Производные n-(3-пиперидинилкарбонил)-бета-аланина в качестве антагонистов фактора активации тромбоцитов (фат), способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

 

Описываются новые производные N-(3-пиперидинилкарбонил)-бета-аланина общей формулы (I), в которой R¹ - пиперидил, который может иметь аминозащитную группу; R² - карбокси- или этерифицированная карбоксигруппа; A¹ - C₁-C₆-алкилен, C₁-C₆-алканилиден; A₂ - C₁-C₆-алкилен; A³ - C₁-C₆-алкилен, который может иметь один подходящий заместитель, выбранный из группы, включающей C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₁-C₆-алкинил, циано, амино, защищенный аминоацил, C₁-C₆-алкилсульфониламино, C₁-C₆-алкил, фенил, фенил C₁-C₆-алкинил, фенил-C₁-C₆-алкил, замещенный 1 - 4 C₁-C₆-алокси, гало-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкилендиокси, C₁-C₆-алкил, замещенный ненасыщенной конденсированной 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 - 4 атомов азота, фенилсульфонил C₁-C₆-алкил и ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 - 4 атомов азота, является группой формулы пиперидил, тетрагидрохинолил, пирролидинил или морфолинил); Х - О или NH; Y - NH; Z - группа (а) (в которой R³ - водород или C₁-C₆-алкил); l = 0 или 1; m = 0 или 1; n = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль. Новые соединения являются антагонистом гликопротеина 11b/111a, ингибитором агрегирования тромбоцитов и ингибитором связывания фибриногена с тромбоцитами. Описывается также способ получения их, фармацевтический препарат, содержащий это соединение, и способ предупреждения и/или лечения указанных в описании изобретения заболеваний человека или животного. 12 с. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к производному β-аланина и его фармацевтически приемлемой соли. Более конкретно, оно относится к производному β-аланина и его соли, которые являются антагонистом гликопротеина IIb/IIIa, ингибитором агрегирования тромбоцитов и ингибитором связывания фибриногена с тромбоцитами.

В заявке на Европейский патент N 512831 A1 описаны антагонисты рецепторов фибриногена.

В заявке на Европейский патент N 445796 A2 описан ингибитор агрегации тромбоцитов.

Настоящее изобретение относится к производному β-аланина и его соли. Более конкретно, оно относится к производному β-аланина и его соли, которые являются антагонистом гликопротеина IIb/IIIa и ингибитором агрегации тромбоцитов и которые пригодны в качестве: лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболеваний, вызванных образованием тромбов, например артериального тромбоза; артериального склероза; ишемических болезней сердца [например стенокардии (например, стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, включая предынфарктное состояние и т.д.), инфаркт миокарда (например, острого инфаркта миокарда), коронарного тромбоза и т.д.]; ишемических заболеваний головного мозга [например церебрального инфаркта { например церебрального тромбоза (например, острого церебрального тромбоза), церебральной эмболии и т.д.}, транзиторной церебральной ишемии (например, транзиторного ишемического приступа), спазма сосудов головного мозга после внутримозгового кровоизлияния (например, спазма сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния) и т.д.]; легочных сосудистых заболеваний (например, легочного тромбоза, легочной эмболии); нарушения периферического кровообращения [например артериосклерозной облитерации, тромбоангиитной облитерации (т.е. болезни Бюргена), симметричной гангрены, осложнения при сахарном диабете (например, диабетической ангиопатии, диабетической невропатии), флеботромбоза (например, глубокого тромбоза вен) и т.д.] или подобных заболеваний; лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рестеноза и/или реокклюзии, например рестеноза и/или реокклюзии после чрескожной пластической операции на коронарных сосудах (РТСА), рестеноза и/или реокклюзии после введения тромболитического лекарственного средства (например, активатора тканевого плазминогена (АТП) и т.д.) или подобного нарушения; лекарственного средства для вспомогательной терапии с тромболитическим лекарственным средством (например, АТП) или антикоагулянтом (например, гепарином);
лекарственного средства для предупреждения и/или лечения образования тромбов в случае сосудистой хирургии, замены клапана, искусственного кровообращения (например, хирургии (например, хирургии на открытом сердце, работе насоса-оксигенатора), гемодиализа и т.д.]; трансплантации или подобных операций;
лекарственного средства для предупреждения и/или лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания (DIC), тромботической тромбоцитопении, эссенциального тромбоцитоза, воспаления (например, нефрита), иммунных болезней или подобных нарушений;
лекарственного средства для ингибирования метастаз или подобного заболевания.

Предполагается, что производное β-аланина настоящего изобретения пригодно в качестве ингибитора клеточной адгезии, и поэтому ожидается, что оно пригодно в качестве
лекарственного средства для предупреждения и/или лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания (DIC), тромботической тромбоцитопении, эссенциального тромбоцитоза, воспаления (например, нефрита), иммунных болезней или подобных нарушений;
лекарственного средства для ингибирования метастаз или подобных заболеваний.

В соответствии с этим одной целью настоящего изобретения является производное β-аланина (или его соль), которое пригодно в качестве указанных выше лекарственных средств.

Другой целью настоящего изобретения являются способы получения этого производного β-аланина или его соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного компонента это производное β-аланина или его соль.

И еще одной целью этого изобретения являются способы применения этого производного β-аланина или его соли для предупреждения и/или лечения указанных выше заболеваний у человека или животного.

Целевое производное β-аланина настоящего изобретения можно изобразить следующей формулой (I)

в которой R¹ представляет собой N-содержащий циклоалкил, который может иметь один или несколько заместителей,
R² представляет собой карбокси- или защищенную карбоксигруппу,
A¹ представляет собой низший алкилен, низший алканилилиден или низший алкенилен, каждый из которых может иметь один или несколько заместителей,
A² представляет собой низший алкилен,
A³ представляет собой низший алкилен, который может иметь один или несколько заместителей

является группой формулы:

(в которой
является N-содержащей гетероциклической группой, которая может иметь один или несколько заместителей),
X представляет собой O, S или NH,
Y представляет собой NH,
Z представляет собой

(в которой R³ является водородом или низшим алкилом),
l, m и n обозначают одинаковые или разные числа 0 или 1,
или его фармацевтически пригодной соли.

Целевое соединение формулы (I) или его соль можно получить следующими способами.

Способ 1.

или его соль
Способ 2.

или его соль
Способ 3


или его соль
Способ 4

или его соль

или его соль
Способ 5

или его соль

или его соль
Способ 6

или его реакционноспособное производное у аминогруппы или его соль

или его соль
Способ 7

или его реакционноспособное производное у карбоксигруппы или его соль

или его соль
Способ 8

или его соль

или его соль
Способ 9

или его реакционноспособное производное у аминогруппы или его соль

или его соль
в которой R¹, R², R³, A¹, A², A³, ,
X, Y, Z, l, m и n имеют указанные выше значения,
R_a¹ представляет собой N-содержащий циклоалкил, который имеет аминозащитную группу и может иметь один или несколько пригодных заместителей,
R_b¹ представляет собой N-содержащий циклоалкил, который может иметь один или несколько заместителей,
R_a² представляет собой защищенную карбоксигруппу,
A_a³ представляет собой низший алкилен, имеющий защищенную аминогруппу,
A_b³ представляет собой низший алкилен, имеющий аминогруппу,
A_c³ представляет собой ациламиногруппу.

Исходное соединение (IV) или его соль является новым соединением, его можно получить по следующим схемам.

Способ A


или его соль
Способ B

или его соль

или его соль
в которой R¹, A¹, A²,
X, l и n имеют указанные выше значения и
R⁵ представляет собой защищенную карбоксигруппу.

Исходное соединение (V) или его соль является новым соединением, его можно получить по следующим схемам.

Способ C



Способ D



или его соль
в которой A⁴ представляет собой низший алкинилен,
три R⁶ представляют собой низший алкил,
R⁷ представляет собой низший алкил,
два R⁸ представляют собой галоген,
три R⁹ представляют собой низший алкил и
R¹¹ представляет собой низший алкил.

Среди исходных соединений (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX) имеются новые соединения. Их можно получить из известных соединений обычным способом настоящей области химии или способами, аналогичными описанным в Получениях и/или Примерах, приведенных в настоящем описании изобретения ниже.

Фармацевтически пригодные соли целевого соединения (I) являются обычными нетоксичными солями и включают соль металла, такую как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и т.д.), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция, соль магния и т.д.), соль аммония, соль органического основания (например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и т.д.), соль присоединения с органической кислотой (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.), соль присоединения с неорганической кислотой (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат и т.д.), соль с аминокислотой (например, соль аргинина, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), и подобные соли.

В приведенном выше и последующем описании этого изобретения пригодные примеры различных определений объясняются подробно следующим образом:
Термин "низший" предназначен для обозначения группы, содержащей 1-6 атомов углерода, если он не оговорен особо.

Термин "высший" применяют для обозначения группы, имеющей 7-20 атомов углерода, если он не оговорен особо.

Предпочтительно число "один или несколько" в термине "один или несколько пригодных заместителей" может быть 1-4;
"низший алкил" может быть алкилом нормального или разветвленного строения, например метилом, этилом, изопропилом, пропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, пентилом, гексилом или подобным алкилом;
"защищенная карбоксигруппа" может быть обычной защищенной группой, например этерифицированной карбоксигруппой, конкретными примерами эфирного остатка в такой этерифицированной карбоксигруппе могут быть например низший алкиловый эфир (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир, гексиловый эфир, 1-циклопропилэтиловый эфир и т.д.), который может иметь пригодные заместители, например низший алканоилокси(низший)алкиловый эфир (например, ацетоксиметиловый эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валероилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-ацетоксиэтиловый эфир, 1-пропионилоксиэтиловый эфир, 1-пивалоилоксиэтиловый эфир, 2-пропионилоксиэтиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир), низший алкансульфонил(низший)алкиловый эфир (например, 2-мезилэтиловый эфир) или моно-, ди- или тригалоген(низший)алкиловый эфир (например, 2-иодэтиловый эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир и т.д.), высший алкиловый эфир (например, гептиловый эфир, октиловый эфир, 3,5-диметилоктиловый эфир, 3,7-диметилоктиловый эфир, нониловый эфир, дециловый эфир, ундециловый эфир, додециловый эфир, тридециловый эфир, тетрадециловый эфир, пентадециловый эфир, гексадециловый эфир, гептадециловый эфир, октадециловый эфир, нонадециловый эфир, адамантиловый эфир и т.д.); низший алкениловый эфир [например (C2-C6)-алкениловый эфир (например, виниловый эфир, аллиловый эфир)]; низший алкиниловый эфир [например (C2-C6)-алкиниловый эфир (например, этиниловый эфир, пропиниловый эфир)]; ар(низший)алкиловый эфир, который может иметь один или несколько пригодных заместителей [например фенил(низший)алкиловый эфир, который может иметь 1-4 низших алкоксигруппы, галогена, нитрогруппы, гидроксигруппы, низших алкилов, фенилов или галоген(низший)алкилов (например, бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир, 4-хлорбензиловый эфир, 4-нитробензиловый эфир, фенетиловый эфир, тритиловый эфир, бензгидриловый эфир, бис(метоксифенил)метиловый эфир, 3,4-диметоксибензиловый эфир, 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиловый эфир, 4-трифторметилбензиловый эфир и т.д.)]; ариловый эфир, который может иметь один или несколько пригодных заместителей [например фениловый эфир, который может иметь 1-4 низших алкила или галогена (например, фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толиловый эфир, 4-трет-бутиловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир, кумолиловый эфир и т.д.)]; циклоалкилоксикарбонилокси(низший)алкиловый эфир, который может иметь низший алкил (например, циклопентилоксикарбонилоксиметиловый эфир, циклогексилоксикарбонилоксиметиловый эфир, циклогептилоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклогексилоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1- или 2-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1- или 2-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1- или 2-(циклогептилоксикарбонилокси)этиловый эфир) и т.д.]; (5-(низший)алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)(низший)алкиловый эфир [например (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир, 1- или 2-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)этиловый эфир, 1- или 2-(5-этил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)этиловый эфир, 1- или 2-(5-пропил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)этиловый эфир и т.д.] или подобный эфир, среди которых предпочтительным эфиром может быть низший алкиловый эфир, низший алканоилокси(низший)алкиловый эфир, ар(низший)алкиловый эфир, который может иметь один или несколько пригодных заместителей, циклоалкилоксикарбонилокси(низший)алкиловый эфир, который может иметь низший алкил, высший алкиловый эфир и [5-(низший)алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил](низший)алкиловый эфир. Более предпочтительным эфиром может быть метиловый эфир, этиловый эфир, изобутиловый эфир, бутиловый эфир, пентиловый эфир, гексиловый эфир, бензиловый эфир, 4-трифторметилбензиловый эфир, 4-хлорбензиловый эфир, адамантиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир и пивалоилоксиметиловый эфир.

Термин "низший алканилилиден" может включать такой радикал нормального или разветвленного строения, например метин, 1-этанил-2-илиден, 1-пропанил-3-илиден, 2-метил-1-пропанил-3-илиден, 7-пентанил-5-илиден, 1-гексанил-6-илиден, среди которых предпочтительным радикалом может быть (C1-C4)алканилилиден, более предпочтительным может быть метин.

Термин "низший алкилен" может включать радикал нормального или разветвленного строения, например метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, метилметилен, 1-этилэтилен, 2-этилпропилен и подобный радикал, среди которых предпочтительным радикалом может быть (C1-C4)алкилен, более предпочтительным может быть метилен, этилен и триметилен.

Термин "низший алкенилен" может включать радикал нормального или разветвленного строения, имеющий 2-6 атомов углерода, например винилен, пропенилен, бутенилен, 1-, 2- или 3-пентенилен, 1-, 2- или 3-гексенилен, метилвинилен, этилвинилен, 1-, 2- или 3-метилпропенилен, 1-, 2- или 3-этилпропенилен, 1-, 2-, 3- или 4-метил-1- или -2-бутенилен.

Термин "аминозащитная группа" может включать ацильную группу, значения которой определены ниже, обычную защитную группу, например ар(низший)алкил, который может иметь 1-3 пригодных заместителя (например, бензил, фенетил, 1-фенилэтил, бензгидрил, тритил и т.д.), [5-(низший)алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил] (низший)алкил, [например (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил] и подобную группу.

