Эмульсии типа масло в воде, содержащие пропофол и эдетат

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается эмульсии типа масло в воде, содержащей пропофол и эдетат. Изобретение заключается в том, что фармацевтические композиции содержат 2,6-диизопропилфенол (пропофол) для использования в качестве анестетиков. Приведен метод их получения, а также использования для достижения анестезии, включая вводный наркоз и поддержание общего наркоза и для оказания седативного эффекта. Изобретение обеспечивает усовершенствование препарата, который дает при применении очень большой эффект, быстро выходит из кровяного русла и метаболизируется, при этом глубина анестезии легко контролируется и восстановление пациента при прерывании введения препарата проходит быстро. 11 с. и 9 з. п. ф-лы, 1 ил., 11 табл.

Настоящее изобретение относится к 2,6-диизопропилфенолу, известному как пропофол, и, в частности, к новым фармацевтическим композициям, содержащим пропофол.

Пропофол представляет собой инъецируемый анестетик, обладающий гипнотическими свойствами, который может найти применение для вводного наркоза и поддержания общего наркоза, а также для оказания седативного эффекта в отделениях интенсивной терапии. Пропофол является очень удачным анестетиком, который известен на фармацевтическом рынке под торговой маркой "Диприван", как препарат, применяемый для лечения людей, и под торговой маркой "Рапиновет", как препарат, используемый в ветеринарии.

Инъецируемые анестетики, такие как пропофол, вводят непосредственно в кровяное русло. Это приводит к быстрому проявлению анестезирующего эффекта, который практически полностью определяется той скоростью, с которой анестезирующий агент пересекает гематоэнцефалический барьер. По этой причине необходимо, чтобы анестезирующий агент обладал достаточной растворимостью в липидах, для того чтобы преодолевать этот барьер и подавлять соответствующие механизмы мозга. Однако молекулы, обладающие высокой растворимостью в липидах, обычно плохо растворимы в воде и это приводит к возникновению проблем при изготовлении инъекций для внутривенного введения. В некоторых случаях можно получить водорастворимую соль анестезирующего агента, которая высвобождает in vivo свободное липидорастворимое основание. Но во многих случаях такой подход не осуществим и, кроме того, несмотря на серьезные исследования, он не представляется легким в случае пропофола. Поэтому для получения фармацевтических композиций, пригодных для введения теплокровным животным, включая человека, необходимо было провести серьезные исследования и усовершенствовать композицию, содержащую пропофол.

Настоящие заявители раскрыли анестезирующие свойства пропофола, заявив их в патентной заявке N UK 13739/74, которая затем была защищена патентом Соединенного Королевства 1472793. Соответствующие патенты были получены в США (USP 4056635, USP 4452817 и USP 4798846) и во многих других странах.

Этот патент раскрывает inter alia стерильную фармацевтическую композицию, которая включает пропофол в сочетании со стерильным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, при этом композиция может применяться для парентерального введения теплокровным животным сразу же или после разбавления жидким разбавителем.

В одном своем аспекте патент UK 1472793 описывает композицию как предпочтительно водную композицию, содержащую пропофол в стерильной смеси с водой и поверхностно-активным веществом или другим солюбилизирующим агентом. В другом аспекте композиция описывается как водная композиция, содержащая пропофол, в стерильной смеси с водой и дополнительным неводным растворителем, смешивающимся с водой. Еще в одном аспекте композиция описана в указанном патенте как эмульсия воды в масле, в которой пропофол, либо сам по себе, либо при растворении в несмешивающемся с водой растворителе, эмульгируют с водой с помощью поверхностно-активного вещества. Еще в одном аспекте указанная композиция описывается как стерильная твердая или полутвердая смесь пропофола с твердым разбавителем, например лактозой, натрий-сахарином или циклодекстрином, и при этом такая композиция пригодна для разбавления стерильным водным разбавителем.

В патенте приводится много конкретных примеров инъецируемых композиций, содержащих пропофол, включая примеры, в которых использованы различные поверхностно-активные вещества, различные солюбилизирующие агенты, дополнительные растворители, дополнительные ингредиенты (выбранные из стабилизирующих агентов, консервантов и антиоксидантов), забуферивающие агенты и тонизирующие модификаторы.

