Мягкая желатиновая капсула (варианты) и способ ее изготовления

 

Сущность изобретения: капсульная оболочка мягких желатиновых капсул выполнена из желатиновых тяжей и содержит по меньшей мере 5 мас.% способного к миграции компонента, представляющего собой нелетучий растворитель, способный к смешиванию с желатином или к образованию с ним твердого раствора. Указанный компонент выбирают из группы, включающей эфир тетрагидрофурилового спирта, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диметилизосорбид, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Капсулы содержат активное вещество, растворимость которого в воде не превышает 1% мас./об. При изготовлении мягких желатиновых капсул желатин формуют в виде тяжей, которые охлаждают с помощью жидкости, в предпочтительном случае - с помощью воды. Полученные мягкие желатиновые капсулы стабильны при хранении в течение нескольких лет, имеют удовлетворительную твердость и сохраняют недеформируемую оболочку. 4 с. и 19 з.п.ф-лы, 6 табл., 1 ил.

Изобретение касается мягких желатиновых капсул, имеющих оболочку капсулы, изготовленную из желатина, пластических веществ, в частности 1,2-пропиленгликоля и, возможно, других вспомогательных веществ, а также содержимое капсулы, включающее в себя растворитель, добавки и одно или более фармакологически активное вещество. Настоящее изобретение касается также способа производства указанных мягких желатиновых капсул.

Некоторые фармакологически активные вещества могут обладать такими биофармацевтическими и/или физико-химическими свойствами, которые затрудняют их использование в составах, представляющих коммерческий интерес. Тем не менее, указанные вещества можно с легкостью применять в жидкой форме, например, в сложной среде-носителе, изготавливаемой из нескольких компонентов. Такие растворители как 1,2-пропиленгликоль и диметил изосорбид играют важную роль в подобных средах-носителях. Среда-носитель может быть предназначена для образования эмульсии в желудке, обеспечивая тем самым поглощение фармакологически активного вещества. Возможно, что среду-носитель необходимо изготавливать аккуратно и даже небольшие изменения в ее составе не могут быть допущены без необратимого влияния на систему и нарушения ее полезных свойств. Таким образом, могут меняться растворяющие способности содержимого капсулы, а активное вещество может выпадать в осадок. Этот процесс осаждения может оказаться необратимым, а пациент - подвергнуться недодозированию. Могут меняться эмульгаторные свойства содержимого капсулы, и при введении может не происходить образования эмульсии в желудке, в результате чего фармакологически активное вещество поглощается неправильным или невоспроизводимым образом.

Инкапсулирование указанные жидких составов в мягкие желатиновые капсулы потенциально открывает очень удобный путь введения указанных фармакологически активных веществ. Однако производство коммерчески пригодных мягких желатиновых капсул, наполненных жидкостью, сопряжено со сложностями, ограничивающими возможность применения этого подхода. Так, в ходе производства оболочку капсулы изготавливают из влажных желатиновых тяжей, а получаемые влажные капсулы - высушивают. Мы обнаружили, что в течение этого этапа или впоследствии компоненты содержимого капсулы могут мигрировать в оболочку капсулы и наоборот, меняя тем самым состав содержимого капсулы по меньшей мере в области, граничащей с зоной контакта между содержимым капсулы и оболочкой капсулы, в результате чего утрачиваются полезные свойства содержимого капсулы.

В последние годы в качестве сред-носителей активных веществ, слабо растворимых в воде, разработаны преконцентраты микроэмульсий, характеризующихся существенно улучшенными показателями в плане биоприменимости. Описаны примеры такого рода преконцентратов микроэмульсий [1] (эквивалентно [2]) для активного вещества циклоспорин. Преконцентраты микроэмульсий состоят из гидрофильной фазы, липофильной фазы и поверхностно-активного агента. В качестве гидрофильной фазы особо предполагали использовать, а также использовали в примерах пропиленгликоль, а в более специальных случаях - 1,2-пропиленгликоль. Наряду с твердыми желатиновыми капсулами также предусматривались [1] в качестве применяемой формы преконцентраты микроэмульсий, кроме того мягкие желатиновые капсулы, а также другие формы, применяемые внутренне или в связи со специальным назначением. Мы обнаружили, что в преконцентратах микроэмульсий, включающих в себя 1,2-пропиленгликоль в качестве гидрофильной фазы в мягких желатиновых капсулах, 1,2-пропиленгликоль склонен к миграции в оболочку капсулы из содержимого капсулы. Происходило не только размягчение оболочки капсулы, но также и разрушение преконцентратов микроэмульсий по причине вымывания из них гидрофильного компонента.

Так как пропиленгликоль и особенно 1,2-пропиленгликоль является хорошим гидрофильным растворителем, было бы желательно использовать этот растворитель также и для получения содержимого капсул. Действительно, уже сейчас возможно производить указанные желатиновые капсулы, в которых, например, в качестве пластического вещества для оболочки капсул использован глицерин или сорбит. Однако такого мягкие желатиновые капсулы нестабильны, поскольку пропиленгликоль со временем мигрирует из содержимого капсулы в оболочку капсулы, в результате чего капсулы должны становиться непрочными.

Кроме того, такие размягченные капсулы должны претерпевать деформацию ввиду того, что из-за миграции части растворителя из содержимого капсулы в оболочку капсулы должно происходить уменьшение объема и понижение давления внутри капсулы.