Термины "ацильная группа" и "ацил" могут включать алифатический ацил, ароматический ацил, арилалифатический ацил и гетероциклический-алифатический ацил, образованный из карбоновой кислоты, угольной кислоты, карбаминовой кислоты, сульфокислоты, и подобный ацил.

Пример такой "ацильной группы" можно иллюстрировать следующими группами.

Алифатический ацил, например низший или высший алканоил (например, формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метил-пропаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, гептадеканоил, октадеканоил, нонадеканоил, эйкозаноил и т.д.);
низший или высший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гептилоксикарбонил и т.д.);
низший или высший алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и т.д.);
низший или высший алкоксисульфонил (например, метоксисульфонил, этоксисульфонил и т.д.) или подобный ацил;
ароматический ацил, например ароил (например, бензоил, толуоил, нафтоил и т.д.);
ар(низший)алканоил [например фенил-(C1-C6)алканоил (например, фенилацетил, фенилпропаноил, фенилбутаноил, фенилизобутаноил, фенилпентаноил, фенилгексаноил и т.д.), нафтил(C1-C6)алканоил (например, нафтилацетил, нафтилпропаноил, нафтилбутаноил и т.д.)];
ар(низший)алкеноил [например фенил-(C3-C6)алкеноил (например, фенилпропеноил, фенилбутеноил, фенилметакрилоил, фенилпентеноил, фенилгексеноил и т. д. ), нафтил-(C3-C6)алкеноил (например, нафтилпропеноил, нафтилбутеноил и т. д.)];
ар(низший)алкоксикарбонил [например фенил-(C1-C6)алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.)];
арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.д.);
арилокси(низший)алканоил (например, феноксиацетил, феноксипропионил и т. д.);
арилкарбамоил (например, фенилкарбамоил и т.д.);
арилтиокарбамоил (например, фенилтиокарбамоил и т.д.);
арилглиоксилоил (например, фенилглиоксилоил, нафтилглиоксилоил и т.д.);
арилсульфонил, который может иметь 1-4 низших алкила (например, фенилсульфонил, п-толилсульфонил и т.д.) или подобный ацил;
гетероциклический ацил,
например гетероциклилкарбонил;
гетероциклил(низший)алканоил (например, гетероциклилацетил, гетероциклилпропаноил, гетероциклилбутаноил, гетероциклилпентаноил, гетероциклилгексаноил и т.д.);
гетероциклил(низший)алкеноил (например, гетероциклилпропеноил, гетероциклилбутеноил, гетероциклилпентеноил, гетероциклилгексеноил и т.д.);
гетероциклилглиоксилоил или подобный ацил, причем пригодный "гетероциклический остаток (гетероциклил)" в терминах "гетероциклилкарбонил", "гетероциклил(низший)алкил", гетероциклил(низший)алкеноил" и "гетероциклилглиоксилоил" имеет указанные выше значения, более конкретно, является насыщенной или ненасыщенной моноциклической или полициклической гетероциклической группой, содержащей по меньшей мере один гетероатом, например атом кислорода, серы, азота и подобный атом.

Особенно предпочтительной гетероциклической группой может быть например
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т.д.),
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.д.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, дигидрохинолил, изохинолил, индазолил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, бензотриазолил и т.д.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.);
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например морфолинил, сиднонил и т.д.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.), дигидротиазинил и т.д.;
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолидинил;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы, например тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил и т.д.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например фурил и т.д.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода и 1 или 2 атома серы, например дигидрооксатиинил и т.д.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы, например бензотиенил, бензодитиинил и т.д.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая атом кислорода и 1 или 2 атома серы, например бензоксатиинил и т.д.

Указанный выше ацильный остаток может иметь от одного до десяти одинаковых или разных пригодных заместителей, таких как
низший алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.);
низшая алкоксигруппа (например метокси-, этокси-, пропоксигруппа и т.д. );
низшая алкилтиогруппа (например, метилтио-, этилтиогруппа и т.д.);
низшая алкиламиногруппа (например, метиламино-, этиламино-, пропиламиногруппа и т.д.);
цикло(низший)алкил [например цикло-(C3-C6)алкил (например, циклопентил, циклогексил и т.д.)];
цикло(низший)алкенил [например цикло(C3-C6)алкенил (например, циклогексенил, циклогексадиенил и т.д.)];
галоген (например, фтор, хлор, бром, иод);
аминогруппа; указанная выше аминозащитная группа, гидроксигруппа; указанная ниже защищенная гидроксигруппа; цианогруппа; нитрогруппа; карбоксигруппа; указанная выше защищенная карбоксигруппа; сульфогруппа; сульфамоил; аминогруппа; оксогруппа; амино(низший)алкил (например, аминометил, аминоэтил и т. д.); карбамоилоксигруппа; гидрокси(низший)алкил (например, гидроксиметил, 1- или 2-гидроксиэтил, 1-, 2- или 3-гидроксипропил и т.д.) или подобный заместитель.

Пригодная "защищенная гидроксигруппа" может включать указанный выше ацил, фенил(низший)алкил, который может иметь один или несколько пригодных заместителей (например, бензил, 4-метоксибензил, тритил), тризамещенный силил [например три(низший)алкилсилил (например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.д.)], тетрагидропиранил и подобный защитный радикал.

Более предпочтительным примером "аминозащитной группы" может быть низший алкоксикарбонил или ар(низший)алкоксикарбонил, наиболее предпочтительным примером может быть трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.

Пригодный "низший алкилен" в термине "низший алкилен, который может иметь один или несколько заместителей", может относиться к низшим алкиленам, примеры которых приведены выше.

Пригодный пример "пригодного заместителя или заместителей" в термине "низший алкилен, который может иметь один или несколько пригодных заместителей", может включать
низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопептил, трет-пентил, гексил и т.д.);
низшую алкоксигруппу (например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, изобутокси-, трет-бутокси-, пентилокси- , неопентилокси-, трет-пентилокси-, гексилоксигруппу и т.д.);
низший алкенил [например (C2-C6)алкенил (например, винил, 1-пропенил, аллил, 1-метилаллил, 1-, 2- или 3-бутенил, 1-, 2-, 3- или 4-пентенил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил и т.д.)];
низший алкинил [например (C2-C6)алкинил (например, этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1-этилпропаргил, 1-, 2- или 3-бутинил, 1-, 2-, 3- или 4-пентинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексинил и т.д.);
моно-, ди- или тригалоген(низший)алкил (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, 1- или 2-фторэтил, 1- или 2-бромэтил, 1- или 2-хлорэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил и т.д.);
галоген (например, хлор, бром, фтор, иод);
карбоксигруппу; указанную выше защищенную карбоксигруппу; гидроксигруппу; указанную выше защищенную гидроксигруппу;
арил (например, фенил, нафтил и т.д.);
указанную выше гетероциклическую группу [например ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота (например, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, дигидрохинолил, изохинолил, индазолил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, бензотриазолил и т.д.)];
ар(низший)алкил, например фенил(низший)алкил (например, бензил, фенетил, фенилпропил и т.д.);
ар(низший)алкил, имеющий один или несколько пригодных заместителей, например ар(низший)алкил, имеющий одну или несколько (предпочтительно 1-4) низших алкоксигрупп, атомов галогена, цианогрупп, галоген(низший)алкилов, низших алкилендиоксигрупп или подобных заместителей;
карбокси(низший)алкил; защищенная карбокси(низший)алкил; нитрогруппу, аминогруппу;
защищенную аминогруппу, т.е. аминогруппу, защищенную указанной выше аминозащитной группой, предпочтительно ациламиногруппу, у которой ацильный остаток может быть указанным выше "ацилом", например алифатическую ациламиногруппу, такую как (низший или высший алканоил)аминогруппу (например, формиламино-, ацетиламино-, пропаноиламино-, бутаноиламино-, 2-метилпропаноиламино-, пентаноиламино-, 2,2-диметилпропаноиламино-, гексаноиламино-, гептаноиламино-, октаноиламино-, нонаноиламино-, деканоиламино-, ундеканоиламино-, додеканоиламино-, тридеканоиламино-, тетрадеканоиламино-, пентадеканоиламино-, гексадеканоиламино-, гептаноиламино-, октадеканоиламино-, нонадеканоиламино-, эйкозаноиламиногруппу и т.д.);
цикло(низший)алкилкарбониламиногруппу [например цикло(C3-C6)алкилкарбониламиногруппу (например, циклопропилкарбониламино-, циклобутилкарбониламино-, циклопентилкарбониламино-, циклогексилкарбониламиногруппу и т.д.)];
низшую или высшую алкоксикарбониламиногруппу (например, метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, трет-бутоксикарбониламино-, пентилоксикарбониламино-, гептилоксикарбониламиногруппу и т.д.),
алкокси(низший)алканоиламиногруппу (например, метоксиацетиламино-, 2- или 3- метоксипропиониламиногруппу, этоксиацетиламино-, 2- или 3-этоксипропиониламиногруппу и т.д.),
низший алкинилкарбониламиногруппу [например (C2-C6)-алкинилкарбониламиногруппу (например, пропаргилкарбониламино-, 1-метилпропаргилкарбониламино-, 1-, 2- или 3-бутинилкарбониламиногруппу и т.д.);
низшую или высшую алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино-, этилсульфониламино-, пропилсульфониламино-, н-бутилсульфониламино-, втор-бутилсульфониламино-, трет-бутилсульфониламино-, п-пентилсульфониламино-, неопентилсульфониламино-, гексилсульфониламиногруппу и т.д.),
(низшая или высшая алкокси)сульфониламиногруппу (например, метоксисульфониламино-, этоксисульфониламиногруппу и т.д.),
ароиламиногруппу, которая может иметь один или несколько (предпочтительно 1-3) пригодных заместителей (например, бензоиламино-, толуоиламино-, нафтоиламино-, 2-, 3- или 4-гидроксибензоиламино-, 2-, 3- или 4-метоксибензоиламино-, 2-, 3- или 4-хлорбензоиламино-, фенилбензоиламиногруппу и т.д.),
ар(низший)алканоиламиногруппу [например фенил-(C1-C6)алканоиламиногруппу (например, фенилацетиламино-, фенилпропаноиламино-, фенилбутаноиламино-, фенилизобутаноиламино-, фенилпентаноиламино-, фенилгексаноиламиногруппу и т.д. ), нафтил(низший)алканоиламиногруппу (например, нафтилацетиламино-, нафтилпропаноиламино-, нафтилбутаноиламиногруппу и т.д.)],
ар(низший)алкеноиламиногруппу [например фенил-(C3-C6)алкеноиламиногруппу (например, фенилпропеноиламино-, фенилбутеноиламино-, фенилметакрилоиламино-, фенилпентеноиламино-, фенилгексеноиламиногруппу и т.д.), нафтил-(C3-C6)алкеноиламиногруппу (например, нафтилпропеноиламино-, нафтилбутеноиламиногруппу и т.д.)],
ар(низшая)алкоксикарбониламиногруппу [например фенил-(C1-C6)алкоксикарбониламиногруппу (например, бензилоксикарбониламино-, фенетилоксикарбониламиногруппу и т.д.)],
арилоксикарбониламиногруппу (например, феноксикарбониламино-, нафтилоксикарбониламиногруппу и т.д.),
арилокси(низший)алканоиламиногруппу (например, феноксиацетиламино-, феноксипропиониламиногруппу и т.д.),
арилкарбамоиламиногруппу (например, фенилкарбамоиламиногруппу),
арилтиокарбамоиламиногруппу (например, фенилтиокарбамоиламиногруппу),
арилглиоксилоиламиногруппу (например, фенилглиоксилоиламино-, нафтилглиоксилоиламиногруппу),
арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино-, п-толилсульфониламиногруппу и т.д.) или подобную группу;
ди(низший)алкиламиногруппу (например, диметиламино-, диэтиламино-, диизопропиламино-, этилметиламино-, изопропилметиламино-, этилметиламино-, этилпропиламиногруппу и т.д.);
гидрокси(низший)алкил; защищенный гидрокси(низший)алкил; указанный выше ацил; цианогруппу; меркаптогруппу; оксогруппу;
низший алкилтио(низший)алкил (например, метилтиометил, этилтиометил, пропилтиометил, изопропилтиометил, бутилтиометил, метилтиоэтил, этилтиоэтил и т.д.);
арилтио(низший)алкил (например, фенилтиометил, фенилтиоэтил и т.д.);
арилсульфонил(низший)алкил (например, фенилсульфонилметил, фенилсульфонилэтил, п-толилсульфонилметил, п-толилсульфонилэтил и т.д.);
низший алкилсульфонил(низший)алкил (например, метилсульфонилметил, этилсульфонилметил, пропилсульфонилметил и т.д.);
ациламино(низший)алкил, у которого ацильный остаток может быть указанным выше "ацилом" [например арилсульфониламино(низший)алкил (например, фенилсульфониламинометил, фенилсульфониламиноэтил, п-толилсульфониламинометил, п-толилсульфонилэтил и т.д.),
низший алкилсульфониламино(низший)алкил (например, метилсульфониламинометил, этилсульфониламинометил, пропилсульфониламинометил, бутилсульфониламинометил, трет-бутилсульфониламинометил, пентилсульфониламиноэтил и т.д. )];
низший алкилкарбонил(низший)алкил (например, метилкарбонилметил, этилкарбонилметил, пропилкарбонилэтил и т.д.);
ароил(низший)алкил (например, бензоилметил, нафтоилметил, толуоилметил, анизоилметил и т.д.);
гетероциклил(низший)алкил, например (низший)алкил, имеющий указанную выше гетероциклическую группу [например (C1-C6)алкил, имеющий ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота (например, индолилэтил, изоиндолилэтил, индолинилметил, индолизинилметил, бензимидазолилметил, хинолилэтил, дигидрохинолилметил, изохинолилэтил, индазолилэтил, хиноксалинилэтил, дигидрохиноксалинилметил, бензотриазолилэтил и т.д.)];
низший алкилсульфамоил(низший)алкил (например, метилсульфамоилметил, этилсульфамоилметил, н-пропилсульфамоилметил, изопропилсульфамоилметил, н-бутилсульфамоилметил, трет-бутилсульфамоилметил, метилсульфамоилэтил и т.д.);
арилсульфамоил(низший)алкил (например, фенилсульфамоилметил, толилсульфамоилметил, фенилсульфамоилэтил, нафтилсульфамоилэтил и т.д.);
низший алкилкарбамоил(низший)алкил (например, метилкарбамоилметил, этилкарбамоилметил, н-пропилкарбамоилметил, изопропилкарбамоилметил, н-бутилкарбамоилметил, трет-бутилкарбамоилметил, метилкарбамоилэтил и т.д.);
арилкарбамоил(низший)алкил (например, фенилкарбамоилметил, толилкарбамоилметил, фенилкарбамоилэтил, нафтилкарбамоилметил и т.д.);
ар(низший)алкилкарбамоил, который может иметь один или несколько пригодных заместителей [например фенил-(C1-C6)алкилкарбамоил, который может иметь 1-3 низшие алкоксигруппы (например, 2-метоксифенетилкарбамоил, 3-метоксифенетилкарбамоил, 4-метоксифенетилкарбамоил и т.д.) и подобный радикал.