Авторы настоящей заявки провели широкие исследования для определения того типа препарата, который бы наиболее подходил для усовершенствования препарата, с целью его дальнейшего внедрения на фармацевтический рынок. В результате серьезных исследований была выбрана композиция пропофола и поверхностно-активного вещества Хемофор EL в воде (Chemophor EL) (Хемофор EL - торговое название полиоксиэтиленового производного касторового масла). Хемофор EL был использован как носитель для солюбилизации имеющегося анестетика альфаксалона/альфадолона для внутривенного введения ("Альтезина") и модифицированная форма Хемофора была использована для солюбилизации внутреннего анестетика пропанидида ("Эпонтола").

Авторы настоящей заявки провели целую серию детальных исследований на животных и клинические испытания, в ходе которых препарат был введен свыше 1000 человек. При этом по прошествии около 5 или 6 лет у очень небольшого числа пациентов были отмечены анафилактоидные реакции. Анафилактоидные реакции относятся к реакциям аллергического типа. Нет явных доказательств того, что именно Хемофор EL вызвал во всех случаях анафилактоидные реакции, однако, авторы настоящего изобретения пришли к выводу о необходимости поиска и разработки альтернативного препарата пропофола.

После проведения большой работы по поиску альтернативного варианта препарата была выбрана эмульсия масла в воде для дальнейшего усовершенствования. Работа по совершенствованию была выполнена и в 1986 г. На многие рынки был выпущен препарат под торговой маркой "Диприван". Начиная с этого момента, указанная форма препарата поступила на самые различные фармацевтические рынки всего мира, так что пропофол сейчас широко известен и расценивается анестезиологами как очень удачный препарат с уникальными характеристиками, дающий при применении очень большой эффект. Вкратце можно отметить, что пропофол является анестетиком кратковременного действия, пригодным для вводного наркоза и поддержания общего наркоза, для оказания седативного эффекта в дополнение к местным анальгезирующим процедурам и в случае пациентов, которые в курсе интенсивной терапии подключены к аппарату искусственной вентиляции легких, при проведении хирургических и диагностических процедур в отделениях интенсивной терапии, также для седативного воздействия на пациентов, находящихся в сознании. Пропофол может вводиться в виде разовых или многократных инъекций болюсом или в виде постоянных вливаний. Он очень быстро выходит из кровяного русла и метаболизируется. Таким образом, глубина анестезии легко контролируется и восстановление пациента при прерывании введения препарата обычно проходит быстро, при этом пациент часто имеет значительно более ясную голову, чем в случае приема других анестезирующих препаратов. Побочные эффекты, такие как тошнота и рвота, после введения пропофола случаются значительно реже, чем после использования другой техники общей анестезии, например препаратов для ингаляционного наркоза.

Авторы настоящей заявки рассмотрели большой перечень препаратов пропофола для того, чтобы расширить инструментарий анестезиолога, из которого он может выбрать подходящее лекарство. Так, например, заявители разработали в качестве альтернативного варианта препарат пропофола в виде эмульсии масла в воде, в котором концентрация пропофола в два раза выше тех, что имеются в существующем на рынке лекарственном средстве.

В других рассматриваемых подходящих вариантах препарата желательно поддерживать характеристики на уровне, соответствующем таковым в препарате "Диприван", которые придают ему те качества, которые были отмечены выше, а также обеспечивают композиции нужную химическую и физическую стабильность и которые с готовностью используют анестезиологи или другие специалисты в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).

Усиленное применение "Дипривана" имеет место в отделениях интенсивной терапии и др. для оказания седативного воздействия при лечении тяжело больных пациентов. При седативном воздействии на таких тяжело больных пациентов введение "Дипривана" в типичном случае осуществляют методом вливаний. В этом случае требуется использование "набора для введения", который включает объединение резервуара (обычно его функцию выполняет флакон или шприц) с пропофолом, через соответствующую трубу, с luer соединителем и от него уже с иглой, находящейся в вене пациента.

Считается, что микробное загрязнение парентиральных жидкостей в такого рода "наборах для введения" является одной из причин развития внутребольничных инфекций у больных в ОИТ. В этой связи, например, в США введено общее требование федеральной Администрации по пищевым и лекарственным продуктам [ФДА (FDA)] , в соответствии с которым такие "наборы для введения" часто меняют, в частности в случае "Дипривана" требуется, чтобы "наборы для введения" менялись по меньшей мере каждые 6-12 часов в зависимости от особенностей того или иного случая лечения.