В настоящее время мы обнаружили, что миграция, например, 1,2-пропиленгликоля, может быть предотвращена посредством использования этого вещества в составе желатиновых тяжей, в результате чего оно присутствует в оболочке капсулы. Однако мы также столкнулись с трудностями при промышленном производстве мягких желатиновых капсул, содержащих 1,2-пропиленгликоль.

Описаны мягкие желатиновые капсулы [3], в которых по меньшей мере одно фармакологически активное вещество было растворено или суспендировано в жидком полиэтиленгликоле; капсула содержит желатин, пластическое вещество для него и препятствующее ломкости соединение, представляющие собой смесь, включающую в себя сорбит и по меньшей мере один сорбитан. При желании, в качестве соединения, предотвращающего ломкость, в оболочку капсулы добавляют спирты, содержащие несколько гидроксильных групп. В качестве полигидрических спиртов, пригодных для этой цели, были предложены глицерин, сорбит и пропиленгликоль. Кроме того, упомянутый патент [3] предусматривает тот факт, что содержимое капсулы также может включать в себя указанные спирты, имеющие несколько гидроксильных групп. Для этой цели были вновь предложены глицерин, сорбит и пропиленгликоль. Однако бросается в глаза то обстоятельство, что в представленных примерах как для содержимого капсулы, так и для оболочки капсулы был использован исключительно глицерин. Это может быть связано с тем, что попытки заменить глицерин на пропиленгликоль в оболочке капсулы оказались неудачными. Несмотря на то, что пропиленгликоль в принципе является удобным пластическим веществом для желатина, при крупномасштабном производстве указанных мягких желатиновых капсул в соответствии с так называемым Способом Ротационной формы желатиновые тяжи, вылитые однажды на барабаны холодильника, лишь с трудом могут быть сняты с барабанов холодильника и переданы на измельчающие барабаны, где происходит инкапсулирование. Причиной этого является тот факт, что желатиновые тяжи, содержащие пропиленгликоль в качестве пластического вещества, оказываются существенно более липкими, нежели аналогичные тяжи, содержащие в качестве пластического вещества глицерин или сорбит. Именно поэтому мягкие желатиновые капсулы, имеющие оболочку капсулы, содержащую желатин, а также пропиленгликоль в качестве пластического вещества, не были внедрены в практику.

Описаны желатиновые капсулы [4], содержимое которых включает в себя смесь растворителей, состоящую по меньшей мере из 5% по весу этанола и по меньшей мере 20% по весу одного или более частичных глицеридов жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода. В указанном описании предполагалось, что оболочка капсулы в качестве пластического вещества может содержать глицерин, пропиленгликоль, сорбит и сорбитаны. Тем не менее, и в этом случае в оболочке капсулы использовали лишь глицерин, сорбит и сорбитаны, поскольку пропиленгликоль вызывал указанную нежелательную липкость.

Так как использование пропиленгликоля в качестве пластического вещества в оболочке капсул приводит к сложностям при производстве мягких желатиновых капсул в соответствии со Способом Ротационной формы, было необходимо дополнительно разработать способ, при котором производство мягких желатиновых капсул в соответствии со Способом Ротационной формы возможно даже в том случае, когда оболочка капсулы содержит способствующий прилипанию компонент, например, 1,2-пропиленгликоль.

Мы с удивлением обнаружили, что посредством охлаждения барабана холодильника с помощью охлаждающей жидкости можно предотвращать (или по меньшей мере подавлять) наблюдаемую и вызывающую неудобство липкость, при этом становится возможным коммерчески приемлемое производство мягких желатиновых капсул.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает мягкие желатиновые капсулы, состоящие из оболочки капсулы, включающей в себя желатин, пластические вещества и, при желании или необходимости, другие вспомогательные вещества, а также содержимого капсулы, включающего в себя растворитель, добавки и одно или более фармакологически активное вещество, где растворитель содержимого капсулы представляет собой компонент, по меньшей мере частично способный к миграции; при этом указанные капсулы тем не менее являются стабильными.

Используя способ, предусмотренный настоящим изобретением, можно производить также мягкие желатиновые капсулы согласно [3], включающие в себя полиэтиленгликоль в состав содержимого капсулы и 1,2-пропиленгликоль - в составе оболочки.

Одним из аспектов настоящего изобретения является заполненная жидкость мягкая желатиновая капсула, отличающаяся тем, что оболочка капсулы включает в себя способный к миграции компонент (отличный от глицерина), который также присутствует и в содержимом капсулы.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ инкапсулирования жидкой смеси в желатин с получением мягких желатиновых капсул, в которых один из компонентов смеси способен к миграции в желатин, отличающийся тем, что желатиновый состав, используемый в указанном способе инкапсулирования, также включает в себя указанный способный к миграции компонент, а указанный способный к миграции компонент отличается от глицерина.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ производства мягких желатиновых капсул, состоящих из оболочки капсулы, включающей в себя желатин и способствующий прилипанию компонент, отличающийся тем, что охлаждение желатиновых тяжей при получении оболочки капсулы осуществляют с помощью охлаждающей жидкости. Способствующий прилипанию компонент предпочтительно, но необязательно является способным к миграции компонентом.

