Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы. Предложено проводить жировую химиоэмболизацию поджелудочной железы на фоне применения сандостатина, с использованием 1/5-1/3 разовой дозы химиопрепарата при введении его в артерии, питающие опухоль, с редукцией их кровотока дистальнее места введения химиопрепарата. Способ позволяет снизить общее токсическое действие химиопрепарата и улучшить качество жизни больных. 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей.

Рак поджелудочной железы (РПЖ) является заболеванием, имеющим крайне неблагоприятный прогноз. На момент установления диагноза 75-85% больных РПЖ имеют нерезектабельные опухоли. Пятилетняя выживаемость составляет 0,4 - 3,0% и наблюдается только у пациентов, диаметр опухоли у которых не превышает 2 см. Продолжительность жизни радикально оперированных больных находится в пределах от 6 до 23 мес. Больные с местно-распространенной, нерезектабельной опухолью живут 6 - 8 месяцев, после появления желтухи - 3 - 6 мес, после появления отдаленных метастазов - 2 мес. Прогрессирование заболевания, как правило, сопровождается нарастанием боли и при локализации опухоли в головке поджелудочной железы (ПЖ) - дуоденальной и желчной обструкцией.

Низкая эффективность хирургического лечения, а в большинстве случаев его невозможность побуждает к поиску новых способов продления жизни таким больным и улучшения ее качества.

Известны способы системной химиотерапии РПЖ. Однако, порог чувствительности большинства химиопрепаратов остается довольно высоким, что не позволяет достичь при таком введении терапевтической концентрации препарата в ткани опухоли.

Наиболее часто для лечения рака поджелудочной железы используется химиолучевая терапия. Проведенные рандомизированные исследования показали достоверные различия между результатами комбинированной терапии и изолированным применением каждого из компонентов. Так, химиолучевая терапия в комбинации 60 Гр 5- фторурацил оказывается наиболее эффективной схемой и дает возможность средней выживаемости от 4,8 до 10,5 мес. [1]. Вместе с тем, химиолучевая терапия не уменьшает вероятности метастатического поражения печени.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения РПЖ путем селективного введения химиопрепарата в артериальные сосуды, непосредственно питающие опухоль. Внутриартериальная селективная химиотерапия при РПЖ используется с 1983 г. [2]. Однако результаты ее сопоставимы с химиолучевой терапией, а иногда оказываются даже несколько хуже [1], это можно объяснить тем, что, во-первых, кровоснабжение поджелудочной железы осуществляется из множественных источников, а именно, из ветвей от общей печеночной, гастродуоденальной, верхней мезентериальной и селезеночной артерий, которые широко анастомозируют между собой. Во-вторых, опухоль поджелудочной железы характеризуется относительно бедным кровоснабжением : кровоток в нормальной ткани составляет 87 мл/мин/100 г, тогда как в ее опухоли - 45 мл/мин/100 г [3]. В результате этих особенностей химиопрепарат быстро уходит из региона опухоли. Увеличение же продолжительности сеанса химиотерапии с помощью инфузомата ограничено 5 сут - предельно допустимым сроком нахождения в кровяном русле больного чрескожно введенного артериального катетера. Пролонгирование воздействия высоких концентраций препаратов за счет частых сеансов регионарной химиотерапии неизбежно ведет к увеличению суммарной дозы химиопрепарата и общетоксического эффекта и, как следствие, к ухудшению качества жизни.

Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении общего токсического действия химиопрепаратов и, соответственно, улучшении качества жизни больных. Этот результат достигается регионарной химиотерапией, при которой, согласно изобретению химиопрепарат вводят в рентгеноконтрастном масле в количестве 1/5 - 1/3 его разовой дозы в артерии, питающие опухоль, предварительно редуцируя кровоток в них дистальнее места введения химиопрепарата, непосредственно перед введением его в те же артерии вводят 0.05 - 0.1 мг сандостатина, в течение 3-4 дней после введения химиопрепарата продолжают введение сандостатина подкожно 2-3 раза в день в количестве 0.05 мг на введение, причем такую химиотерапию осуществляют неоднократно с интервалом не менее 1 мес.