Более предпочтительным заместителем может быть (C1-C6)-алкил; (C2-C6)-алкенил; (C2-C6)-алкинил; фенил; фенил-(C1-C6)-алкил; фенил-(C1-C6)-алкил, имеющий 1-4 (C1-C4)алкоксигруппы, галоген(C1-C6)алкила или (C1-C6)-алкилендиоксигруппы; (C1-C6)-алкил, имеющий ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота; цианогруппа: аминогруппа; (C1-C6)-алканоиламиногруппа; ароиламиногруппа, которая может иметь 1-3 гидроксигруппы, (C1-C6)алкоксигруппы, атома галогена или фенилов; цикло-(C3-C6)алкилкарбониламиногруппа; (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкилкарбониламиногруппа; (C2-C6)алкинилкарбониламиногруппа; (C1-C6)алкилсульфониламиногруппа; фенилсульфониламиногрунпа; фенил-(C1-C6)алкилкарбамоил.

Более предпочтительным заместителем может быть метил, этил, винил, этинил, цианогруппа, фенил, фенетил, 2-метоксифенетил, 3-метоксифенетил, 4-метоксифенетил, 3,4-диметоксифенетил, 3-трифторметилфенетил, 3,4-метилендиоксифенетил, 2-индолилэтил, 4-метоксифенетилкарбамоил, фенилсульфониламиногруппа, н-бутилсульфониламинометил, бензоиламино-, амино-, ацетиламино-, п-гидроксибензоиламино-, п-метоксибензоиламино-, п-хлорбензоиламино-, н-бутаноиламино-, циклопропилкарбониламино-, 3-метоксипропиониламино-, дифенилкарбониламино- и пропаргилкарбониламиногруппа.

Термин пригодная "N-содержащая гетероциклическая группа" может включать насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере атом азота и которая может
также содержать другой гетероатом, например атом кислорода, серы или подобный атом.

Особенно предпочтительной N-содержащей гетероциклической группой может быть например
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т.д.);
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота), например пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.д.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил и т.д.), дигидрохинолил, изохинолил, индазолил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, бензотриазолил и т.д.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.);
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например морфолинил, сиднонил и т.д.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил), дигидротиазинил и т.д.;
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота (например, тиоморфолинил, тиазолидинил и т.д.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д., или подобная группа.

Предпочтительной группой может быть насыщенная 5- или 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, или насыщенная 5- или 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота.

Более предпочтительной группой может быть пиперидил, пирролидинил, морфолинил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолил.

Пригодный "N-содержащий цикло(низший)алкил" в термине "N-содержащий цикло(низший)алкил, который может иметь один или несколько заместителей", может включать 3-8-членный циклоалкил, содержащий 1-3 атома азота, например азетидинил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил и т.д.

"Пригодные заместители" в термине "N-содержащий цикло(низший)алкил, который может иметь один или несколько пригодных заместителей", могут включать оксогруппу, указанную выше аминозащитную группу.

"Пригодные заместители" в термине "низший алкилен, низший алканилилиден или низший алкенилен, каждый из которых может иметь один или несколько заместителей", могут включать низший алкил или оксогруппу.

"Пригодные заместители" в термине "N-содержащая гетероциклическая группа, которая может иметь один или несколько пригодных заместителей", могут включать низший алкил, фенил, галоген или оксогруппу.

Термин пригодный "низший алкинилен" может включать такие радикалы, имеющие 2-6 атома углерода, например этинилен, 2-пропинилен, 2- или 3-бутинилен, 2-, 3- или 4-пентинилен или 2-, 3-, 4- или 5-гексинилен.

Предпочтительным соединением указанной выше формулы (I) является соединение формулы (I-A):
Соединение (I-A):

в которой R¹ представляет собой 3-8-членный циклоалкил, который содержит 1-3 атома азота и может иметь один или несколько пригодных заместителей,
R² представляет собой карбоксигруппу или этерифицированную карбоксигруппу
A¹ представляет собой низший алкилен, низший алканилилиден или низший алкенилен, каждый из которых может иметь один или несколько пригодных заместителей,
A² представляет собой низший алкилен,
A³ представляет собой низший алкилен, который может иметь один или несколько пригодных заместителей,
представляет собой группу формулы

в которой
является насыщенной 3-8-членной гетеромоноциклической группой, которая содержит 1-4 атома азота и может иметь один или несколько пригодных заместителей, ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, которая содержит 1-4 атома азота и может иметь один или несколько пригодных заместителей, или насыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, которая содержит 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота и может иметь один или несколько пригодных заместителей,
X представляет собой O, S или NH,
Y представляет собой NH,
Z представляет собой

(в которой R³ является водородом или низшим алкилом),
l = 0 или 1,
m = 0 или 1,
n = 0 или 1.

Более предпочтительно указанное выше соединение формулы (I-A),
у которого R¹ представляет собой пиперидил, который может иметь 1 или 2 оксогруппы, или [5-(низший)алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил]-(низший)алкил,
представляет собой пиперидил, морфолинил, тетрагидрохинолил или пирролидинил,
A³ представляет собой низший алкилен, который может иметь 1-3 пригодных заместителя, выбранных из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила; (C2-C6)-алкенила; (C2-C6)-алкинила; фенила; фенил-(C1-C6)-алкила; фенил-(C1-C6)-алкила, имеющего 1-4 (C1-C6)-алкоксигруппы, галоген(C1-C6)-алкилов или (C1-C6)-алкилендиоксигрупп; (C1-C6)-алкила, имеющего ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота; цианогруппы; аминогруппы; (C1-C6)алканоиламиногруппы; ароиламиногруппы, которая может иметь 1-3 гидроксигруппы, (C1-C6)алкоксигруппы, атомов галогена или фенилов; цикло(C3-C6)алкилкарбониламиногруппы; (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилкарбониламиногруппы; (C2-C6)алкинилкарбониламиногруппы; (C1-C6)алкилсульфониламиногруппы; фенилсульфониламиногруппы и фенил(C1-C6)алкилкарбамоила;
R², R³, A¹, A², X, Y и Z имеют указанные выше значения,
l = 0,
m = 0,
n = 0.

Значительно более предпочтительно указанное выше соединение (I-A),
у которого R¹ представляет собой пиперидил,
A¹ представляет собой низший алкилен или низший алканилилиден,
A³ представляет собой низший алкилен, который может иметь низший алкил, низший алкинил или низшую алканоиламиногруппу,
представляет собой пиперидил,

R², R³, A², Y, l, m и n имеют значения, указанные для более предпочтительного соединения.

Другим значительно более предпочтительным является соединением (I-A),
у которого R¹ представляет собой пиперидил,
A¹ представляет собой низший алкилен или низший алканилилиден,
A³ представляет собой низший алкилен, который может иметь
низший алкил, низший алкинил или низшую алканоиламиногруппу,
представляет собой морфолинил,

R², R³, A², Y, l, m и n имеют значения, указанные для более предпочтительного соединения.

Другим предпочтительным соединением (I) является соединение (I-B):
Соединение (I-B):

в которой R¹ представляет собой N-содержащий циклоалкил, который может иметь один или несколько пригодных заместителей,
R² представляет собой карбоксигруппу или этерифицированную карбоксигруппу,
A¹ представляет собой низший алкилен, низший алканилилиден или низший алкенилен, каждый из которых может иметь один или несколько заместителей,
A² представляет собой низший алкилен,
A³ представляет собой низший алкилен, который может иметь один или несколько заместителей,
представляет собой группу формулы

в которой
является N-содержащей гетероциклической группой, которая может иметь один или несколько заместителей,
X представляет собой O
Y представляет собой NH
Z представляет собой

(в которой R³ является водородом или низшим алкилом),
l = 1,
m = 0 или 1,
n = 0 или 1.

Более предпочтительно указанное выше соединение (I-B),
у которого R¹ представляет собой пиперидил, пиперазинил или азетидинил, каждый из которых может иметь 1 или 2 оксогруппы, или [5-(низший)алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил]-(низший)алкил,
представляет собой пиперидил, морфолинил, тетрагидрохинолил или пирролидинил,
в которой A³ представляет собой низший алкилен, который может иметь 1-3 пригодных заместителя, выбранных из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила; (C2-C6)-алкенила; (C2-C6)-алкинила; фенила; фенил-(C1-C6)-алкила; фенил-(C1-C6)-алкила, имеющего 1-4 (C1-C6)-алкоксигруппы, галоген(C1-C6)-алкила или (C1-C6)-алкилендиоксигрупп; (C1-C6)-алкила, имеющего ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота; цианогруппы; аминогруппы; (C1-C6)алканоиламиногруппы; ароиламиногруппы, которая может иметь 1-3 гидроксигруппы, (C1-C6)алкоксигруппы, атомов галогена или фенилов; цикло(C3-C6)алканоиламиногруппы; (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилкарбониламиногруппы; (C2-C6)алкинилкарбониламиногруппы; (C1-C6)алкилсульфониламиногруппы; фенилсульфониламиногруппы и фенил(C1-C6)алкилкарбамоила;
R², R³, A¹, A², Y, X, Z, и l имеют значения, указанные выше,
m = 0,
n = 0.

Значительно более предпочтительно соединение указанной выше формулы (I-B),
у которого R¹ представляет собой пиперидил,
A¹ представляет собой низший алкилен,
A³ представляет собой низший алкилен, который может иметь низший алкил, низший алкинил или низшую алканоиламиногруппу,
представляет собой пиперидил,

R², R³, A², X, Y, l, m и n имеют значения, приведенные для более предпочтительного соединения (I-B).

Значительно более предпочтительно также соединение (I-B),
у которого R¹ представляет собой пиперидил,
A¹ представляет собой низший алкилен,
A³ представляет собой низший алкилен, который может иметь низший алкил, низший алкинил или низшую алканоиламиногруппу,
представляет собой морфолинил,

R², R³, A², X, Y, l, m и n имеют значения, приведенные для более предпочтительного соединения (I-B).

В соединении (I) другим предпочтительным соединением является соединение (I-C):
Соединение (I-C)

у которого R¹ представляет собой пиперидил, который может иметь 1 или 2 оксогруппы, или [5-(низший)алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил](низший)алкил,
R² представляет собой карбоксигруппу или этерифицированную карбоксигруппу,
A¹ представляет собой низший алканилилиден или низший алкенилен,
A² представляет собой низший алкилен,
A³ представляет собой низший алкилен, который может иметь низший алкил, низший алкинил или низшую алканоиламиногруппу,
представляет собой группу формулы

в которой
представляет собой пиперидил, морфолинил, тетрагидрохинолил или пирролидинил,
Y представляет собой NH,

(в которой R³ является водородом),
l = 0,
m = 0 или 1,
n = 0 или 1.

Предпочтительно также соединение (I-C),
у которого A³ представляет собой низший алкилен, имеющий низший алкинил или низшую алканоиламиногруппу,

представляет собой пиперидил или морфолинил,
R¹, R², R³, A¹, A², Y, X, Z и l имеют значения, указанные выше,
m = 0,
n = 0.

Способы получения целевого соединения (I) настоящего изобретения объясняются ниже подробно следующим образом.

Способ 1
Целевое соединение (Ia) или его соль можно получить реакцией соединения (II) или его реакционноспособного производного (образовано карбоксигруппой) или его соли с соединением (III) или его реакционноспособным производным (образовано аминогруппой) или его солью.

Пригодные реакционноспособные производные у карбоксигруппы соединения (II) могут включать галогенангидрид, ангидрид, активированный амид, активированный эфир и подобное производное. Примерами пригодных реакционноспособных производных могут быть хлорангидрид, азид кислота, смешанный ангидрид с другой кислотой, например замещенной фосфорной кислотой [например диалкилфосфорной кислотой, фенилфосфорной кислотой, дифенилфосфорной кислотой, дибензилфосфорной кислотой, галогенированной фосфорной кислотой и т.д.], диалкилфосфористой кислотой, сернистой кислотой, тиосерной кислотой, серной кислотой, сульфокислотой [например метансульфокислотой], алифатической карбоновой кислотой (например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, масляной кислотой, изомасляной кислотой, триметилуксусной кислотой, пентановой кислотой, изопентановой кислотой, 2-этилмасляной кислотой, трихлоруксусной кислотой и т.д.) или ароматической карбоновой кислотой (например, бензойной кислотой и т. д.), симметричный ангидрид, активированный амид (образован имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом, тетразолом или 1-гидрокси-1H-бензотриазолом) или активированный эфир (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый [(CH₃)₂ = C-] эфир, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, п-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фениловый тиоэфир, п-нитрофениловый тиоэфир, п-крезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый тиоэфир и т.д.) или эфир с N-гидроксисоединением (например, N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1H)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-1H-бензотриазолом и т.д.] и подобное производное. Это реакционноспособное производное может быть выбрано из них в соответствии с типом применяемого соединения (II).

Пригодные соли соединения (II) и его реакционноспособного производного могут соответствовать солям, указанным в качестве примеров для соединения (I).