Типичные способные к миграции компоненты включают в себя нелетучие фармацевтически приемлемые растворители, способные смешиваться или образовывать твердый раствор с желатином. Как уже было отмечено выше, для этой цели предложено использовать глицерин [3]. Однако глицерин не является исключительно хорошим растворителем, а при обычных дозах не вызывает прилипания. Безусловно, глицерин также может присутствовать, как это описано ниже.

Типичные способные к миграции растворители включают в себя тетрагирофурилспиртовые эфиры, например, моноэтиловый эфир гликофурол диэтилен гликоля, например, транскутол, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диметилизосорбид, полиэтилен гликоль (например, с молекулярным весом от 200 до 600), а также предпочтительно пропиленгликоль или растворители, имеющие сходную способность к миграции. В предпочтительном случае концентрацию способного к миграции компонента в оболочке капсулы выбирают настолько высокой, что вскоре после инкапсулирования устанавливается приблизительно стабильное равновесие концентраций между оболочкой капсулы и содержимым капсулы. В течение фазы равновесия способный к миграции компонент может мигрировать из оболочки капсулы в содержимое капсулы (тем самым увеличивая концентрацию в содержимом капсулы и снижая ее в оболочке капсулы), однако миграция способного к миграции компонента из содержимого капсулы в оболочку капсулы оказывается существенно подавленным.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения носитель содержимого по меньшей мере частично представлен 1,2-пропиленгликолем, а не преимущественно полиэтиленгликолем. В связи с еще одним аспектом, настоящее изобретение предусматривает, соответственно, мягкую желатиновую капсулу, состоящую из оболочки капсулы, включающей в себя желатин, пластические вещества и, при желании или необходимости, другие вспомогательные вещества, а также содержимого капсулы, включающего в себя растворитель, где растворитель по меньшей мере частично представлен 1,2-пропиленгликолем, а не преимущественно полиэтиленгликолем; указанная капсула отличается тем, что оболочка капсулы включает в себя 1,2-пропиленгликоль.

Используемое здесь понятие "желатин" охватывает не только немодифицированный желатин, соответствующий критериям European Pharmacopeia, а также NF, но также и модифицированный желатин, такой как янтарнокислый желатин.

К типичным фармакологически активным веществам относятся труднорастворимые в воде вещества, растворимость которых в воде ниже 1% (вес/объем), такие как циклоспорины и макролиды. Циклоспорины включают в себя группу структурно различных циклических, поли-N-метилированных ундекапептидов, каждый из которых, как правило, в той или иной степени обладает иммуносупрессивной, противовоспалительной, активностью противодействовать множественной лекарственной устойчивости вирусов, а также противопаразитической активностью. Первым идентифицированным циклоспорином явился метаболит грибов Циклоспорин A (Cyclosporin A или Ciclosporin, структура - см [5] под порядковым номером 2759). Известно также большое число других циклоспоринов, их примеры описаны [1]. К их числу относятся, например, природные циклоспорины, в том числе циклоспорин A или G или являющиеся их производными синтетические циклоспорины, в том числе ([3'-дезокси-3'-оксо-MeBmt]¹-[Baл]²-Циклоспорин) или [O-(2-гидроксиэтил)-(D)Cep] ⁸-Циклоспорин. В альтернативном случае фармакологически активное вещество может представлять собой макролид, такой как рапамицин, включая его производные. Синтезировано большое число производных рапамицина, включая, например, производные, описанные в патентах [6, 7], определенные ацил- и аминоацил-рапамицины [8-10], а также карбонаты и эфиры амидов [11, 12] , 27-десметил-рапамицин [13] , 26-дигидро-рапамицин [13a] производные алкоксиэфиров [14] и определенные производные пиразола [15]. Предпочтительным рапамицином является 40-O-(2-гидрокси)этил рапамицин [16].

FK 506 представляет собой макролидный иммуносупрессант, продуцируемый штаммом Streptomyces tsukubaensis N 9993. (Структура FK 506 - см. [17] под порядковым номером A5). Кроме того, известно большое число родственных соединений, имеющих принципиальное строение и иммунологические свойства FK 506. Эти соединения описаны во многих публикациях [18-30]. В настоящем описании указанные соединения названы групповым термином "FK 506-соединения". Примерами таких соединений являются FK 506, аскомицин, а также соединения, описанные в патенте [22], например соединение из примера 66а. Другие предпочтительные соединения описаны в [23].

Любые фармакологически активные вещества, описываемые в указанных выше патентах, могут быть использованы в предусмотренных настоящим изобретением капсулах, в том числе, в приведенных ниже примерах.

Наряду со способными к миграции компонентами, среда-носитель может включать в себя большое разнообразие веществ, в том числе описываемых ниже. Например, она может содержать компонент, в некоторой степени обладающий летучестью при температуре производства или хранения капсул, такой как этанол, который в определенном количестве будет проходить через оболочку капсулы, пока не будет достигнуто равновесие.

Настоящее изобретение имеет непосредственное значение для производства мягких желатиновых капсул, содержимое которых может образовывать эмульсию или смесь с водой (см. [31]). Таким образом, содержимое капсулы может представлять собой преконцентрат микроэмульсии, включающий в себя, например, 1,2-пропиленгликоль в качестве гидрофильного компонента, а также вещества, описанные в патентах [33, 33].

Другие компоненты могут включать в себя гидрофильные компоненты, липофильные компоненты, сурфрактанты (поверхностно-активные вещества) и ко-сурфрактанты, смешанные вместе с получением однородной смеси.

