^oC.

Анализ для C₂₄H₂₈FN₃O₃S (%):
Вычислено: C 63,00; H 6,17; N 9,18.

Найдено: C 62,80; H 6,17; N 8,86.

Пример 75. Гидрохлорид 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензозотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксифенил]этанона.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола (4,0 г, 0,017 М), 1-4-(3-хлоропопрокси)-3-метоксифенил этанона (4,1 г, 0,017 М), K₂CO₃ (2,3 г), KI (0,2 г) и ацетонитрила (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 9 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением 8,0 г коричневого маслообразного вещества. Полученное вещество хроматографировали на Waters Prep 500, используя колонки с силикагелем. После концентрирования соответствующих фракций получали смолообразный остаток, который растирали с изопропиловым эфиром и получали 1,9 г белого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в абсолютном этаноле, и к осажденной гидрохлоридной соли (1,7 г) добавляли эфирный раствор соляной кислоты. После концентрирования фильтрата изопропилового эфира и обработки остатка изопропиловым эфиром получали еще 0,5 г соли. Полученные образцы объединяли и перекристаллизовывали из абсолютного этанола, в результате чего получали 1,7 г (21%) гидрохлорида 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил]-этанона в виде белого твердого вещества, т.пл. 221-223^oC.

Анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₃ · HCl (%):
Вычислено: C 60,18; H 5,89; N 5,85.

Найдено: C 60,01; H 5,97; N 5,79.

Пример 76. N,N-Диметил- 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксибензамид.

(A) N,N-Диметил-4-бромопропокси-3-метоксибензамид.

К N, N-диметил-4-гидрокси-3-метоксибензамида (5,64 г, 28,7 мМ) в ацетонитриле (450 мл) добавляли карбонат калия (7,9 г), а затем 1,3-дибромопропан (11,6 г). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением маслообразного вещества. После очистки данного вещества с помощью колоночной хроматографии получали 7,6 г N, N-диметил-4-бромопропокси-3-метоксибензамида в виде бесцветного маслообразного вещества.

(B) N,N-Диметил-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксибензамид.

Перемешанную смесь 6-фторо-3(4-пеперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,9 г, 17,7 мМ), N,N-диметил-4-бромопропокси-3-метоксибензамида (5,54 г, 17,5 мМ), и K₂CO₃ (3 г) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение часа. После завершения добавления нерастворимые вещества фильтровали и промывали дихлорметаном. Растворитель удаляли на роторном испарители. Остаток очищали путем флеш-хроматографии на силикагеле и получали 7 г продукта. Этот продукт кристаллизовали из горячего этанола (45 мл), в результате чего получали аналитически чистый N,N-диметил-4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксибензамида (3,95 г, 50%) в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 126-127^oC.

Анализ для C₂₅H₃₀FN₃O₄ (%):
Вычислено: C 65,92; H 6,64; N 9,22.

Найдено: C 65,76; H 6,64; N 9,14.

Пример 77. Оксим 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона
Смесь 1-[4-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пиперидинил]пропокси] -3-метоксифенил] этанона (4,3 г, 0,01 М) (полученного как описано выше, в Примере 3), гидроксиламина гидрохлорида (1,3 г, 0,018 М), ацетата аммония (1,7 г, 0,022 М) и этанола/H₂O, перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и смесь охлаждали в ледяной бане в течение 2 часов. Полученное твердое белое вещество собирали, промывали водой и осушали, в результате чего получали 4,6 г гидрохлоридной соли оксима, т.пл. 216-218^oC. Полученное соединение диспергировали в воде и добавляли гидроксид аммония до тех пор, пока суспензия не становилась полностью основной. Затем эту суспензию снова экстрагировали дихлорметаном и после промывки водой, осушки сульфатом магния и концентрирования полученного экстракта собирали 3,0 г белого твердого продукта с т. пл. 168-170^oC. Этот продукт перекристаллизовывали из диметилформамида и получали 2,3 г (52%) окзима 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метоксифенил]этанона в виде белого твердого вещества, т.пл. 168-170^oC.

Анализ для C₂₄H₂₈FN₃O₄ (%):
Вычислено: C 65,29; H 6,39; N 9,52.

Найдено: C 65,27; H 6,44; N 9,46.

Пример 78. O-Метиловый эфир окзима 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] метоксифенил]этанона.

Раствор 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] метоксифенил]этанона (4,3 г, 0,01 М) (полученного как описано в Примере 3), гидрохлорида метоксиламина (0,93 г, 0,01 М) в смеси пиридина (75 мл) и этанола (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Большую часть растворителя выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой, в результате чего образовывалось белое твердое вещество (1,6 г) с т. пл. 200-201^oC. Водный фильтрат, полученный после осаждения другого сбора белых кристаллов, давал 1,2 г бледно-желтого твердого вещества с т.пл. 70-72^oC. Первоначальный сбор кристаллов превращали в его свободное основание путем добавления водной NaOH. После экстракции этилацетатом, получали 1,2 г свободного основания. Эти два образца объединяли и перекристализовывали из изопропилового эфира, в результате чего получали 2,0 г (44%) O-метилового эфира окзима 1-[4-[3-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] метоксифенил этанона в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 97-99^oC.

Анализ для C₂₅H₃₀FN₃O₄ (%):
Вычислено: C 65,92; H 6,64; N 9,22.

Найдено: C 65,89; H 6,86; N 9,15.

Пример 79. Гидразон 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] -3-метоксифенил]этанона.

Перемешанную смесь 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси] -3-метоксифенил]этанона (4,3 г, 0,01 М), (полученного, как описано выше, в Примере 3), гидразина (0,8 г, 0,0025 М), и этанола (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Охлажденный раствор концентрировали с получением маслообразного остатка. Этот остаток перетирали с водой, полученное твердое вещество собирали и получали 4,2 г гидразина 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил] этанона в виде желтого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывали из изопропанола, а затем из толуола и получали 1,7 г (39%) целевого продукта с т.пл. 106-108^oC.

Анализ для C₂₄H₂₉FN₄O₃ (%):
Вычислено: C 65,44; H 6,64; N 12,72.

Найдено: C 65,38; H 6,55; N 12,55.

Пример 80. Гидрохлорид 6-фторо-3-[1-[3-[2-метокси-4-(1-метилэтенил)фенокси]пропил]-4- пиперидинил]-1,2-бензизоксазола.

Раствор бутиллития (4,7 мл 2,3 М раствора в гексане, 0,0107 М) в тетрагидрофуране (65 мл) перемешивали в атмосфере азота и охлаждали до -70^oC в бане из изопропилового спирта и сухого льда. Затем в течение 10 минут, по частям добавляли 3,8 г (0,0106 М) бромида метилтрифенилфосфония. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при -65^oC в течение часа, а затем постепенно нагревали до комнатной температуры, после чего перемешивали еще 3,5 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до 0^oC и по капле в течение 30 минут, добавляли раствор 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил] этанона (полученного, как описано в Примере 3) (4,7 г, 0,01100 М), растворенного в тетрагидрофуране (50 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Диэтиловоэфирный экстракт несколько раз промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 7,0 г светло-оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из толуола-гексана и получали 1,4 г оксида трифенилфосфина, а после концентрирования фильтрата, получали 5,5 г стеклообразного твердого вещества бежевого цвета. Затем это вещество объединяли еще с одним образцом (всего 6,5 г) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), в результате чего получали 5,2 г твердого вещества бежевого цвета, которое оставалось загрязненным оксидом трифенилфосфина. Это вещество растворяли в безводном этаноле (300 мл) и метаноле (5 капель), а затем добавляли эфирный раствор соляной кислоты, в результате чего получали 4,0 г осадка в виде бледного белого твердого вещества, т.пл. 192-194^oC.

Анализ для C₂₅H₃₀ClFN₂O₃ (%):
Вычислено: C 65,14; H 6,56; N 6,08.

Найдено: C 64,95; H 6,62; N 6,04.

Пример 81. (E)-1-[[4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 10 мМ), K₂CO₃ (22 г) и (E)-4-[(4-бромо-2-бутенил)-окси]-3- метоксиацетофеона (4,0 г, 1,3 экв.) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции, растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток экстрагировали в дихлорметане (300 мл). После этого нерастворимые вещества отфильтровывали и дихлорметан концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью флеш-хроматографии и после элюирования, получали маслообразное вещество (2,87 г, 64%). После перекристаллизации этого вещества из смеси этанола и гексана (20 мл: 5 мл) получали (E)-1-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-бутенил] окси]-3-метоксифенил]этанона в виде беловатых кристаллов (2,46 г) с т.пл. 91-93^oC.

Анализ для C₂₅H₂₇FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 68,48; H 6,21; N 6,39.

Найдено: C 68,28; H 6,12; N 6,27.

Пример 82. (Z)-1-[4-[(4-Хлоро-2-бутенил)окси]-3-метоксифенил] этанон.

Перемешанную смесь 4-гидрокси-3-метоксиацетофенона (16,6 г, 0,1 М), K₂CO₃ (14 г, 0,10 М) и цис-1,4-дихлоро-2-бутена (Aldrich, 15 г, 0,12 М) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часа. Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением маслообразного вещества. После этого полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии. Фракции, содержащие наиболее чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением 7,7 г продукта в виде белых кристаллов (30%). Затем этот продукт перекристаллизовывали из эфира, в результате чего получали аналитически чистый (Z)-1-[4-[(4-хлоро-2-бутенил)-окси]-3-метоксифенил]этанон (2,72 г) с т. пл. 64-66^oC.

Анализ для C₁₃H₁₅ClO₃ (%):
Вычислено: C 61,30; H 5,94.

Найдено: C 61,28; H 5,94.

Пример 83. (Z)-1-[4-[[4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2- бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,2 г, 10 мМ), K₂CO₃ (1,8 г, 12 мМ) и (Z)-1-[4-[(4-хлоро-2-бутенил)-окси]-3-метоксифенил]этанона (3,43 г, 9,7 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение полутора часов. После завершения реакции, растворитель удаляли, а неорганические вещества фильтровали после добавления дихлорметана (250 мл). После этого дихлорметановый растворитель снова удаляли и полученное неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (2 колонки), в результате чего получали 2,78 г бесцветного маслообразного вещества. Затем это вещество отверждали путем энергичной осушки с использованием вакуумного насоса. После перекристаллизации из этанола (10 мл) и гексана (2 мл) получали аналитически чистый (1,83 г) (Z)-1-[4-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - 2-бутенил] окси]-3-метоксифенил]этанона, т.пл. 57-59^oC.

Анализ для C₂₅H₂₇FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 68,48; H 6,21; N 6,39.

Найдено: C 687,26; H 6,18; N 6,32.

Пример 84. Гидрохлорид (E)- 1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]- 2-бутенил]окси]-4-гидроксифенил]этанона.

Смесь (E)-1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - 2-бутенил]окси]-4-бензилоксифенил]этанона (5,5 г, 10,7 мМ), уксусной кислоты (50 мл) и соляной кислоты (6 мл) нагревали в течение 2 часов при 75^oC. После завершения реакции, растворитель концентрировали до объема приблизительно 20 мл на роторном испарителе. Затем раствор выливали в ледяную воду (350 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 · 250 мл). Дихлорметановый раствор промывали солевым раствором и осушали сульфатом натрия. Образовавшееся твердое вещество концентрировали и собирали путем фильтрации, в результате чего получали 3,4 г продукта. Затем этот продукт перекристаллизовывали из горячего метанола (40 мл), в результате чего получали 1,82 г (37,5%) гидрохлорида (E)-1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - 2-бутенил] окси]-4-гидроксифенил]этанона в виде белых кристаллов с т.пл. 208-210^oC.

Анализ для C₂₄H₂₅FN₂O₄ · HCl (%):
Вычислено: C 62,54; H 5,69; N 6,08.

Найдено: C 62,40; H 5,60; N 6,04.

Пример 85. (E)-1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-бутенил]окси]-4-бензилоксифенил]этанон.

(A) (E)-3-[(4-Бромо-2-бутенил)окси]-4-бензилоксиацетофенон.

К 4-бензилокси-3-гидроксиацетофенону (17,6 г) в ацетонитриле (200 мл) добавляли 10 г карбоната калия, а затем 19 г (E)-1,4-дибромобутена. Полученную смесь концентрировали, экстрагировали в дихлорметане и калиевую соль удаляли путем фильтрации. После удаления растворителя, полученный материал очищали с помощью флеш-хроматографии, и получали 20,5 г (E)-3-[(4-бромо-2-бутенил)окси]-4-бензилоксиацетофенона в виде белых кристаллов.

(B) (E)-1-[3-[[4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-бутенил]окси]-4-бензилоксифенил]этанон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (5,62 г, 25,5 мМ), K₂CO₃ (4 г, 29 мМ) и (E)-3-[(4'-бромо-2'-бутенил)окси]-4-бензилоксиацетофенона (10 г, 26,6 мМ) в ацетонитриле (125 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часа. Затем полученную смесь охлаждали и концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Остаток экстрагировали в дихлорметане (300 мл) и нерастворимые вещества фильтровали. Неочищенный материал из дихлорметанового раствора очищали с помощью флеш-хроматографии и получали очищенный продукт в виде бледного белого твердого вещества (8 г). Затем это вещество перекристаллизовывали из горячего этанола и получали 7,11 г (E)-1-[3-[[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2-бутенил] окси] -4-бензилоксифенил] этанона в виде беловатых кристаллов с т.пл. 124-125^oC.

Анализ для C₃₁H₃₁FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 72,36; H 6,07; N 5,44.

Найдено: C 72,23; H 6,04; N 5,04.

Пример 86. 6-Фторо-3-[1-[3-[(5-метокси-1H-индол-6-ил)окси] пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазол.

(A) 6-(3-Хлоропропокси)-5-метоксииндол.

К перемешанной суспензии гидрида натрия (0,94 г, 19,6 мМ 50% масляной дисперсии)в диметилформамиде (20 мл), охлажденной до -5^oC (в атмосфере азота), по капле добавляли 5-метокси-6-гидроксииндол (3,2 г, 19,6 мМ), растворенный в диметилформамиде (60 мл), таким образом, чтобы температура смеси не превышала -2^oC. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали 45 минут при 0^oC. Затем к смеси медленно добавляли раствор 1-бромо-3-хлоропропана (3,1 г, 19,6 мМ), растворенного в диметилформамиде (15 мл), поддерживая при этом температуру реакционной смеси от -5^oC до 0^oC. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре (в атмосфере азота) в течение 21 часа. Затем реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и для удаления избытка гидрида натрия добавляли воду, а полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 5,3 г темной маслообразной жидкости. Затем эту жидкость объединяли еще с одним образцом (всего 10,0 г) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), в результате чего получали 5,1 г коричневого твердого продукта. 2,5 г образца перекристаллизовывали из изопропилового спирта и получали 1,1 г (30%) 6-(3-хлоропропокси)-5-метоксииндола в виде кристаллов бежевого цвета, т.пл. 73-75^oC.

Анализ для C₁₂H₁₄ClNO₂ (%):
Вычислено: C 60,13; H 5,89; N 5,84.

Найдено: C 60,26; H 5,86; N 5,77.

(B) 6-Фторо-3-[1-[3-[(5-метокси-1H-индол-6-ил)окси]пропил]-4- пиперидинил]-1,2-бензизоксазол.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,5 г, 11,5 мМ), 6-(3-хлоропропокси)-5-метоксииндола (2,5 г, 10,4 мМ), K₂CO₃ (1,6 г, 11,5 мМ), KI (200 мг) и ацетонитрила (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником (в атмосфере азота) в течение 40 часов. Затем охлажденную реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, солевым раствором, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 4,0 г твердого вещества. Полученное вещество перекристаллизовывали из этанола и получали 3,3 г продукта. После повторной перекристаллизации из этанола (с обработкой углем) получали 2,9 г (66%) 6-фторо-3-[1-[3-[(5-метокси-1H-индол-6-ил)окси]пропил]-4- пиперидинил]-1,2-бензизоксазола в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 156-158^oC.

Анализ для C₂₄H₂₆FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 68,07; H 6,10; N 9,92.

Найдено: C 67,89; H 6,07; N 9,91.