Однако отделения интенсивной терапии заполнены и, как и в других службах здравоохранения, над ними тяготеет проблема снижения стоимости медицинской помощи. Смена "наборов для введения" по меньшей мере каждые 6-12 часов отнимает много времени у квалифицированного среднего медицинского персонала ОИТ, анестезиологов и других специалистов отделения интенсивной терапии. Острота этой проблемы особенно возрастает в тех случаях, когда многим тяжело больным пациентам в одно и тоже время необходимо делать вливания.

В связи с вышесказанным, авторы заявки предприняли попытку разработать новый препарат пропофола, который мог бы позволить менять "наборы для введения" значительно реже (например, каждые 24 часа). Такой режим был бы более удобен для медсестер, анестезиологов и других специалистов отделения интенсивной терапии; снизил бы нагрузку на персонал, привел бы к сокращению работы по смене "наборов для введения" и внес определенный вклад в экономию затрат ОИТ.

Нами было предпринято серьезное исследование, в котором было показано, что добавление небольших количеств выбранного агента к "Дипривану" позволят осуществлять введение препарата через "наборы для введения", которые можно менять значительно реже, чем это имеет место в настоящее время, другими словами, время для введения и время между сменами "наборов для введения" было значительно усовершенствовано. Такое увеличение позволяет вводить пакеты увеличенного размера, повысить уровень удобства для пользователей, снизить отходы "Дипривана" и привести к экономии затрат.

Кроме того, в случае неправильного обращения с системой, ведущего к наружной контаминации, такая форма препарата будет минимизировать вероятность микробного роста.

В нашем Патенте UK 1472793 было раскрыто, что композиции могут не обязательно содержать один или более дополнительных ингредиентов, выбранных из стабилизаторов, консервантов и антиоксидантов, например производные парааминобензойной кислоты, такие как пропил п-гидроксибензоат, бутилированные производные гидрокситолуола, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия; соединения, связывающие ион металла в хелатный комплекс, например эдетат натрия; и пеногасители, например силиконовые производные, такие как диметикон или симетикон.

Однако при внесении известных консервантов в эмульсии масла в воде, какой является "Диприван", возникают определенные трудности. Как отмечалось выше, "Диприван" представляет собой анестетик, используемый для вводного наркоза и в период поддержания общего наркоза и для седативного эффекта. При этом вводимые объемы могут быть значительными, особенно в случае седативного воздействия. Собственно, пациенту, который подвергается такому лечению, должны вводиться также значительные объемы консервантов. Таким образом, следует проводить очень тщательный отбор добавок, которые должны удовлетворять требованиям Администрации по нормированию лекарственных средств; особенно ввиду того, что использование консервантов в разовых дозах при парентеральной инъекции, когда препарат подвергается стерилизации на конечной стадии, не предусматривается или является предметом специального нормирования в различных Руководствах, таких, например, как фармакопеи США, Великобритании и Европейская фармакопея.

Кроме того, возникает такая конкретная проблема, как включение добавок в эмульсию масла в воде, предназначенную для парентерального введения. Считается, что эффективное антимикробное действие консерванта обеспечивается в водной фазе. Так что консервант с липофильными свойствами, включенный в типичные для использования условия, не будет эффективным, поскольку его количества в водной фазе будет недостаточно, хотя некоторое распределение между фазами все-таки будет происходить. При этом увеличение общего количества такого консерванта приведет к неприемлемо высокому уровню консерванта в липидном слое, что вызывает по меньшей мере проблемы токсичности.

С другой стороны, добавление консерванта с гидрофильными характеристиками, каким является материал, также вызывает определенные проблемы. Добавление ионного материала к эмульсии масла в воде сказывается на дестабилизации эмульсии. При высокой ионной нагрузке (какой является концентрация ионного материала) может измениться стабилизирующий электрический заряд (Зета потенциал) на масляных капельках. Такое изменение электрического заряда повышает вероятность столкновения капелек и усиливает физическую нестабильность эмульсии.

Мы исследовали возможность добавления множества антимикробных агентов к эмульсии масла в воде. Такой агент не должен оказывать заметного пагубного воздействия на физическую и химическую стабильность эмульсии. Кроме того, такой агент должен обеспечивать искомую антимикробную активность.