Пригодное реакционноспособное производное (у аминогруппы) соединения (III) может включать иминосоединение типа основания Шиффа или его таутомерный изомер типа енамина, образованный реакцией соединения (III) с карбонильным соединением, например альдегидом, кетоном или подобным соединением; силилпроизводное, образованное реакцией соединения (III) с силилсоединением, например бис(триметилсилил)ацетамидом, моно(триметилсилил)ацетамидом, бис(триметилсилил)карбамидом или подобным соединением; производное, образованное реакцией соединения (III) с треххлористым фосфором или фосгеном, и подобное производное.

Пригодные соли соединения (III) и его реакционноспособного производного могут соответствовать солям, приведенным в качестве примеров для соединения (I).

Реакцию обычно проводят в обычном растворителе, например воде, спирте (например, метаноле, этаноле и т.д.), ацетоне, диоксане, ацетонитриле, хлороформе, хлористом метилене, хлористом этилене, тетрагидрофуране, этилацетате, N,N-диметилформамиде, пиридине или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию. Этот обычный растворитель можно применять также в смеси с водой.

Когда соединение (II) применяют в виде свободной кислоты или ее соли, реакцию его рекомендуется проводить в присутствии обычного конденсирующего средства, например N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимида, N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимида, N, N'-диэтилкарбодиимида, N, N'-диизопропилкарбодиимида, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, N, N'-карбонилбис-(2-метилимидазола), пентаметиленкетен-N-циклогексилимина, дифенилкетен-N-циклогексилимина, этоксиацетилена, 1-алкокси-1-хлорэтилена, триалкилфосфита, этилполифосфата, изопропилполифосфата, хлороксида фосфора (хлористого фосфорила), треххлористого фосфора, хлористого тионила, хлористого оксалила, (низший)алкилгалогенформиата (например, этилхлорформиата, изопропилхлорформиата и т.д.), трифенилфосфина, 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиевой соли, внутримолекулярной соли гидроксида 2-этил-5-(м-сульфофенил)оксазолия, 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазола, так называемого реагента Вильсмайера, полученного реакцией N,N-диметилформамида с хлористым тионилом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, хлороксидом фосфора, хлористым метансульфонилом и т.д., или подобного соединения.

Реакцию можно также проводить в присутствии неорганического или органического основания, например карбоната щелочного металла, бикарбоната щелочного металла, три(низший)алкиламина, пиридина, N-(низший)алкилморфолина, N, N-ди(низший)алкилбензиламина или подобного основания.

Температура реакции некритическая, ее обычно проводят при охлаждении или при нагревании.

Способ 2
Целевое соединение (Ib) или его соль можно получить реакцией соединения (IV) или его реакционноспособного производного (образовано карбоксигруппой) или его соли с соединением (V) или его реакционноспособным производным (образовано аминогруппой) или его солью.

Эту реакцию проводят аналогично реакции указанного выше Способа 1 и, следовательно, методика и условия реакции (например, применяемое реакционноспособное производное, растворитель, температура реакции и т.д.) этой реакции соответствуют реакции Способа 1.

Способ 3
Целевое соединение (Ic) или его соль можно получить реакцией соединения (VII) или его реакционноспособного производного (образовано карбоксигруппой) или его соли с соединением (VI) или его реакционноспособным производным (образовано аминогруппой) или его солью.

Эту реакцию проводят аналогично реакции указанного выше Способа 1 и, следовательно, методика и условия реакции (например, применяемое реакционноспособное производное, растворитель, температура реакции и т.д.) этой реакции соответствуют реакции Способа 1.

Способ 4
Целевое соединение (Ie) или его соль можно получить превращением соединения (Id) или его соли по реакции удаления аминозащитной группы.

Эту реакцию проводят в соответствии с обычной методикой, например гидролизом, восстановлением или подобным образом.

Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса.

Пригодное основание может включать неорганическое основание и органическое основание, например щелочной металл (например, натрий, калий и т.д.), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и т.д.), гидроксид, карбонат или бикарбонат его, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т. д. ), пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или подобное основание.

Пригодная кислота может включать органическую кислоту (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.д.), и неорганическую кислоту (например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, хлористый водород, бромистый водород и т.д.).

Удаление защитной группы с применением кислоты Льюиса (например, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты и т.д.) или подобного средства предпочтительно проводят в присутствии средств, улавливающих катионы (например, анизола, фенола и т.д.).

Реакцию обычно проводят в растворителе, например воде, спирте (например, метаноле, этаноле и т.д.), хлористом метилене, тетрагидрофуране, смеси их или любом другом растворителе, который не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию. В качестве растворителя можно также применять жидкое основание или кислоту. Температура реакции некритическая, ее обычно проводят при охлаждении или нагревании.

Метод восстановления, подходящий для реакции удаления защитной группы, может включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Пригодными восстановителями, применяемыми при химическом восстановлении, являются комбинации металла (например, олова, цинка, железа и т.д.) или соединения металла (например, хлорид хрома, ацетат хрома и т.д.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфокислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и т.д.).

Для каталитического восстановления пригодны обычные катализаторы, например платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и т. д. ), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и т.д.), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железо Ренея и т.д.), медные катализаторы (например, восстановленную медь, медь Ренея, медь Ульмана и т.д.) и подобные катализаторы.

Восстановление обычно проводят в обычном растворителе, который не оказывает неблагоприятное влияние на реакцию, например воде, метаноле, этаноле, пропаноле, N,N-диметилформамиде или их смеси.

Дополнительно, в случае, когда указанные выше кислоты, применяемые в химическом восстановлении, жидкие, их можно применять также в качестве растворителя. Кроме того, пригодным растворителем, применяемым в каталитической реакции, может быть указанный выше растворитель и другие обычные растворители, например диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д. или их смеси.

Температура реакции этого восстановления некритическая и реакцию обычно проводят при охлаждении или нагревании.

Настоящее изобретение включает в свой объем случай, когда защищенная карбоксигруппа в R² превращается в карбоксигруппу.

Способ 5
Целевое соединение (Ig) или его соль можно получить из соединения (If) или его соли реакцией удаления его карбоксизащитной группы.

Эту реакцию можно проводить способом, аналогичным указанному выше Способу 4 и, следовательно, методика и условия реакции (например, основание, кислота, катализатор, растворитель, температура реакции и т.д.) соответствуют реакции Способа 4.

Способ 6
Целевое соединение (Id) или его соль можно получить из соединения (Ie) или его соли реакцией защиты его аминогруппы.

Эту реакцию проводят обычным образом, например как описано в Примерах или подобным образом.

Способ 7
Целевое соединение (If) или его соль можно получить реакцией защиты карбоксигруппы соединения (Ig) или его соли.

Эту реакцию можно проводить обычным способом, например как описано в Примерах или подобным образом.

Способ 8
Целевое соединение (Ii) или его соль можно получить из соединения (Ih) или его соли реакцией удаления аминозащитной группы.

Эту реакцию можно проводить способом, аналогичным Способу 4, описанному выше, и, следовательно, методика и условия (например, применяемое реакционноспособное производное, растворитель, температура реакции и т.д.) этой реакции соответствуют реакции Способа 4.

Способ 9
Целевое соединение (Ih) или его соль можно получить из соединения (Ii) или его реакционноспособного производного у аминогруппы или его соли реакцией ацилирования.

Пригодный ацилирующий реагент, применяемый в настоящей реакции ацилирования, может включать соединение формулы:
R¹⁰-OH (Х)
(в которой R¹⁰ представляет собой указанный выше ацил) или его реакционноспособное производное или его соль.

Пригодное реакционноспособное производное у аминогруппы соединения (Ii) может включать иминосоединение типа основания Шиффа или его таутомерный изомер типа енамина, образованный реакцией соединения (Ii) с карбонильным соединением, например альдегидом, кетоном или подобным соединением; силилпроизводное, образованное реакцией соединения (Ii) с силилсоединением, например N,O-бис(триметилсилил)ацетамидом, N-триметилсилилацетамидом или подобным соединением; производное, образованное реакцией соединения (Ii) с треххлористым фосфором или фосгеном, и подобное соединение.

Пригодное реакционноспособное производное соединения (X) может включать галогенангидрид, ангидрид, активированный эфир и подобное производное, например хлорангидрид, азид кислоты, смешанный ангидрид с другой кислотой, например замещенной фосфорной кислотой (например, диалкилфосфорной кислотой, фенилфосфорной кислотой, дифенилфосфорной кислотой, дибензилфосфорной кислотой, галогенированной фосфорной кислотой и т.д.), диалкилфосфористой кислотой, сернистой кислотой, тиосернистой кислотой, алкансульфокислотой (например, метансульфокислотой, этансульфокислотой и т.д.), серной кислотой, алкилугольной кислотой, алифатической карбоновой кислотой (например, триметилуксусной кислотой, пентановой кислотой, изопентановой кислотой, 2-этилмасляной кислотой, трихлоруксусной кислотой и т.д.), ароматической карбоновой кислотой (например, бензойной кислотой и т.д.); симметричный ангидрид; активированный амид, образованный с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; активированный эфир (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый [(CH₃)₂ = CH-] эфир, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, п-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фениловый тиоэфир, п-нитрофениловый тиоэфир, п-крезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый тиоэфир и т.д.); эфир с N-гидроксисоединением (например, N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1H)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксибензотриазолом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-6-хлор-1H-бензотриазолом и т.д.) и подобное производное. Эти реакционноспособные производные можно выбрать из них в соответствии с типом применяемого соединения (Ii).

Реакцию обычно проводят в обычном растворителе, например воде, ацетоне, диоксане, ацетонитриле, хлороформе, хлористом метилене, хлористом этилене, тетрагидрофуране, этилацетате, N,N-диметилформамиде, пиридине или любых других органических растворителях, которые не оказывают неблагоприятное действие на реакцию, или их смеси.

Когда соединение (Ii) применяют в виде свободной кислоты или ее соли, реакцию предпочтительно проводят в присутствии обычного конденсирующего средства, например N,N'-дициклогексилкарбодиимида; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимида; N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимида; N, N'-диизопропилкарбодиимида; N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; N,N-карбонилбис-(2-метилимидазола); пентаметиленкетен-N-циклогексилимина; дифенилкетен-N-циклогексилимина; этоксиацетилена; 1-алкокси-1-хлорэтилена; триалкилфосфита; изопропилполифосфата; хлороксида фосфора (хлористого фосфорила); треххлористого фосфора, хлористого тионила; хлористого оксалила; трифенилфосфита; 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиевой соли; внутримолекулярной соли гидроксида 2-этил-5-(м-сульфофенил)изоксазолия; 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазола; так называемого реагента Вильсмейера, полученного реакцией N,N-диметилформамида с хлористым тионилом, фосгеном, хлороксидом фосфора и т.д.; или подобного средства.

Реакцию можно проводить в присутствии органического или неорганического основания, например бикарбоната щелочного металла, три(низший)алкиламина, пиридина, N-(низший)алкилморфолина, N,N-ди(низший)алкилбензиламина или подобного основания.

Температура реакции некритическая, реакцию обычно проводят при охлаждении или нагревании.

Способы получения исходных соединений (IV) и (V) объясняются подробно следующим образом.

Способ A
Целевое соединение (IX) или его соль можно получить реакцией соединения (II) или его реакционноспособного производного у карбоксигруппы или его соли с соединением (VIII) или его реакционноспособным производным у аминогруппы или его солью.

Эту реакцию можно проводить подобно указанному выше Способу 1 и, следовательно, методика и условия (например, реакционноспособное производное, растворитель, температура реакции и т.д.) этой реакции указываются в Способе 1.

Способ B
Целевое соединение (IV) или его соль можно получить реакцией удаления карбоксизащитной группы соединения (IX) или его соли.

Эту реакцию можно проводить аналогично реакции указанного выше Способа 4, и, следовательно, методика и условия (например, применяемое основание, кислота, катализатор, растворитель, температура реакции и т.д.) этой реакции указываются в Способе 4.

Настоящее изобретение включает в свой объем случай, когда аминозащитная группа в R¹ превращается в аминогруппу.

Способ C
Целевое соединение (Va) или его соль можно получить реакцией соединения (6) с кислотой.

Соединение (6) можно получить следующим образом.

Соединение (2) можно получить реакцией соединения (1) с формалином. Соединение (4) и соединение (5) можно получить реакцией соединения (2) с соединением (3) при катализе ее липазой. Соединение (6) можно получить реакцией соединения (5) с водным аммиаком.

Реакцию этой стадии можно проводить обычным образом, например способами, описанными в Получениях.

Способ D
Целевое соединение (Vb) или его соль можно получить реакцией соединения (11) с кислотой.

Соединение (11) можно получить как указано ниже.

Соединение (9) можно получить реакцией соединения (7) с соединением (8) (реакция Виттига). Соединение (11) можно получить реакцией соединения (9) с соединением (10).

Реакцию каждой стадии можно проводить обычным образом, например способами, описанными в Получениях.

Когда целевое соединение (I), полученное указанными выше способами, находится в свободной форме, его можно превратить в соль обычным образом. С другой стороны, когда целевое соединение (I), полученное таким образом, находится в форме соли, его можно превратить в свободную форму или другую соль также обычным способом.

Соединения, полученные указанными выше Способами 1-9 и A-D, можно выделить и очистить обычным методом, например распылением, перекристаллизацией, колоночной хроматографией, переосаждением и подобным образом.

Следует отметить, что каждое из целевых соединений (I) может включать один или несколько стереоизомеров, например оптических изомеров и геометрических изомеров, образованных благодаря асимметричному атому или атомам углерода и двойной связи или связям. Все такие изомеры и их смеси включены в объем этого изобретения.

Теперь, чтобы показать полезность целевого соединения (I), ниже приведены некоторые результаты фармакологических испытаний характерного соединения (I) настоящего изобретения.