Содержимое капсулы может включать в себя смесь моно-, ди и/или три-глицеридов C_12-20 жирных кислот, например из кукурузного масла. В предпочтительном случае моно-, ди- и три-глицериды характеризуются низким содержанием насыщенных жирных кислот, предпочтительно полученных из коммерчески доступных продуктов трансэтерификации глицерина с помощью хорошо известных способов разделения (например, с помощью очистки с удалением глицерина посредством промывки и замораживания, наряду с такими способами разделения, как центрифугирование) с удалением компонентов насыщенных жирных кислот и повышением содержания компонентов ненасыщенных жирных кислот. Обычно, общее содержание компонентов насыщенных жирных кислот должно быть ниже 15% (например, <10% или < 5%) по весу по отношению к суммарному весу компонента. Снижение содержания компонента насыщенных жирных кислот во фракции моноглицеридов можно наблюдать после того, как ее подвергают процедуре разделения. Описан удобный для этого способ [34].

Ввиду ослабления нежелательной миграции из содержимого капсулы в оболочку капсулы, необходимое в оболочке капсулы количество способного к миграции компонента, зависит от желаемой исходной и конечной концентрации способного к миграции компонента в содержимом капсулы. Так, количество способного к миграции компонента может быть подобрано таким образом, что конечная концентрация способного к миграции компонента в содержимом капсулы составляет после высушивания от 2, в том числе 5 до 40% по весу. Этого можно достичь путем добавления от 1 до 35% по весу способного к миграции растворителя в желатиновый состав. Исходно желатиновый состав включает в себя воду, которую в свою очередь удаляют в последующей процедуре высушивания.

Обычно весовое соотношение между способным к миграции компонентом и желатином находится в пределах от 1:1 до 1:4.

Предпочтительный уровень содержания способного к миграции компонента в высушенной капсуле лежит в пределах от 10 до 32%. Для достижения этого, от 4 до 30% способного к миграции компонента добавляют к водному желатиновому составу. Особенно хорошие результаты в случае преконцентратов микроэмульсий, включающих в себя 1,2-пропиленгликоль в качестве гидрофильного компонента, получают при добавлении к водному желатиновому составу от 8 до 25% способного у миграции компонента.

Еще одним неожиданным преимуществом настоящего изобретения является то, что при использовании способного к миграции компонента, такого как 1,2-пропиленгликоль, в качестве пластического агента в оболочке капсулы можно уменьшать количество воды, требуемое для растворения и расплавления желатина. Ввиду того, что глицерин сильно тягуч и вязок, а сорбит сам по себе является твердым веществом, способный к миграции компонент, такой как 1,2-пропиленгликоль, может представлять собой слабо тягучую жидкость. Уменьшение количества воды в растворе желатина, предназначенном для производства желатиновой оболочки, является основным преимуществом в связи с тем, что в течение процесса высушивания влажных капсул меньшее количество воды может попадать в содержимое капсулы из исходно влажной оболочки. Таким образом, во многих случаях при использовании медикаментов, слабо растворимых в воде, можно предотвратить осаждение активного вещества, имеющее место в результате его кристаллизации в содержимом капсулы. Кроме того, благодаря низкому уровню диффузии воды из оболочки капсулы в содержимое капсулы, получают более стабильную капсулу.

Безусловно, оболочка капсулы может дополнительно включать в себя определенные количества глицерина в качестве пластического вещества в добавление к способному к миграции компоненту, а также стандартные добавки, такие как красители, окрашивающие пигменты, ароматизирующие агенты, сахар, олигосахариды или полисахариды. Тем не менее, в предпочтительном случае оболочка капсулы во влажном состоянии, т.е. во время инкапсулирования, включает в себя достаточное количество способного к миграции компонента, такое, что любая миграция способного к миграции компонента из содержимого капсулы в оболочку капсулы ослабляется или предотвращается. Равновесная концентрация в первую очередь определяется концентрацией способного к миграции компонента, такого как пропиленгликоль, в содержимом капсулы. Вместе с тем, на нее могут оказывать влияние количественный и качественный состав липофильного компонента, сурфрактанты и ко-сурфрактанты, а также количество других компонентов содержимого капсулы и оболочки капсулы. Таким образом, оптимальное количество способного к миграции компонента в водном желатиновом составе по отношению к предназначенному для него содержимому капсулы может быть определено с помощью некоторых простых и традиционных предварительных тестов.

Если используют глицерин в качестве еще одного пластического вещества в оболочке капсулы в комбинации со способным к миграции компонентом, концентрация глицерина может быть ниже 18%, а в предпочтительном случае - даже ниже 12% от веса влажной оболочки капсулы. Обычное весовое соотношение между способным к миграции компонентом и глицерином находится в пределах от 1:1 до 1: 0,2.

Предусмотренный настоящим изобретением способ осуществляют в принципе таким же образом, как обычно в случае Способа Ротационной формы (детальное описание - см. [35], стр. 404-419). Из фиг. 13-9 [35] и ее описания на стр. 414, правый столбец, последний абзац, видно, что желатиновые тяжи пропускают через вращающийся барабан, просушиваемый воздухом. Температура холодного воздуха была равна от 56^oF до 58^oF, что соответствует от 13,3^oC до 14,4^oC, однако это приводит лишь к неэффективному охлаждению желатина.