Целесообразно в качестве химиопрепарата использовать доксорубицин или гемзар, а в качестве рентгеноконтрастного масла - липиадол в количестве 3-10 мл.

Известно использование химиожировой эмболизации при лечении злокачественных опухолей печени [4] путем последовательного введения химиопрепарата в рентгеноконтрастном масле сначала в редуцированный кровоток артерии с последующим перекрытием последней, а затем и в редуцированный кровоток воротной вены. Это создает условия для длительного контакта химиопрепарата с опухолью за счет ограниченного выведения его из печени из-за резкого сокращения кровоснабжения. В результате этого химиопрепарат постоянно действует на опухолевые клетки, угнетая их жизнедеятельность вплоть до асептического некроза. Использование такого вида химиотерапии при лечении злокачественных опухолей печени оправдано тем, что печень имеет двойное кровоснабжение - из печеночной артерии и воротной вены. Дозированное, с помощью создаваемой жировой эмболии, нарушение кровотока хорошо переносится печеночной тканью. Однако для поджелудочной железы такие условия проведения химиотерапии неприемлемы. Она питается только за счет артериального кровотока и перекрытие его связано с опасностью развития острого панкреатита. Любые повреждающие ткань ПЖ факторы (механическая травма, токсическое воздействие, ишемия и пр.) могут вызвать прогрессирование его и явиться причиной тяжелых осложнений и даже гибели больного. На наш взгляд, возможность таких последствий сдерживает клиницистов от применения химиоэмболизации ПЖ.

Занимаясь профессионально в течение многих лет лечением острого панкреатита, мы знаем о том, что аутолиз ПЖ возникает в результате внутриорганной активации протеолитических ферментов цитокиназой, высвобождающейся при гибели клеток железы. Блокирование синтеза неактивной формы ферментов с помощью синтетического соматостатина в настоящее время применяется при лечении и профилактике острого панкреатита. В связи с этим мы попробовали применить сандостатин, синтетический препарат, являющийся производным естественного соматостатина, непосредственно перед хими-оэмболизацией ПЖ для того, чтобы заблокировать выработку неактивной формы ферментов ПЖ и предотвратить ее аутолиз при действии вводимого затем химиопрепарата. Поскольку опухолевые сосуды не имеют мышечной оболочки, региональная внутриартериальная химиотерапия нередко проводится на фоне введения синтетического аналога гормона ангиотензина-II с целью усиления регионального действия химиопрепарата на опухоль. Однако существенным недостатком такого сочетания является выраженный системный вазопрессорный эффект ангиотензина-II, что ограничивает, как мы считаем, возможность его применения при осуществлении химиотерапии, особенно у пожилых людей из-за высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. В отличие от ангиотензина, вазопрессорный эффект соматостатина ограничивается только артериями органов брюшной полости. Отсюда внутриартериальное введение химиопрепарата на фоне действия сандостатина, на наш взгляд, должно способствовать избирательному перераспределению химиоэмболизата между здоровой и опухолевой тканью ПЖ. К тому же, как свидетельствуют клинические данные, сандостатин хорошо переносится любыми категориями больных.

С учетом вышеизложенного мы решили попробовать провести химиоэмболизацию ПЖ на фоне сандостатина, при этом нам удалось у больного раком ПЖ IV стадии предотвратить развитие тяжелых форм острого панкреатита при введении доксорубицина в рентгеноконтрастном масле. После выполнения химиоэмболизации введение сандостатина продолжали еще в течение нескольких дней.

Успешность проведенного лечения позволила нам продолжить выполнение химиоэмболизации ПЖ в разработанных условиях с положительными результатами, которые насчитывают к настоящему времени 6 случаев.