Пример 87. Гумифумарат 6-фторо-3-[1-[3-[(1H-индол-7-ил)окси]пропил]-4- пиперидинил]-1,2-бензизоксазола.

(A) 7-(3-Хлоропропокси)индол.

В атмосфере азота, к перемешанной суспензии гидрида натрия (0,8 г, 0,017 М 50% масляной дисперсии) в диметилформамиде (20 мл) по капле добавляли 7-гидроксииндол (2,1 г, 0,0157 М) в диметилформамиде (20 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, а затем охлаждали до 15^oC. К этому охлажденному раствору по капле добавляли 1-бромо-3-хлоро-пропан (2,5 г, 0,0157 М) в диметилформамиде (5 мл). После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем выливали в воду и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и растворитель концентрировали с получением темного коричневого маслообразного вещества. Затем это вещество подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, в результате чего получали 1,0 г 7-(3-хлорпропокси)индола в виде бесцветного маслообразного вещества.

Анализ для C₁₁H₁₂ClNO (%):
Вычислено: C 63,01; H 5,77; N 6,68.

Найдено: C 63,25; H 5,61; N 6,65.

(B) Гемифумарат 6-фторо-3-[1-[3-[(1H-индол-7-ил)окси]-пропил]-4- пиперидинил]-1,2-бензизоксазола.

Перемешанную смесь 7-(3-хлоропропокси)-1H-индола (3,5 г, 0,017 М), 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,5 г, 0,017 М), K₂CO₃ (2,3 г) и ацетонитрила (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 11 часов. После этого реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой и осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали с получением темного маслообразного вещества. Это вещество подвергали флеш-хроматографии на силикагеле. После концентрирования соответствующих фракций, получали 3,0 г белого пенистого вещества. Затем это вещество растворяли в этилацетате (75 мл) и добавляли фумаровую кислоту (0,97 г, 0,083 М). После этого полученную смесь быстро нагревали с обратным холодильником, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Полученную нерастворимую белую фумаратную соль собирали и получали 4,2 г продукта. Затем соль перекристаллизовывали из диметилформамида и получали 3,1 г (36%) гемифумарата 6-фторо-3-[1-[3-[(1H-индол-7-ил)окси] пропил] -4- пиперидинил] -1,2-бензизоксазола в виде белого твердого вещества с т.пл. 213-215^oC.

Анализ для C₂₅H₂₆FN₃O₄ (%):
Вычислено: C 66,50; H 5,80; N 9,31.

Найдено: C 66,23; H 6,14; N 9,39.

Пример 88. 6-Фторо-3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазол.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (10,0 г, 0,045 М), K₂CO₃ (10,0 г), 4-бромо-1-пропанола (7,3 г, 0,046 М) и ацетонитрила (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и собирали 7,1 г твердого вещества бежевого цвета. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном и после концентрирования, собирали еще 6,7 г неочищенного твердого вещества. Полученные твердые вещества объединяли и перетирали с кипящим этилацетатом, в результате чего получали 8,0 г 6-фторо-3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазола в виде беловатого твердого вещества. Образец (4,0 г) перекристаллизовывали из этанола/воды (путем обработки углем) и получали 2,4 г (40%) спирта в виде белого твердого вещества с т.пл. 140-142^oC.

Анализ для C₁₅H₁₉FN₂O₂ (%):
Вычислено: C 64,73; H 6,88; N 10,06.

Найдено: C 64,79; H 6,97; N 10,03.

Пример 89. Фумарат 7-фторо-3-[1-(2-пиримидинокси)пропил]-4- пиперидинил-1,2-бензизоксазола.

К перемешанной суспензии 6-фторо-3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазола (3,63 г, 0,013 М) в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли по капле бистриметилсилиламид калия (2,6 г, 0,013 М), растворенный в тетрагидрофуране (20 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, а затем добавляли 2-хлоропропиримидин (1,6 г, 0,014 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и на этой стадии ТСХ указывала на то, что реакция еще не завершена. После этого к реакционной смеси добавляли еще 0,5 г основания, а затем смесь оставляли при комнатной температуре еще на 14 часов, для продолжения реакции. После этого реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт промывали водой, осушали карбонатом калия и растворитель концентрировали с получением влажного твердого вещества. Затем твердое вещество перетирали с диэтиловым эфиром, выделенный продукт собирали и получали 1,0 г исходного спирта. Затем фильтрат концентрировали и получали 3,8 г воскообразного желтого твердого вещества. Этот материал объединяли с 2,6 г образца из другой партии и полученный образец подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью 8% диэтиламина и этилацетата. После концентрирования соответствующих фракций, получали 3,0 г нужного соединения в виде желтого твердого продукта. Этот твердый продукт превращали в фумаратную соль путем добавления фумаровой кислоты в ацетоне, а затем снова превращали в его свободное основание. Это основание объединяли с другим образцом и полученный образец (3,88) хроматографировали с помощью ВЭЖХ на силикагеле (элюент: 4,5% метанол/дихлорметан). После концентрирования соответствующих фракций, получали 1,6 г желтого твердого вещества, а затем получали фумаратную соль в виде фумарата 6-фторо-3-[(2-пиримидинокси)пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазола (2,1 г 16%) с т.пл. 184-186^oC.

Анализ для C₂₃H₂₅FN₄O₆ (%):
Вычислено: C 58,47; H 5,33; N 11,86
Найдено: C 58,52; H 5,34; N 11,80.

Пример 90. 6-Ацето-2-[4-фторо-1,2-бензизосазол-3-ил)-1- пиперидинил]метил-1,4-бензодиоксан.

(A) 6-Ацето-2-мезилоксиметил-1,4-бензодиоксан.

6-Ацето-2-гидроксиметил-1,4-бензодиоксан (3,39 г, 16,3 мМ) растворяли в трихлометане (100 мл). Затем к мезилхлориду (2,5 г, 1,35 экв.) при 0^oC добавляли триэтиламин (2,5 г). После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь разбавляли, промывали 150 миллилитрами смеси льда и разбавленной соляной кислоты, бикарбонатом натрия и солевым раствором, после чего осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 5,6 г продукта. После хроматографирования на колонках с силикагелем, получали 3,64 г (выход 78%) 6-ацето-2-мезолоксиметил-1,4-бензодиоксана.

(B) 6-Ацето-2-[4-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] метил-1,4-бензодиоксан.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), K₂CO₃ (2 г, 14,5 мМ) и 6-ацето-2-мезилоксиметил-1,4-бензодиоксана (3,5 г, 12 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток экстрагировали в дихлорметане (350 мл), а нерастворимые вещества отфильтровывали. Затем дихлорметановый раствор концентрировали с получением неочищенного маслянистого продукта, который очищали с помощью флеш-хроматографии и получали 3,38 г (59%) продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из этанола и получали 3,2 г 6-ацето-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил- 1,4-бензодиоксана в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 122-123^oC.

Анализ для C₂₃H₂₃FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 67,31; H 5,65; N 6,83
Найдено: С 67,24; P 5,50; Т 6,75.

Пример 91. 2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]метил-1,4- бензодиоксан.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), K₂CO₃ (2,45 г, 17,7 мМ) и 2-метансульфонилоксиметил-1,4-бензодиоксана (3,35 г, 13,7 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. После окончания реакции нерастворимые вещества фильтровали и промывали дихлорметаном. Органический раствор концентрировали. Полученное таким образом неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением светло-желтого маслообразного вещества (3,94 г, 74%). Затем это вещество кристаллизовали из этанола и петролейного эфира, в результате чего получали 2,22 г 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил-1,4- бензодиоксана в виде беловатых кристаллов, т.пл. 86-87^oC.

Анализ для C₂₁H₂₁FN₂O₃ (%):
Вычислено: C 68,47; H 5,75; N 7,60.

Найдено: C 68,33; H 5,75; N 7,51.

Пример 92. 2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил-1,4- бензодиоксан.

(A) 2-Мезилоксиэтил-1,4-бензодиоксан.

К соединению 2-гидроксиэтил-1,4-бензодиоксана (11,96 г) в дихлорметане (450 мл) добавляли триэтиламин (0,12 М, 10 мл). После этого к смеси по капле добавляли мезилхлорид (9,2 г) и реакционную смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре. После завершения реакции раствор промывали водой, солевым раствором и концентрировали с получением маслообразного вещества, которое затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали 17,08 г 2-мезилоксиэтил-1,4-бензодиоксана.

(B) 2-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил-1,4- бензодиоксан.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4,7 г, 21 мМ), K₂CO₃ (3,5 г, 25,4 мМ) и 2-мезилоксиэтил-1,4-бензодиоксана (5,5 г, 21,3 мМ) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часа. После завершения реакции, нерастворимые вещества фильтровали. Полученное твердое вещество промывали дихлорметаном (200 мл). Растворы объединяли и выпаривали, в результате чего получали маслообразное вещество. Затем это неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем. Полученный таким образом материал кристаллизовали из этанола. Кристаллы 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил-1,4- бензодиоксана собирали и получали 3,8 г (48%) целевого продукта, т. пл. 112-113^oC.

Анализ для C₂₂H₂₃FN₂O₃(%):
Вычислено: C 69,09; H 6,06; N 7,32
Найдено: C 69,17; H 6,02; N 7,31.

Пример 93. 6-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси-7- метокси]-1-тетралон.

(A) 6-(3-Хлоропропокси)-7-метокси-1-тетралон.

Смесь 6-гидрокси-7-метокси-1-тетралона (J. Org. Chem. 1985, 50, 4937) (1,5 г, 7,8 мМ), K₂CO₃ (1,7 г, 12,3 мМ) и ацетона (30 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 45 минут (в атмосфере азота). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к этой смеси по капле добавляли раствор 1-бромо-3-хлоропропана (1,9 г, 12,1 мМ), растворенного в 8 мл ацетона. После завершения добавления, реакционную смесь нагревали до температуры перегонки и затем перемешивали (в атмосфере азота) в течение 21 часа. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре тщательно промывали ацетоном, и фильтрат концентрировали. В результате этой процедуры получали 2,0 г 6-(3-хлоропропокси)-7-метокси-1-тетралоина в виде маслообразного вещества янтарного цвета.

(B) 6-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси-7- метокси-1-тетралон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (0,78 г, 3,6 мМ), K₂CO₃ (0,060 г, 4,1 мМ), KI (100 мг), 6-(3-хлоропропокси)-7-метокси-1-тетралона (0,87 г, 3,2 мМ) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 17 часов (в атмосфере азота). Затем охлажденную реакционную смесь выливали в 100 мл воды и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, и концентрировали с получением 1,7 г коричневого маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Watets Associates Prep LC/System 500), в результате чего получали 1,0 г светло-коричневого твердого вещества. После этого вещество объединяли еще с одним образцом (всего 2,3 г) и перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 1,7 г продукта. Затем этот продукт снова перекристаллизовывали из этанола и получали 1,25 г (36%) 6-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -7- метокси-1-тетралона в виде порошкообразного вещества бежевого цвета, т.пл. 129-131^oC.

Анализ для C₂₆H₂₉FN₂O₄ (%):
Вычислено: C 69,01; H 6,46; N 6,19.

Найдено: C 68,77; H 6,43; N 6,16.

Пример 94. N- [3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил]-6-ацетил- 2-бензоксазолинон.

(A) N-(3-Хлоропропил)-2-бензоксазолинон.

К перемешанной суспензии гидрида натрия (7,8 г, 0,16 М, промытого эфиром) в диметилформамиде (75 мл) по капле, в атмосфере азота, добавляли 2-бензоксазолинон (20,0 г, 0,15 М), растворенный в диметилформамиде (150 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем охлаждали до -5^oC в бане со льдом и ацетоном. После этого по капле добавляли (так, чтобы температура не превышала 0^oC) раствор 3-хлоро-1-бромопропана (46,6 г, 0,30 М) в диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь оставляли для реакции при комнатной температуре и в условиях размешивания в течение 16 часов. Затем смесь выливали в воду, а водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 21,9 г коричневого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывали из смеси толуола и гексана, в результате чего получали 15,6 г N-(3-хлоропропил)-2-бензоксазолинона в виде крупных игольчатых кристаллов, т.пл. = 263-266^oC.

(B) N-(3-Хлоропропил)-6-ацетил-2-бензоксазолинон.

Смесь N-(3-хлоропропил)-2-бензоксазолинона (8,5 г, 0,04 М), полифосфорной кислоты (100 г), и уксусной кислоты (2,4 г, 2,3 мл, 0,04 М) размешивали и нагревали при 100^oC в течение 2 часов. Горячий раствор выливали в ледяную воду, в результате чего осаждалось желтое вещество в виде камеди. Полученную смесь экстрагировали, а нерастворившиеся вещества фильтровали. Дихлорметановый экстракт промывали водой, осушали карбонатом калия (K₂CO₃) и концентрировали, в результате чего получали 6,4 г слегка зеленоватого твердого вещества. После перекристаллизации этого вещества из этанола (95%) получали 3,5 г N-(3-хлоропропил)-6-ацетил-2-бензоксазолинона в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 100-103^oC.

(C) N-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил]-6-ацетил-2-бензоксазолинон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,0 г, 0,009 М), N-(3-хлоропропил)-6-ацетил-2-бензоксазолинона (2,4 г, 0,009 М), K₂CO₃ (3,6 г), несколько кристаллов KI и ацетонитрила (50 мл) размешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 13 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду и выделившийся темно-коричневый твердый продукт (3,3 г) собирали. Этот продукт хроматографировали с помощью ВЭЖХ (Waters Prep 500). После концентрирования соответствующих фракций получали 2,3 г желтого твердого вещества, после перекристаллизации которого получали 1,2 г (31%) N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил] -6- ацетил-2-бензоксазолинона, т.пл. = 152-154^oC.

Анализ:
Вычислено для C₂₄H₂₄FN₃O₄: C 65,89%, H 5,53%, N 9,61%.

Найдено: C 65,67%, H 5,48%, N 9,52%.

Пример 95. N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропил]-фталимид.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (6,44 г, 239,1 мМ), K₂CO₃ (6,4 г, 46 мМ), N-(3-бромопропил)фталимида (8,4 г, 31 мМ) в ацетонитриле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Нерастворившиеся вещества фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получали N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил] фталимида в виде белого твердого вещества. После перекристаллизации этого вещества из этанола получали 9,8 г (8%) беловатых кристаллов, т.пл. = 129-130^oC.

Анализ для C₂₃H₂₂FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 67,89; H 5,44; N 10,31
Найдено: C 67,49; H 5,38; N 10,13.

Пример 96. 1-(3-Аминопропил)-4-6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина гидрохлорид.

Смесь N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил] фталимида (8,5 г, 21 мМ), моногидрата гидразина (1,5 г, 30 мМ) в метаноле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. По окончании реакции, растворитель удаляли и получали сырое твердое вещество. К этому веществу добавляли воду (60 мл) и полученную смесь подкисляли путем добавления HCl (до pH 1). Нерастворившиеся твердые вещества фильтровали через слой целита. Водный раствор подщелачивали 50%-ным NaOH (pH 13), а затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенный дихлорметановый раствор промывали солевым раствором, осушали и получали бесцветное маслообразное вещество (4,5 г). Аналитический образец (1,5 г) получали путем обработки полученного маслообразного вещества HCl в этаноле при 0^oC. В результате получали 2,03 г 1-(3-аминопропил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина дигидрохлорида в виде белых кристаллов, т.пл. = 231-234^oC.

Анализ для C₁₅H₂₀FN₃O · 2HCl (%):
Вычислено: C 51,44; H 6,33; N 12,00.

Найдено: C 51,35; H 6,49; N 11,90.

Пример 97. Цис-2-[3-[4- (6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил]-гексагидро-1H- изоиндол-1,3-диона гидрохлорид.

Смесь 1-(3-аминопропил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил) пиперидина (3,01 г, 10,8 мМ) и ангидрида цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты (1,9 г, 12,3 мМ) в сухом пиридине (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Темно-коричневый раствор концентрировали досуха на роторном испарителе. Сырой остаток очищали дважды с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем. В результате этого получали 2,5 г (67%) чистого продукта. Этот продукт превращали в гидрохлоридную соль путем обработки HCl в этаноле (50 мл). Таким образом получали 3,0 г кристаллов гидрохлорида цис-2-[3-[4-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропил]-гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона, т.пл. = 242-245^oC.