На чертеже А представляет собой охлаждающий аппарат для охлаждения среды, Б показывает поток подаваемой охлаждающей среды, В соответствует желатину, Г представляет собой распределительную коробку, Д представляет собой охлаждающий барабан, Е соответствует желатиновому тяжу, Ж показывает направление вращения охлаждающего барабана, З соответствует съему желатиновой массы, И показывает обратный поток использованной охлаждающей среды.

Еще один аспект настоящего изобретения предусматривает охлаждающий барабан для охлаждения желатиновых тяжей для получения оболочек мягких желатиновых капсул, отличающийся тем, что указанный барабан приспособлен для охлаждения поверхности барабана с помощью охлаждающей жидкости, например, воды. Охлаждающий барабан может быть подсоединен к машине по производству мягких желатиновых капсул.

В соответствии с настоящим изобретением, охлаждающий барабан охлаждают с помощью охлаждающей жидкости, как это показано на прилагаемой схематичной фигуре, где наиболее предпочтительным охладителем является вода, используемая с такой интенсивностью, которая позволяет быстро отнимать большое количество тепла с обеспечением быстрого и полного охлаждения желатиновых тяжей.

Обычно желатиновые тяжи в момент контакта с охлаждающим барабаном имеют температуру приблизительно 65^oC. На предусмотренном настоящем изобретением охлаждающем барабане указанные тяжи можно охлаждать лучше и более равномерно, нежели на охлаждающем барабане, охлаждаемом с помощью воздуха.

Желатиновые тяжи слабее прилипают к охлаждающему барабану, предусмотренному настоящим изобретением, и после того, как указанные тяжи охлаждаются приблизительно до 20^oC, их с легкостью можно отделять от охлаждающего барабана.

Это приводит не только к лучшему, но и к более равномерному охлаждению желатиновых тяжей. Предпочтительная температура охлаждающей воды может находиться в пределах от 15 до 20^oC в отличие от 20-22^oC в случае желатиновых тяжей, не содержащих 1,2-пропиленгликоля. Так, для желатиновых тяжей, включающих в себя 10% указанного компонента, в том числе 1,2-пропиленгликоля (в соответствии с приведенными ниже примерами 1 и 3) предпочтительная температура находится в пределах от 18 до 20^oC, а для желатиновых тяжей, содержащих 21% указанного компонента (соответствующего примеру 2), она еще ниже - от 16 до 18^oC.

Температура охлаждающей среды может находиться под точным термостатическим контролем, например с помощью криостата.

Удобная интенсивность потока охлаждающей среды, в том числе воды, лежит в пределах от приблизительно 300 до 500 л/ч. Эту интенсивность удобно контролировать с помощью счетчика потока. Естественно, что интенсивность потока можно увеличивать или уменьшать, например, в случае особо толстых или тонких желатиновых тяжей или посредством увеличения или уменьшения скорости вращения охлаждающего барабана. Обычно, скорость вращения охлаждающего барабана диаметром приблизительно 50 см равна приблизительно 0,5 оборота в минуту.

Охлаждающую среду, например воду, можно пропускать через охлаждающий барабан в один или в предпочтительном случае в два круга, как это показано на прилагаемой фигуре. Путем разделения охлаждающей среды на верхний и нижний круг можно достигать наиболее хорошего и равномерного охлаждения желатинового тяжа.

Охлаждающий барабан может быть изготовлен из металла или металлического сплава, обладающего хорошей теплопроводностью, в том числе из алюминия или стали.

Описания всех вышеупомянутых литературных источников даются в виде ссылок.

В дальнейшем: Labrafil M 2125 CS представляет собой трансэтерифицированное этоксилированное растительное масло, известное и коммерчески доступное под коммерческим названием Labrafil, получаемое из кукурузного масла и имеющее кислотный индекс менее чем 2, индекс омыления в пределах от 155 до 175, значение HLB от 3 до 4, а иодный индекс от 90 до 110. Cremophor RH 40 представляет собой полиэтиленгликоль-гидрогенизированное касторовое масло, доступное под коммерческим названием Cremophor RH 40, имеющее индекс омыления приблизительно в пределах от 50 до 60, кислотный индекс менее чем 1, содержание воды (Fischer) менее чем приблизительно 2%, n_D⁶⁰ приблизительно от 1,453 до 1,457, а значение HLB в пределах от 14 до 16.

Более подробные описания эксипиентов можно найти в литературе (см. [36] ), а также в буклетах производителей.

Предусмотренные настоящим изобретением мягкие желатиновые капсулы, а также способ их получения иллюстрируются в дальнейшем в следующих примерах.

Пример 1.

500 мг раствора фосфолипидов, содержащего 12% 1,2-пропиленгликоля в качестве растворителя и разбавителя, инкапсулируют следующим желатиновым составом: Компонент - Содержание Желатин - 47,5% 1,2-Пропиленгликоль - 10,0% Глицерин - 6,0% Вода - 36,5% Всего: - 100,0% После инкапсулирования и высушивания капсулы упаковывают в стеклянные бутылки. Полученные таким образом капсулы имеют хорошую форму и могут храниться в течение нескольких лет.

Пример для сравнения 1.

500 мг раствора фосфолипидов, содержащего 12% 1,2-пропиленгликоля в качестве растворителя и разбавителя, инкапсулируют следующим желатиновым составом: Компонент - Содержание
Желатин - 49,0%
Глицерин - 11,9%
Вода - 39,1%
Всего: - 100,0%
После инкапсулирования и высушивания капсулы претерпевают деформацию оболочки капсулы и не пригодны для коммерческого использования.