Было обнаружено множество потенциально пригодных средств, которые вызывают нестабильность эмульсии. Другие средства оказались не способными обеспечить нужный уровень антимикробной активности. Кроме того, мы искали агент, который бы обеспечивал такой уровень активности при минимально возможной его концентрации, который сводил бы к минимуму как риск физической нестабильности, так и возможные проблемы, связанные с безопасностью препарата.

В результате значительных усилий, связанных с рассмотрением таких известных консервантов, как ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, бензиловый спирт, хлорбутанол, хлоркрезол и фенол, и при изучении эффекта других консервантов, таких как метабисульфит натрия, сульфит натрия, метилгидроксибензоат натрия и пропилгидроксибензоат натрия, мы не смогли найти такой консервант, который отвечал бы нашим требованиям. Затем мы исследовали возможность применения других средств, которые также могли бы обладать нужными для нас характеристиками. Неожиданно мы обнаружили, что эдетат, который не входит в число антимикробных агентов широкого спектра действия, представляет собой единственный агент, отвечающий нашим критериям. Как указывалось ранее, эдетат в виде натриевой соли упоминался в нашем Патенте Великобритании 1472793 в качестве возможного соединения, связывающего ион металла в хелатный комплекс. Эдетат натрия включен в две композиции из многочисленных примеров, приведенных в Патенте.

В соответствии с вышесказанным, настоящее изобретение относится к стерильной фармацевтической композиции, предназначенной для парентерального введения, которая включает эмульсию масла в воде, в которой пропофол, растворенный в несмешивающемся с водой растворителе, эмульгирован водой и стабилизирован с помощью поверхностно-активного вещества, и которая дополнительно включает такое количество эдетата натрия, которое предупреждает значительный рост микроорганизмов по меньшей мере в течение 24 часов (в случае добавочного наружного загрязнения).

Термин эмульсия масла в воде в контексте настоящего изобретения означает отчетливую двухфазную систему, находящуюся в состоянии равновесия, и которая при воздействии на нее проявляет в целом кинетическую стабильность и термодинамическую нестабильность. Она является полной противоположностью мицеллярной композиции, в частности, той, что включает в состав Хемофор EL, которая термодинамически стабильна.

Термин "эдетат" в контексте настоящего описания означает этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и ее производные, например динатриевое производное, известное как динатрий-эдетат. В целом, подходящими эдетатами по настоящему изобретению являются те соли, которые обладают меньшей аффинностью к ЭДТА, чем кальций. Специфические производные, пригодные для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают тринатрий-эдетат, тетранатрий-эдетат и динатрий-кальций-эдетат. Природа конкретного эдетата не имеет определяющего значения, при условии, что он выполняет функцию предупреждения значительного роста микроорганизмов по меньшей мере в течение 24 часов в случае добавочной наружной контаминации (т.е. происходит не более чем 10-кратное увеличение исходного низкого уровня наружной контаминации, такое как 10-10³ колоний-образующих единиц при температурах в диапазоне от 20 до 25^oC. Как будет видно из данных экспериментального раздела, эдетат натрий-кальция обладает рядом преимуществ над другими добавками, но динатрий-эдетат является в этом роде исключительным. В соответствии с этим, наиболее предпочтительным эдетатом является динатрий-эдетат.

Типично эдетат будет приведен в композициях настоящего изобретения в молярной концентрации (в расчете на свободную кислоту ЭДТА) в диапазоне от 3·10^-5 до 9·10^-4. Предпочтительно, эдетат присутствует в диапазоне от 3 · 10^-5 до 7,5 · 10^-4, например, в диапазоне от 5 · 10^-5 до 5 · 10^-4, более предпочтительно в диапазоне от 1,5 · 10^-4 до 3,0 · 10^-4 и наиболее предпочтительно около 1,5 · 10^-4.

В типичном случае композиция настоящего изобретения включает от 0,1 до 5 вес. % пропофола. Предпочтительно композиция включает от 1 до 2 вес.% пропофола, в частности, около 1% или 2%.

В другом аспекте изобретения пропофол эмульгируют один с водой в присутствии поверхностно-активного вещества. Предпочтительно, чтобы пропофол до эмульгирования был растворен в растворителе, несмешивающемся с водой.