Анализ для C₂₃H₂₈FN₃O₃ · HCl (%)
Вычислено: C 61,14; H 6,50; N 9,34.

Найдено: C 61,32; H 6,32; N 9,27.

Пример 98. N-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутил] фталимид.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперизинил)-1,2-бензизоксазола (5,5 г, 25 мМ), 4-бромобутилфталимида (8,0 г, 28,3 мМ, 1,13 экв.), K₂CO₃ (4,55 г, 32 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, смесь фильтровали. Нерастворившиеся вещества промывали дихлорметаном (200 мл). Органический раствор концентрировали постепенно для образования кристаллов. Неочищенные кристаллы (5,9 г) собирали. Маточный раствор концентрировали и получали 5,5 г твердого вещества, которое очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем. Очищенный продукт (3,8 г) перекристаллизовывали из этанола (70 мл) и получали 2,48 г N-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутил] фталимида в виде белых кристаллов, т.пл. = 144-146^oC.

Анализ для C₂₄H₂₄FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 68,39; H 5,74; N 9,97.

Найдено: C 68,34; H 5,74; N 9,84.

Пример 99. 1-(4-Аминобутил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)- пиперидина дигидрохлорид.

Смесь N-[4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидинил] бутил] фталимида (6,9 г, 16,4 мМ) и моногидрата гидразина (1,64 г, 32,8 мМ) в метаноле (70 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, метанол удаляли и получали неочищенный продукт. Этот продукт растворяли в воде и подкисляли путем добавления HCl (до pH 2). Нерастворившиеся вещества фильтровали. Водный раствор подщелачивали путем добавления 50% NaOH, а затем экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый раствор промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом магния. После удаления растворителя получали бесцветный маслообразный продукт (4,48 г). Этот продукт обрабатывали 2,5 эквивалентами HCl в этаноле. Образовавшееся твердое вещество собирали. После перекристаллизации из этанола (65 мл) и метанола (20 мл) получали 2,0 г дигидрохлорида 1-(4-аминобутил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидина в виде белых кристаллов, т. пл. = 234-237^oC.

Анализ для C₁₆H₂₂FN₃O · 2HCl (%):
Вычислено: C 52,75; H 6,64; N 11,53.

Найдено: C 52,37; H 6,59; N 11,07.

Пример 100. Цис-2-[4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -бутил]-гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона гидрохлорид.

Смесь 1-(4-аминобутил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил) пиперидина (4,7 г, 16,1 мМ) и ангидрида цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты (3,23 г, 21 мМ) в пиридине 945 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. После завершения реакции, пиридин удаляли досуха. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем. В результате получали 3,18 г материала (45%) в виде прозрачного маслообразного продукта. Этот продукт растворяли в этаноле (15 мл), а затем обрабатывали HCl в этаноле (45 мл). После охлаждения, продукт кристаллизовался. Эти кристаллы собирали и получали 3,2 г целевого продукта, т.пл. = 229 - 231^oC.

Анализ для C₂₄H₃₀FN₃O₃ · HCl (%):
Вычислено: C 62,13; H 6,73; N 9,06.

Найдено: C 61,79; H 6,68; N 8,92.

Пример 101. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропил]тио-3-метоксифенил]этанон.

(A) 1-[4-[3-(3-[хлоропропил)тио]-3-метоксифенил]этанон
Смесь 1-(4-тио-3-метоксифенил этанона (10,0 г, 0,0549 М), карбоната калия (9,0 г, 0,651 М), и ацетона (100 мл) размешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в эту смесь по капле добавляли раствор 1-бромо-3-хлоропропана (6,5 мл, 9,5 г, 0,0604 М) в ацетоне (25 мл). После завершения добавления, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и размешивали в атмосфере азота в течение 17 часов. После того, как реакция полностью завершалась, смесь фильтровали, а осадок, полученный на фильтрате, промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали и получали маслообразный продукт янтарного цвета. Небольшой образец этого продукта отверждали путем растирания с горячим циклогексаном и получали в результате 11,7 г 1-[4-[(3-хлоропропил)тио]-3-метоксифенил]этанона в виде желтого твердого вещества, т.пл. 53-55^oC.

(B) 1-[4-[[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]пропил] тио]-3-метоксифенил]этанон.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 0,0136 М), 1-[4-[(3-хлоропропил)тио] -3-метоксифенил] этанона (3,5 г, 0,0136 М), K₂CO₃ (2,3 г, 0,0166 М), KI (200 мг) и CH₃CN (100 мл) размешивали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 7,5 часов, а затем оставляли для реакции на 65 часов при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетный экстракт промывали два раза водой, один раз солевым раствором, и осушали сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и получали 6,8 г светло-коричневого маслообразного вещества. Образец очищали с помощью флеш-хроматографии. После концентрирования соответствующих фракций получали 3,0 г продукта. Этот продукт перекристализовывали из этанола и получали 2,4 г (41%) 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил] тио- 3-метоксифенил] этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. = 93-95^oC.

Анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₃ (%):
Вычислено: C 65,14; H 6,15; N 6,33.

Найдено: C 64,66; H 6,17; N 6,26.

Пример 102. 4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)1-(2'-метоксифенил)бутил- пиперидина малеат
(A) 2-(4-Бромобутил)анизол.

2-Бромоанизол (2,0 г, 1,07 мМ) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до -78^oC в атмосфере азота и в полученный раствор в течение 2 часов добавляли фтор-бутиллитий (1,3 экв. ). Раствор гасили 1,4-дибромобутаном (3,2 г) и оставляли для размешивания на ночь при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором и концентрировали с получением маслообразного продукта. После хроматографии на колонке с двуокисью кремния получали 2,4 г 2-(4-бромобутил)анизола.

(B) 4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-(2'-метоксифенил)- бутилпиперидина малеат.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидина)-1,2-бензизоксазола (2,36 г, 10,7 мМ), K₂CO₃ (2 г, 14,5 мМ) и 2-(4-бромобутил)анизола (2,4 г, 10 мМ) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После завершения реакции, растворитель удаляли. Остаток экстрагировали в дихлорметан (200 мл) и фильтровали. Дихлорметановый раствор концентрировали. Полученный неочищенный маслообразный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии. Очищенный материал представлял собой светло-желтое маслообразное вещество (2,73 г, 53%). Это вещество растворяли в этаноле, и обрабатывали малеиновой кислотой (607 мг, 1,0 экв.) в этаноле. После концентрирования с последующим охлаждением до 0^oC получали 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-(2'-метоксифенил)бутилпиперидина малеат в виде кристаллов. Эти кристаллы собирали и осушали, в результате чего получали 2,05 г продукта, т.пл. = 132-133^oC.

Анализ для C₂₃H₂₇FN₂O₂ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 65,05; H 6,27; N 5,62.

Найдено: C 65,26; H 6,30; N 5,70.

Пример 103. 1-[4-(1,3-Дитиан-2-ил)этил]фенил-4-(6-фторо-1,2- бензизоксазол-3-ил)бутилпиперидин.

(A) 4-Бромо-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензол.

К соединению р-бромоацетофенона (36,85 г, 0,185 М) в трихлорметане (300 мл) добавляли 1,3-пропандитиола (25 г, 0,23 М) и этерата трифторида бора (3 мл). Полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Затем смесь разводили дихлорметаном (500 мл), два раза промывали 10%-ным гидроксидом натрия (200 мл), водой, и солевым раствором, а затем осушали сульфатом натрия. После концентрирования получали маслообразный продукт. Часть этого продукта размешивали с эфиром (100 мл), в результате чего образовывался кристаллический продукт. Этот продукт выделяли путем фильтрации и очищали путем перекристаллизации, в результате чего получали 4-бромо-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензол.

(B) 4-(4-Бромобутил)-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензол.

В раствор 4-бромо-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензола (27,2 г, 94 мМ) в тетрагидрофуране (200 мл) при -78^oC и в атмосфере азота по капле добавляли фтор-бутиллитий (99 мл, 1,3 М в циклогексане, 0,13 М). Смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, а затем гасили 1,4-дибромбутаном (42 г, 0,2 М). После 3-часового размешивания, смесь выливали в этилацетат, а затем промывали водой и солевым раствором. После этого органический раствор осушали сульфатом натрия и концентрировали с получением маслообразного продукта. Этот продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем. В результате получали 4-(4-бромобутил)-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензол в виде очищенного прозрачного маслообразного вещества (22,3 г).

Анализ для C₁₅H₂₁BrS₂ (%):
Вычислено: C 52,17; H 6,13;
Найдено: C 52,60; H 6,25.

(C) 1-4-(1,3-Дитиан-2-ил)этилфенил-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил) бутилпиперидин.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (5,4 г, 24,5 мМ), K₂CO₃ (4,2 г, 30 мМ), 4-(4-бромобутил)-1-(1,3-дитиан-2-ил)этилбензола (8,5 г, 24,6 мМ) в ацетонитриле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После окончания реакции, смесь фильтровали, а растворитель концентрировали. Неочищенный остаток (13 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем. Очищенный материал перекристализовали из этанола (50 мл) и гексана (100 мл) и получали 6,6 г 1-[4-(1,3-дитиан-2-ил)этил] фенил-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол- 3-ил)бутилпиперидина в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. = 108-110^oC
Анализ для: вычислено C 66,91%; H 6,86%; N 5,78%.

найдено: C 66,72%; H 6,76%; N 5,71%.

Пример 104. 1-[4-(4-Ацетофенил)бутил]-4-(6-фторо-1,2- бензизоксазол-3-ил)-пиперидин.

Раствор 1-[4-(1,3-дитиан-2-ил)этилфенил]бутил-4-(6-фторо-1,2- бензизоксазол-3-ил)пиперидина (5,6 г, 11,6 мМ), воды (5 мл), и метанола (30 мл) в ацетоне (50 мл) обрабатывали прехлораттригидратом ртути (11) (5 г, 1,1 экв.) при комнатной температуре. Через 30 минут реакция завершалась. Твердые вещества фильтровали, а растворитель удаляли на роторном испарителе. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (500 мл) и промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом натрия. Растворитель удаляли и получали неочищенный маслообразный продукт. После очистки этого продукта с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, полученный маслообразный продукт (2,67 г, 50%) объединяли с 1,1 граммами маслообразного продукта, полученного аналогичным образом. Этот объединенный материал перекристаллизовывали из этанола (10 мл) и гексана (20 мл) и получали 2,32 г 1-[4-(4'-ацетофенил)бутил]-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил) пиперидина в виде беловатых кристаллов, т.пл. = 85-86^oC.

Анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₂ (%):
Вычислено: C 73,07; H 6,90; N 7,10.

Найдено: C 72,68; H 7,05; N 7,09.

Пример 105. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бенизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропиламино]-3-метоксифенил]этанон.

К размешанной суспензии гидрида натрия (0,37 г, 0,007 М 50%-ной масляной суспензии) в диметилформамиде (20 мл) добавляли по капле 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бенизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] пропиламино] -3-гидроксифенил] этанон (2,9 г, 0,007 М), растворенный в диметилформамиде (25 мл). Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем охлаждали ледяной баней до около 5^oC, после чего по капле добавляли метилиодид (1,0 г, 0,007 М) в диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре 30 минут, а затем добавляли воду. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали, в результате чего получали 4,9 г коричневого маслообразного продукта, который отверждался после отстаивания. Твердый продукт подвергали флеш-хроматографии на силикагеле. Соответствующие фракции концентрировали и получали 2,7 г желтого твердого продукта. После перекристаллизации этого продукта из смеси толуола и гексана получали 2,0 г (67% аналитически чистого 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] - 3-метоксифенил] этанона в виде твердого желтого вещества, т.пл. = 96-98^oC.

Анализ для C₂₄H₂₈FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 67,75; H 6,63; N 9,88.

Найдено: C 67,93; H 6,72; N 9,80.

Пример 106. (2,4-Дифторофенил)-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил] метанона оксалат.

Раствор этил-N-бензил-3-пирролидина карбоксилат (21,8 г, 11,7 мМ) в 140 мл 6 н. HCl нагревали в 1-литровой круглодонной колбе с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Затем раствор охлаждали, а растворитель удаляли досуха с помощью вакуумного насоса. Остаток обрабатывали тионилхлоридом (100 мл) в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, избыток тионилхлорида подвергали вакуумному выпариванию досуха (60^oC, 4 час. ). К остатку в колбе, при комнатной температуре, добавляли 1,3-дифторобензол (30 г, 26 мМ), а затем хлорид алюминия (25 г, 18,7) по частям. Когда смесь становилась гомогенной (примерно через 10 минут), ее нагревали при 55^oC в течение 1 часа. После завершения реакции, избыток 1,3-дифторобензола удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между льдом/водой и дихлорметаном (700 мл) и подщелачивали до pH 10 путем добавления 50%-ного раствора NaOH. Дихлорметановый раствор промывали водой и солевым раствором, а затем осушали безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, а маслообразный остаток (31 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем. В результате получали 26 г (74%) очищенного продукта в виде желтого маслообразного вещества. Аналитический образец получали путем растворения 4,2 г маслообразного вещества в этаноле с последующей его обработкой этаноловым раствором щавелевой кислоты (1,33 г, 14,8 мМ). Для кристаллизации, к смеси по капле добавляли эфир. После перекристаллизации из этанола и эфира получали 2,63 г (2,4-дифторофенил) E1-(фенилметил)-3-пирролидинил]метаноноксалата в виде белых кристаллов, т.пл. = 114-116^oC.

Анализ для C₂₀H₁₉FNO₅ (%):
Вычислено: C 61,38; H 4,89; N 3,58.

Найдено: C 61,16; H 4,80; N 3,60.

Пример 107. 6-Фторо-3-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-1,2- бензизоксазолфумарат.

(A) (2,4-Дифторометил)[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]метаноноксим.

К соединению (2,4-дифторфенил)-1-(фенилметил)-3-пирролидинил метанона (22 г) в 95% этаноле (350 мл) и воде (100 мл) добавляли NH₂OH · HCl (10,1 г) и ацетат аммония (12,7 г, 2,1 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Затем смесь оставляли размешиваться на 24 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали для удаления этанола, выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (500 мл). Затем экстракт промывали водой и солевым раствором и осушали сульфатом магния. Полученный продукт концентрировали и маслообразный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали 12 г (2,4-дифторофенил)[1-(фенилметил)-3- пирролидинил]метаноноксима.

(B) 6-фторо-3-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-1,2- бензизоксазолфумарат.

Смесь (2,4-дифторофенил)1-(фенилметил)-3-пирролидинил- метаноноксима (10,8 г, 34,2 мМ), гидроксид калия (10 г), воды (100 мл) и этанола (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции, раствор охлаждали, а этанол удаляли на роторном испарителе. Водную смесь разводили водой (100 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (500 мл). Органический раствор промывали солевым раствором, и осушали безводным сульфатом магния. После концентрирования полученного раствора получали маслообразный продукт (9,8 г). Этот продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем и получали в результате 4,46 г (44%) светло-желтое маслообразное вещество. Это вещество растворяли в этаноле, а затем обрабатывали раствором фумаровой кислоты (1,73 г, 1,0 экв.) в этаноле. После добавления изопропилового эфира, продукт медленно кристаллизовался. После перекристаллизации из этанола (15 мл) получали 4,6 г 6-фторо-3-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил] -1,2- бензизоксазолфумарата в виде белых кристаллов, т.пл. = 142-144^oC.

Анализ для C₂₂H₂₁FN₂O₅ (%):
Вычислено: C 64,07; H 5,13; N 6,81.

Найдено: C 64,11; H 5,05; N 6,89.

Пример 108. (E)-1-[4-[(4-Бромо-2-бутенил)окси]-3-метоксифенил] этанон.