Пример 2.

а) Преконцентрат микроэмульсии, включающий в себя 1,2-пропиленгликоль в качестве гидрофильного компонента для инкапсулирования в мягкие желатиновые капсулы:
Компонент - Содержание (мг/капсул)
1,2-Пропиленгликоль - 100,0
Моно-, ди- и триглицериды из кукурузного масла - 160,0
Cremophor^R RH 40 (1) - 190,0
Циклоспорин A - 50,0
Общее содержание - 500,0
(1) Cremophor^R RH 40 представляет собой полиоксиэтиленгликолированное касторовое масло и товарный знак компании BASF Ludwigshafen, Германия.

б) Желатиновый состав, включающий в себя 1,2-пропиленгликоль в качестве пластического вещества для инкапсулирования преконцентрата микроэмульсии.

Компонент - Содержание
Желатин - 47,5%
1,2-Пропиленгликоль - 21,0%
Вода - 31,5%
Всего: - 100,0%
После инкапсулирования преконцентрата микроэмульсии капсулы высушивают. После высушивания капсулы упаковывают во влагонепроницаемые стеклянные пузырьки. Полученные таким образом мягкие желатиновые капсулы стабильны в течение более чем двух лет, в том числе более чем трех лет, а также имеют не вызывающий подозрения внешний вид, в том числе удовлетворительную твердость капсул и удовлетворительную форму капсул.

Анализ содержания 1,2-пропиленгликоля в преконцентрате микроэмульсии и в оболочке капсулы через 2, 7, 18 и 35 дней после инкапсулирования дает результаты, представлены в табл. 1.

Концентрация 1,2-пропиленгликоля в содержимом капсулы и оболочке капсулы остается приблизительно постоянным в течение всего периода исследования, таким образом, состав преконцентрата микроэмульсии не меняется.

Пример 3.

а) Преконцентрат микроэмульсии, включающий в себя 1,2-пропиленгликоль в качестве гидрофильного компонента, а также этанол в качестве ко-растворителя в гидрофильном компоненте для инкапсулирования в мягкие желатиновые капсулы:
Компонент - Содержание (мг/капсулу)
1,2-Пропиленгликоль - 150,0
Этанол - 150,0
Моно-, ди- и триглицериды из кукурузного масла - 320,0
Cremophor RH 40 (1) - 380,0
Циклоспорин A - 100,0
Всего: - 1100,0
б) Желатиновый состав, включающий в себя 1,2-пропиленгликоль и глицерин в качестве пластических веществ для инкапсулирования преконцентрата микроэмульсии.

Компонент - Содержание
Желатин - 47,5%
1,2-Пропиленгликоль - 10,0%
Глицерин - 6,0%
Вода - 36,5%
Всего% - 100,0%
После инкапсулирования преконцентрата микроэмульсии капсулы высушивают так же, как в примере 2, и упаковывают в стеклянные пузырьки. Полученные таким образом мягкие желатиновые капсулы стабильны в течение более чем двух лет, а также имеют не вызывающий подозрения внешний вид, в том числе удовлетворительную твердость капсул и удовлетворительную форму капсул.

Анализ содержания 1,2-пропиленгликоля в преконцентрате микроэмульсии и в оболочке капсулы через 18 и 42 дня после инкапсулирования дает результаты, представленные в табл. 2.

Пример для сравнения 2.

а) Преконцентрат микроэмульсии, включающий в себя 1,2-пропиленгликоль в качестве гидрофильного компонента для инкапсулирования в мягкие желатиновые капсулы:
Компонент - Содержание (мг/капсулу)
1,2-Пропиленгликоль - 180,0
Моно-, ди- и триглицериды из кукурузного масла - 360,0
Cremophor^R RH 40 (1) - 360,0
Циклоспорин A - 100,0
Всего: - 1000,0
б) Желатиновый состав, включающий в себя глицерин в качестве пластического вещества для инкапсулирования преконцентрата микроэмульсии.

Компонент - Содержание
Желатин - 49,0%
Глицерин - 11,9%
Вода - 39,1%
Всего: - 100,0%
После инкапсулирования преконцентрата микроэмульсии капсулы высушивают так же, как в примерах 2 и 3 и упаковывают в стеклянные пузырьки. Полученные таким образом мягкие желатиновые капсулы нестабильны. Они имеют деформированную оболочку капсулы, которая с увеличением срока хранения становится мягче, а также более липкой, в результате чего указанные капсулы уже непригодны для коммерческого использования.

Анализ содержания 1,2-пропиленгликоля в преконцентрате микроэмульсии и в оболочке капсулы через 2, 7, 18 и 55 дней дает результаты, представленные в табл. 3.

С течением времени количество 1,2-пропиленгликоля в содержимом капсулы уменьшается в результате того, что 1,2-пропиленгликоль диффундирует в оболочку капсулы. Изменение в гидрофильном компоненте приводит к проблемам со стабильностью преконцентрата микроэмульсии.

Пример 4.