В приемлемом варианте несмешивающийся с водой растворитель присутствует в количестве, составляющем до 30 вес.% от композиции, в более приемлемом случае - 5-25%, предпочтительно 10-20% и в особенности около 10%.

В композициях настоящего изобретения может быть использован широкий перечень несмешивающихся с водой растворителей. В типичном случае несмешивающийся с водой растворитель представляет собой растительное масло, например соевое, сафлоровое, хлопковое, кукурузное, подсолнечное, арахисовое, касторовое или оливковое масла. Альтернативно, несмешивающийся с водой растворитель может быть эфиром или жирной кислотой с целью средней или большой длины, например моно-, ди- или триглицерид; или представлять собой химически модифицированный материал, такой как этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, глицериновый эфир или полиоксигидрогенизированное касторовое масло. В другом альтернативном варианте несмешивающийся с водой растворитель может представлять собой жир морских животных, например жир печени трески или другой рыбий жир. Подходящие растворители включают также фракционированное масло, например фракционированное кокосовое масло, или модифицированное соевое масло. Кроме того, композиции настоящего изобретения могут включать смесь двух или более вышеупомянутых несмешивающихся с водой растворителей.

Пропофол, один или растворенный в несмешивающемся с водой растворителе, эмульгируют с помощью поверхностно-активного вещества. Подходящие поверхностно-активные вещества включают синтетические неионные поверхностно-активные вещества, например этоксилированные простые и сложные эфиры и полипропилен-полиэтилен блокирующие сополимеры, а также фосфатиды, например натуральные фосфатиды, такие как фосфатиды яйца и сои, и модифицированные или искусственно приготовленные фосфатиды (например, полученные при физическом фракционировании и/или при хроматографировании) или их смеси. Предпочтительными поверхностно-активными агентами являются яичные и соевые фосфатиды.

Композиции настоящего изобретения готовят соответствующим образом, так чтобы они имели физиологически нейтральный pH, типично в диапазоне от 6,0 до 8,5 и, если необходимо, доводят до нужного значения с помощью щелочи, такой как гидроксид натрия.

Композиция настоящего изобретения может быть изготовлена изотонической относительно крови за счет включения подходящего тонизирующего модификатора, например глицерина.

Композиции настоящего изобретения представляют собой в типичном случае стерильные водные формы и готовятся они с применением имеющихся стандартных технологий, включающих, например, асептическую технику производства или конечную стерилизацию автоклавированием.

Композиции настоящего изобретения могут использоваться в качестве анестетиков, в частности для оказания седативного эффекта, для вводного наркоза и для поддержания общего наркоза. Соответственно этому, в другом аспекте настоящее изобретение относится к методу проведения наркоза (включая седативный эффект, вводный наркоз и поддержание общего наркоза) у теплокровных животных, в том числе у людей, который включает парентеральное введение стерильной водной фармацевтической композиции, включающей эмульсию масла в воде, в которой пропофол, либо сам по себе, либо в несмешивающемся с водой растворителе, эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и которая также включает эффективное количество эдетата.

Информацию об уровнях дозирования пропофола для создания общего наркоза, как при вводном наркозе (например, около 2,0-2,5 мг/кг для взрослых), так и для его поддержания (например, около 4-12 мг/кг/час), а также для оказания седативного эффекта (например, около 0,3-4,5 мг/кг/час) можно почерпнуть из соответствующей литературы по пропофолу. Кроме того, анестезиолог и/или терапевт, в соответствии с обычной имеющейся практикой, может модифицировать такую дозу для достижения желаемого эффекта в случае каждого отдельного пациента.

Те преимущества применения пропофола, которые были отмечены выше для композиций пропофола, включающих эдетат, относятся также к внутривенным жировым эмульсиям, которые в типичном случае вводят пациентам, при наличии необходимости, в течение периодов времени в день или более. Внутривенные жировые эмульсии (известные также как парентеральные питательные эмульсии) вводятся, обычно методом вливаний, пациентам, у которых имеется потребность в потреблении дополнительных калорий, а адекватное питание нежелательно или невозможно. Внутривенные жировые эмульсии в типичном случае применяют для поддержания позитивного азотистого баланса и обеспечивают адекватный источник энергии (т.е. в виде жира), витаминов и микроэлементов. Такие эмульсии в типичном случае используют в отделениях интенсивной терапии, хотя они могут найти применение также в других больницах и в домашних условиях. Примеры таких внутривенных жировых эмульсий включают Интралипид (продаваемый фирмой Фармация), Липофундин (Браун) и Травамульсион (Бакстер). Интралипид, Липофундин и Травамульсион - все являются торговыми наименованиями.