Смесь 4-гидрокси-3-метоксиацетофенона (10 г, 69 мМ), K₂CO₃ (10 г, 1,2 г) и 1,4-дибромо-2-бутена ( > 95% транс, Aldrich, 18 г, 1,2 экв.) в ацетоне (500 мл) нагревали при 55^oC в течение 3 часов. После завершения реакции, растворитель концентрировали. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (750 мл), а нерастворившиеся вещества фильтровали; затем раствор снова концентрировали с получением маслообразного продукта. Этот продукт очищали на колонке с силикагелем (SiO₂, 100 элюировали дихлорметаном) и получали 7,25 г (40%) белого твердого вещества. После его перекристаллизации из эфира получали аналитически чистый (E)-1-[4-[(4-бромо-2-бутенил)оксо]-3-метоксифенил]этанон (3,91 г), т.пл. = 71-72^oC.

Анализ для C₁₃H₁₅BrO₃ (%):
Вычислено: C 52,19; H 5,50.

Найдено: C 52,12; H 4,94.

Пример 109. 4-(3-Хлоропропокси)-3-метоксибензальдегид.

Смесь ванилина (30,4 г, 0,2 М), K₂CO₃ (27,6 г) и ацетона (150 мл) размешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 0,5 часов. Затем нагревание прекращали и по капле добавляли 1-бромо-3-хлоропропан (40,8 г, 0,26 М). Реакционную смесь нагревали, размешивая, с обратным холодильником в течение 16 часов, а затем выливали в воду. Водную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом магния, а раствор концентрировали с получением маслообразного остатка, который после вакуумирования отверждался с образованием белого твердого вещества (50,2 г), 8,0 г образца подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 50% этилацетата и гексана. После концентрирования соответствующих фракций получали 2,7 г (37%) 4-(3-хлоропропокси)-3-метоксибензальдегида в виде белого твердого вещества, т.пл. = 53-55^oC.

Анализ для C₁₁H₁₃ClO₃ (%):
Вычислено: C 57,78; H 5,73
Найдено: C 57,21; H 5,52.

Пример 110. 6-Фторо-3-(3-пирролидинил)-1,2-бензизоксазола гидрохлорид.

Смесь 3-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пирролидинил- карбоновой кислоты этанилового сложного эфира (5,1 г, 18,4 мМ), соляной кислоты (5 мл) и изопропилового спирта (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После окончания реакции, растворитель концентрировали примерно до объема 30 мл на роторном испарителе, а смесь охлаждали до 0^oC в течение 2 часов. Кристаллы собирали путем фильтрации и промывали холодным изопропиловым спиртом. В результате получали 3,09 г (69%) 6-фторо-3-(3-пирролидинил)-1,2- бензизоксазола гидрохлорида, т.пл. = 225-227^oC.

Анализ для C₁₁H₁₁FN₂O · HCl (%)
Вычислено: C 54,44; H 4,99; N 11,54
Найдено: C 54,35; H 4,99; N 11,38.

Пример 111. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропиламино]-4-гидроксифенил]этанон.

Смесь N-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропил-6-ацетил-2-бензоксазолинона (6,0 г, 0,014 М) и 10% водного гидроксида натрия (50 мл) размешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 40 минут. Затем добавляли воду и реакционную смесь подкисляли путем добавления 5% соляной кислоты. Насыщенный Na₂CO₃ добавляли до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Водную смесь экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт промывали (водой), осушали (карбонатом калия) и концентрировали, в результате чего получали 2,6 г липкого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество обрабатывали насыщенным NaHCO₃ и экстрагировали в дихлорметан. Дихлорметан промывали (солевым раствором, а затем водой) и осушали сульфатом магния. После этого органический экстракт концентрировали и получали 2,4 г коричневого твердого вещества, которое объединяли с другим образцом (всего получали 5 г). Этот образец подвергали флеш-хроматографии на силикагеле. Небольшой образец (0,25 г) перекристаллизовывали из толуола и получали в результате 0,15 г 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] -3-гидроксифенил] этанона в виде коричневатого твердого вещества, т.пл. = 150-152^oC.

Анализ для C₂₃H₂₆FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 67,14; H 6,37; N 10,21.

Найдено: C 67,54; H 6,58; N 9,95.

Пример 112. 1-3-Ацетиламино-4-(3-хлоропропокси фенил этанон.

Размешанную смесь 1-[3-ацетиламино-4-гидроксифенил]-этанона (7,7 г, 0,04 М), K₂CO₃ (5,7 г), 3-хлоро-1-бромопропана (8,9 г, 0,056 М) и ацетона (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь оставляли для охлаждения до температуры окружающей среды и фильтровали. После концентрирования фильтрата получали 8,5 г белого твердого продукта. Этот твердый продукт перекристаллизовывали из толуола, а затем из этанола, в результате чего получали 6,5 г беловатого твердого вещества. 3,3 г полученного вещества подвергали флеш-хроматографии на силикагеле. После концентрирования соответствующих фракций получали 2,8 г белого твердого вещества. После перекристаллизации этого вещества из толуола, а затем из смеси этанола и воды, получали 2,2 г (51%) 1-[3-ацетиламино-4-(3-хлоропропокси)фенил]этанона в виде белого твердого продукта. Т.пл. = 124-126^oC.

Анализ для C₁₃H₁₆ClNO₃ (%):
Вычислено: C 57,89; H 5,98; N 5,19.

Найдено: C 57,08; H 5,85; N 5,13.

Пример 113. N-[2-(3-Гидроксипропокси[фенил]ацетамид.

Размешанную смесь 2-гидроксифенилацетамида (10,0 г, 0,066 М), K₂CO₃ (6,9 г), 3-бромопропанола (12,8 г, 0,012 М) и ацетона (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь оставляли для охлаждения, а после этого фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 19,0 г густого коричневого маслянистого вещества. Это вещество подвергали дистилляции на аппарате Kugelrohr, и собирали 11,2 г (82%) вязкого маслообразного вещества оранжевого цвета. Это маслообразное вещество отверждали после отстаивания. Аналитический образец получали путем перекристаллизации из этилацетата в виде беловатого твердого спирта, т.пл. = 78-80.

Анализ для C₁₁H₁₅NO₃ (%):
Вычислено: C 63,14; H 7,23; N 6,69.

Найдено: C 63,10; H 7,32; N 6,64.

Пример 114. 4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]бутил] бромид.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (12 г, 55 мМ), K₂CO₃ (13 г) и 1,4-дибромобутана (20 г, 9,3 мМ, 1,7 экв.) в ацетонитриле (300 мл) размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрировали до объема около 80 мл, после чего кристаллы распадались. Затем продукт фильтровали и получали 14,16 г (73%), т.пл. = 243-245^oC.

Анализ для C₁₆H₂₀BrFN₂O (%):
Вычислено: C 54,09; H 5,67; N 7,89.

Найдено: C 54,13; H 5,52; N 7,83.

Пример 115. 2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]этилацетатфумарат.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), K₂CO₃ (3,5 г, 25 мМ), 2-бромоэтацетата (4 г, 26,5 мМ) в ацетонитриле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры неорганические соли фильтровали, и промывали дихлорметаном (ДХМ) (50 мл). Органический растворитель удаляли на роторном испарителе и получали маслообразный продукт. Маслянистый продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с SiO₂ (60 г) (элюент: MeOH 2% - 4% в ДХМ). Таким образом получали 4,43 г чистого продукта. Этот маслообразный продукт растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (1,2 г) в этаноле. После перекристаллизации соли при комнатной температуре получали 3,44 г (57%), т.пл. 154-155^oC.

Анализ для C₁₆H₁₉FN₂O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 56,86; H 5,49; N 6,63.

Найдено: C 56,75; H 5,41; N 6,54.

Пример 116. N-[2-[-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]этил] -морфолин.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 13,6 мМ), 2-хлороэтилморфолина гидрохлорида (4,46 г, 29,7 мМ) и K₂CO₃ (,3 г, 2,2 экв.) в ацетонитриле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Неочищенную смесь разводили дихлорметаном и фильтровали. Растворитель концентрировали с получением маслообразного остатка (около 7,1 г). После очистки на колонке с силикагелем (55 г, SiO₂, элюент MeOH: ДХМ) получали 4 г твердого продукта. После перекристаллизации из горячего этанола получали 2,1 г (48%), т.пл. 131-132^oC.

Анализ для C₁₈H₂₄FN₃O₂ (%):
Вычислено: C 64,84; H 7,26; N 12,60
Найдено: C 64,80; H 7,09; N 12,77
Пример 117. N-[2-[-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]этил] фталимид.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (5,15 г, 23,4 мМ), K₂CO₃ (4,2 г, 30,4 мМ) и 2-бромоэтилфталимида (7,13 г, 28 мМ) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часа. Твердые вещества и растворитель удаляли. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO₂, 110 г, элюент: 2-;% CH₃OH: DCM) и получали 7,8 г (84%) продукта. Часть этого продукта перекристаллизовывали и получали 2,35 г продукта в виде беловатых кристаллов, т.пл. 148-149^oC.

Анализ для C₂₂H₂₀FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 67,17; H 5,12; N 10,68,
Найдено: C 67,01; H 5,20; N 10,76.

Пример 118. Фумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-этилового эфира.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,75 г, 17 мМ), K₂CO₃ (3 г, 21,7 мМ) и бромоэтилметилового эфира (2,84 г, 20,4 мМ) в ацетонитриле (150 мл) нагревали с обратным холодильником 3,5 часа. Реакционную смесь охлаждали. Неорганические вещества фильтровали и промывали DCM. Органический раствор концентрировали с получением маслообразного вещества (7 г). После очистки этого вещества с помощью флеш-хроматографии (SiO₂ - 45 мг; элюент: метанол/-ДХМ) получали продукт (4 г, 87%) в виде светло-желтого маслообразного вещества. Это маслообразное вещество растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (1,67 г) в этаноле (20 мл), в результате чего собирали продукт (5,15 г) в виде белых кристаллов, т.пл. 157-158^oC.

Анализ для C₁₅H₁₉FN₂O₂ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 57,86; H 5,88; N 7,10.

Найдено: C 57,53; H 5,94; N 6,94.

Пример 119. Фумарат 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-бутилацетата.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (9,5 г, 41 мМ), K₂CO₃ (7,2 г, 51 мМ) и 4-бромобутилацетата (10 г, 51 мМ) в ацетонитриле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часа. После завершения реакции раствор охлаждали и фильтровали. Неорганическую соль промывали ДХМ (50 мл). Органический растворитель удаляли. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке (упакованный силикагелем Sorbsil 1C30; 100 г, элюент: ДХМ-1 литр, с возрастающим количеством метанола от 2 до 4;, 2,51) и получали очищенный материал (12,92 г, 89%). Небольшой образец (1,67 г) растворяли в этаноле и обрабатывали 1 эквивалентом фумаровой кислоты (580 мг) в этаноле, в результате чего получали 1,8 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 142-143^oC.

Анализ для C₁₈H₂₃FN₂O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 58,66; H 6,04; N 6,22.

Найдено: C 58,56; H 6,02; N 6,13.

Пример 120. Фумарат 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]бутанола.

Смесь 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутилацетата (11,5 г, 34,4 мМ), 15% NaOH (100 мл) и этанола (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры основание нейтрализовали путем добавления соляной кислоты, до pH 7. Раствор концентрировали до небольшого объема (≈ 50 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Затем дихлорметановый раствор промывали солевым раствором и осушали сульфатом магния. Растворитель концентрировали с получением неочищенного маслообразного вещества (≈ 10 г). Это вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (Sorbsil C-30,; 100 мг; элюент: смесь MeOH и ДХМ, 3 л), в результате чего получали 9,8 г белого твердого вещества. Образец для анализа получали путем обработки свободного основания (2,0 г) с фумаровой кислотой (780 мг, 1,0 экв. ) в этаноле. Полученные кристаллы собирали и осушали, в результате чего получали 1,5 мг продукта, т.пл. 131-132^oC.

Анализ для C₁₆H₂₁FN₂O₂ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 58,82; H 6,17; N 6,86.

Найдено: C 58,81; H 6,37; N 6,66.

Пример 121. 4-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутилдеканоата фумарат
К раствору 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутанола (2,0 г, 6,84 мМ) и триэтиламина (1,0 г, 10 мМ) в ДХМ (70 мл), по капле при комнатной температуре добавляли деканоилхлорид (1,7 г, 8,9 мМ). Полученную смесь перемешивали 1 час, а затем концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Это твердое вещество экстрагировали в этилацетате, а нерастворимые соли фильтровали. Растворители удаляли. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (Sorbsil C-30, 30 г; элюент: смесь MeOH в ДХМ) и получали маслообразное вещество (2,5 г, 81%). Полученное таким образом вещество превращали в фумаратную соль путем добавления фумаровой кислоты (650 мг, 1,0 экв.) в этаноле и собирали кристаллы целевого продукта (1,48 г, т.пл. 109-110^oC).

Анализ для C₂₆H₃₉FN₂O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 64,04; H 7,70; N 4,98.

Найдено: C 64,30; H 7,86; N 4,78.

Пример 122. 3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропил- деканоата фумарат.

К раствору 3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропанола (1,81 г, 6,5 мМ) триэтиламина (0,9 г, 9,0 мМ), в ДХМ (45 мл) добавляли по капле деканоилхлорид (1,5 г, 7,8 мМ) при комнатной температуре. Полученную смесь размешивали 20 минут, а затем концентрировали с получением неочищенного твердого остатка. Этот остаток экстрагировали в EtOAc (20 мл), а нерастворившиеся соли фильтровали. EtOAc удаляли. Маслянистое вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (Sorbsil C-30, 30 г, элюент MeOH: ДХМ). Полученное таким образом маслообразное вещество превращали в фумаратную соль с использованием фумаровой кислоты (670 мг) в этаноле. В результате собирали 1,61 г кристаллов, т.пл. 100-102^oC.

Анализ для C₂₅H₂₇FN₂O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 63,52; H 7,54; N 5,11.

Найдено: C 63,63; H 73,74; N 5,03.

Пример 123. N, N-Диэтил-4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]бутилкарбамата фумарат.

К смеси 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутанола (1,55 г, 5,3 мм) и т-бутоксида калия (750 мг, 6,7 мМ) в ТГФ (100 мл) по капле добавляли при комнатной температуре, диэтилкарбамилхлорид (900 мг, 6,63 мМ). Полученную смесь размешивали 2 часа, после чего растворитель удаляли. Остаток экстрагировали в ДХМ. Дихлорметановый раствор промывали солевым раствором и осушали сульфатом магния. Затем раствор концентрировали. Продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO₂, 14 г, элюент: 2% MeOH в ДХМ) и получали 1,84 г маслообразного продукта. Этот продукт растворяли в этаноле (≈ 5 мл) и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (850 мг, 1,0 экв.) в этаноле. После кристаллизации стимулированной добавлением небольшого количества изопропилового эфира, получали 2,09 г продукта, т.пл. = 152-153^oC.

Анализ для C₂₁H₃₀FN₃O₃ · C₄O₄ (%):
Вычислено: C 59,16; H 6,75; N 8,28.

Найдено: C 59,17; H 6,84; N 8,16.

Пример 124. N-Метил-4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]бутилкарбамата фумарат.

К смеси 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутанола (1,84 г, 6,3 мМ), K₂CO₃ (850 мг) в хлороформе, по капле двумя порциями добавляли метилизоцианат (448 мг, 7,7 мМ и 360 мг, 6,2 мМ). Полученную смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного маслообразного продукта. После очистки этого продукта с помощью флеш-хроматографии на колонке (SiO₂ - 11 г, элюент: 2% CH₃OH в ДХМ) получали 2,05 г (93%) светло-желтого маслообразного вещества. Это вещество растворяли в этаноле и обрабатывали и раствором фумаровой кислоты (800 мг, 1,0 экв.). После кристаллизации, стимулированной несколькими каплями изопропилового эфира, получали 1,36 г продукта, т.пл. 96-98^oC.

Анализ для C₁₈H₂₄FN₃O₃ · C₄O₄ (%):
Вычислено: C 56,76; H 6,06; N 9,02.

Найдено: C 56,27; H 6,03; N 8,86.

Пример 125. Фумарат 2-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-1,3-диоксана.