а) Преконцентрат микроэмульсии, включающий в себя 1,2-пропиленгликоль в качестве гидрофильного компонента, а также этанол в качестве ко-растворителя в гидрофильном компоненте для инкапсулирования в мягкие желатиновые капсулы:
Компонент - Содержание (мг/капсулы)
1,2-Пропиленгликоль - 35,0
Этанол - 75,0
Моно-, ди- и триглицериды из кукурузного масла - 172,0
Cremophor^R RH 40 (1) - 202,5
DL-альфа-Токоферол - 0,5
Циклоспорин A - 50,0
Общее содержание - 535,0
б) Желатиновый состав, включающий в себя 1,2-пропиленгликоль и глицерин в качестве пластических веществ для инкапсулирвоания преконцентрата микроэмульсии.

Компонент - Содержание
Желатин - 46,6%
1,2-Пропиленгликоль - 12,0%
Глицерин - 5,1%
Вода - 35,3%
Всего: - 100,0%
После инкапсулирования преконцентрата микроэмульсии капсулы высушивают. После высушивания капсулы упаковывают в стеклянные пузырьки. Полученные таким образом мягкие желатиновые капсулы стабильны в течение более чем трех лет, а также имеют не вызывающий подозрения внешний вид, в том числе удовлетворительную твердость капсул и удовлетворительную форму капсул.

Анализ содержания 1,2-пропиленгликоля в преконцентрате микроэмульсии и в оболочке капсулы через 7, 18 и 35 дней дает результаты, представленные в табл. 4
Количество 1,2-пропиленгликоля в содержимом капсулы увеличивается в основном лишь в течение первых семи дней после инкапсулирования. Однако повышенное содержание пропиленгликоля не оказывает негативного эффекта на стабильность преконцентрата микроэмульсии.

Пример 5.

а) Преконцентрат микроэмульсии, включающий в себя 1,2-пропиленгликоль в качестве гидрофильного компонента, а также этанол в качестве ко-растворителя в гидрофильном компоненте для инкапсулирования в мягкие желатиновые капсулы:
Компонент - Содержание (мг/капсулу)
1,2-Пропиленгликоль - 37,5
Этанол - 75,0
Labrafil M 2125 CS - 75,0
Cremophor^R RH 40 (1) - 262,0
DL-альфа-Токоферол - 0,5
[3'-дезокси-3'-оксо-MeBmt]¹-[Вал]²-Циклоспорин - 50,0
Всего: - 500,0
б) Желатиновый состав, включающий в себя 1,2-пропиленгликоль и глицерин в качестве пластических веществ для инкапсулирования преконцентрата микроэмульсии.

Компонент - Содержание
Желатни - 46,0%
1,2-Пропиленгликоль - 10,0%
Глицерин - 8,5%
Вода - 35,5%
Всего: - 100,0%
После инкапсулирования преконцентрата микроэмульсии капсулы высушивают. После высушивания капсулы упаковывают во влагонепроницаемые стеклянные пузырьки. Полученные таким образом мягкие желатиновые капсулы стабильны в течение нескольких лет, а также имеют не вызывающий подозрения внешний вид.

Анализ содержания 1,2-пропиленгликоля в преконцентрате микроэмульсии и в оболочке капсулы через 2, 7, 18 и 56 дней дает результаты, представленные в табл. 5.

Количество 1,2-пропиленгликоля в содержимом капсулы растет в основном лишь в течение первых двух дней. Однако преконцентрат микроэмульсии остается стабильным при разбавлении водой.

Пример 6.

а) Преконцентрат микроэмульсии, включающий в себя 1,2-пропиленгликоль в качестве гидрофильного компонента, а также этанол в качестве ко-растворителя в гидрофильном компоненте для инкапсулирования в мягкие желатиновые капсулы.

Компонент - Содержание (мг/капсулу)
1,2-Пропиленгликоль - 150,0
Этанол - 140,0
Моно-, ди- и триглицериды из кукурузного масла - 374,0
Cremophor^R RH 40 (1) - 225,0
DL-альфа-Токоферол - 1,0
Циклоспорин G - 100,0
Всего: - 990,0
б) Желатиновый состав, включающий в себя 1,2-пропиленгликолоь в качестве пластического вещества для инкапсулирования преконцентрата микроэмульсии.

Компонент - Содержание
Желатин - 47,0%
1,2-Пропиленгликоль - 21,0%
Вода - 32,0%
Всего - 100,0%
После инкапсулирования преконцентрата микроэмульсии капсулы высушивают. После высушивания капсулы упаковывают в стеклянные пузырьки. Полученные таким образом мягкие желатиновые капсулы стабильны в течение нескольких лет, а также имеют не вызывающий подозрения внешний вид.

Анализ содержания 1,2-пропиленгликоля в преконцентрате микроэмульсии и в оболочке капсулы через 7, 18 и 35 дней дает результаты, представленные в табл. 6.

Количество 1,2-пропиленгликоля в содержимом капсулы растет в течение первых семи дней. Впоследствии количество 1,2-пропиленгликоля в содержимом капсулы слегка уменьшается. Тем не менее, преконцентрат микроэмульсии остается удовлетворительно стабильным.

Источники информации
1. Заявка на патент Великобритании (UK) N 2 2222770 A.

2. DE-A-39 30928.

3. EP-B-O 121321.

4. EP-B-O 257386.

The Merck Index, 11th Edition; Merck & Co., Inc.; Rahway, New Jersey, USA (1989).

6. Патент США 5221670.

7. Патент США 5221740.

8. Патент США 43156885.

9. Патент США 4650803.

10. Патент США 5151413.