Введение химиопрепарата оказывает губительное действие на опухолевые клетки, одновременно повреждая и здоровые клетки ПЖ. Однако введение сандостатина позволяет избежать деструктивных форм панкреатита. Вместе с тем, химиопрепараты, нарушая клеточный метаболизм, снижают экзокринную функцию ПЖ, что дополнительно приводит к уменьшению риска развития острого панкреатита. Возникающее в послеэмболизационном периоде фиброзирование ткани ПЖ увеличивает устойчивость ее к ишемии, что делает более безопасным проведение повторных курсов химиотерапии.

Введение химиопрепарата в виде масляного раствора или взвеси обеспечивает более длительное нахождение его в зоне опухоли по сравнению с его водной инфузией, что значительно повышает эффективность лечения. Причем использование мягкого рентгеноконтрастного вещества дает возможность осуществлять контроль времени нахождения химиопрепарата в зоне опухоли.

Поскольку ПЖ снабжается кровью из нескольких артериальных ветвей, которые широко анастомозируют в ткани железы, редукция кровотоков дистальнее места введения химиопрепарата способствует, во-первых, уменьшению его поступления в общий кровоток, что значительно снижает общую токсичность, во-вторых, делает возможной местную редукцию кровотока без фатальных последствий и, в-третьих, позволяет создать необходимую концентрацию химиопрепарата в опухоли при меньшей дозе его - как нами показано, положительный лечебный эффект достигается при использовании 1/5 - 1/3 его разовой дозы.

Все вышеизложенное свидетельствует о достаточно мягких условиях выполнения предлагаемой химиоэмболизации, которая хорошо переносится больными и дает возможность неоднократного ее повторения с целью поддержания постоянной концентрации химиопрепарата в опухоли. Кроме того, использование 1/5-1/3 разовой дозы вводимого химиопрепарата позволяет проводить повторное его введение каждый месяц для поддержания должной концентрации его в опухоли без риска развития серьезных осложнений. Продолжительность жизни пролеченных таким способом больных с III-IV стадией РПЖ составляет к настоящему времени от 9 до 16 мес при удовлетворительном качестве их жизни.

Сущность способа поясняется примерами: Пример 1. Больная С., 75 лет, поступила в клинику госпитальной хирургии N 1 СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова 8.04.97 г., история болезни N 4608. Диагноз: рак головки поджелудочной железы IV стадии, Т 4 N 1 МО. Холецистэктомия, наложение гепатикоэнтероанастомоза 31.10.96 г. Гистологическое заключение - аденокарцинома. При поступлении предъявляла жалобы на постоянные ноющие боли в правом подреберье, усиление боли после еды. Похудела на 14 кг. Общее состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые несколько бледные, склеры белые. Печень не увеличена, асцита нет. При ультразвуковом исследовании в области головки поджелудочной железы гипоэхогенное с неровными контурами образование размерами 45 х 36 мм. По данным рентгеноскопии желудка - субкомпенсированный стеноз постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки за счет сдавления извне. 18.04.97 г. выполнена артериография поджелудочной железы. Обнаружено, что новообразование головки поджелудочной железы кровоснабжается преимущественно из коротких ветвей гастродуоденальной артерии. Селективно в сосуды, питающие опухоль, введено: сандостатин 0,1 мг в 5 мл физиологического раствора, доксорубицин 10 мг/м² (рекомендуемая доза составляет 30-60 мг/м²), липиодол 4 мл. В течение пяти суток наблюдалось усиление болей в эпигастрии. Проводилась инфузионная терапия, обезболивание ненаркотическими аналгетиками. С целью профилактики панкреатита первые три дня вводился сандостатин 0,05 мг х 3 р/сут. Повышения амилазы крови и мочи не наблюдалось. В течение 7-10 дней послеэмболизационного периода наблюдались явления декомпенсации стеноза постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки с последующим восстановлением проходимости. В удовлетворительном состоянии выписана на амбулаторное лечение. В последующем от госпитализации в клинику для контрольного обследования отказалась. Прибавила в весе, явлений нарушения пассажа пищи по двенадцатиперстной кишке не наблюдалось, боли в животе носили умеренный характер, купировались таблетированными аналгетиками. Чувствовала себя хорошо до конца июня 1998 года, когда вновь усилились боли в животе, стала прогрессивно худеть. В июне патологический перелом правого плеча. При рентгенологическом исследовании диагносцированы метастазы опухоли в кости. 21 августа 1998 года больная скончалась, прожив 16 месяцев после выполнения химиожировой эмболизации злокачественной опухоли головки поджелудочной железы.