Испытание 1: Влияние на агрегирование тромбоцитов, индуцированное аденозиндифосфатом (ADP)
Испытываемое соединение
(1) (Соединение Примера 21 (3)
Методика испытания
Обогащенную тромбоцитами плазму (PRP), которая содержит 3·10⁸ тромбоцитов/мл, получали из крови человека. В 225 мкл PRP добавляли 25 мкл лекарственного раствора (лекарственный раствор представляет собой раствор испытываемого соединения в воде) и смесь затем перемешивали 2 мин при 37^oC. В раствор добавляли 5 мкл ADP (конечная концентрация 2,5 мкМ) в качестве индуктора агрегирования. Агрегирование измеряли при помощи агрегометра (NBS HEMA-TRACER 801). Активность ингибитора (испытываемого соединения) выражали как величину IC₁₀₀, т.е. дозу, требуемую для полного ингибирования агрегирования тромбоцитов.

Результаты испытания
Испытуемое соединение - IC₁₀₀(M)
(1) - 1,0·10^-6
Фармацевтический состав настоящего изобретения можно применять в форме фармацевтического препарата, например в твердой, полутвердой или жидкой форме, который содержит целевое соединение (I) или его фармацевтически пригодную соль в качестве активного компонента в смеси с органическим или неорганическим носителем или наполнителем, пригодным для ректального, легочного (назальной или трансбуккальной ингаляцией), назального, глазного, наружного (местного), перорального или парентерального (включая подкожное, внутривенное и внутримышечное) введения или инсуффляции.

Активный компонент можно смешать например с обычными нетоксичными фармацевтически пригодными носителями для получения таблеток, шариков, пастилок, капсул, суппозиторий, кремов, мазей, аэрозолей, порошков для инсуффляции, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, пригодной для применения. Если необходимо, дополнительно можно применять вспомогательные средства, стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.

Целевое соединение (I) или его фармацевтически пригодную соль включают в фармацевтический состав в количестве, достаточном для продуцирования желаемого эффекта на основании способа введения и состояния заболевания.

Фармацевтический препарат настоящего изобретения можно приготовлять обычным методом этой области фармации. Если необходимо, способ, обычно применяемый в этой области для повышения биопригодности лекарственного средства, можно использовать для фармацевтического препарата настоящего изобретения.

При применении препарата для человека или животного предпочтительно внутривенное (включая внутривенную инфузию), внутримышечное, легочное или пероральное введение или инсуффляция, включая аэрозолями из ингалятора с измеренной дозой, распылителя или ингалятора с сухим порошком.

Хотя дозировка терапевтически эффективного количества целевого соединения (I) изменяется и также зависит от возраста и состояния каждого отдельного пациента, обычно для целей предупреждения и/или лечения указанного выше заболевания человека или животного в случае внутривенного введения суточная доза составляет 0,001-100 мг целевого соединения (I) на 1 кг массы тела человека или животного, в случае внутримышечного введения суточная доза составляет 0,001-100 мг целевого соединения (I) на 1 кг массы тела человека или животного, в случае перорального введения суточная доза составляет 0,001-200 мг целевого соединения (I) на 1 кг массы тела человека или животного.

Для целей иллюстрации настоящего изобретения более детально приведены следующие Получения и Примеры.

В ЯМР-спектрах использованы следующие сокращения: d - дуплет, m - мультиплет, q - квартет, t - триплет, s - секстет, br - широкий.

Получение 1
(1) В смесь (R)-этилпипеколината (1,86 г), 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионовой кислоты (3,04 г) и 1-гидроксибензтриазола (1,60 г) в N, N-диметилфорамиде (20 мл) при перемешивании добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (2,16 мл) при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, соляным раствором и сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью CHCl₃ и метанола (100:1), получая (R)-этил-1-[3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил] -3- пиперидинкарбоксилат в виде масла (4,01 г).

ИК-спектр (пленка): 2960, 2900, 2840, 1710, 1665, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.20 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.48-1.88 (9H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.31-2.51 (3H, m), 2.62-3.12 (4H, m), 3.35-3.47 (1/2H, m), 3.65-3.85 (1H, m), 4.00-4.22 (4H, m), 4.56-4.69 (1/2H, m).

Масс-спектр (m/z): 397 (M⁺+1).

Аналогично способу Получения 1 (1) получали следующие соединения.

(2) Этил-1-[2-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил] -3-пиперидинкарбоксилат
ИК-спектр (пленка): 2930, 2860, 1720, 1690, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.94 (7H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.40-2.59 (1H, m), 2.85-3.40 (4H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.73-3.98 (3H, m), 4.04-4.32 (2+1/2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.49-4.60 (1/2H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 433 (M⁺+1).

(3) (R)-Этил-1-[3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил]-3-пиперидинкарбоксилат
ИК-спектр (пленка): 2980, 2920, 2840, 1715, 1690, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.05-1.30 (5H, m), 1.40-1.88 (8H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.30-2.50 (3H, m), 2.70-3.10 и 3.35-3.47 (total 4H, m), 3.67-3.83 (1H, m), 3.98-4.21 и 4.55-4.66 (total 5H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 431 (M⁺+1).

(4) Метил-1-[3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил]-3-пирролидинкарбоксилат
ИК-спектр (пленка): 3450, 1730, 1680, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.07-1.18 (2H, m), 1.453 (9H, s), 1.57-1.69 (3H, m), 1.63 (3H, s), 2.12-2.31 (3H, m), 2.61-2.73 (2H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.45-3.75 (7H, m), 4.05-4.15 (2H, m)
Масс-спектр (m/z): 369 (M⁺+1).

3-[3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил]аминопиридин
Т.пл. 152-153^oC
ИК-спектр (Nujol): 1680, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.51 (1H, m), 1.61-1.75 (4H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.39-2.46 (2H, m), 4.03-4.14 (2H, m), 7.28 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 5.7 and 2.3 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 4.7 и 1.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (1H, s).

Масс-спектр: 334 (M⁺+1).

(6) Этил-(S)-1-[3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил] -3-пиперидинкарбоксилат
ИК-спектр (пленка): 2930, 2860, 1720, 1680, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.03-1.23 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.74 (9H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.32-2.51 (3H, m), 2.60-3.11 (4H, m), 3.68-3.86 (1H, m), 4.03-4.22 (4H, m).

Масс-спектр (m/z): 397 (M⁺+1).

(7) Этиловый эфир N-[(R)-(1-бензилоксикарбонил)-3- пиперидилкарбонил]-2(S)-трет-бутоксикарбониламино-бета-аланина
ИК-спектр (пленка): 3320, 2975, 2930, 2860, 1700, 1680, 1660 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.23-1.32 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.47-1.67 (4H, m), 1.72-2.03 (2H, m), 2.23-2.40 (1H, m), 3.45-3.90 (4H, m), 4.13-4.25 (3H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 5.16 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.36-7.39 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 478 (M⁺+1).

(8) Метиловый эфир N-(3-пиридил)-3(S)-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинамовой кислоты
ИК-спектр (пленка): 2975, 1700, 1680, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.49 (9H, s), 2.77 (1H, dd, J = 17.1 and 6.2 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 17.1 и 4.4 Hz), 3.74 (3H, s), 4.63-4.72 (1H, m), 5.91-6.00 (1H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 8.11 (1H, dq, J = 8.3 и 1.0 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 4.8 и 1.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.83-8.87 (1H, br).

Масс-спектр ((m/z): 324 ((M⁺+1).

(9) Этиловый эфир N-[(3-пиридил)-2(S)-(трет-бутоксикарбониламино)]-сукцинамовой кислоты
Т.пл. 134-135^oC
ИК-спектр (Nujol): 3300, 1720, 1680, 1665 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 2.96 (1H, dd, J = 16.1 and 4.6 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 16.1 и 5.2 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58 (1H, dt, J = 8.3 и 4.9 Hz), 5.71-5.75 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 8.32-8.37 (1H, m), 8.43-8.47 (1H, m), 8.57-8.61 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 338 (M⁺+1).

(10) Бензиловый эфир N-[(3-пиридил)-3(R)-(трет-бутоксикарбониламино)]-сукцинамовой кислоты
ИК-спектр (пленка): 2970, 1705, 1670 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.47 (9H, s), 2.83 (1H, dd, J = 15.6 и 6.3 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 17.1 and 4.7 Hz), 4.65-4.75 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 7.33 (5H, s), 8.07 (1H, dq, J = 8.3 и 1.0 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 4.7 and 1.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.87 (1H, s).

Масс-спектр (m/z): 400 (M⁺+1).

Получение 2
(1) В раствор (R)-этил-1-[3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил] -3-пиперидинкарбоксилата (3,99 г) в смеси метанола (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и воды (10 мл) при перемешивании добавляли гидроксид лития (1,27 г) при 0^oC. После перемешивания 1 час при комнатной температуре смесь
подкисляли 5% водным раствором KHSO₄ и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, соляным раствором и сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме, получая (R)-1-[3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту (3,34 г).

Т.пл. 102-104^oC.

ИК-спектр (Nujol): 1720, 1680, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.84-1.10 (2H, m), 1.38-1.76 (8H, m), 1.38 (9H, s), 1.82-2.01 (1H, m), 2.20-2.45 (3H, m), 2.59-2.76 (2H, m), 2.89-3.09 (1H, m), 3.28-3.40 (1H, m), 3.69-3.98 и 4.31-4.44 (total 4H, m).

Способом, аналогичным Получению 2(1), получали следующие соединения.

(2) (R)-1-[3-(Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил] -3-пиперидинкарбоновая кислота
Т.пл. 134-135^oC.

ИК-спектр (Nujol): 1715, 1680, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.90-1.10 (2H, m), 1.30-1.73 (8H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.20-2.49 (3H, m), 2.65-2.86 (2H, m), 2.94-3.06 (1H, m), 3.27-3.38 (1H, m), 3.69-3.84 и 4.34-4.42 (total 2H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 5.06 (2H, s), 7.27-7.41 (5H, m), 12.38 (1H, s).

Масс-спектр ((m/z): 403 ((M⁺+1).

(3) (S)-1-[3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил]-3-пиперидинкарбоновая кислота
Т.пл. 111-112^oC.

ИК-спектр (Nujol): 3100, 1720, 1680, 1620, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.88-1.09 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.28-1.74 (8H, m), 1.87-2.01 (1H, m), 2.15-2.79 (6H, m), 2.94-3.08 (1H, m), 3.70-3.94 (4H, m), 12.31-12.49 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 269 (M⁺+1-Boc).

Получение 3
(1) Смесь этил-1-[2-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил]-3-пиперидинкарбоксилата (2,06 г) и 1 N водного раствора NaOH (14,29 мл) в растворе тетрагидрофурана (10 мл), этанола (10 мл) и воды (10 мл) перемешивали 1 час при комнатной температуре. Смесь подкисляли 10% водным раствором KHSO₄ и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, соляным раствором и сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая 1-[2-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил]-3- пиперидинкарбоновую кислоту (1,51 г).

Т.пл. 102-104^oC.

ИК-спектр (Nujol): 1720, 1690, 1615, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.34-2.00 (8H, m), 2.23-2.50 (1H, m), 2.73-3.86 (9H, m), 4.14-4.36 (2H, m), 5.07 (2H, s), 7.28-7.42 (5H, m), 12.34-12.55 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 405 (M⁺+1).

Способом, аналогичным Получению 3 (1), получали следующее соединение.

(2) 1-[3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил)-3-пирролидинкарбоновая кислота
Т.пл. 102-103^oC.

ИК-спектр (Nujol): 1720, 1680, 1480 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.92-0.98 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.60-1.66 (2H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.52-2.66 (2H, m), 2.96-3.14 (1H, m), 3.33-3.68 (7H, m), 3.88-3.94 (2H, m).

Получение 4
(1) В раствор этилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-о-мезил-(L)-серина (5 г) в N, N-диметилформамиде (50 мл) добавляли азид натрия (2,09 г) при перемешивании и при комнатной температуре. После перемешивания 3 часа при 60^oC смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, соляным раствором и сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью н-гексана и этилацетата (7:1), получая этил-3-азидометил-2(S)-(трет-бутоксикарбонил)аминопропионат (1,5 г).

ИК-спектр (пленка): 3450, 2960, 2090, 1700 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 3.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.41-4.51 (1H, m), 5.34-5.45 (1H, m).

Масс-спектр ((m/z): 159 ((M⁺+1-Boc).

Способом, аналогичным Получению 4(1), получали следующее соединение.

(2) трет-Бутиловый эфир N-(бензилоксикарбонил)-3(S)-азидометил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3300, 2100, 1720 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.44 (9H, s), 2.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.48-3.52 (2H, m), 44.08-4.18 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.40 (1H, br), 7.34-7.36 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 333 (M⁺-1).

Получение 5
(1) Смесь этил-3-азидо-2-(S)-(трет-бутоксикарбонил)аминопропионата (0,5 г) и 10% Pd/C (0,1 г, 50% влаги) в этаноле (5 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 1 часа. После отделения катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир 2(S)-(трет-бутоксикарбонил)амино-β-аланина (0,45 г).

ИК-спектр (пленка): 3350, 2960, 1720, 1680, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (9H, s), 1.30-1.85 (3H, m), 2.75-2.78 (1H, m), 3.33-3.49 (1H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.80-6.89 и 7.11-7.23 (total 1H, m)
Способом, аналогичным Получению 5(1), получали следующее соединение.

(2) Этиловый эфир 2(S)-ацетиламино-β-аланина
[α]²_d⁵ = -35,9^o (C = 1,0, этанол).

ИК-спектр (пленка): 1740, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.89 (3H, s), 2.99-3.23 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46-4.57 (1H, m), 8.30 (2H, br), 8.63 (1H, d, J = 7.68 Hz).

Масс-спектр (m/z): 175 (M⁺+1).

Получение 6
В раствор этилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-L-серина (8,20 г) в тетрагидрофуране (300 мл) последовательно добавляли трифенилфосфин (10,15 г, 387 ммоля), диэтилдиазокарбонат (6,09 мл, 38,7 ммоля) и дифенилфосфоновую кислоту (8,34 мл, 38,7 ммоля) при -5^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 час смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и н-гексана (10: 90), получая этил-3-азидо-2-(S)-(трет-бутоксикарбониламино)пропионат (5,0 г).

ИК-спектр (пленка): 3450, 2960, 2090, 1700 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 3.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.41-4.51 (1H, m), 5.34-5.45 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 159 (M⁺+1-Boc).