Смесь 6-фторо--3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,0 г, 9,1 мМ), K₂CO₃ (1,5 г, 10,9 мМ) и бромоэтил-1,3-диоксана (2,1 г, 10,7 мМ) в ацетонитриле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции нерастворимые вещества фильтровали и промывали дихлорметаном, после чего фильтрат выпаривали. Неочищенную смесь очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем (Sorbsil C-30, 25 г; элюент: ДХМ и MeOH (1-3% в ДХМ). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением 3,13 маслообразного продукта. Этот продукт обрабатывали раствором фумаровой кислоты (1,0 г) в этаноле и собирали 3,98 г (77%) продукта в виде кристаллов т.пл. 161-162^oC.

Анализ для C₁₈H₂₃FN₂O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 58,66; H 6,04; N 6,22
Найдено: C 58,69; H 5,96; N 6,20
Пример 126. Гемифумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил-1-пиперидинил]этанола.

(A) 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этилацетата.

2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этилацетат получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере 115.

(B) 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этилацетата
Смесь 2-[4-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этилацетета (10,58 г, 34,6 мМ), 15% NaOH (100 мл) и этанола (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор охлаждали приблизительно до 5^oC и нейтрализовали путем добавления HCl до pH примерно 7. Затем этанол удаляли при пониженном давлении. Водный раствор подщелачивали путем добавления NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном (2 · 200 мл). Дихлорметановый раствор промывали солевым раствором и осушали сульфатом магния, а затем выпаривали, в результате чего получали 6,88 г (75%) белого твердого вещества. Образец (2,03 г) растворяли в этаноле и обрабатывали фумаровой кислотой (660 г, 1,0 экв). После кристаллизации, стимулированной несколькими каплями изопропилового эфира, получали 1,43 г беловатых кристаллов, т.пл. 159-161^oC.

Анализ для C₁₄H₁₇FN₂O₂ · 0,5C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 59,62; H 5,94; N 8,69.

Найдено: C 59,55; H 5,95; N 8,53.

Пример 127. 2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилдеканоата фумарат.

Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилового спирта (1,6 г, 5 мМ) и триэтиламина (800 мг, 8 мМ) в хлорформе (100 мл), при комнатной температуре, по капле обрабатывали деканоилхлоридом (1,3 г,7,2 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. Растворитель удаляли, в результате чего образовывалось неочищенное твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в небольшом количестве ДХМ (15 мл), а затем фильтровали. Полученный раствор концентрировали.

После очистки с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (Sorbsil C-30, 30 г; элюент: MeOH: ДХМ), получали маслообразное вещество (2,45 г, 95%). Это очищенное вещество обрабатывали раствором фумаровой кислоты (660 мг, 1,0 экв) в этаноле (15 мл). После кристаллизации, стимулированной несколькими каплями эфира, получали 1,97 г продукта, т.пл. 109-110^oC.

Анализ для C₂₄H₃₅FN₂O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 62,90; H 7,35; N 5,24.

Найдено: C 62,93; H 7,30; N 5,14.

Пример 128. Фумарат N,N-диэтил-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилкарбамата.

К смеси 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этанола (1,6 г, 6 мМ) и т-бутоксида калия (850 мг, 7,6 мМ) в ТГФ (100 мл) по капле добавляли (при комнатной температуре) диэтилкарбамилхлорид (1,03 г, 7,5 мМ). Полученную смесь перемешивали 4 аса. Затем реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в ДХМ и очищали с помощью флеш-хромататографии на колонке (Sorbsil C-30, 27 мг; элюент: смесь MeOH и ДХМ). Очищенный таким образом продукт (2,2 г, 91%) в виде светлого маслообразного вещества растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (690 мг, 1,0 экв) в растворе этанола (15 мл). После кристаллизации путем охлаждения, получали 2,15 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 133-135^oC.

Анализ для C₁₉H₂₆FN₃O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 57,61; H 6,31; N 8,76.

Найдено: C 57,49; H 6,25; N 8,54.

Пример 129. Гемифумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этиламина.

(A) 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этилфталимид.

2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилфталимида получали в соответствии с процедурой, описанной в Примере 117.

(B) Гемифумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этиламина.

Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этилфталимида (4,6 г, 0 11,7 мМ) и моногидрата гидразина (1,17 г, 23,4 мМ) в метаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции метанол удаляли, в результате чего образовывали неочищенный твердый продукт. Этот продукт перемешивали с водой (150 мл) и подкисляли путем добавления HCl до pH 2. Нерастворимые вещества фильтровали. Водный раствор подщелачивали путем добавления 50% NaOH, а затем экстрагировали дихлорметаном (2 · 250 мл). Дихлорметановый раствор промывали солевым раствором и осушали сульфатом магния. После этого растворитель удаляли для получения бесцветного маслообразного вещества (2,12 г). Полученное маслообразное вещество обрабатывали раствором фумаровой кислоты (935 мг, 1,0 экв.) в этаноле. Полученную соль кристаллизовали и получали 0,99 г, т.пл. 203-205^oC продукта, который затем собирали и получали второй сбор продукта (0,73 г, т.пл. 198-200^oC).

Анализ для C₁₄H₁₈FN₃O · 0,5C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 59,80; H 6,27; N 13,07.

Найдено: C 59,51; H 6,35; N 13,31.

Пример 130. Фумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этилдеканамида.

К смеси 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этиламина (1,49 г, 5,5 мМ) и триэтиламина (1,0 г, 10 мМ) в хлороформе (50 мл) при комнатной температуре, добавляли деканоилхлорид (1,26 г, 6,6 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и получали неочищенную смесь. Затем эту смесь очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (SiO₂ - 20 г; элюент: раствор MeOH (0-3%) в ДХМ). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали с получением 2,3 г маслообразного продукта. Этот маслообразный продукт превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислоты (655 мг) в этаноле. Этанол концентрировали до небольшого объема и добавляли 3 объема изопропилового эфира. Полученную смесь перемешивали в течение ночи для кристаллизации, а затем собирали 1,83 г (60,5%) твердых продуктов с т. пл. 108-110^oC.

Анализ для C₂₄H₃₆FN₃O₂ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 63,02; H 7,56; N 7,87.

Найдено: C 62,42; H 7,58; N 7,66.

Пример 131. Фумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этилацетамида.

Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этиламина (2,56 г, 9,7 мМ) и триэтиламина (1,45 г, 14,5 мМ) в ДХМ (50 мл) обрабатывали (при комнатной температуре) путем добавления по капле ацетилхлорида (1,0 г, 12,7 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали солевым раствором. Органический раствор осушали сульфатом магния и концентрировали с получением неочищенного маслообразного вещества. Затем это вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем (SiO₂ - 20 г; элюент: (0-2%) CH₂OH в ДХМ) и получали 1,36 г (46%) чистого продукта. Этот продукт превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (517 мг) в этаноле. После перекристаллизации из этанола получали 1,53 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 132-133^oC.

Анализ для C₁₆H₂₀FN₃O₂ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 57,00; H 5,74; N 9,97
Найдено: C 57,05; H 5,85; N 9,95
Пример 132. Фумарат 2-[[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]амино] этилацетата.

Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этиламина (2,0 г, 7,6 мМ), K₂CO₃ (1,38 г, 10 мМ) и бромоэтилацетата (1,40 г, 8,3 мМ) в ацетонитриле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали ДХМ. Растворитель выпаривали. Неочищенную смесь очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (Sorbsil C-30, 30 г; элюент: 2% CH₃OH в ДХМ, 800 мл). Затем полученное таким образом маслообразное вещество обрабатывали раствором фумаровой кислоты (358 мг) в этаноле. После кристаллизации, стимулированной добавлением нескольких капель этилового эфира, получали 1,09 г продукта, т.пл. 116-118^oC.

Анализ для C₁₈H₂₄FN₃O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 56,77; H 6,06; N 9,03.

Найдено: C 56,32; H 5,97; N 8,94.

Пример 133. Фумарат метил 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этилкарбамата.

Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этиламина (2,0 г, 7,6 мМ) и триэтиламина (1,0 г, 10 мМ) в ДХМ (50 мл) обрабатывали путем добавления по капле (при комнатной температуре) метилхлороформата (860 мг, 9,12 мМ). Затем смесь перемешивали в течение часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали солевым раствором. Органический раствор осушали сульфатом магния и концентрировали с получением неочищенного маслообразного вещества. Этот продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (28 г Sorbsil C-30, элюент: ДХМ и MeOH/ДХМ). Полученный таким образом чистый продукт в виде маслообразного вещества (2,34 г) превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (840 мг, 1,0 экв) в этаноле. После кристаллизации, стимулированной добавлением нескольких капель изопропилового эфира, получали 2,31 г продукта, т.пл. 163-165^oC.

Анализ для C₁₆H₂₀FN₃P₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 54,92; H 5,53; N 9,61.

Найдено: C 54,49; H 5,45; N 9,24.

Пример 134. Фумарат Z-2-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил] гексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона.

Смесь 1-(2-аминоэтил)-4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина (3,77 г, 14,3 мМ) и цис-1,2-циклогексан-дикарбонового ангидрида (2,82 г, 18,2 мМ, 1,25 экв) в сухом пиридине (50 мл) нагревали при 65^oC в течение 48 часов. Полученный темно-коричневый раствор концентрировали досуха на роторном испарителе. Неочищенный остаток дважды очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (SiO₂ - 45 г, и 50 г; ДХМ и 1% CH₃OH в ДХМ). Полученный таким образом чистый продукт (2,35 г, 41%) превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (660 мг) в этаноле. После двух перекристаллизаций получали 1,37 г продукта в виде кристаллов, т.пл. 172-173^oC.

Анализ для C₂₂H₂₆FN₃O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 60,57; H 5,87; N 8,15.

Найдено: C 60,40; H 5,55; N 7,82.

Пример 135. Фумарат (S)-(+)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидинил]-2-метил-1- пропанола.

Смесь 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидина (7,2 г, 32,7 мМ), (S)-(+)-3-бромо-2-метил-1-пропанола (5,0 г, 32,6 мМ), K₂CO₃ (7,19 г, 52 мМ) в ацетонитриле (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Нерастворимые вещества отфильтровыли. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiO₂ - 84 г, элюент: 21 л 1% CH₃OH в ДХМ), в результате чего получали соединение в виде беловатого твердого вещества (8,83 г, 94%). Образец (1,7 г) превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (710 мг) в этаноле. После перекристаллизации из этанола, получали 1,74 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 119-121^oC.

Анализ для C₂₀H₂₅FN₂O₆ (%):
Вычислено: C 58,82; H 6,17; N 6,86.

Найдено: C 58,81; H 6,24; N 6,76.

Пример 136. 4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[3-(1- пиперидинил)-пропил]пиперидина дифумарат.

Смесь 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина (3,0 г, 13,6 мМ), N-(3-хлоропропил)пиперидина гидрохлорида (4,05 г, 20,4 мМ), K₂CO₃ (6 г, 43,4 мМ) и тетрабутил-бисульфата аммония (межфазный катализатор, 2,3 г) в ацетонитриле (100 мл) и воде (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Полученную смесь промывали солевым раствором, а слои отделяли. Органический раствор концентрировали. Неочищенный продукт (6,4 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (55 г Sorbsil C-30; элюент: 1,4 л смеси 2% CH₃OH и 0,5% DEA в ДХМ). Очищенный таким образом продукт в виде маслообразного вещества (4,5 г) обрабатывали фумаровой кислотой (1,6 г) в этаноле. В результате этой процедуры получали 3,1 г твердого вещества, т. пл. 178-181^oC. Затем это твердое вещество перекристализовывали из этанола и получали 2,28 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 190-192^oC.

Анализ для C₂₀H₂₄FN₃O · 2C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 58,22; H 6,28; N 7,27.

Найдено: C 58,39; H 6,36; N 7,34.

Пример 137. 1-(3-Диметиламинопропил)- 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина дифумарат.

Смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,05 г, 13,8 мМ), гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида (3,4 г, 21 мМ), K₂CO₃ (6,2 г, 45 мМ) и бисульфата тетрабутиламмония (межфазный катализатор-1,5 г) в ацетонитриле (100 мл) и воде (50 мл) нагревали при 60^oC в течение ночи. Затем водную фазу отделяли и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали в дихлорметан. Органический раствор промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом магния. Растворитель удаляли, и образовавшийся неочищенный продукт (4,3 г) обрабатывали фумаровой кислотой (1,58 г, 1,0 экв) в разбавленном этаноле, в результате чего собирали 2,53 г кристаллов с т.пл. 192-194^oC. После перекристаллизации из этанола получали 2,08 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 194-195^oC.

Анализ для C₁₇H₂₄FN₃ · 0,2C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 55,86; H 6,00; N 7,82.

Найдено: C 56,11; H 5,94; N 7,86.

Пример 138. (R)-(-)-3[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] -2-метил-1-пропанола фумарат.

Смесь 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина (14,5 г, 65 мМ), K₂CO₃ (10 г, 65,3 мМ), (R)-(-)-3-бромо-2-метил-1-пропанола (10 г, 65,3 мМ), бисульфата тетрабутиламмония (1,27 г, межфазный катализатор) в ацетонитриле (300 мл) и воды (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем полученную смесь охлаждали, и растворитель выпаривали на роторном испарителе. Остаток экстрагировали в метиленхлорид, а нерастворимые вещества фильтровали. После концентрирования экстракта неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (SiO₂ - 150 г; элюент: 1 л ДХМ и 1,6 л 2% CH₃OH в ДХМ) и получали 17 г очищенного материала (89%). Затем этот образец для анализа получали путем обработки 2,28 г образца фумаровой кислотой (953 мг) в этаноле. После добавления изопропилового эфира, образовывались кристаллы, которые затем собирали и осушали, в результате чего получали 1,84 г продукта, т.пл. 114-115^oC.

Элементный анализ для C₁₆H₂₁FN₂O₂ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 58,82; H 6,17; N 6,86.

Найдено: C 58,48; H 6,08; N 6,57.

Пример 139. 3-[1-[3-[4-(1-Метоксиэтил)-2-гидроксифеноксил]-пропил]-4-пиперидинил] -6-фторо-1,2-бензизоксазол.

В атмосферу азота, смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (5,7 г, 26,0 мМ), 4-(3-хлоропропокси)-3-гидрокси- -α- метил-бензолметанола (6,0 г, 26,0 мМ), NaHCO₃ (2,4 г, 28,6 мМ), KI (200 мг) и CH₃CN (150 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 17 часов. ТСХ указывала на следовые количества алкилирующей боковой цепи, поэтому к смеси добавляли еще 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазол (0,6 г, 2,7 мМ) и NaHCO₃ (0,22 г, 2,6 мМ) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После этого охлажденную реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между EtOAc и водой. Затем этилацетатный экстракт промывали водой, солевым раствором и после осушки сульфатом магния экстракт концентрировали с получением 11,9 г маслообразного вещества бежевого цвета. Этот образец очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Watersa Associates Prep LC/System 500), используя колонки с силикагелем (элюент: 5% MeOH-CH₂Cl₂). После концентрирования поздних фракций получали 4,2 г 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- гидрокси -α- метилбензолметанола. После концентрирования ранних фракций получали 4,0 г смеси 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- гидрокси -α- метилбензолметанола и 3-[1-[3-[4-(1-метоксиэтил)-2-гидроксифенокси] пропил] -4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазола (последнее соединение очевидно, образовывалось путем реакции первого соединения с MeOH на силикагеле).

Затем смесь растворяли в безводном Et₂O (330 мл) в безводном MeOH (100 мл), а после этого добавляли эфирный раствор соляной кислоты. После перемешивания в течение 1,5 часа, добавляли безводный Et₂O, и полученное твердое вещество собирали и осушали, в результате чего получали 2,9 г смеси соответствующих гидрохлоридных солей. Затем твердое вещество суспендировали в H₂O и подкисляли NH₄OH. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом и экстракт промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали с получением 2,7 г маслообразного продукта светло-бежевого цвета. Это маслообразное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 3% MeOH/CH₂Cl₂). После концентрирования поздних фракций получали 0,5 г 4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- гидроксиметилбензолметанола. После концентрирования ранних фракций получали маслообразное вещество, которое затем отверждали при отстаивании. Полученный продукт перетирали с гептаном и фильтровали с получением 1,2 г белого порошкообразного вещества. Затем это соединение перекристаллизовывали из EtOH и получали 1,1 г (10%) 3-[1-[4-(1-метоксиэтил)-2-гидроксифенокси] пропил] -4-пиперидинил]-6- фторо-1,2-бензизоксазола в виде очищенных белых кристаллов, т.пл. 98-100^oC.