Соответственно этому, в другом аспекте настоящее изобретение относится к внутривенной жировой эмульсии, которая включает эдетат в количестве, достаточном для предупреждения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 часов. В частности, настоящее изобретение относится к стерильной водной композиции, пригодной для парентерального введения, которая включает эмульсию масла в воде, в которой несмешивающийся с водой растворитель эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и которая также включает эдетат в количестве, достаточном для предупреждения роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 часов.

Кроме того, было высказано предположение о том, что различные лекарственные средства могут вводиться в виде эмульсий масла в воде, см., например, Патент США 4168308. Соответственно этому, еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к стерильной водной композиции для парентерального введения, которая включает эмульсию масла в воде, содержащую терапевтическое или фармацевтическое средство, при этом указанное средство, либо само по себе, либо будучи растворенным в несмешивающемся с водой растворителе, эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества, при этом указанная композиция также включает эдетат в количестве, достаточном для предупреждения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 часов.

Подходящими терапевтическими или фармацевтическими средствами являются такие, которые можно вводить парентерально в виде эмульсии масла в воде. В типичном случае такие соединения относятся к липофильным соединениям и могут представлять собой, например, противогрибковые средства, анестетики, антибактериальные средства, противораковые агенты, противорвотные средства, средства, действующие на центральную нервную систему, такие как диазепам, стероиды, барбитураты и витаминные препараты. В частности, настоящее изобретение относится к таким эмульсиям масла в воде, которые в типичном случае вводят пациентам, при наличии в этом необходимости, в течение дня или более.

Приведенные в описании данные относятся к типичным и предпочтительным композициям пропофола по настоящему изобретению и к препаратам, применяемым mutatis mutandis в виде внутривенных жировых эмульсий и эмульсий масла в воде, содержащих терапевтическое или фармацевтическое средство.

Экспериментальный раздел Количества - % (по весу) Пропофол - 1,0 Соевое масло - 10,0 Фосфатид яйца - 1,2 Глицерин - 2,25 Динатрий-эдетат, дигидрат - 0,0055 (Эквивалентный динатрий-эдетату - 0,005) Гидроксид натрия - q.s Вода для инъекций - До 100
Получение:
Все стадии в процессе получения проводят в атмосфере азота и все весовые значения относятся к весу в конечном объеме.

Стерильную водную эмульсию масла в воде для парентерального введения готовят следующим образом:
1. Водную фазу получают из глицерина (2,25 вес.%), динатрий-эдетата, дигидрата (0,0055 вес.%), гидроксида натрия (в типичном случае 60 мг) и воды для инъекций. Эту смесь перемешивают и переносят в условия с температурой около 65^oC.

2. Водную фазу пропускают через фильтр для удаления частиц и переносят в смеситель.

3. Параллельно в резервуаре готовят масляную фазу из соевого масла (10,0 вес. %), пропофола (1,0 вес.%) и фосфатида яйца (1,2 вес.%). Смесь перемешивают при температуре около 75^oC до полного растворения всех ингредиентов.

4. Смесь пропускают через фильтр для удаления частиц и добавляют ее к водной фазе с применением стационарного миксера.

5. Содержимое чана для смешения перемешивают и выдерживают при температуре около 65^oC. Затем смесь запускают в систему, включающую гомогенизатор высокого давления и охладитель (теплообменная система), где она циркулирует до достижения нужного размера глобул (средний размер глобул должен составлять около 250 нанометров).

6. Полученную эмульсию масла в воде охлаждают и переносят в резервуар, из которого осуществляют заполнение соответствующих емкостей.

7. Затем эмульсию фильтруют, заполняют ею в атмосфере азота контейнеры и автоклавируют.

Готовая профильтрованная эмульсия может быть введена в контейнеры различного объема, например в ампулы (20 мл), флаконы (50 мл и 100 мл) и шприцы-тюбики.