Получение 7
В раствор этил-3-азидо-2(S)-(трет-бутоксикарбониламино)пропионата (0,5 г) в этилацетате (5 мл) добавляли 4 N HCl в этилацетате (5 мл) при 0^oC. После перемешивания 2 часа при комнатной температуре смесь выпаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира, получая гидрохлорид этил-2(S)-амино-3-азидопропионата (0,3 г).

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.97 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34 (1H, t, J = 4.0 Hz).

Масс-спектр свободного соединения (m/z): 159 (M⁺+1)
Получение 8
(1) В раствор 3-аминопиридина (1 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (1,63 мл) и хлористый 3-метоксикарбонилпропионил (1,44 мл) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃, водой и соляным раствором, и сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100:1) и перекристаллизовали из диэтилового эфира, получая метиловый эфир N-(3-пиридил)сукцинамовой кислоты (0,73 г).

Т.пл.: 78-79^oC
ИК-спектр (Nujol): 1730, 1685, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 2.66-2.81 (4H, m), 3.72 (3H, s), 7.22-7.29 (1H, m), 8.32 (1H, dd, J = 8.3 и 1.2 Hz), 8.58 (2H, d, J = 8.6 Hz).

Масс-спектр (m/z): 209 (M⁺+1).

Способом, аналогичным Получению 8(1), получали следующее соединение
(2) Этил-2(S)-ацетиламино-3-азидопропионат
ИК-спектр (пленка): 3300, 2100, 1720, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.07 (3H, s), 3.69-3.85 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70-4.77 (1H, m), 6.36 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 201 (M⁺+1).

Получение 9
Смесь бензилового эфира N-(3-пиридил)-3(R)-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинамовой кислоты (4,28 г) и 10% Pd/C (0,86 г, 50% влаги) в тетрагидрофуране (50 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 2 час. После отделения катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира, получая N-(3-пиридил)-3(R)-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинамовую кислоту (2,55 г).

Т.пл. 98-100^oC.

ИК-спектр (Nujol): 3430, 1735, 1700, 1680 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.39 (9H, s), 2.57-2.77 (2H, m), 3.33-3.46 (1H, m), 4.39-4.50 (1H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 8.03-8.07 (1H, m), 8.26-8.28 (1H, m), 8.76 (1H, s), 10.28 (1H, s).

Получение 10
В суспензию N-(3-пиридил)-3(R)-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинамовой кислоты (1 г) и бикарбоната натрия (0,54 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли раствор бромистого этила (1,76 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дней смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и соляным раствором и сушили над MgSO₄ и затем выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100: 1), получая этиловый эфир N-(3-пиридил)-3(R)-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинамовой кислоты (0,63 г) в виде масла.

ИК-спектр (пленка): 2980, 2940, 1715, 1675 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H, s), 2.76 (1H, dd, J = 17.2 и 6.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 17.2 и 4.3 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.60-4.72 (1H, m), 5.86-5.96 (1H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 8.10 (1H, dq, J = 8.3 и 1.1 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 4.7 и 1.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.76-8.81 (1H, br).

Масс-спектр ((m/z): 338 (M⁺+1).

Получение 11
(1) Смесь метилового эфира N-(3-пиридил)-3(S)-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинамовой кислоты (3.91 г) и 4 N HCl в диоксане (3,36 мл) и PtO₂ (0,39 г) в метаноле (40 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 2 час. После отделения катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира, получая гидрохлорид метилового эфира N-(3-пиперидил)-3(S)-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинамоной кислоты (3,67 г).

ИК-спектр (Nujol): 1740, 1680, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ ): 1.38 (9H, s), 1.64-1.95 (4H, m), 2.48-2.92 (3H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.60 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.83-4.04 (2H, m), 4.20-4.43 (1H, m), 7.06-7.20 (1H, m), 8.12-8.29 (1H, m).

Масс-спектр свободного соединения (m/z): 330 (M⁺+1).

Способом, аналогичным Получению 11(1), получали следующие соединения.

(2) Гидрохлорид метилового эфира N-(3-пиперидил)сукцинамовой кислоты
Т.пл.: 87-89^oC.

ИК-спектр (Nujol): 3300, 2920, 1720, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.36-1.91 (5H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.47-3.01 (3H, m), 3.04-3.20 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.84-4.02 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.05-9.20 (1H, br), 9.28-9.40 (1H, br).

Масс-спектр свободного соединения (m/z): 215 (M⁺+1).

(3) Этиловый эфир N-(3-пиперидил)-2(S)-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинамовой кислоты
ИК-спектр (пленка): 3400, 1840, 1700, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.17-1.79 (6H, m), 1.37 (9H, s), 2.22-2.58 (2H, m), 2.71-2.93 (2H, m), 3.49-3.64 (1H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 (1H, q, J = 7.4 Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz).

Масс-спектр (m/z): 344 (M⁺+1).

(4) 3-[[3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил]амино]пиперидин
ИК-спектр (пленка): 3400, 2930, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.85-1.04 (2H, m), 1.27-1.49 (5H, m), 1.38 (9H, s), 1.55-1.77 (5H, m), 1.99-2.40 (2H, m), 2.60-2.91 (5H, m), 3.46-3.64 (2H, m), 3.86-3.96 (2H, m), 7.63-7.67 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 340 (M⁺+1).

Получение 12
Смесь этилового эфира N-(3-пиридил)-3(R)-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинамовой кислоты (0,62 г) и PtO₂ (0,06 г) в уксусной кислоте (12 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 6 час. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде. pH раствора устанавливали 10 при помощи насыщенного водного раствора карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и соляным раствором и затем сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме, получая этиловый эфир N-(3-пиперидил)-3(R)-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинамовой кислоты (0,51 г) в виде масла.

ИК-спектр (пленка): 3500, 2980, 2940, 1710, 1660 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (9H, s), 1.32-1.70 (6H, m), 2.28-2.88 (4H, m), 3.50-3.64 (1H, br), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.20-4.33 (1H, m), 7.04-7.11 (1H, m), 7.59-7.63 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 344 (M⁺+1).

Получение 13
В смесь трет-бутилового эфира N-(бензилоксикарбонил)-3(S)-гидроксиметил-β-аланина (3,1 г) и триэтиламина (1,35 мл) в дихлорметане (25 мл) добавляли раствор хлористого метансульфонила (1,35 мл) в дихлорметане (5 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания смеси 1 час при комнатной температуре ее выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, соляным раствором и затем сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании CHCl₃, получая трет-бутиловый эфир N-(бензилоксикарбонил)-3(S)-метансульфонилоксиметил)-β-аланина (3,1 г) в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (пленка): 3330, 1710 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.44 (9H, s), 2.56-2.59 (2H, m), 2.74 (1H, br), 2.98 (3H, s), 4.25-4.34 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.44-5.48 (1H, m), 7.35-7.42 (5H, m).

Получение 14
В смесь ω-трет-бутилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты (3,0 г) и триэтиламина (1,55 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли этилхлоркарбонат (1,06 мл) при -30^oC в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа осадок отделяли фильтрованием и фильтрат добавляли в раствор NaBH₄ (1,05 г) в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и воды (6 мл) при 0^oC. После перемешивания в течение 30 мин смесь нейтрализовали 10% водным раствором KHSO₄ и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, соляным раствором и сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 2% (метанол/CHCl₃), получая трет-бутиловый эфир N-(бензилоксикарбонил)-3(S)-гидроксиметил-β-аланина (2,5 г) в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (пленка): 3320, 1700 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.43 (9H, s), 2.53-2.57 (3H, s), 3.68-3.73 (2H, m), 3.99-4.08 (1H, m), 5.10 (2H, m), 5.29-5.52 (1H, m), 7.35-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 310 (M⁺+1).

Получение 15
(1) Смесь трет-бутилового эфира N-бензилоксикарбонил-3(S)-гидроксиметил-β-аланина (2,0 г), трифенилфосфина (1,87 г), имидазола (0,66 г) и I₂ (1,80 г) перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 5% (этилацетат/н-гексан), получая трет-бутиловый эфир N-бензилоксикарбонил-3(S)-иодметил-β-аланина (1,8 г) в виде белого твердого вещества.

ИК-спектр (Nujol): 3350, 1700 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.44 (9H, s), 2.48-2.64 (2H, m), 3.41-3.43 (2H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.30-5.35 (1H, m), 7.35-3.37 (5H, m).

Способом, аналогичным Получению 15(1), получали следующее соединение.

(2) трет-Бутиловый эфир N-(бензилоксикарбонил)-3(S)-(н-бутансульфонил)аминометил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 1710 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.66-1.83 (4H, m), 2.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.95-3.03 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.60-5.61 (1H, m), 7.35-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 429 (M⁺+1).

Получение 16
В раствор тиофенола (0,15 мл) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли NaH (58 мг) при охлаждении льдом. После перемешивания 30 мин при комнатной температуре добавляли трет-бутиловый эфир N-(бензилоксикарбонил)-3(S)-иодметил-β-аланина (0,6 г) и перемешивали 1 час дополнительно. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, соляным раствором и затем сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 5% (этилацетат/н-гексан), получая трет-бутиловый эфир N-(бензилоксикарбонил)-3(S)-фенилтиометил-β-аланина (0,64 г) в виде бледно-желтого масла.

ИК-спектр (пленка): 3320, 1720 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.41 (9H, s), 2.50-2.66 (2H, m), 3.02-3.25 (2H, m), 4.10-4.38 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.45-5.50 (1H, m), 7.18-7.38 (10H, m).

Масс-спектр (m/z): 402 (M⁺+1).

Получение 17
В раствор трет-бутилового эфира N-(бензилоксикарбонил)-3(S)-фенилтиометил-β-аланина (0,60 г) в хлороформе (10 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (0,64 г) при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре и течение 2 час смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водным раствором NaHSO₃, водой, соляным раствором и затем сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир N-(бензилоксикарбонил)-3(S)-фенилсульфонилметил-β-аланина (0,4 г) в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (пленка): 3350, 1720, 1520 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.42 (9H, s), 2.64-2.79 (2H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 3.58-4.61 (1H, m), 4.33-4.37 (1H, m), 5.02 (2H, s), 5.37-5.65 (1H, m), 7.33-7.36 (5H, m), 7.49-7.64 (3H, m), 7.88-7.92 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 434 (M⁺+1).

Получение 18
(1) Смесь трет-бутилового эфира N-(бензилоксикарбонил)-3(S)-фенилсульфонилметил-β-аланина (0,44 г) и 10% Pd/C (0,1 г, 50% влаги) в уксусной кислоте (5 мл) гидрировали при давлении водорода 1 ат в течение 1 часа. После отделения катализатора фильтрованием фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 3(S)-фенилсульфонилметил-β-аланина (0,3 г) в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (пленка): 3570, 3370, 1710 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.42 (9H, s), 2.31-2.52 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 7.54-7.72 (3H, m), 7.91-7.96 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 300 (M⁺+1).

Способом, аналогичным Получению 18(1), получали следующее соединение.

(2) трет-Бутиловый эфир 3(S)-(н-бутансульфониламино)метил-β-аланина
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (9H, s), 1.54-2.13 (4H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.81-2.87 (2H, m), 2.94-3.02 (4H, m).

Масс-спектр (m/z): 295 (M⁺+1).

Получение 19
В раствор этилового эфира N-[(R)-(1-бензилоксикарбонил-3-пиперидил)карбонил] -2(S)-(трет-бутоксикарбониламино)-β-аланина (0,4 г) в этилацетате (4 мл) добавляли 4 N HCl в этилацетате (2,1 мл) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре 2 часа образованный осадок отделяли фильтрованием, получая гидрохлорид этилового эфира N-[(R)-1-бензилоксикарбонил-3-пиперидил)карбонил]-2(S)-амино-β-аланина (0,31 г).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 1735, 1680, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.02-1.91 (7H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.42-3.67 (2H, m), 3.90-4.15 (5H, m), 5.07 (2H, d, J = 2.7 Hz), 7.28-7.42 (5H, m), 8.43-8.49 (1H, m), 8.64-8.73 (2H, br).

Масс-спектр свободного соединения (m/z): 378 (M⁺+1).

Получение 20
В раствор гидрохлорида этилового эфира N-[(R)-(1-бензилоксикарбонил-3-пиперидил)карбонил] -2(S)-амино-β-аланина (300 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (222 мкл) и хлористый бензоил (93 мкл) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃, водой и соляным раствором и затем сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира, получая этиловый эфир N-[(R)-(1-бензилоксикарбонил-3-пиперидил)карбонил]-2(S)- бензоиламино-β-аланина (349 мг).

Т.пл. 135^oC.

ИК-спектр (Nujol): 3290, 1730, 1685, 1655, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33-2.10 (6H, m), 2.26-2.43 (1H, m), 3.26-4.03 (5H, m), 4.14-4.30 (2H, m), 4.78-4.89 (1H, m), 5.10 (2H, d, J = 3.9 Hz), 7.24-7.55 (10H, m), 7.85-7.95 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 482 (M⁺+1).

Получение 21
(1) Раствор гидрохлорида N-[(1R)-(1-бензилоксикарбонил-3-пиперидил)карбонил] -2(S)-амино-β-аланина в воде подщелачивали водным раствором K₂CO₃ и экстрагировали затем этилацетатом. Экстракт сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток (198 мг) растворяли в этилацетате (5 мл) и в раствор добавляли NaHCO₃ (269 мг) и хлористый бензолсульфонил (136 мкл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 час. После отделения нерастворимого материала фильтрованием фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100: 1), получая этиловый эфир N-[(R)-1-бензилоксикарбонил-3-пиперидил)карбонил]-2(S)-фенилсульфониламиноаланина в виде масла (255 г).

ИК-спектр (пленка): 1720, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-2.11 (7H, m), 2.23-2.50 (1H, m), 3.33-3.83 (3H, m), 3.98 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.93-4.19 (1H, m), 5.16 (2H, q, J = 10.0 Hz), 7.31-7.40 (10H, m), 7.81-7.86 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 518 (M⁺+1).

Способом, аналогичным Получению 21(1), получали следующее соединение.