Пример 2. Больной Д. 48 лет, история болезни N 1465, поступил в клинику 17.04.99 г. , через 11 месяцев от начала заболевания, с диагнозом: рак головки поджелудочной железы IV стадии. При поступлении предъявлял жалобы на постоянные интенсивные боли в верхних отделах живота и пояснице, сильную слабость, похудание на 30 кг. Из анамнеза известно, что заболел 11 месяцев назад, в течение последних 4 месяцев, как началось резкое ухудшение общего состояния, стало заметным значительное похудание. Самостоятельно пальпировал внутрибрюшное новообразование, из-за нарастающей слабости и болей вынужден был оставить работу. Обследован по месту жительства, клинически установлена IV стадия заболевания. По данным компьютерной томографии 29.03 99 г., размеры новообразования головки поджелудочной железы 77 х 93 мм. Последний месяц действие ненаркотических анальгетиков стало малоэффективным. При поступлении в клинику состояние средней тяжести. Кожные покровы и склеры обычной окраски. Асцита нет. При пальпации живота определяется неподвижная бугристая опухоль, заполняющая подпеченочное пространство. По данным компьютерной томографии и ультразвукового исследования, диаметр опухоли достигает 110 мм, метастатического поражения печени и увеличения региональных лимфатических узлов не определяется. Ультразвуковая доплерометрия указывает на гиперваскулярный характер новообразования. Результат исследования материала тонкоигольной биопсии опухоли - низкодифференцированная аденокарцинома поджелудочной железы, хронический панкреатит.

7.05.99г. больному были произведены верхняя мезентерико-, целиако- и артериогепатография. На ангиограммах в проекции головки поджелудочной железы определялось округлой формы гиперваскулярное образование, содержащее опухолевые сосуды. Осуществлена редукция дистальной части гастродуоденальной артерии фрагментами металлической спирали, после чего выполнена химиоэмболизация ее проксимальных ветвей, питающих большую часть опухоли, 10 мг доксирубицина в 3 мл липиодола. Постэмболизационный период протекал с незначительным усилением болей. С целью профилактики острого панкреатита в течение трех дней проводилась инфузионная терапия: сандостатином по 0,05 мг 2 р/сут. За время наблюдения уровень амилазы крови и мочи оставался в пределах нормальных значений. При контрольной гастродуоденоскопии изменений со стороны слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки не обнаружено. На 7-е сутки отмечено уменьшение боли по сравнению с доэмболизационным периодом. На 9-е сутки больной выписан из стационара. Чувствовал себя хорошо, боли не возобновлялись. Учитывая клинический эффект и хорошую переносимость терапии, 6.06.99 г. процедура была выполнена повторно. На контрольных ангиограммах размеры опухоли несколько уменьшились, васкуляризация ее снизилась. Дистальные ветви ранее эмболизированной гастродуоденальной артерии участия в кровоснабжении опухоли не принимали. Основным источником питания оставалась задневерхняя панкреатикодуоденальная артерия. Выполнена ее химиоэмболизация: селективно введено 10 мг/м² доксорубицина в 5 мл липиадола. Постэмболизационный период протекал без признаков панкреатита, усиление болей носило транзиторный характер. На 7 сутки больной был выписан на амбулаторное лечение. Чувствовал себя хорошо, боли в животе беспокоили только при нарушениях диеты, прибавил в весе 4 кг, значительно уменьшилась слабость, с 26.06.99 г. вышел на работу.

6.09.99 г. госпитализирован в клинику третий раз с целью контроля и дальнейшего лечения. Самочувствие больного хорошее, боли в животе носят эпизодический характер. По данным ультразвукового исследования размеры образования 137 х 95 х 66 мм, контуры ровные, четкие, воротная вена проходима. Общий желчный проток не расширен.