Эмульсия масла в воде, содержащая 2 вес.% пропофола, готовится аналогично с использованием следующих количеств ингредиентов (см. табл. 1).

Эмульсии масла в воде, содержащие 1 вес.% пропофола, могут быть получены аналогичным способом с использованием следующих количеств ингредиентов (см. табл. 2).

Биологическая активность
Приготовленные композиции вводят парентерально животным в группах, включающих по 10 мышей самцов (18-22 г) в дозе от 5-40 мг/кг. Отмечают наличие седативного эффекта и анестезии в зависимости от дозы.

Микробиологическая активность (сравнительная)
Были приготовлены композиции, содержащие различные добавки, при внесении концентрированного водного раствора добавок к коммерчески доступному препарату пропофола в форме масла в воде (1%) (Диприван: Патентованное название фирмы Зенека Лтд.). Значение pH указанных композиций составляло около 7,5.

К исследуемым композициям добавляют бульонные культуры четырех стандартных тест-организмов (в соответствии с Фармакопеей США) для определения эффективности консерванта в количестве около 200 колоний-образующих единиц на мл. Исследуемые композиции инкубируют при 30^oC и через 24 и 48 часов определяют количество жизнеспособных организмов (см. табл. 3, 4, 5, 6, 7).

Микробиологическая активность (дополнительные сравнительные результаты)
Промытые суспензии четырех стандартных тест-организмов (в соответствии с Фармакопеей США) для определения эффективности консерванта добавляют к исследуемым композициям в количестве около 100 колоний-образующих единиц на мл. Исследуемые композиции инкубируют при 25^oC и через 24 и 48 часов с двойным повтором определяют количество жизнеспособных организмов; приводятся оба полученных в повторах результата (см. табл. 8, 9).

Вышеприведенную композицию (табл. 8, 9) оценивают с применением других релевантных организмов.

Аналогичным способом были получены микробиологические данные для соответствующей композиции, содержащей 2% пропофола (см. табл. 10, 11).

Вышеприведенную композицию (табл. 10, 11) оценивают с применением других релевантных организмов.

Указанные выше тест-организмы представляют собой Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 и Candida albicans ATCC 10231.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к стерильной фармацевтической композиции, включающей эмульсию масла в воде, в которой пропофол, растворенный в несмешивающемся с водой растворителе, эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и которая включает также эдетат в количестве, достаточном для предупреждения не более чем 10-кратного увеличения роста каждого из указанных микроорганизмов: Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 и Candida albicans ATCC 10231 в течение по меньшей мере 24 часов, по данным теста, в котором промытую суспензию каждого упомянутого организма добавляют к отдельной аликвоте исследуемой композиции в количестве около 50 колоний-образующих единиц на мл, при температуре в диапазоне от 20 до 25^oC, инкубируют упомянутые аликвоты при температуре 20-25^oC и затем через 24 часа определяют количество жизнеспособных организмов.

Формула изобретения

1. Стерильная фармацевтическая композиция для парентерального введения, отличающаяся тем, что включает эмульсию масла в воде, в которой пропофол, растворенный в несмешивающемся с водой растворителе, эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и которая дополнительно включает эдетат в количестве, достаточном для предупреждения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 ч после добавочной наружной контаминации.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что включает эмульсию масла в воде, в которой пропофол, растворенный в несмешивающемся с водой растворителе, эмульгируют с водой, стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и которая дополнительно включает эдетат в количестве, достаточном для предупреждения не более чем 10-кратного увеличения роста каждого из приведенных микроорганизмов Staphylococcus aureus АТСС 6538, Escherichia coli АТСС 8739, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027 и Candida АТСС 10231 в течение по меньшей мере 24 ч, по данным теста, в котором промытые суспензии каждого из упомянутых организмов добавляют к отдельной аликвоте упомянутой композиции в количестве примерно 50 колонийобразующих единиц на мл при температуре в диапазоне 20 - 25^oC и инкубируют упомянутые аликвоты при 20 - 25^oC и через 24 ч определяют количество жизнеспособных микроорганизмов.

3. Стерильная фармацевтическая композиция для парентерального введения, отличающаяся тем, что включает эмульсию масла в воде, в которой пропофол, растворенный в несмешивающемся с водой растворителе, эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и которая дополнительно включает эдетат, при этом количество эдетата, выраженное в молярной концентрации, находится в диапазоне 3·10^-5 - 9·10^-4.