Анализ для C₂₄H₂₉FN₂O₂ (%):
Вычислено: C 67,27; H 6,82; N 6,54.

Найдено: C 67,18; H 6,84; N 6,54.

Пример 140. 6-Фторо-3-[1-[3-[(1H-индол-5-ил)окси]пропил]-4- пиперидинил] -1,2-бензизоксазол.

В атмосфере азота, смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,6 г, 11,8 мМ), K₂CO₃ (1,6 г, 11,6 мМ), KI (200 мг), 5-(3-хлоропропокси)индола (2,2 г, 10,5 мМ) и CH₃CN (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт 2 раза промывали водой, 2 раза солевым раствором, а затем после осушки сульфатом магния, растворитель удаляли в вакууме и получали 5,1 г темного маслообразного продукта. Этот маслообразный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 4% MeOH-CH₂Cl₂) и получали 2,65 г (65%) твердого вещества бежевого цвета. После перекристаллизации из этанола, получали 2,2 г (54%) порошкообразного вещества бежевого цвета, т.пл. 118-121^oC.

Анализ для C₂₃H₂₄FN₃O₂ (%):
Вычислено: C 70,21; H 6,15; N 10,68.

Найдено: C 69,80; H 6,21; N 10,78.

Пример 141. Сесквифумарат 6-фторо-3-[1-[3-(1-изохинолин-5-ил) окси] пропил]-4-пиперидинил]1,2-бензизоксазола.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (2,8 г, 0,013 М), 5-(3-хлоропокси)изохинолина (2,8 г, 0,013 М), K₂CO₃ (1,7 г) и CH₃CN (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением маслообразного вещества. Осадок на фильтре обрабатывали водой, а водную суспензию экстрагировали метиленхлоридом. Фильтрат также экстрагировали метиленхлоридом, а экстракты объединяли, промывали водой, осушали карбонатом калия и концентрировали с получением 5,4 г коричневого маслообразного вещества. Это вещество очищали с помощью ВЭЖХ на колонках с силикагелем, элюируя смесью CH₂Cl₂ и MeOH (5%), в результате чего получали 2,3 г желтого маслообразного вещества. Затем это вещество растворяли в EtOAc и добавляли фумаровую кислоту (0,66 г, 1 экв.). Полученную смесь быстро нагревали до температуры перегонки и после этого перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученное белое твердое вещество собирали и получали 2,2 г фумаратной соли. Это соединение перекристаллизовывали из ДМФ и получали 1,4 г (18,6%) изохинолина в качестве сесквифумарата, т.пл. 213-215^oC.

Анализ для C₃₀H₃₀FN₃O₈ (%):
Вычислено: C 62,17; H 5,22; N 7,25.

Найдено: C 65,01; H 5,11; N 7,28.

Пример 142. 6-Фторо-3-[1-[3-(1-H-индол-4-ил)окси]пропил]-4- пиперидинил] -1,2-бензизоксазол.

В атмосфере азота, смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2- бензизоксазола (3,5 г, 16 мМ), K₂CO₃ (2,2 г, 16 мМ), KI (200 мг), 4-хлоропропокси)индола (3,0 г, 14 мМ) и CH₃CN (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 7 часов, а затем при комнатной температуре в течение 68 часов. Если ТСХ показывала, что реакция еще не завершена, то нагревание с обратным холодильником продолжали еще в течение 6 часов. После этого к смеси добавляли K₂CO₃ (0,5 г, 4 мМ) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 17 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и насыщенным хлоридом натрия, после чего осушали сульфатом магния; растворитель удаляли и получали 5,7 г твердого вещества бежевого цвета. Этот продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 4% MeOH/CH₂Cl₂) и получали 3,04 г (61%) твердого вещества бежевого цвета. Это вещество дважды перекристаллизовывали из EtOH, в результате чего получали 2,3 г (41%) белого порошка, т.пл. 129-131^oC.

Анализ для C₂₃H₂₄FN₃O₂ (%):
Вычислено: C 70,21; H 6,15; N 10,68.

Найдено: C 69,70; H 6,15; N 10,65.

Пример 143. Гемифумарат 6-фторо-3-[1-[3-(6-метокси-1H-индол-5- ил)окси] пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазола.

В атмосфере азота, смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (3,0 г, 14 мМ), 5-(3-хлоропропокси)-6-метоксииндола (3,0 г, 13 мМ), K₂CO₃ (2,1 г, 14 мМ), KI (200 мг) и CH₃CN (150 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 48 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме, получали 5,6 г темного маслообразного вещества. Это вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associtates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 2% EtNH/EtOAc), и получали 2,5 г (47%) твердого вещества бежевого цвета. После перекристаллизации из EtOH, получали 2,0 г беловатого порошка. 1,8 г (4 мМ) образца растворяли в нагретом этилацетата и добавляли фумаровую кислоту (0,5 г, 4 мМ). Реакционную смесь перемешивали 30 минут приблизительно при 40^oC, а затем постепенно охлаждали до комнатной температуры. Полученную гемифумаратную соль собирали и осушали с получением 2,0 г продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из EtOH и получали 1,5 г (25%) светло-бежевого порошка с т.пл. 186-188^oC.

Анализ для C₂₆H₂₈FN₃O₅ (%):
Вычислено: C 64,22; H 5,85; N 8,55.

Найдено: C 64,22; H 5,85; N 8,55.

Пример 144. 1-[4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперидинил] -пропокси]-3-гидроксифенил]этанон.

В атмосфере азота, смесь 6-фторо-3-(4-пиперидинил)(-1,2-бензизотиазола (2,4 г, 10,1 мМ), 1-[4-(3-хлоропропокси)-3-гидроксифенил]этанона (2,5 г, 11,1 мМ), NaHCO₃ (0,94 г, 11,1 мМ), KI (100 мг) и CH₃CN (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 65 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали один раз водой, три раза солевым раствором, осушали сульфатом магния и растворитель выпаривали, в результате чего получали 4,2 г темного твердого вещества. После трех перекристаллизаций из EtOH, получали 2,1 г (48%) блестящих кристаллов бежевого цвета с т.пл. 135-137^oC.

Анализ для C₂₃H₂₅FN₂O₃S (%):
Вычислено: C 64,47; H 5,88; N 6,54
Найдено: C 64,44; H 5,69; N 6,29.

Пример 145. 4-[3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3- метокси α метилбензолметанол.

В атмосфере азота, к перемешанному раствору 1-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3- метоксифенил]этанона (4,1 г, 9,3 мМ) в 60 мл MeOH-ТГФ (1:1), при комнатной температуре, порциями добавляли NaBH₄ (0,386 г, 10,2 мМ). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часа и концентрировали с получением белой камеди. Эту камедь растирали с водой (дважды), и водную фракцию снова декантировали. Остаточную воду удаляли в высоком вакууме и получали 5,0 г белого порошка. Это соединение растворяли в кипящем толуоле и нерастворимые вещества снова фильтровали. После концентрирования толуолового фильтрата, получали 3,8 г твердого продукта бежевого цвета. Затем это твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters Associates Prep LC/System 500), используя 2 колонки с силикагелем (элюент: 2% Et₂NH-EtOAc), в результате чего получали 2,7 г светло-бежевого твердого вещества. Затем это вещество перекристаллизовывали из EtOAc и получали 1,7 г (42%) чистого белого порошка с т.пл. 113-115^oC.

Анализ для C₂₄H₂₉FN₂O₃S (%):
Вычислено: C 64,84; H 6,58; N 6,30.

Найдено: C 64,85; H 6,44; N 6,19.

Пример 146. Фумарат (R)-(-)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3- ил)-1-пиперидинил]-2-метил-1-пропилацетата.

К смеси (R)-(-)-3-[4-(6-фторо-1,2-фторо-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- метил-1-пропинола (3,2 г, 11 мМ) и триэтиламина (3,2 г, 11 мМ) в ДХМ (100 мл), по капле добавляли (при 0^oC) ацетилхлорид (890 мг, 11,3 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часа. После этого растворитель удаляли на роторном испарителе. Триэтиламиновую гидрохлоридную соль отфильтровывали с использованием небольшого количества ДХМ. Полученный сырой продукт растворяли в ДХМ и очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (SiO₂ - 30 мг) элюент: ДХМ и 1% CH₃OH в ДХМ). В результате этой процедуры получали 2,11 г (58%) очищенного маслообразного вещества. Это маслообразное вещество обрабатывали раствором фумаровой кислоты (695 мг, 1,0 экв) в этаноле и получали фумаратную соль. Эту соль снова перекристаллизовывали из этанола и изопропилового эфира, в результате чего получали 2,09 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 118-120^oC.

Анализ для C₁₈H₂₃FN₂O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 58,66; H 6,04; N 6,22.

Найдено: C 58,53; H 5,76; N 8,91.

Пример 147. Фумарат 1-(R)-(-)-[4-[3-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2- метил-1-пропокси]-3-метоксифенил]этанона.

(A) 1-(R)-(-)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- метил-1-пропилметансульфонат.

К смеси (R)-(-)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- метил-1-пиперидинил-2-метил-1-пропанола (7,26 г, 24,8 мМ), и триэтиламина (3 мл, 30 мМ) в метиленхлориде (ДХМ)120 мл) по капле добавляли, при 0^oC, метансульфонилхлорид (3,13 г, 27,3 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа, а затем концентрировали с получением неочищенной смеси. Триэтиламиновую гидрохлоридную соль удаляли путем фильтрации с использованием смеси ДХМ и эфира в качестве растворителя. Полученную маслообразную смесь очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке силикагелем (90 мг - SiO₂, элюент: ДХМ). В результате этой процедуры получали сложный эфир метансульфоната в виде бесцветного маслообразного вещества (6,48 г, 70%), который использовали непосредственно в последующей стадии.

(B) Фумарат 1-(R)-(-)-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2- метил-пропокси]-3-метоксифенил]этанона.

Раствор вышеописанного метансульфоната (6,48 г, 175 мМ) в ДМФ (5 мл) добавляли целиком к выдержанной (в течение получаса) холодной смеси ацетованиллона (4,13 г, 24,9 мМ) и гидрида натрия (670 мг, 26,5 мМ) в ДМФ (40 мл) при 0^oC. Затем полученную смесь быстро нагревали приблизительно до 50^oC и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого смесь экстрагировали в дихлорметан (500 мл) и дважды промывали водой, а затем солевым раствором. Органический раствор осушали сульфатом магния и концентрировали с получением маслообразного вещества. Это вещество дважды очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, в результате чего получали 5,37 г очищенного материала. Фумаратную соль получали путем обработки очищенного маслообразного вещества, фумаровой кислоты (1,0 экв.) в этаноле и эфире, а затем собирали 3,76 г (38%) продукта в виде светлых беловатых кристаллов, т.пл. 141-142^oC.

Анализ для C₂₅H₂₉FN₂O₄ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 62,58; H 5,98; N 5,03.

Найдено: C 62,52; H 5,75; N 4,96.

Пример 148. Фумарат 3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-2,2-диметил-1-пропанола.

Смесь 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина (3 г, 13,6 мМ), K₂CO₃ (12,5 г, 17,5 мМ), 3-бромо-2,2-диметил-1-пропанола (3 г, 21 мМ, 1,5 экв.) и бисульфата тетрабутиламмония (межфазный катализатор - 1 г) в воде (5 мл) и ацетонитриле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 43 дней. ТСХ показала небольшое пятно предполагаемого продукта. Затем смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали солевым раствором. Органический раствор осушали и концентрировали с получением темно-коричневой смеси. Эту сырую смесь осторожно очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO₂; 95 г осушенного чистого продукта; 260 мг (6%) маслообразного вещества) и получали маслообразное вещество, которое затем превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (98,5 мг, 1 экв) в этаноле. После перекристаллизации из этанола/эфира получали 210 мг продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 114-145^oC.

Анализ для C₁₇H₂₃FN₂O₂ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 59,70; H 6,44; N 6,63.

Найдено: C 59,52; H 6,38; N 6,52.

Продукт 149. Фумарат 1-(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2- бензхизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2-метил-1-пропокси]-3-метоксифенил] этанона.

(S)-(+)-3-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- метил-1-пропилметансульфонат.

К смеси (S)-(+)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2- метил-1-пропанола (8,8 г, 30 мМ) и триэтиламина (3,2 г, 32 мМ) в дихлорметане (150 мл), добавляли по капле при 0^oC, в течение 10 минут, метансульфонилхлорид (4 г, 35 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа, а затем концентрировали. Триэтиламиновую гидрохлоридную соль отфильтровывали, используя в качестве растворителя небольшое количество дихлорметана. Полученное неочищенное маслообразное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на колонке (SiO₂ - 90 г; элюент: ДХМ) и получали 5,28 г (47%) очищенного бесцветного маслообразного вещества, которое использовали непосредственно в следующей стадии.

(B) Фумарат 1-(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-3- метил-пропокси]-3-метоксифенил]этанона.

В атмосфере азота, при 0^oC, раствор (S)-(+)-3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2- метил-1-пропилметансульфоната (5,28 г, 14,27 мМ) в диметилформамиде (10 мл) целиком добавляли к выдержанной (в течение часа) холодной смеси ацетованиллона (3,55 г, 33,1 мМ) и гидрида натрия (530 мг, 22 мМ) в ДМФ (35 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи (16 часов) при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли этилацетатом и 2 раза промывали водой и солевым раствором. Органический раствор осушали и концентрировали с получением 9,4 г маслообразного вещества. Это вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO₂ - 60 г) и получали 4,3 г (68%) очищенное маслообразное вещество. Полученное вещество превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислоты (1,13 г) в этаноле. После перекристаллизации из этанола получали 1,36 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 163-165^oC.

Анализ для C₂₅H₂₉FN₂O₄ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 62,58; H 5,98; N 5,03
Найдено: C 62,40; H 5,84; N 4,92.

Пример 150. Фумарат 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-этилтиоацетата.

К перемешанному раствору (при 0^oC) трифенилфосфина (13,3 г, 0,05 М) в ТГФ (150 мл) по капле добавляли диизопропил-азодикарбоксилат (10,2 мл, 0,05 М). После перемешивания при 0^oC в течение 0,5 часа по капле добавляли раствор 6-фторо-3-[1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазола (8,5 г, 0,032 М) и тиоуксусной кислоты (10,2 мл, 0,14 М) в ДМФ (35 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и после этого концентрировали при 60^oC в вакууме, в результате чего получали красное маслообразное вещество. Полученное маслообразное вещество растирали с водой и подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала метиленхлоридом, а затем смесью 10% MeOH и CH₂Cl₂. Соответствующие фракции концентрировали и получали 16,5 г маслообразного вещества. Это маслообразное вещество растирали с Et₂O и образовавшееся твердое вещество (реакционные побочные продукты) удаляли путем фильтрации. Фильтрат обрабатывали фумаровой кислотой (4,3 г) и получали нужный продукт (фумаратную соль) в виде беловатого твердого вещества. Эту соль перекристаллизовывали из EtOAc а, затем дважды перекристаллизовывали из EtOH, в результате чего получали 1,0 г (7,0%) тиоацетата в виде беловатого твердого вещества, с т.пл. 118-120^oC.

Пример 151. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил-4,5- дихлорофталимид
Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этиламина (2,83 г, 10,7 мМ) и 4,5-ангидрида дихлорофталевой кислоты (2,56 г, 11,93 мМ, 1,1 экв.) в метиленхлориде (100 мл) перемешивали 2 часа, белые твердые вещества осаждались и ТСХ указывала на отсутствие исходного материала. Растворитель удаляли и неочищенное твердое вещество загружали в флеш-хроматографическую колонку (SiO₂ - 28 г, Sorbsil C-30; элюент: 1% MeOH в ДХМ; 0,5% NH₄OH добавляли в конечной стадии элюирования). В результате этой процедуры получали 2,26 г очищенного материала в виде белых кристаллов. Этот материал дважды перекристаллизовывали из большого объема горячего этанола (400 мл) и получали 1,057 г продукта в виде белых блестящих кристаллов, т.пл. 132-134^oC.