11. EP 509795.

12. EP 515140.

13. WO 92/14737.

13a. Патент США 5138051.

14. Патент США 5233036.

15. Патент США 5164399.

16. PCT/EP/93/02604.

17. Merck Index.

18. EP 184162.

19. EP 315973.

20. EP 323042.

21. EP 423714.

22. EP 427680.

23. EP 465426.

24. EP 474126.

25. WO 91/13889.

26. WO 91/19495.

27. EP 484936.

28. EP 532088.

29. EP 532089.

30. WO 93/5059.

31. WO 94/5312.

32. Заявка на патент Великобритания (UK) N 2222770 A. (=1).

33. Заявка на патент Великобритания (UK) N 2257359.

34. WO 93/09211.

35. The Theory and Practice of Inductrial Pharmaciy, 2^nd Editon pp. 404-419.

36. H. Fiedler, Lexicon der Hilfsstoffe, 3^rd Edition, vol. , p. 707.

Формула изобретения

1. Мягкая желатиновая капсула, наполненная жидкостью, содержащая фармакологически активное вещество в его среде-носителе, отличающаяся тем, что в качестве фармакологически активного вещества она содержит активное вещество, растворимость которого в воде не превышает 1% мас./об., капсульная оболочка выполнена из желатиновых тяжей и содержит по меньшей мере 5 мас.% способного к миграции компонента, представляющего собой нелетучий фармацевтически приемлемый растворитель, способный к смешиванию с желатином или к образованию с ним твердого раствора, выбранный из группы, включающий эфир тетрагидрофурилового спирта, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диметилизосорбид, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

2. Мягкая желатиновая капсула по п. 1, отличающаяся тем, что способный к миграции компонент представляет собой 1,2-пропиленгликоль.

3. Мягкая желатиновая капсула по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет капсульную оболочку, содержащую желатин, пластификаторы и в качестве способного к миграции компонента - 1,2-пропиленгликоль, причем растворитель для активного вещества в содержимом капсулы, по меньшей мере частично, также представляет собой 1,2-пропиленгликоль.

4. Мягкая желатиновая капсула по п.3, отличающаяся тем, что она имеет капсульную оболочку, дополнительно содержащую вспомогательные агенты.

5. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что содержимое капсулы дополнительно включает липофильный компонент.

6. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что содержимое капсулы дополнительно включает поверхностно-активное вещество.

7. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что содержимое капсулы способно к образованию эмульсии при смешивании с водой.

8. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что содержимое капсулы представляет собой преконцентрат микроэмульсии, содержащий 1,2-пропиленгликоль в качестве гидрофильного и способного к миграции компонента.

9. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что капсульная оболочка содержит от 5 до 40 мас.% способного к миграции компонента.

10. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что содержимое капсулы дополнительно включает этанол в качестве сорастворителя.

11. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что капсульная оболочка содержит до 32 мас.% способного к миграции компонента.

12. Мягкая желатиновая капсула по п. 11, отличающаяся тем, что капсульная оболочка содержит 10 - 32 мас.% способного к миграции компонента.

13. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что капсульная оболочка дополнительно содержит глицерин.

14. Мягкая желатиновая капсула по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что фармакологически активное вещество представляет собой циклоспорин или макролид.

15. Мягкая желатиновая капсула по п. 14, отличающаяся тем, что фармакологически активное вещество выбрано из циклоспорина А, циклоспорина G, [3'-дезокси-3'-оксо-MeBmt] ¹-[Val] ²-циклоспорина, рапамицина, 40-0-(2-гидрокси)этил-рапамицина, макролида FK506, аскомицина и 33-эпи-хлор-дезокси-аскомицина.

16. Мягкая желатиновая капсула по п. 13, отличающаяся тем, что массовое соотношение способного к миграции компонента и глицерина составляет от 1:1 до 1:0,2.

17. Мягкая желатиновая капсула, наполненная жидкостью, содержащая фармакологически активное вещество в его среде-носителе, отличающаяся тем, что в качестве фармакологически активного вещества она содержит циклоспорин А, а капсульная оболочка в качестве способного к миграции компонента содержит 1,2-пропиленгликоль.

18. Мягкая желатиновая капсула по п. 17, отличающаяся тем, что капсульная оболочка дополнительно содержит глицерин.

19. Мягкая желатиновая капсула по п. 17 или 18, отличающаяся тем, что содержимое капсулы представляет собой преконцентрат микроэмульсии.

20. Способ изготовления мягкой желатиновой капсулы, имеющей капсульную оболочку, содержащую желатин, отличающийся тем, что при изготовлении капсулы, имеющей признаки по любому из пп. 1-19, желатин формуют в виде тяжей, а охлаждение желатиновых тяжей с образованием капсульной оболочки, содержащей способный к миграции компонент, осуществляют с помощью барабана, содержащего жидкую охлаждающую среду.

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что получают капсулу, имеющую капсульную оболочку, содержащую желатин, пластификаторы и в качестве способного к миграции компонента 1,2-пропиленгликоль, причем в качестве растворителя для активного вещества в содержимом капсулы, по меньшей мере, частично, также используют 1,2-пропиленгликоль.

22. Способ по п. 20 или 21, отличающийся тем, что в качестве охлаждающей среды применяют воду.

23. Мягкая желатиновая капсула, отличающаяся тем, что ее изготавливают способом по любому из пп. 20-22.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7