4. Стерильная фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что количество эдетата, выраженное в молярной концентрации, находится в диапазоне 1,5^-4·10^-4 - 3,0^-4·10^-4.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что количество эдетата представляет собой молярную концентрацию около 1,5·10^-4.

6. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 5, отличающаяся тем, что источником эдетата является динатрий-эдетат.

7. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 6, отличающаяся тем, что несмешивающийся с водой растворитель представляет собой растительное масла или сложный эфир жирной кислоты.

8. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 7, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой натуральный фосфатид.

9. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 8, отличающаяся тем, что имеет значение pH 6,0 - 8,5.

10. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 9 в виде эмульсии масла в воде, отличающаяся тем, что включает вес.%:
Пропофол - 1,0
Соевое масла - 10,0
Фосфатид яйца - 1,2
Глицерин - 2,25
Динатрий-эдетет - 0,005
Гидроксид натрия - q.s
Вода - Остальное
11. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 9 в виде эмульсии масла в воде, отличающаяся тем, что включает, вес.%:
Пропофол - 2,0
Соевое масла - 10,0
Фосфатид яйца - 1,2
Глицерин - 2,25
Динатрий-эдетат - 0,005
Гидроксид натрия - q.s
Вода - Остальное
12. Способ ограничения возможности микробного роста в стерильной фармацевтической композиции для парентерального введения, отличающийся тем, что включает использование эдетата в виде эмульсии масла в воде, в которой пропофол, растворенный в несмешивающемся с водой растворителе, эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и в которой количества эдетата достаточно для предупреждения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 ч после добавочной наружной контаминации.

13. Способ ограничения возможности микробного роста в стерильной фармацевтической композиции для парентерального введения, отличающийся тем, что включает использование эдетата в виде эмульсии масла в воде, в которой пропофол, растворенный в несмешивающемся с водой растворителе, эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и в которой количество эдетата выражается молярной концентрацией в диапазоне 3·10^-5 - 9·10^-4.

14. Стерильная фармацевтическая композиция для парентерального введения, отличающаяся тем, что включает эмульсию масла в воде, в которой пропофол эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и которая дополнительно включает эдетат в количестве, достаточном для предупреждения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 ч после добавочной наружной контаминации.

15. Способ оптимизации времени введения и/или временит между сменами наборов для введения, предназначенных для пропофола в виде эмульсии масла в воде, отличающийся тем, что в упомянутую эмульсию вводят эдетат в количестве, достаточном для предупреждения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 ч после добавочной наружной контаминации.

16. Стерильная водная композиция для парентерального введения, отличающаяся тем, что включает эмульсию масла в воде, которую эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и которая дополнительно включает эдетат в количестве, достаточном для предупреждения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 ч после добавочной наружной контаминации.

17. Стерильная водная композиция для парентерального введения, отличающаяся тем, что включает эмульсию масла в воде, которую эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и которая дополнительно включает эдетат, при этом количество эдетата выражается молярной концентрацией в диапазоне 3·10^-5 - 9·10^-4.

18. Стерильная фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает эмульсию масла в воде, содержащую терапевтическое или фармацевтическое средство, и в которой упомянутое средство само по себе или будучи растворенным в несмешивающемся с водой растворителе эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и которая дополнительно включает эдетат в количестве, достаточном для предупреждения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 ч после добавочной наружной контаминации.

19. Стерильная фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает эмульсию масла в воде, содержащую терапевтическое или фармацевтическое средство, и в которой упомянутое средство само по себе или будучи растворенным в несмешивающемся с водой растворителе эмульгируют с водой и стабилизируют с помощью поверхностно-активного вещества и которая дополнительно включает эдетат, при этом количество эдетата выражается молярной концентрацией в диапазоне 3·10^-5 - 9·10^-4.

20. Способ осуществления анестезии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества стерильной фармацевтической композиции по пп.1 - 11.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9

PC4A - Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:
Синджента Лимитед (GB)

(73) Патентообладатель:
АстраЗенека ЮКей Лимитед (GB)

Договор № РД0002548 зарегистрирован 04.10.2005

Извещение опубликовано: 20.12.2005        БИ: 35/2005

---