Анализ для C₂₂H₁₈Cl₂FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 57,16; H 3,92; N 9,09.

Найдено: C 57,13; H 3,63; N 8,93.

Пример 152. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперединил] этил]-3,6-дихлорфталимид.

Перемешанную смесь 6-фторо-3-(3-(4-пиперидинил)-1,2- бензизотиазола (4,72 г, 0,02 М), карбоната калия (4,14 г, 0,02 М) и N-(2-бромоэтил)фталимида (6,35 г, 0,025 М) в 200 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем твердые вещества удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали N-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-фталимид.

Пример 153. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил]- 3,6-дихлорофталимид.

Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил этиламина (2,44 г, 9,24 мМ) и ангидрида 3,6-дихлорофталевой кислоты (2,01 г, 9,27 мМ) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Образовывался белый осадок и ТСХ указывала на отсутствие исходного амина. Растворитель выпаривали и белых осадок, который был плохо растворимым в ДХМ, загружали в флеш-хроматографическую колонку (SiO₂ - 30 г), которую элюировали раствором 1% CH₃OH в ДХМ. В результате этой процедуры получали 2,29 г (54%) нужного продукта. Этот продукт пререкристаллизовывали из горячего этанола и получали 2,15 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 163-164^oC.

Анализ для C₂₂H₁₈Cl₂FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 57,16; H 3,92; N 9,09.

Найдено: C 57,16; H 3,64; N 9,13.

Пример 154. N-[2-[3-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил] - 4-хлорофталимид.

Перемешанную смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] этиламина (2,63 г, 0,01 М) и ангидрида 4-хлорофталевой кислоты (1,82 г, 0,01 М) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаточный материал очищали с помощью флеш-хроматографии. Полученный продукт, кроме того, очищали путем перекристализации, в результате чего получали N-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-4- хлорофталимид.

Пример 155. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил]-3- фторофталимид.

Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этиламина (2,37 г, 8,98 М), 3-фторофталевой кислоты (1,82 г, 9,9 М) и дициклогексилкарбодиимида (DCC) (5,5 г, 26,7 мМ, 2,6 экв) в дихлорметане (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Твердые вещества отфильтровывали. Органический раствор концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографической колонки (SiO₂ - 50 г, элюент: 1,4 л 1% CH₃OH/ 99 % ДХМ и 1 л 2-6% CH₃OH/ДХМ). В результате этой процедуры получали 2,64 г (71%) нужного продукта в виде беловатого твердого вещества. Затем это вещество перекристаллизовывали из горячего этанола и получали 1,41 г вещества в виде белых кристаллов, т.пл. 142-143^oC.

Анализ для C₂₂H₁₉F₂N₃O₃:
Вычислено: C 64,22; H 4,66; N 10,21.

Найдено: C 64,11; H 4,70; N 10,14.

Пример 156. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]-этил]-4-фторофлалимид.

Перемешанную смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] этиламина (2,63 г, 0,01 М) и ангидрида 4-фторофталевой кислоты (1,83 г, 0,011 М) в дихлорметане (100 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаточный продукт очищали с помощью перекристаллизации и получали N-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-4- фторофталимид.

Пример 157. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил] -4- метилфталимид.

Смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этиламина (2,44 г, 9,24 мМ), ангидрида 4-метилфталевой кислоты (1,76 г, 10,8 мМ) и дициклогексилкарбодиимида (2,1 г, 1,0 мМ) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Это вещество очищали с помощью флеш-хроматографической колонки (SiO₂ - 35 г, Sorbsil C-30; элюент: 1% CH₃OH в 99% ДХМ) и получали очищенный материал (1,0 г, 26%) в виде белого твердого вещества. После перекристаллизации из горячего этанола получали 665 мг продукта в виде кристаллов, т.пл. 138-140^oC.

Анализ для C₂₃H₂₂FN₃O₃ (%):
Вычислено: C 67,80; H 5,44; N 10,31.

Найдено: C 67,67; H 5,48; N 10,30.

Пример 158. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил]- 4-метоксифталимид.

Перемешанную смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этиламина (2,63 г, 0,01 М) и ангидрида 4-метоксифталевой кислоты (1,78 г, 0,01 М) в дихлорметане (100 мл) размешивали при комнатной температуре 3 часа. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии. Этот продукт, кроме того, очищали с помощью перекристализации и получали N-[2-[4-(6-ф торо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил]-4- метоксифталимид.

Пример 159. N-[2-[4-(6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил]-4- нитрофталимид.

Перемешанную смесь 2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этиламина (2,63 г, 0,01 М) и ангидрида 4-нитрофталевой кислоты (1,39 г, 0,01 М) в дихлорметане (200 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаточный материал очищали с помощью флеш-хроматографии. Полученный таким образом продукт, кроме того, очищали путем перекристаллизации и получали N-[2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -этил] -4- нитрофталимид.

Пример 160. Фумарат 4-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-метил-2- гидроксибутана.

В атмосфере азота к раствору этил 3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропионата (3,21 г, 10 мМ) в тетрагидрофуране (100 мл) по капле при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли метилмагнийбромид (10 мл, 30 мМ, 3 М раствора в эфире). Полученную смесь перемешивали 16 часов. Затем смесь медленно гидролизовали водным раствором NH₄Cl. После этого ТГФ-раствор разбавляли этилацетатом (300 мл), а затем промывали водой и солевым раствором. Органический раствор разделяли и осушали сульфатом магния. После удаления растворителя неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO₂ - 25 г; элюент: 1% CH₃OH/99% ДХМ). В результате этой процедуры получали 2,36 г очищенного материала (77%) в виде белых кристаллов. Затем этот материал превращали в фумаратную соль путем обработки фумаровой кислотой (895 г) в этаноле и после перекристаллизации из этанола получали 2,417 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 156-158^oC.

Анализ для C₁₇H₂₃FN₂O₂ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 59,70; H 6,44; N 6,63.

Найдено: C 59,40; H 6,27; N 6,28.

Пример 161. Фумарат этил 3-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропионата.

Смесь 4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидина (5 г, 22,7 мМ), K₂CO₃ (3,8 г, 27,5 мМ) и этилбромопропионата (5 г, 27,6 мМ, 1,2 экв.) в ацетонитриле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Полученную смесь охлаждали и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флеш-хроматографической колонки (60 г, SiO₂; элюент: ДХМ), в результате чего получали очищенный материал (7,27 г, 83%). Фумаратную соль получали путем обработки свободного основания (2,17 г) фумаровой кислоты (820 мг, 1 экв.) в этаноле. После перекристаллизации из этанола получали 2,49 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 135-136^oC.

Анализ для C₁₇H₂₁FN₂O₃ · C₄H₄O₄ (%):
Вычислено: C 57,79; H 5,77; N 6,42.

Найдено: C 57,86; H 5,67; N 6,30.

Таким образом, настоящее изобретение относится к группе химических соединений, которые обладают способностью продуцировать антипсихотическое действие и которые могут благоприятным образом влиять на негативные симптомы шизофрении. Кроме того, многие из указанных соединений также обладают тенденцией к снижению продуцирования экстрапирамидальных побочных эффектов у млекопитающих.

Формула изобретения

1. Гетероарилпроизводные формулы 1

где X представляет -O-, -S-,
R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро- или амино, когда p = 1, либо Y - низший алкокси, гидроксил или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Q₁ выбирают из группы, включающей

и

где Z представляет

Y₂ выбирают из группы, включающей радикалы формул

где (R₁) представляет R₂₀, R₂₁ или R₂₂, где R₂₀ - -(CH₂)_n, где n = 2, 3, 4 или 5; R₂₁ представляет -CH₂-CH= CH-CH₂-; -CH₂-C≡C-CH₂-; -CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-;-CH₂-CH₂-CH=СН-CH₂-; -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂C≡C-CH₂-, причем -CH=CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R₂₂ представляет R₂₀ или R₂₁, где один или несколько атомов углерода R₂₀ или R₂₁ замещены по меньшей мере одной неразветвленной C₁-C₆-алкильной группой, фенильной группой или

где Z₁ - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF₃, -NO₂, -NH₂ или галоген;
p такой, как определен выше;
R и m такие, как определены далее,

где R₁ такой, как определен ранее;
R₃ - водород или -OCH₃;

R₁ такой, как определен ранее;
R₄ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, амино, моно- или диалкиламино, C₁-C₃ ациламино, C₁-C₆ алканоил, трифторметил, хлор, фтор, бром,

или
где арил - фенил или

где R₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;

где R₁ и R₄ такие, как определены ранее, за исключением того, что когда R₁ представляет R₂₀, n = 1, 2, 3, 4 или 5;

где любой один из X_y и X_z представляет

и другой представляет -CH₂-;
R₅^' - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор или бром;
R₁ такой, как определен ранее;

где R₁ и R₄ такие, как определены ранее;

где q = 1, 2, 3 или 4;
R₁ и R₄ такие, как определены выше;

где R₁ такой, как определен ранее;

где R₁ такой, как определен ранее;
Q₂ -S-, -NH- или -CH₂-;
R и m такие, как определены далее,

где R₁ такой, как определен ранее;
(11) - R₁-O-R₁₂,
где R₁₂ выбирают из группы, включающей водород,



и

где R₁₃ выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил; R₁₄ выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил; NR₁₅R₁₆, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил; R₁₇ выбирают из группы, включающей низшие алкильные и арильные группы, где R₁ такой, как определен ранее;
(12) -R₁-NR₁₈R₁₉,
где R₁₈ и R₁₉ независимо выбирают из группы, включающей водород, (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил;


или NR₁₈R₁₉, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил;
R₁ такой, как определен ранее;
(13) -R₁-S-R₁₂
где R₁ и R₁₂ такие, как определены ранее;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, йод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,




гетероарил представляет

где Q₂ -O-, -S-, или -CH=N; алкил представляет низший алкил; арил такой, как определен ранее; W - R₇ - водород, низший алкил или ацил; R₈ - низший алкил; R₉ - гидроксил, низший алкокси или -NHR₁₀; R₁₀ - водород, низший алкил, C₁-C₃ ацил, арил,

где арил и игетероарил такие, как определены выше;
m = 1, 2 или 3;
при условии: 1) что в формуле (1) R₁ не может быть R₂₀, когда Q₁ представляет (а) и R представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил,



гетероарил такой, как определен ранее, алкил представляет низший алкил, арил такой, как определен ранее, R₇ - водород, низший алкил или ацил и m = 1, 2 или 3;
2) что в формуле (1) Z не может быть когда X представляет -O-, -S-, Y - водород и R - водород, C₁-C₄-алкил, хлор, фтор, бром, йод, циано, C₁-C₄-алкокси или -COOR₂₃, где R₂₃ представляет C₁-C₄-алкил;
3) что в формуле (1) Z не может быть когда X представляет -S-, R₁ - R₂₀ и R - H;
4) что в формуле (4) Z не может быть -N-, когда X представляет -S-, R₁ - R₂₀, R₄ - H и Y - водород, низший алкил, гидроксил, галоген, низший алкокси или трифторметил;
5) что в формуле (7) R₄ не может быть H, когда Y представляет 6-F, X представляет -O-, Z представляет R₁ представляет R₂₀ и n = 2, 3 или 4;
6) что в формуле (7) R₄ не может быть H, когда Z представляет X представляет -S-, Y представляет H, OH, CN, низший алкил, низший алкокси, галоген или CF₃, R₁ представляет R₂₀ и n = 2, 3, 4 или 5;
7) что в формуле (8) Z не может быть когда X представляет -O-, p = 1 и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильную группу;
8) что в формуле (8) Z не может быть когда X представляет -S- и R₁ представляет -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CHCH₂- или CH₂C=CCH₂-;
9) что в формуле (9) Z не может быть когда X представляет -O-,Q₂ представляет -CH₂- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген;
10) что в формуле (9) Z не может быть когда X представляет -O-, Q₂ представляет -CH₂- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген, R - водород и m = 1;
11) что в формуле (9) Z не может быть когда Q₂ представляет -CH₂-, X представляет Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, галоген, NO₂, NH₂, трифторметил;
12) что в формуле (9) Z не может быть когда Q₂ представляет -CH₂-, X представляет -S- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, галоген, гидроксил или трифторметил;
13) что в формуле (9) Z не может быть когда Q₂ представляет -CH₂-, и X представляет где R₂ - низший алкил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил;
14) что в формуле (9) Z не может быть когда Q₂ представляет -CH₂-, X представляет R₂ - арил и R - водород, хлор, фтор, бром, иод, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший моно- или диалкиламино, амино, нитро, циано, гидроксил или трифторметил;
15) что в формуле (11) R₁₂ не может быть H, когда Z представляет , X - где R₂ - низший алкил, арил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил;
16) что в формуле (12) R₁₈ и R₁₉ не могут быть оба низшим алкилом, когда X представляет -O-, Z - и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильную группу;
17) что в формуле (12) R₁₈ и R₁₉ не могут быть оба водородом, когда Z - X представляет -O-, R₁ представляет R₂₀ и Y представляет 6-F;
18) что в формуле (12) R₁₈ и R₁₉ не могут быть оба низшим алкилом, когда Z - и X - где R₂ представляет арил;
19) что в формуле (12), если любой один из R₁₈ и R₁₉ представляет водород и другой представляет водород или (прямой или разветвленный C₁-C₁₂)алкил, то, когда Q₁ = (а), X не может быть -S-, когда Y - водород и R₁ представляет R₂₀ или R₂₁;
20) что в формуле (12), когда R₁₈ и R₁₉ оба представляют водород и Q₁ = (а), R₁ не может быть R₂₀ или R₂₁, когда X представляет -O- и Y - водород;
21) что в формуле (12), когда R₁₈ представляет (прямой или разветвленный C₁-C₁₂)алкил и R₁₉ представляет -C(=O) - (прямой или разветвленный C₁-C₁₂)алкил или когда R₁₉ представляет (прямой или разветвленный) алкил и R₁₈ представляет -C(=O) - (прямой или разветвленный C₁-C₁₂)алкил, X не может быть -S-, когда Z представляет -N-, Y - водород и R₁ представляет R₂₀;
причем термин "низший", когда он упоминается для любых вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереизомеры или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

2. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

3. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

4. Соединение по п.1, где R₁ представляет R₂₀.

5. Соединение по п.1, где X представляет -O-, -S- или
6. Соединение по п.1, где Y - водород, гидроксил, хлор, бром или фтор.

7. Соединение по п.1, где Z представляет
8. Соединение по п.1, где Z представляет
9. Соединение по п.1, где где R₁ представляет R₂₀ и n = 2, 3 или 4.

10. Соединение по п.1, где X представляет -O-.

11. Соединение по п.1, где X представляет -S-.

12. Соединение по п.1, где X представляет
13. Соединение по п.1, где X представляет
14. Соединение по п.1, где X представляет -O-, -S- или -NH-; Y - H, OH, CL, F или -CF₃; R выбирают из группы, включающей водород, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ алкокси, -OH, Cl, F, Br, I, C₁-C₃ алкиламино, алканоил, ациламино, -NO₂, -OCF₃ или -CF₃; R₁ представляет R₂₀ и n = 2, 3 или 4.

15. Соединение по п.14, где заместитель Y находится в 5- или 6-положении.

16. Соединение по п.15, где m = 2.

17. Соединение по п.15, где n = 3.

18. Соединение по п.15, где p = 1.

19. Соединение по п.15, где Z представляет
20. Соединение по п.15, где Z представляет
21. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (1).

22. Соединение по 21, которое представляет собой N,N-диметил-4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксибензамид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

23. Соединение по 21, которое представляет собой оксим 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-3-метоксифенил]этанона или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

24. Соединение по 21, которое представляет собой гидразон 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперединил] пропокси] -3-метоксифенил] этанона или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

25. Соединение по 21, которое представляет собой 6-фтор-3-[1-[3-[2-метокси-4-(1-метилэтенил)фенокси] пропил]-4-пиперединил]-1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

26. Соединение по 21, которое представляет собой (Z)-1-[4-[[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-2-бутенил]окси]-3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

27. Соединение по 21, которое представляет собой 1-(R)-(-)-[4-[3-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперединил] -2-метил-1-пропокси] -3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

28. Соединение по 21, которое представляет собой 1-(S)-(+)-[4-[3-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперединил] -2-метил-1-пропокси] -3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

29. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (1).