16.09.99 г. ангиография верхней брыжеечной, чревной, общей печеночной и панкреатических артерий. Отмечена стабилизация опухолевого процесса. На ангиограммах по сравнению с предыдущими исследованиями размеры опухоли головки поджелудочной железы несколько уменьшились, васкуляризация заметно снизилась, определяется улучшение кровотока по воротной вене. Выполнена химиожировая эмболизация: 200 мг/м² гемзара (рекомендуется доза 1000 мг/м²) на 5 мл липиодола после струйного введения 0,05 мг сандостатина на 5 мл 0,9% NaCl. Процедура сопровождалась болевым синдромом, сохранявшимся около 5 дней. Профилактика панкреатита проводилась по стандартной схеме, повышения амилазы мочи не наблюдалось. В удовлетворительном состоянии больной выписан на амбулаторное лечение.

Пример 3. Больная P., 43 лет, поступила в клинику ЦНИРРИ 22.06.99 г., история болезни N 1887. Диагноз: рак головки поджелудочной железы IV стадии, Т4 МО Nx. Гистологическое заключение: аденокарцинома средней степени дифференцировки. При поступлении предъявляла жалобы на практически постоянные боли в эпигастрии и подреберьях с иррадиацией в спину. Заметное похудание в течение последних трех месяцев. Считает себя больной с 27.02.99 г., когда впервые возникли и сохранялись выраженные боли в эпигастрии с иррадиацией в спину. Ультразвуковое исследование в поликлинике по месту жительства 9.03.99 г обнаружило образование в области перешейка поджелудочной железы размерами 39 х 33 мм. При осмотре общее состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски, склеры белые. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Асцита нет. При ультразвуковом исследовании - образование головки с переходом на перешеек поджелудочной железы, размерами 66 х 53 х 43 мм, неоднородное, с отдельными крупными сосудами и повышенным кровотоком. Желчный проток не расширен предлежит к образованию. Воротная вена сдавлена, но проходима. Регионарные лимфатические узлы не определяются. При фиброгастроскопии - луковица двенадцатиперстной кишки деформирована за счет сдавления извне. В заднелуковичном отделе, по медиальной стенке прорастание слизистой кишки на участке 25 х 15 мм.

6.07.99 г. при ангиографии в проекции головки поджелудочной железы определяется гиперваскулярное образование овальной формы, размерами 20 х 50 мм, с признаками злокачественности, переходящее на область ворот печени. Основным источником кровоснабжения опухоли являются проксимальные ветви гастродуоденальной артерии, которая в проекции опухоли сужена и узурирована. Имеются также участки узурации печеночной артерии, ветви которой также участвуют в кровоснабжении опухоли. Определяется сужение в области соединения воротной и селезеночной вен, а также в месте отхождении левой воротной вены от основного ствола, кровоток гепатопетальный. Ангиографическая картина соответствует злокачественной опухоли головки поджелудочной железы с признаками нерезектабельности. Выполнена эмболизация дистальной части гастродуоденальной артерии несколькими фрагментами металлической спирали, струйно на 5 мл 0,9% NaCi введено 0,05 мг сандостатина, после чего произведена химиоэмболизация проксимальных ветвей гастродуоденальной артерии, кровоснабжающих опухоль, 10 мг/м² доксорубицина на 5 мл липиодола.

Постэмболизационный период протекал с усилением болей. В течение первых суток наблюдались тошнота, дважды - рвота. Наблюдалось повышение амилазы мочи с возвращением к нормальному уровню на третьи сутки, соответственно: 5365 - 1953 - 485 (норма до 700 u/L). Проводились профилактика деструктивного панкреатита введением сандостатина 0,05 мг х 3 раза подкожно, дезинтоксикационная инфузионная терапия в объеме 2000 мл в сутки. На вторые сутки клинические признаки панкреатита регрессировали, отмечено уменьшение болей. При фибродуоденоскопии 13.07.99 отмечено наличие отека и изъязвлений в области прорастающей стенку кишки опухоли, изменений со стороны остальной части слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки не наблюдалось. На 8-е сутки после процедуры выписана на амбулаторное лечение.