(2) Этиловый эфир N-[(R)-(1-бензилоксикарбонил-3-пиперидил)карбонил]- 2(S)-(н-бутансульфониламино)-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2940, 2860, 1730, 1665 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37-1.48 (4H, m), 1.56-1.84 (7H, m), 1.91-2.43 (1H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.35-3.87 (4H, m), 4.15-4.31 (3H, m), 5.10-5.25 (2H, m), 5.82-6.01 (1/2H, m), 6.63-6.83 (1/2H, m), 7.33-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 498 (M⁺+1).

Получение 22
В раствор триметилсилилацетилена (1715 мл) в тетрагидрофуране (18,0 л) добавляли по каплям хлорид этилмагния (2,0 М раствор в тетрагидрофуране, 6,19 л) при -30^oC в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживали для нагревания до 0^oC и перемешивали 1 час. После охлаждения до -30^oC добавляли 4-ацетокси-2-азетидинон (320 г) и нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 2 часа. После охлаждения до -20^oC добавляли насыщенный раствор хлористого аммония (4,0 л). Затем добавляли этилацетат (20 л) и смесь промывали водой (10 л х 2) и соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая 4-(2-триметилсилилэтинил)-2-азетидинон (425 г), который был по существу чистым, поэтому его применяли в следующей стадии без дальнейшей очистки.

ИК-спектр (Nujol): 3150, 2130, 1740, 1330, 1240, 1090, 1060, 950, 840, 750, 740 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.16 (9H, s), 3.02 (1H, ddd, J = 14.7 и 2.7 и 1.6 Hz), 3.30 (1H, ddd, J = 14.7 и 5.3 и 1.8 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 5.3 и 2.7 Hz), 6.41 (1H, br).

Получение 23
4-(2-Триметилсилилэтинил)-2-азетидинон (485 г) и параформальдегид (261 г) нагревали при 135^oC в течение 45 мин. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CH₂Cl₂ и этилацетата (8:2), получая N-гидроксиметил-4-(2-триметилсилилэтинил)-2-азетидинон (429 г).

ИК-спектр (Nujol)): 3300, 1710, 1280, 1230, 1020, 820 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.18 (9H, s), 3.02 (1H, dd, J = 14.8 и 2.7 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.8 и 5.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 9.4 и 5.3 Hz), 4.41 (2H, m), 5.01 (1H, dd, J = 11.8 и 5.2 Hz).

FAB-Масс-спектр: 197 (M⁺+1).

Получение 24
В раствор N-гидроксиметил-4-(2-триметилсилилэтинил)-2-азетидинона (250 г) в дихлорметане (6,5 л) добавляли винилацетат (350 мл) и липазу PS (товарный знак, Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) (190 г). Смесь нагревали до 37^oC и перемешивали 32 часа. Катализатор отделяли фильтрованием и промывали дихлорметаном. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем при элюировании смесью н-гексана и этилацетата (8:2 - 0:1), получая (R)-N-гидроксиметил-4-(2-триметилсилилэтинил)-2-азетидинон (192 г).

[α]²_d⁰ = -133,9^o (c = 1,12, CHCl₃).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 1710, 1280, 1020, 820 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.18 (9H, s), 3.02 (1H, dd, J = 14.8 и 2.7 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.8 и 5.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 9.4 и 5.3 Hz), 4.41 (2H, m), 5.01 (1H, dd, J = 11.8 и 5.2 Hz).

FAB-Масс-спектр: 197,8 (M⁺).

Получение 25
В водный аммиак (300 мл) и метанол (1000 мл) добавляли (S)-N-гидроксиметил-4-(2-триметилсилилэтинил)-2-азетидинон (101 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме и в остаток добавляли этилацетат (1,5 л) и промывали водой (100 мл х 3) и соляным раствором. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CH₂Cl₂ и этилацетата (9:1), получая (S)-4-этинил-2-азетидинон (29,8 г).

[α]²_d⁰ = -63,3^o (C = 1,09, CHCl₃).

ИК-спектр (Nujol): 3200, 2080, 1400, 1320, 1160 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 2.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.11 (1H, ddd, J = 14.8 и 2.5 и 1.6 Hz), 3.35 (1H, ddd, J = 14.8 и 5.3 и 1.8 Hz), 4.27 (1H, m), 6.46 (1H, br).

Получение 26
В раствор (S)-4-этинил-2-азетидинона (28,5 г) в этаноле (140 мл) добавляли раствор HCl в этаноле (5,86 N) при температуре ниже 10^oC и смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Смесь выпаривали в вакууме. Остаток промывали диэтиловым эфиром и отделяли фильтрованием, получая гидрохлорид (S)-3-амино-4-пентиноата (50,3 г) в виде белых кристаллов. Соотношение энантиомеров было 98,5:1,5. Их соотношение определяли хиральной жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР) с применением CROWNPAK CR(+) (товарный знак; DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, Ltd.).

[α]²_d⁰ = -6,27^o (C = 1,11, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 3210, 2190, 1710, 1560 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.1 и 9.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 16.1 и 5.0 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 (1H, m), 8.94 (3H, br).

Масс-спектр (m/z): 142 (M⁺+1).

Получение 27
В раствор CBr₄ (3,11 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли по каплям раствор трифенилфосфина (4,92 г) в дихлорметане (15 мл) при 0^oC. После перемешивания в течение 1 мин по каплям при 0^oC добавляли раствор (S)-N-трет-бутилдиметилсилил-4-формил-2-азетидинона (1,0 г) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивали 20 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой и затем сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании смесью диэтилового эфира и н-гексана (1:5), получая (S)-N-трет-бутилдиметилсилил-4-(2,2-дибромэтенил)-2- азетидинон (0,83 г) в виде бледно-желтого масла.

ИК-спектр (пленка): 3450, 3300, 1740, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.12 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.85 (9H, s), 2.75 (1H, dd, J = 2.8 и 15.6 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 5.6 и 15.6 Hz), 4.13-4.22 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).

Масс-спектр (m/z): 370 (M⁺+1).

Получение 28
В раствор (S)-N-трет-бутилдиметилсилил-4-(2,2-дибромэтенил)-2-азетидинона (0,63 г) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (3,75 мл, 1 М раствор в н-гексане) при -75^oC. После перемешивания при -75^oC в течение 1 часа добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании смесью диэтилового эфира и н-гексана (1:5), получая (S)-N-трет-бутилдиметилсилил-4-этинил-2-азетидинон (0,20 г) в виде бесцветного масла.

[α]²_d⁰ = -61,5^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (пленка): 3420, 3250, 2100, 1720 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.19 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 3.0 и 15.1 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 5.6 и 15.1 Hz), 4.00-4.05 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 210 (M⁺+1).

Получение 29
В раствор (S)-N-трет-бутилдиметилсилил-4-этинил-2-азетидинона (120 мг) добавляли 4 N HCl в этаноле (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа смесь выпаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира, получая гидрохлорид (S)-3-амино-4-пентиноата (50 мг) в виде белого твердого вещества. Соотношение энантиомеров, определенное хиральной ЖХВР с применением CROWPAK CR(+), было 99,5:0,5.

[α]²_d⁰ = -7.1^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 3210, 2190, 1710, 1560 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.1 и 9.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 16.1 и 5.0 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 (1H, m), 8.94 (3H, br).

Масс-спектр (m/z): 142 (M⁺+1).

Получение 30
В смесь цинка (11,9 г) в тетрагидрофуране (215 мл) добавляли изопропоксид титана (IV) (6,0 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали 1 час. Затем добавляли раствор иодистого метилена (8,1 мл) и смесь перемешивали 30 мин. В полученную смесь добавляли по каплям раствор (S)-N-трет-бутилдиметилсилил-4-формил-2-азетидинона (4,3 г) в тетрагидрофуране (130 мл) и перемешивали 2 часа. Смесь выливали в смесь диэтилового эфира (500 мл) и 1 N HCl (300 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и н-гексана (1:10), получая (S)-N-трет-бутилдиметилсилил-4-винил-2-азетидинон (2,13 г) в виде бесцветного масла.

[α]²_d⁰ = -15,6^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (пленка): 2940, 2860, 1730 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.17 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.96 (9H, s), 2.77 (1H, dd, J = 2.8 и 14.7 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 5.6 и 14.7 Hz), 3.97-4.06 (1H, m), 5.15-5.13 (2H, m), 5.58-5.76 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 212 (M⁺+1).

Получение 31
В раствор (S)-N-трет-бутилдиметилсилил-4-винил-2-азетидинона (1,0 г) в этаноле (5 мл) добавляли 6 N HCl в этаноле (5 мл) при 0^oC. После перемешивания в течение 1 часа смесь выпаривали в вакууме и полученный твердый продукт промывали диэтиловым эфиром, получая гидрохлорид этил-(S)-3-амино-4-пентеноата (0,67 г) в виде белого твердого продукта.

[α]²_d⁰ = -8,9^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (пленка): 3420, 2100, 1720, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 8.4 и 16.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 5.7 и 16.0 Hz), 3.93-4.00 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.38 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.80-5.97 (1H, m), 8.54 (3H, br).

Элементный анализ C₇H₁₃NO₂·HCl·0,2C₂H₅OH
Рассчитано: C 47,11, H 8,01 N 7,42.

Найдено: C 47,26, H 8,37, N 7,79.

Пример 1
(1) В смесь гидрохлорида этил-3-амино-2-этинилпропионата (0,5 г), (R)-1-[3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил] -3- пиперидинкарбоновой кислоты (1,04 г) и 1-гидроксибензотриазола (0,38 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при перемешивании 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,51 мл) при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100:1), получая этиловый эфир
N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3- пиперидилкарбонил]-3-этинил β- аланина в виде масла (1,38 г).

ИК-спектр (пленка): 3440, 3270, 2960, 2920, 2850, 1720, 1710, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ ): 0.98-1.20 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.45-1.78 (8H, m), 1.89-2.07 (2H, m), 2.26-2.39 (4H, m), 2.61-2.74 (4H, m), 3.20-3.34 (2H, m), 3.53-3.69 и 3.82-3.97 (total 1H, m), 4.02-4.50 (5H, m), 5.03-5.18 (1H, m), 6.80-6.90 и 7.06-7.16 (total 1H, m).

Масс-спектр (m/z): 492 (M⁺+1).

Способом, аналогичным способу примера 1(1), получали следующие соединения.

(2) Метиловый эфир (3R)-N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3-метил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3350, 2980, 2930, 2860, 1710, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.02-1.15 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.34-1.79 (9H, m), 1.99-2.16 (1H, m), 2.05-2.73 (7H, m), 3.18-3.58 (2H, m), 3.67-3.70 (3H, m), 3.85-4.14 (3H, m), 4.29-4.49 (1H, m), 6.32-6.43 и 6.69-6.79 (total 1H, m).

Масс-спектр (m/z): 468 (M⁺+1).

(3) Этиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3420, 3300, 2920, 2850, 1725, 1665, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.77 (7H, m), 1.83-2.09 (2H, m), 2.17-2.39 (3H, m), 2.48-2.73 (4H, m), 3.16-3.68 и 3.83-3.96 (total 5H, m), 4.02-4.25 и 4.36-4.99 (total 3H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.23-6.26 и 6.55-6.66 (total 1H, m).

Масс-спектр (m/z): 468 (M⁺+1).

(4) Метиловый эфир N-[1-{2-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил} -3-пиперидилкарбонил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3320, 3000, 2940, 2860, 1730, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.40-2.01 (9H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 2.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.13-3.34 (3H, m), 3.48-3.61 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.97-4.00 (3H, m), 4.11-4.41 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.20-6.30 и 6.42-6.51 (total 1H, m), 7.30-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 490 (M⁺+1).

(5) Бензиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-(4-метоксифенетил)аминокарбонил-β-аланина
Т.пл.: 143^oC.

ИК-спектр (Nujol): 3280, 1735, 1680, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.98-1.26 (3H, m), 1.34-1.84 (9H, m), 1.45 (9H, s), 2.19-2.36 (3H, m), 2.52-2.82 (6H, m), 3.01-3.28 (1H, m), 3.39-3.64 (3H, m), 3.78 (3H, s), 4.01-4.44 (3H, m), 4.76-4.86 (1H, m), 5.17 (2H, s), 5.64-5.72 (1/3H, m), 6.00-6.07 (2/3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86-7.20 (3H, m), 7.34 (5H, s).

Масс-спектр (m/z): 607 (M⁺+1-Boc)
(6) Этиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-фенетил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3420, 3310, 2980, 2930, 2860, 1720, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.01-1.20 (2H, m), 1.22-1.30 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-2.05 (13H, m), 2.28-2.72 (8H, m), 3.16-3.59 (2H, m), 3.91-4.48 (4H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.40 (1/3H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2/3H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.31 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 572 (M⁺+1).

(7) Бензиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2910, 2840, 1720, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.01-1.22 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.33-2.00 (6H, m), 2.18-2.35 (3H, m), 2.54-2.73 (5H, m), 3.15-3.32 (2H, m), 3.45-3.65 (3H, m), 3.81-3.95 (1/2H, m), 4.02-4.19 (3H, m), 4.35-4.49 (1/2H, m), 5.14 (2H, s), 6.12-6.25 (1/3H, m), 6.54-6.63 (2/3H, m), 7.36 (5H, s).

Масс-спектр (m/z): 530 (M⁺+1).

(8) 1-(Циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2920, 2850, 1740, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.00-1.83 (13H, m), 1.45 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.89-2.08 (5H, m), 2.02-2.44 (4H, m), 2.52-2.73 (5H, m), 3.11-3.29 (2H, m), 3.39-3.72 (3H, m), 3.88-4.31 (4H, m), 3.87-4.48 (1H, m), 6.30-6.40 (1/3H, m), 6.60-6.69 (2/3H, m), 6.72-6.77 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 610 (M⁺+1).

(9) трет-Бутиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-фенилсульфонилметил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3300, 1720, 1660, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.08-1.14 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.52-1.87 (8H, m), 2.20-2.36 (3H, m), 2.67-2.72 (4H, m), 3.27-3.38 (3H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.86-4.15 (3H, m), 4.48-4.60 (2H, m), 7.58-7.62 (3H, m), 7.90-7.94 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 650 (M⁺+1).

