Тригидрат 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7- диокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ил (2r,3s)-3-бензоиламино-2- окси-3-фенилпропионат и способ его получения
Описывается способ получения нового соединения - тригидрата 4,10-диацетокси-2
-бензоилокси-5
, 20-эпокси-1,7-диокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ил (2R, 3S)-3-бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата, отличающийся тем, что осуществляют кристаллизацию 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7-диокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ил (2R, 3S)-3-бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата в смеси воды и алифатического спирта, содержащего от 1 до 3 атомов углерода, с последующим высушиванием полученного продукта при пониженном давлении и выдерживанием при относительной влажности выше 20%. Описывается также само новое соединение. Оно обладает противораковыми и противолейкемическими свойствами. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 ил.
Настоящее изобретение относится к способу получения тригидрата 4,10-диацетокси-2 -бензоилокси-5 ,20-эпокси 1,7 -диокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (2R,3S)-3- бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата.
-бензоилокси-5 ,20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (2R,3S)-3-бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионат (или паклитаксель) обладает противораковыми и противолейкемическими свойствами. 4,10-диацетокси-2 -бензоилокси-5 ,20-эпокси-1,7 - диокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (2R,3S)-3- бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионат может быть выделен из коры тиса, либо из баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III в соответствии со способами, описанными в европейских заявках на патент EP 0336840 и EP 0400971 или в международной заявке PCT WO 94/07878. Было отмечено, что тригидрат 4,10-диацетокси-2 - бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (2R,3S)-3-бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата имеет значительно более высокую стабильность, нежели безводные продукты. В соответствии с изобретением, тригидрат 4,10-диацетокси-2 бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 диокси-9- оксо-такс-11-ен-13 -ил (2R,3S)-3-бензоиламино-2-окси- 3-фенилпропината может быть получен путем кристаллизации 4,10-диацетокси-2 -бензоил-окси-5 , 20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо- такс-11-ен-13 -ил (2R, 3S)-3-бензоил-амино-2-окси-3- фенилпропионата в смеси воды и алифатического спирта, содержащего от 1 до 3 атомов углерода, с последующим высушиванием полученного продукта под пониженным давлением и выдерживанием при относительной влажности выше 20% при температуре около 25oC. Для осуществления способа по изобретению, предпочтительно, проводят следующие стадии: -4,10-диацетокси-2 -бензоил-окси-5 ,20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (2R, 3S)-3- бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионат растворяют или суспендируют в алифатическом спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода, - промывают раствор или суспензию в воде, содержащей, при необходимости, неорганическое основание, такое как водородсодержащий карбонат натрия, - отделяют полученные кристаллы, затем - высушивают их при пониженном давлении, затем - при необходимости, выдерживают на воздухе при относительной влажности выше 20% и при температуре около 25oC. Как правило, 4,10-диацетокси-2 -бензоилокси-5 ,20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (2R,3S)-3-бензоил-амино-2-окси-3-фенилпропионат растворяют в избытке алифатического спирта, предпочтительно метаноле. Предпочтительно, содержание спирта составляет от 6 до 12 вес. частей по отношению к используемому 4,10-диацетокси- 2 -бензоилокси-5 ,20-эпокси-1,7 -диокси- 9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (2R,3S)-3-бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионату. Как правило, воду добавляют таким образом, чтобы весовое соотношение вода/спирт составляло от 3/1 до 1/3. Добавляемая вода может содержать до 10% (вес. /об.) неорганического основания, такого как водородсодержащий карбонат натрия, так чтобы pH реакционной смеси была равна или выше 7, предпочтительно от 7 до 8, до отделения кристаллов. Кристаллизующийся тригидрат 4,10-диацетокси-2 -бензоилокси-5 ,20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо-такс-11-ен- 13 -ил (2R,3S)-3-бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата отделяют, предпочтительно, фильтрованием или центрифугированием, затем высушивают. Сушка осуществляется при пониженном давлении от 1 до 7 кПа, при температуре около 40oC, полученный продукт, при необходимости, выдерживают на воздухе при относительной влажности выше 20% и при температуре от 0o до 60oC, предпочтительно около 25oC. Для осуществления способа кристаллизация может быть проведена, предпочтительно, в присутствии аскорбиновой кислоты, которую добавляют при растворении или суспендировании 4,10-диацетокси- 2 -бензоилокси-5 ,20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо-такс- 11-ен-13 -ил (2R,3S)-3- бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата в спирте. Можно использовать до 1 вес.% аскорбиновой кислоты. Тригидрат 4,10-диацетокси-2 -бензоилокси-5 ,20-эпокси- 1,7 -диокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (2R,3S)-3- бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата был исследован путем дифференциального термогравиметрического и калориметрического анализа и дифракцией рентгеновского излучения. Термогравиметрический анализ показывает потерю массы около 6% при температуре от 25 до 140oC, что соответствует трем молекулам воды на молекулу 4,10-диацетокси-2 бензоилокси- 5 ,20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо-такс-11-ен- 13 -ил (2R,3S)-3-бензоиламино-2-окси-5-фенилпропионата. Для осуществления способа по изобретению, при использовании полисинтетического паклитакселя, полученного по способам, описанным, например, в европейских патентах EP 0336840 и EP 0440971 или в международной заявке PC WO 94/07828, которые ведут к получению в качестве промежуточного соединения паклитакселя, гидроксигруппы которых защищены, можно работать непосредственно с раствором или суспензией 4,10- диацетокси-2 бензоилокси-5 ,20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо- такс-11-ен-13 -ил (2R,3S)-3-бензоиламино-2-окси-3- фенилпропионата, полученного после удаления защитных групп гидроксигрупп цикла таксана и боковой цепи. Например, в условиях, описанных в международной заявке PCT WO 94/07878, получают в качестве промежуточного соединения 4,10- диацетокси-2 бензоилокси-5 ,20-эпокси-1-окси- 7 -триэтилсилилокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (4S,5R)-3-бензоил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил- 1,3-оксазолидин-5-карбоксилат, защитные группы которых могут быть удалены с помощью трифторуксусной кислоты в метаноле. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Пример 1 В реактор в темноте вводят 5,014 г 4,10- диацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси- 7 триэтилсилилокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (4S, 5R)-3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин- 5-карбоксилата с содержанием 98 вес. % (4,52 ммоль) и 5 см3 метанола. В перемешанную белую суспензию быстро добавляют 7 см3 трифторуксусной кислоты. Температуру повышают до приблизительно 35oC. После охлаждения до температуры приблизительно 5oC добавляют 110 см3 6%-ого водного раствора гидрогенкарбоната натрия (вес. /об. ), pH равно 7. Кристаллы отделяют фильтрованием на фриттированном стекле и промывают 4 раза в 15 см3 смеси метанол-вода (30-70 объемных частей). После высушивания при пониженном давлении при температуре 35oC получают 3,676 г 4,10-диацетокси-2 -бензоилокси-5 ,20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (2R,3S)-3-бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата с весовым содержанием 93,1% и содержанием воды приблизительно 4,8%. Характеристика полученного продукта представлена в виде диаграммы порошка в рентгеновских лучах (фиг. 1). Выход чистого продукта составляет 89,3% по отношению к используемому сложному эфиру. Выдержанный при относительной влажности выше 20% продукт стабилизируется при содержании воды около 6%. На диаграмме DPRX (порошковая диаграмма дифракции рентгеновского излучения), представленной на фиг. 2, показано, что полученный таким образом продукт представлен в виде тригидрата (теоретически содержание воды в тригидрате 4,10-диацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил (2R,3S)-3-бензоиламино-2- окси-3-фенилпропионата составляет 5,95%). Т.пл. 220oC. Порошковая диаграмма дифракции - рентгеновского излучения получена с помощью прибора Philips PW 1700
с кобальтовой антикатодной трубкой 
угол первоначальной развертки 5o 2-0, конечной развертки 40o 2-0, с шагом 0,02o 2-0 из расчета 1 с на шаг и с использованием кремниевой фильтровальной пластинки. Пример 2 В реактор в темноте помещают 3,006 г 4,10- диацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1-окси-7 -триэтилсилилокси-9-оксо-такс-11-ен-13 ил (4S, 5R)-3-бензоил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата с весовым содержанием 98% (2,70 ммоль) и 30 см3 метанола. В перемешанную белую суспензию добавляют 6,3 см3 99%-ой трифторуксусной кислоты. После охлаждения до температуры приблизительно 5oC добавляют в течение 15 минут 7,5 см3 деминерализованной воды. Кристаллы отделяют фильтрованием на фриттированном стекле и промывают 3 раза в 5 см3 смеси метанол-вода (80-20 объемных частей) при 5oC. После высушивания при пониженном давлении при температуре 35oC получают 1,989 г 97,8%-ого 4,10-диацетокси-2 -бензоилокси- 5 ,20-эпокси-1,7 -диокси-9-оксо-такс-11-ен- 13 ил (2R,3S)-3-бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата с содержанием воды приблизительно 6,8%. Выход составляет 84,3% по отношению к используемому сложному эфиру.Формула изобретения
1. Способ получения тригидрата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7-диокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ил (2R, 3S)-3-бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата, отличающийся тем, что осуществляют кристаллизацию 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7-диокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ил(2R, 3S)-3-бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата в смеси воды и алифатического спирта, содержащего от 1 до 3 атомов углерода, с последующим высушиванием полученного продукта при пониженном давлении и выдерживанием при относительной влажности выше 20%. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что весовое соотношение вода/спирт составляет от 3/1 до 1/3. 3. Способ по одному из п.1 или 2, отличающийся тем, что спирт является метанолом. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что высушивание осуществляется при температуре около 40oC при пониженном давлении, а полученный продукт стабилизируется при 6% воды при относительной влажности воздуха выше 20%. 5. Тригидрат 4,10-диацетокси-2-бензоил-окси-5, 20-эпокси-1,7-диокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ил (2R, 3S)-3-бензоиламино-2-окси-3-фенилпропионата.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым таксоидам общей формулы (I) в которой Ra означает атом водорода или гидроксильный радикал, алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода, ацилокси-радикал с 1-4 атомами углерода или алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; Rb означает атом водорода; или Ra и Rb вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют кетонную функцию; Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II) в которой R1 означает бензоильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода или трифторметила; теноил или фуроил, или радикал R2-O-CO-, в котором R2 означает: - алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, алкинильный радикал с 3-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода, бициклоалкильный радикал с 7-10 атомами углерода, причем эти радикалы, каждый, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильного радикала, алкоксильного радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино-радикала, морфолино-радикала, пиперазин-1-ильного радикала (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного радикала с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4-6 атомами углерода, фенильного радикала (возможно замещенного одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода), циано-радикала, карбоксила или алкоксикарбонила, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; - фенильный или -, или -нафтильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода; или гетероциклический ароматический пятичленный радикал, выбираемый предпочтительно из фурильного и тиенильного радикалов; - или насыщенный гетероциклильный радикал с 4-6 атомами углерода, возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода; R3 означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, фенильный или -, или -нафтильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, алкоксильных, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильного, гидроксиалкильного, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано-, нитро- и трифторметильного радикалов; или ароматический пятичленный гетероцикл, содержащий один или несколько, одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых среди атомов азота, кислорода или серы, и ,возможно, замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, арильных, амино-, алкиламино- диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, ацильного, арилкарбонильного, карбоксильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного или алкоксикарбонильного радикалов, при условии, что в заместителях фенильного, -, или -нафтильного и гетероциклических ароматических радикалов алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-4 атома углерода; алкенильные и алкинильные радикалы содержат 2-8 атомов углерода, а арильные радикалы представляют собой фенильные или -, или -нафтильные радикалы; и R4 означает: - линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода или бициклоалкильный радикал с 7-11 атомами углерода, причем каждый из этих радикалов может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильного радикала, алкоксильного радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино-радикала, морфолино-радикала, пиперазин-1-ильного радикала (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного радикала с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4-6 атомами углерода, возможно замещенного фенильного радикала, циано-радикала, карбоксила или алкоксикарбонила, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; - или арильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, алкоксильных, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильного, гидроксиалкильного, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано-, нитро-, азидо-, трифторметильного или трифторметокси-радикалов; - или насыщенный или ненасыщенный 4-6-членный гетероциклильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода; и R5 означает линейный или разветвленный алкильный радикал в 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода или бициклоалкильный радикал с 7-11 атомами углерода, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильного радикала, алкоксильного радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино-радикала, морфолино-радикала, пиперазин-1-ильного радикала (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циалоалкильного радикала с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4-6 атомами углерода, возможно замещенного фенильного радикала, циано-радикала, карбоксила или алкоксикарбонила, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; при условии, что циклоалкильные, циклоалкенильные или бициклоалкильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода
Изобретение относится к новым таксоидам общей формулы I, в которой R обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы II, где R1 обозначает бензоильный радикал или радикал R2-O-СО-, в котором R2 обозначает алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, R3 обозначает фенильный радикал
Изобретение относится к новым таксанам, обладающим сильной противоопухолевой активностью, предшественникам этих соединений, композициям, включающим эти соединения, и способам синтеза этих соединений и способам лечения опухолей путем применения этих новых соединений
Изобретение относится к новым промежуточным продуктам для полусинтеза таксанов и способам их получения
Изобретение относится к новым производным 10-деацетил-14-гидроксибаккатина III формулы 1, где Х представляет группу >C=S, >C=NH или >S=O; OR1, который может быть или ориентированным, представляет гидрокси, алкилсилилокси (предпочтительно триэтилсилилокси, О-TES); R2 представляет или ориентированную гидрокси группу или Troc группу (Troc= Cl3CCH2COO-), или с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кетогруппу; R3 представляет изосериновый остаток формулы 2; R4 является линейной или разветвленной алкильной или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода; R5 является алкильной, имеющей 1 - 5 атомов углерода или трет-бутоксигруппой
Изобретение относится к производным 7- (алкоксикарбонилокси--замещенных) -10-гидрокси-таксанов следующей формулы 3b: в которой R1, R2, R4, R5, R6 и R14 определены выше
Производные таксана // 2188198
Изобретение относится к химии, в частности к фармакологической химии, и может быть использовано для производства противоопухолевого препарата
Изобретение относится к новому способу получения паклитакселя - противоопухолевому агенту и промежуточным продуктам для его частичного синтеза: соединению формулы (II) где А представляет собой группу R1 - группа защиты гидроксила или атом водорода и R2 - атом водорода, и соединению формулы (III) где каждая из групп R4 и R5 - арил, и каждая из групп R6 и R7 - галоидированный метил
Изобретение относится к новому способу получения таксола, его аналогов и их промежуточных соединений, включающий стадии защиты гидроксигруппы в С-7 положении 9-дигидро-13-деацетилбаккатина III подходящей защитной группой; окисления гидроксигруппы в положении С-9; и присоединения подходящей боковой цепи в положение С-13