Поступила в клинику повторно, через два месяца после химиоэмболизации. Боли в верхних отделах живота носят умеренный характер, снимаются таблетированными аналгетиками. Общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы и склеры обычной окраски. Потери массы тела нет. Клинический анализ крови: Гемоглобин - 103 г/л, эритроциты 3.5 · 10¹², тромбоциты - 184 · 10⁹, лейкоциты - 6.5 · 10⁹. При ультразвуковом исследовании 7.09.99 г. печень однородная, асцита нет. В головке поджелудочной железы гипоэхогенное образование 63х44х78 мм, без некрозов, без явной васкуляризации. ФГС: Рефлюкс желчи в желудок. Луковица двенадцатиперстной кишки деформирована, проходима, размеры изъязвления слизистой на ее нижней стенке уменьшились до 8 мм.

14.09.99 г. при ангиографии верхней брыжеечной, чревной, общей печеночной артерий по сравнению с предыдущим исследованием размеры опухоли поджелудочной железы увеличились. В области головки железы, подвергнутой химиоэмболизации, васкуляризация заметно снижена, роста опухоли практически нет. Увеличение опухоли определяется в проекции тела железы, кровоснабжение этой зоны развилось из мелких ветвей быжеечной артерии. По предлагаемой методике выполнена их химиожировая эмболизация. Процедуру перенесла удовлетворительно, продолжает наблюдаться.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд преимуществ: 1. Способ позволяет снизить общетоксическое действие вводимых химиопрепаратов за счет депонирования их непосредственно в поджелудочной железе и снижения их дозы, в то время как известные методы региональной инфузионной терапии сопровождаются высокой общей токсичностью.

2. Результат использования такого малоинвазивного метода лечения у неоперабельных больных по достигаемой продолжительности жизни сопоставим с радикально оперированными больными.

3. Способ позволяет сократить количество вводимого препарата до 1/5-1/5 рекомендуемой разовой дозы, что уменьшает общую токсичность его действия.

Способ разработан в отделении рентгеноэндоваскулярной и оперативной хирургии Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института, сотрудниками ЦНИРРИ и кафедры хирургической гепатологии Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова и прошел клиническую апробацию у 6 больных с положительным результатом.

Список литературы: 1. Lionetto R. , Pugliese V. et al. No standard treatment is available for advanced pancreatic cancer // Eur.J. Cancer. - 1995 V. 31A, N. 6. - P. 882-887.

2. Muchmore G.H., Preslan J.I., Gorge W.J. Regional chemotherapy for pancreatic carcinoma. // Cancer. - 1996. - V. 78, - N 3, Suppl. 1. - P. 664-673.

3. Fiorentini G. , et al. Intra-arterial chemotherapy for stage 3-4 pancreatic cancer. // Digestive Surgery. - 1997. - V. 14, N 2. - P. 113-118 4. Гранов А.М. "Способ лечения злокачественных опухолей печени" Патент N 1420696, МКИ A 61 17/00.

Формула изобретения

1. Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы путем регионарной химиотерапии, отличающийся тем, что химиопрепарат вводят в рентгеноконтрастном масле в количестве 1/5 - 1/3 его разовой дозы в артерии, снабжающие кровью зону опухоли, предварительно редуцируя кровоток в них дистальнее места его введения, непосредственно перед введением химиопрепарата в те же артерии вводят 0,05 - 0,1 мг сандостатина, в течение 3 - 4 дней после введения химиопрепарата продолжают инъекции сандостатина подкожно 2 - 3 раза в день по 0,05 мг, причем такую химиотерапию осуществляют неоднократно с интервалом не менее 1 месяца.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве химиопрепаратов используют доксорубицин 10 мг/м² или гемзар 200 мг/м².

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве рентгеноконтрастного масла используют липиодол в количестве 3 - 10 мл на введение.