30. Соединение по п. 29, которое представляет собой 6-фтор-3[1-(фенилметил)-3-пирролидинил] -1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

31. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (2).

32. Соединение по п.31, которое представляет собой 6-фтор-3-[1-[3-[(6-метокси-1H-индол-5-ил)окси] пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

33. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (3).

34. Соединение по п.33, которое представляет собой 6-фтор-3-[1-(2-пиримидинокси)пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

35. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (4).

36. Соединение по п. 35, которое представляет собой 6-ацето-2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] метил-1,4-бензодиоксан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

37. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (5).

38. Соединение по п. 37, которое представляет собой 6-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-7-метокси-1-тетралон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

39. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (6).

40. Соединение по п. 39, которое представляет собой N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропил]-6-ацетил-2-бензоксазолинон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

41. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (7).

42. Соединение по п. 41, которое представляет собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-фталимид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

43. Соединение по п. 41, которое представляет собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-фторфталимид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

44. Соединение по п. 41, которое представляет собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -4-фторфталимид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

45. Соединение по п. 41, которое представляет собой фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-фталимида.

46. Соединение по п.45, где указанная фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль является кислотно-аддитивной солью хлористоводородной кислоты.

47. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (8).

48. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (9).

49. Соединение по п.48, которое представляет собой 1-[4-(4^'-ацетофенил)бутил] -4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

50. Соединение по п.48, которое представляет собой 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропилтиол]-3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

51. Соединение по п.48, которое представляет собой 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропиламино]-3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

52. Соединение по п.48, которое представляет собой 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропиламино] -3-гидроксифенил] этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

53. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (10).

54. Соединение по п. 53, которое представляет собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бенздиоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,3-диоксан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

55. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (11).

56. Соединение по п.55, которое представляет собой 6-фтор-3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

57. Соединение по п.55, которое представляет собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилацетат или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

58. Соединение по п.55, которое представляет собой 4-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]бутанол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

59. Соединение по п.55, которое представляет собой 3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-мл)-1-пепиридинил] пропилдеканоат или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

60. Соединение по п. 55, которое представляет собой N-метил-4-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутилкарбамат или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

61. Соединение по п.55, которое представляет собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этанол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

62. Соединение по п.55, которое представляет собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилдеканоат или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

63. Соединение по п.55, которое представляет собой S-(+)-3-[4-(6-фтор-1,2-бенздиоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-метил-1-пропанол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

64. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (12).

65. Соединение по п.64, которое представляет собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилдеканамид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

66. Соединение по п.64, которое представляет собой 4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[3-(1-пиперидинил] пропил] -пиперидин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

67. Соединение по п.1, где Q₁ представляет

где Y₂ имеет формулу (13).

68. Соединение по п.67, которое представляет собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этилтиоацетат или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

69. Гетероарилпроизводные формулы

где X представляет -O-, -S-,
R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро- или амино, когда p = 1, либо Y представляет низший алкокси, гидроксил или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
R₁ представляет R₂₀, R₂₁ или R₂₂, где R₂₀ представляет -(CH₂)_n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R₂₁ представляет -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -CH₂-CH= CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH= CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂C≡C-CH₂-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R₂₂ представляет R₂₀ или R₂₁, где один или несколько атомов углерода R₂₀ или R₂₁ замещены по меньшей мере одной прямой C₁-C₆-алкильной группой, фенильной группой или

где Z₁ представляет низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF₃, -NO₂, -NH₂ или галоген и p такой, как определен выше;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,




гетероарил представляет

Q₃ представляет -O-, -S-, или -CH=N-;
алкил представляет низший алкил;
арил представляет фенил или

где R₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;
W представляет
R₇ - водород, низший алкил или ацил;
R₈ - низший алкил;
R₉ - гидрокси, низший алкокси или -NHR₁₀;
R₁₀ - водород, низший алкил, C₁-C₃ ацил, арил,

где арил и гетероарил такие, как определены выше;
m = 1, 2 или 3,
с условием, что R₁ не может быть R₂₀, когда R представляет водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил,



гетероарил такой, как определен ранее, алкил представляет низший алкил, арил такой, как определен ранее, R₇ - водород, низший алкил или ацил и m = 1, 2 или 3;
при условии, что Z не может быть когда X представляет -O- или -S-, Y - водород и R - водород, C₁-C₄-алкил, хлор, фтор, бром, иод, циано, C₁-C₄-алкокси или -COOR₂₃, где R₂₃ представляет C₁-C₄-алкил;
при условии, что Z не может быть когда X представляет -S-, R₁ представляет R₂₀ и R - H;
термин "низший", когда он упоминается для любых из предшествующих групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода,
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

70. Соединение по п.69, где Y находится в положении 5.

71. Соединение по п.69, где Y находится в положении 6.

72. Соединение по п.69, где Y выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, хлор, бром и фтор.

73. Соединение по п.72, где Y - фтор.

74. Соединение по п.73, где Y находится в положении 6.

75. Соединение по п.69, где p = 2, X представляет -O- и Y выбирают из группы, включающей группы низший алкокси, гидроксил и галоген.

76. Соединение по п.75, где Y - метоксигруппа.

77. Соединение по п.69, где R выбирают из группы, включающей водород, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкокси, гидроксил, -СOCF₃, C₁-C₆-алканоил, Cl, F, Br, I, C₁-C₃-алкиламино, -NO₂, -CF₃; -OCF₃ и
78. Гетероарилпроизводные формулы

где X представляет -O-, -S-,
R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y - низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R₁) представляет R₂₀, R₂₁ или R₂₂, где R₂₀ представляет -(CH₂)_n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R₂₁ представляет -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -CH₂-CH= CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH= CH-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-C≡C-CH₂-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R₂₂ представляет R₂₀ или R₂₁, где один или несколько атомов углерода R₂₀ или R₂₁ замещены по меньшей мере одной неразветвленной C₁-C₆-алкильной группой, фенильной группой или

где Z₁ - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF₃, -NO₂, -NH₂ или галоген и p такой, как определен выше;
R₄ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, C₁-C₃ ациламино, C₁-C₃ алканоил, трифторметил, хлор, фтор, бром,

или
где арил представляет фенил или

где R₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;
q = 1, 2, 3 или 4;
при условии, что R₄ не может быть H, когда Y представляет 6-F, X представляет -О-, Z представляет R₁ представляет R₂₀ и n = 2, 3 или4,
при условии, что R₄ не может быть Н, когда Z представляет X представляет -S-, Y - H;
причем термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

79. Соединение по п.78, где Y находится в положении 5.

80. Соединение по п.78, где Y находится в положении 6.

81. Соединение по п.78, где Y выбирают из группы, включающей водород, хлор, бром и фтор.

82. Соединение по п.81, где Y - фтор.

83. Соединение по п.82, где Y находится в положении 6.

84. Соединение по п.78, где X представляет -O-.

85. Соединение по п.78, где Z представляет
86. Соединение по п.78, где R₄ - водород.

87. Соединение по п.78, где R₁ - R₂₀.

88. Соединение по 87, где n = 2, 3 или 4.

89. Гетероарилпроизводные формулы

где X представляет -O-, -S-,
R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y представляет низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R₁) представляет R₂₀, R₂₁ или R₂₂, где R₂₀ представляет -(CH₂)_n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R₂₁ представляет -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -CH₂-CH= CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH= CH-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-C≡C-CH₂-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R₂₂ представляет R₂₀ или R₂₁, где один или несколько атомов углерода R₂₀ или R₂₁ замещены по меньшей мере одной неразветвленной C₁-C₆-алкильной группой, фенильной группой или

где Z₁ - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF₃, -NO₂, -NH₂ или галоген и p такой, как определено выше;
Q₂ представляет -S-, -NH- или -CH₂-;
R - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, карбоксил, хлор, фтор, бром, иод, амино, низший моно- или диалкиламино, нитро, низший алкилтио, трифторметокси, циано, ациламино, трифторметил, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил,




алкил представляет низший алкил, арил представляет фенил или

где R₅ - водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший моноалкиламино, низший диалкиламино, нитро, циано, трифторметил или трифторметокси;
гетероарил представляет

где Q₃ представляет -O-, -S-, или -CH=N-; W представляет
R₇ - водород, низший алкил или ацил;
R₈ - низший алкил;
R₉ - гидрокси, низший алкокси или -NHR₁₀;
R₁₀ - водород, низший алкил, C₁-C₃ ацил, арил,

где арил и гетероарил такие, как определены выше;
m = 1, 2 или 3,
при условии, что Z не может быть когда X представляет -O-, Q₂ представляет -CH₂- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген;
при условии, что Z не может быть когда X представляет -S-, Q₂ представляет -CH₂-, Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил или галоген; R представляет водород и m = 1;
при условии, что Z не может быть когда Q₂ представляет -CH₂-, X представляет -NH- или -HR₂- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, галоген, NO₂, NH₂, трифторметил;
при условии, что Z не может быть когда Q₂ представляет -CH₂-, X представляет -S- и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, галоген, гидроксил или трифторметил; при условии, что Z не может быть когда Q₂ представляет -CH₂-, и X представляет где R₂ - низший алкил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил;
при условии, что Z не может быть когда Q₂ представляет -CH₂-, X представляет R₂ - арил и R - водород, хлор, фтор, бром, иод, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший моно- или диалкиламино, амино, нитро, циано, гидроксил или трифторметил,
термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

90. Гетероарилпроизводные формулы

где X представляет -O-, -S-,
R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидрокси, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y - низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R₁) представляет R₂₀, R₂₁ или R₂₂, где R₂₀ представляет -(CH₂)_n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R₂₁ представляет -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -CH₂-CH= CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH= CH-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-C≡C-CH₂-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R₂₂ представляет R₂₀ или R₂₁, где один или несколько атомов углерода R₂₀ или R₂₁ замещены по меньшей мере одной неразветвленной C₁-C₆алкильной группой, фенильной группой или

где Z₁ - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF₃, -NO₂, -NH₂ или галоген и p такой, как определено выше;
R₁₂ выбирают из группы, включающей водород,



где R₁₃ выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил, R₁₄ выбирают из группы, включающей водород и (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил, NR₁₅R₁₆, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, R₁₇ выбирают из группы, включающей низшие алкильные и арильные группы, при условии, что R₁₂ не может быть H, когда Z представляет X представляет -NH- или где R₂ - низший алкил, арил, арил(низший)алкил или фенилсульфонил,
причем термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

91. Гетероарилпроизводные формулы

где X представляет -O-, -S-,
R₂ выбирают из группы, включающей низший алкил, арил(низший)алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил;
p = 1 или 2;
Y - водород, низший алкил, гидроксил, хлор, фтор, бром, иод, низший алкокси, трифторметил, нитро или амино, когда p = 1, Y представляет низший алкокси, гидрокси или галоген, когда p = 2 и X представляет -O-;
Z представляет
(R₁) представляет R₂₀, R₂₁ или R₂₂, где R₂₀ представляет -(CH₂)_n-, где n = 2, 3, 4 или 5; R₂₁ представляет -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -CH₂-CH= CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH= CH-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-C≡C-CH₂-, причем -CH= CH- имеет цис- или транс-конфигурацию; R₂₂ представляет R₂₀ или R₂₁, где один или несколько атомов углерода R₂₀ или R₂₁ замещены по меньшей мере одной неразветвленной C₁-C₆-алкильной группой, фенильной группой или

где Z₁ - низший алкил, -OH, низший алкокси, -CF₃, -NO₂, -NH₂ или галоген и p такой, как определено выше;
R₁₈ и R₁₉ независимо выбирают из группы, включающей водород, (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил,


или NR₁₈R₁₉, взятые вместе, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, при условии, что R₁₈ и R₁₉ не могут быть оба низшим алкилом, когда X представляет -O-, Z представляет и Y - водород, низший алкил, низший алкокси, хлор, фтор, бром, иод или гидроксильная группа;
при условии, что R₁₈ и R₁₉ не могут быть оба водородом, когда Z представляет X представляет -O-, R₁ представляет R₂₀ и Y представляет 6-F;
при условии, что R₁₈ и R₁₉ не могут быть оба низшим алкилом, когда Z представляет и X представляет где R₂ - арил;
при условии, что если любой один из R₁₈ и R₁₉ представляет водород и другой представляет водород или (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил, то X не может быть -S-, когда Y представляет водород и R₁ представляет R₂₀ или R₂₁;
при условии, что когда R₁₈ и R₁₉ представляют оба водород, R₁ не может быть R₂₀ или R₂₁, когда X представляет -O- и Y представляет водород;
при условии, что когда R₁₈ представляет (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил и R₁₉ представляет -C(=O) - (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил или когда R₁₉ представляет (прямой или разветвленный) алкил и R₁₈ представляет -C(= O) - (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил, X не может быть -S-, когда Z представляет Y - водород и R₁ представляет R₂₀;
причем термин "низший", когда он упоминается для любых из вышеуказанных групп, обозначает, что эта группа содержит от 1 до 6 атомов углерода;
все его геометрические и оптические изомеры и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

92. Соединение по любому из пп.1 - 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90 и 91, где указанную фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль выбирают из группы, включающей соли минеральных кислот, соли одноосновных, двухосновных и трехосновных карбоновых кислот.

93. Соединения по п.92, где указанную фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль выбирают из группы, включающей соли хлористоводородной, серной, азотной, уксусной, пропионовой, малеиновой, фумаровой, карбоксиянтарной и лимонной кислот.

94. Соединение по п.93, где указанная фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль является солью хлористоводородной кислоты.

95. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного компонента соединение по любому из пп.1 - 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90, 91, 92, 93 или 94 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

96. Композиция по п.95, представляющая собой антипсихотическую фармацевтическую композицию.

97. Композиция по п.95, представляющая собой анальгезирующую фармацевтическую композицию.

98. Соединение по любому из пп.1 - 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90, 91, 92, 93 или 94 для получения лекарственного препарата для лечения психозов.

99. Соединение по любому из пп. 1 - 3, 21, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 47, 48, 53, 55, 64, 67, 69, 78, 89, 90, 91, 92, 93 или 94 для получения лекарственного препарата для облегчения боли.

Приоритет по пунктам и признакам:
05.11.91 по п. 1: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.2 - 26, 29 - 31, 33 - 41, 47 - 52; по п.69: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.70 - 77; по п.70: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.79 - 88; по п.89: по всем признакам, кроме указанных ниже для второго приоритета, по пп.92 - 99.

30.10.92 по п. 1: при Y₂, соответствующем радикалу формулы (1), где R₁ представляет R₂₂, который принимает все значения, указанные в п.1 в разделе, касающемся формулы (1); при Y₂, соответствующем радикалу формулы (3), R₄ - гидроксил, -O-C(O) - (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил; при Y₂, соответствующем радикалу формулы (7), q = 2, 3 или 4; при Y₂, соответствующем радикалу формулы (10), (11), (12) или (13); при R - моноалкиламинокарбонил, а также по всем признакам, указанным при условиях 1) - 21); по пп.27, 28, 32, 42 - 46, 53 - 68; по п.69: при R₁, представляющем собой R₂₂, где R₂₂ принимает все указанные в п.69 значения, R - моноалкиламинокарбонил, а также по всем признакам, указанным в разделе "с условием" этого пункта; по п.78: при R₁, представляющем собой R₂₂, где R₂₂ принимает все указанные в п.78 значения, при R₄ - гидрокси, -O-C(O) - (прямой или разветвленный C₁-C₁₂) алкил; q = 2, 3 или 4, а также по всем признакам, указанным в разделе "при условии" этого пункта; по п.89: при R₁, представляющем собой R₂₂, где R₂₂ принимает все указанные в п.89 значения, R - моноалкиламинокарбонил, а также по всем признакам, указанным в разделе "при условии" этого пункта, по пп.90 и 91.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12

PD4A - Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:
АВЕНТИС ХОЛДИНГЗ ИНК. (US)

Адрес для переписки:
129090, Москва, ул. Б. Спасская, 25, стр. 3, ООО «Юридическая фирма Городисский и Партнеры»

Извещение опубликовано: 20.07.2009        БИ: 20/2009