(10) трет-Бутиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-(н-бутансульфониламинометил)-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3280, 1720, 1650, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18-1.20 (2H, m), 1.45 (18H, s), 1.50-2.10 (15H, m), 2.36-2.40 (3H, m), 2.48-2.72 (4H, m), 2.89-3.05 (3H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 3.98-4.24 (3H, m), 4.90-5.10 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 645 (M⁺+1).

(11) Метиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(4-метоксифенетил)-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2930, 2860, 1730, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.02-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.89 (10H, m), 2.00-2.23 (1H, m), 2.29-2.73 (9H, m), 3.16-3.59 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J = 13.8 и 3.6 Hz), 4.08 (2H, d, J = 12.7 Hz), 4.23-4.37 (1H, m), 6.72-6.80 (1H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz).

Масс-спектр (m/z): 588 (M⁺+1).

(12) Этил-[N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4- пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-2-пиперидил]ацетат
ИК-спектр (пленка): 2980, 2930, 2860, 1720, 1675, 1625 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.30 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.87 (14H, m), 2.31-3.28 (11H, m), 3.61-3.89 (2H, m), 4.03-4.16 (4H, m), 4.50-4.69 (2H, m), 4.69-4.75 (1/3H, m), 5.13-5.28 (2/3H, m).

Масс-спектр (m/z): 522 (M⁺+1).

(13) Этиловый эфир N-[4-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-2-морфолинилкарбонил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2910, 2850, 1720, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.01-1.21 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, m), 1.45-1.73 (6H, m), 2.30-2.47 (2H, m), 2.52-2.93 (5H, m), 3.04-3.16 (1H, m), 3.49-3.62 (3H, m), 3.86-4.38 (6H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09-7.19 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 470 (M⁺+1).

(14) Метиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3-фенил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2940, 2860, 1735, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.99-1.24 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-1.89 (9H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.25-2.44 (3H, m), 2.61-2.96 (4H, m), 3.19-3.55 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.62-4.48 (4H, m), 5.37-5.47 (1H, m), 7.28-7.35 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 530 (M⁺+1).

(15) Метиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3,4-диметоксифенетил)-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3290, 2980, 2925, 2850, 1720, 1650, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.02-1.23 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-1.94 (9H, m), 2.03-2.73 (11H, m), 3.18-3.67 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.92-4.11 (2H, m), 4.23-4.47 (1H, m), 6.69-6.81 (4H, m).

Масс-спектр (m/z): 618 (M⁺+1).

(16) трет-Бутиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-гидроксиметил-β-аланина
ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.08-1.18 (3H, m), 1.45 (18H, s), 1.56-1.99 (8H, m), 2.32-2.36 (3H, m), 2.50-2.73 (4H, m), 3.00-3.33 (2H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.69 (3H, t, J = 5.2 Hz), 4.04-4.20 (4H, m), 6.92 и 7.27 (total 1H, br).

(17) Метиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3-метоксифенетил)-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3280, 1640, 1420, 1240, 1150, 860, 740, 680 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.80-1.15 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.50-1.96 (6H, m), 2.02-3.10 (16H, m), 3.55 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.95 (2H, m), 4.08-4.22 (1H, m), 6.73 (3H, m), 7.17 (1H, m), 7.84 (1H, m), 8.31 (1H, s)
Масс-спектр (m/z): 588 (M⁺+1).

(18) Метиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-[2-(3-индолил)этил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3450, 1710, 1660, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.08-1.14 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.45-2.24 (18H, m), 2.34-2.79 (7H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.64 и 3.68 (total 1H, s), 3.91-4.11 (2H, m), 4.37 (1H, br), 6.67-6.71 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.04-7.26 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 8.14-8.20 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 597 (M⁺+1).

(19) Метиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3-трифторметилфенетил)-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2980, 2925, 2860, 1720, 1645 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-1.72 (9H, m), 1.84-2.20 (3H, m), 2.34-2.77 (9H, m), 3.39-3.50 (1H, m), 3.63-3.69 (4H, m), 3.80-3.81 (1H, m), 4.02-4.17 (2H, m), 4.25-4.39 (1H, m), 6.45-6.53 (1/3H, m), 6.89-6.93 (2/3H, m), 7.35-7.43 (4H, m).

Масс-спектр (m/z): 626 (M⁺+1).

(20) Метиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(2-метоксифенетил)-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2990, 2930, 2860, 1725, 1660, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-2.15 (11H, m), 2.21-2.38 (3H, m), 2.48-2.66 (6H, m), 3.15-3.60 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86-4.50 (4H, m), 6.23-6.35 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.81-6.91 (2H, m), 7.09-7.19 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 588 (M⁺+1).

(21) Метиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3,4-метилендиоксифенетил)-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2980, 2925, 2860, 1727, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.56 (2H, d, J = 7.4 Hz), 1.45-2.11 (8H, m), 2.34-2.73 (10H, m), 3.16-3.60 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J = 13.7 и 3.5 Hz), 4.02-4.15 (2H, m), 4.20-4.34 (1H, m), 5.91 (2H, s), 6.59-6.74 (3H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz).

Масс-спектр (m/z): 602 (M⁺+1).

(22) Этиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-винил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3300, 1720, 1680, 1630, 1530 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.03-1.21 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-2.05 (10H, m), 2.33-2.41 (3H, m), 2.55-2.73 (4H, m), 3.27-3.54 (2H, m), 4.07-4.18 (5H, m), 4.62-4.90 (1H, m), 5.12-5.24 (2H, m), 5.76-5.92 (1H, m), 6.64-6.68, 6.88-6.92 (total 1H, m).

Масс-спектр (m/z): 494 (M⁺+1).

(23) Этиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3250, 1730, 1670, 1630, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (9H, s), 1.52-2.03 (9H, m), 1.98 (1H, s), 2.28-2.40 (4H, m), 2.62-2.73 (4H, m), 3.21-3.62 (2H, m), 4.07-4.23 (5H, m), 5.08-5.12 (1H, m), 7.06 и 7.28 (total 1H, br).

(24) Бензиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-пропаргиламинокарбонил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3020, 2910, 2840, 1720, 1640, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.98-1.19 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.71 (7H, m), 1.84-2.04 (2H, m), 2.20-2.40 (4H, m), 2.60-3.10 (5H, m), 3.16-3.36 (2H, m), 3.54-3.91 (1H, m), 3.97-4.44 (5H, m), 4.79 (1H, q, J = 6.4 Hz), 5.14 (2H, s), 6.81-6.89 (1H, m), 7.35 (5H, s).

Масс-спектр (m/z): 611 (M⁺+1).

(25) Этиловый эфир N-[1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пирролидинилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3280, 1730, 1670, 1630, 1530 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.8-1.18 (2H, m), 1.26-1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.64 (3H, s), 2.09-2.31 (5H, m), 2.61-2.96 (5H, m), 3.44-3.76 (4H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.05-5.12 (1H, m), 6.50-6.70 (1H, m)
(26) Метиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2-метил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3260, 1720 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.08-1.45 (4H, m), 1.52 (9H, s), 1.60-1.63 (7H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.25-2.39 (3H, m), 2.62-2.73 (3H, m), 3.24-3.56 (5H, m), 3.71 (3H, s), 3.56-3.70 (1H, m), 4.05-4.11 (3H, m), 6.42-6.58 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 468 (M⁺+1).

(27) Этиловый эфир N-[(S)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2980, 2930, 2860, 1730, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.01-1.21 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.40-1.80 (7H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.32-2.46 (3H, m), 2.61-2.74 (6H, m), 3.33 (1H, dd, J = 13.6 и 9.2 Hz), 4.02-4.14 (3H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.03-5.14 (1H, m), 6.68-7.02 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 492 (M⁺+1).

(28) Метиловый эфир 4-[3-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропиониламино}-1-пиперидил]-4-оксомасляной кислоты
ИК-спектр (пленка): 2970, 2920, 2850, 1725, 1650, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.98-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.92 (9H, m), 2.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.36-2.99 (6H, m), 3.15-3.59 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.74-3.92 (1H, m), 4.00-4.13 (3H, m), 6.09 и 6.24 (total 1H, d, J = 6.5 и 7.6 Hz).

Масс-спектр (m/z): 354 (M⁺+1-Boc).

(29) трет-Бутиловый эфир 4-[3-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4- пиперидил)пропиониламино} пиперидил] -4-оксо-2(S)-бензилоксикарбониламиномасляной кислоты
ИК-спектр (пленка): 2950, 2900, 2850, 1700, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0.97-1.19 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.52-2.05 (9H, m), 2.14-2.33 (2H, m), 2.45-2.74 (4H, m), 2.88-3.58 (3H, m), 3.73-4.48 (5H, m), 4.81-5.19 (3H, m), 6.75-6.79 и 6.76-6.82 (total 1H, m), 7.34 (5H, s).

Масс-спектр (m/z): 645 (M⁺+1).

(30) Этиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-ацетиламино-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3300, 1730, 1660 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.08-1.13 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.54-1.74 (10H, m), 2.06 (3H, s), 2.25-2.47 (4H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 3.25-3.38 (2H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 4.03-4.26 (6H, m), 4.72-4.76 (1H, m), 7.19-7.26 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 525 (M⁺+1).

(31) Этил-N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2-пиперидилкарбоксилат
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.82-1.09 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (9H, s), 1.31-1.99 (11H, m), 2.25-2.39 (2H, m), 2.53-3.14 (8H, m), 3.32-4.08 (6H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.16-4.37 (2H, m)
Масс-спектр (m/z): 508 (M⁺+1).

(32) Этиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2-бензил-β-аланина
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.84-1.21 (5H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.89 (11H, m), 2.26-2.37 (2H, m), 2.52-3.29 (9H, m), 3.68-4.08 (4H, m), 4.13-4.41 (1H, m), 7.14-7.31 (5H, m), 7.95-8.12 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 558 (M⁺+1).

(33) Этиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2-фенил-β-аланина
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.85-1.07 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (9H, s), 1.38-1.86 (9H, m), 1.99-2.43 (3H, m), 2.51-3.08 (4H, m), 3.33-4.34 (9H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.96-8.12 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 544 (M⁺+1).

Пример 2
(1) В смесь этилового эфира 2(S)-(трет-бутоксикарбонил)амино-β-аланина (2,89 г), (R)-1-[3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил]-3-пиперидинкарбоновой кислоты (5,02 г) и 1-гидроксибензтриазола (1,69 г) в N,N-диметилформамиде (2,27 мл) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100:1), получая этиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -2(S)-(трет-бутоксикарбонил)амино-β-аланина (6,0 г).

ИК-спектр (пленка): 2970, 2930, 2850, 1720, 1680 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.04-1.34 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.47-1.81 (9H, m), 2.18-2.49 (3H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 3.18-3.40 (2H, m), 3.46-3.60 (2H, m), 3.91-4.25 (6H, m), 4.33-4.45 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.86-5.96 и 7.09-7.17 (total 1H, m), 7.32-7.36 (5H, m)
Масс-спектр (m/z): 617 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 2(1) получали следующие соединения.

(2) Метиловый эфир N-[1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3-метил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3050, 2930, 2850, 1730, 1680, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.02-1.30 (5H, m), 1.40-2.69 (14H, m), 2.76 (2H, t, J = 12.9 Hz), 3.19-3.68 (5+1/2H, m), 3.83-4.01 (1/2H, m), 4.10-4.50 (4H, m), 5.12 (2H, s), 6.30-6.39 (1/3H, m), 6.50-6.54 (1/3H, m), 6.68-6.72 (1/3H, m), 7.30-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 502 (M⁺+1).

(3) Этиловый эфир N-[(R)-1-{ 2-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3300, 2940, 2870, 1720, 1680, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43-1.96 (8H, m), 2.19-2.34 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.05-3.31 (4H, m), 3.47-3.63 (3H, m), 3.69-3.96 (3H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.17-4.37 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.30-6.38 (1/3H, m), 6.51-6.59 (2/3H, m), 7.30-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 504 (M⁺+1).

(4) Этиловый эфир N-[(R)-1-{ 2-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил}-3-пиперидилкарбонил]-3-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2930, 2860, 1720, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.97 (8H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 2.70 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.13-3.29 (4H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.75-4.04 (3H, m), 4.07-4.37 (5H, m), 5.03-5.12 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.66-6.97 (1H, m), 7.30-7.36 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 528 (M⁺+1).

(5) Этиловый эфир N-[(S)-1-{ 2-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3305, 2940, 2860, 1720, 1680, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.68 (4H, m), 1.76-1.97 (4H, m), 2.19-2.34 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.06-3.31 (4H, m), 3.47-3.61 (3H, m), 3.70-4.00 (3H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.14-4.37 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.23-6.34 (1/3H, m), 6.44-6.53 (2/3H, m), 7.32-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 504 (M⁺+1).

(6) Метиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-бензилоксикарбонил-4- пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(R)-трет-бутоксикарбониламино-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3000, 2970, 2930, 2850, 1740, 1680, 1650, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.03-1.24 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.53-2.05 (9H, m), 2.20-2.44 (3H, m), 2.60-2.84 (2H, m), 3.19-3.61 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.85-4.47 (5H, m), 5.12 (2H, s), 5.51-5.67 (1H, m), 6.44-6.51 и 6.74-6.81 (total 1H, m), 7.30-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 603 (M⁺+1).

Пример 3
(1) В смесь гидрохлорида метилового эфира N-[(3-пиперидил)карбонил] -β-аланина (1,57 г), 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионовой кислоты (1,61 г) и 1-гидроксибензтриазола (0,96 г) в N,N-диметилформамиде (16 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (1,14 мл) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100:1), получая метиловый эфир N-[1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4- пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина в виде масла (2,19 г).

ИК-спектр (пленка): 3410, 3280, 3070, 2910, 2850, 1725, 1680, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.03-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-2.05 (10H, m), 2.23-2.39 (3H, m), 2.49-2.73 (4H, m), 3.18-3.64 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.81-4.23 и 4.36-4.49 (total 3H, m), 6.23-6.35 и 6.52-6.62 (total 1H, m).

Масс-спектр (m/z): 454 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 3(1) получали следующие соединения.

(2) Метиловый эфир N-[1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-4-пиперидилкарбонил]-β-аланина
Т.пл. 79^oC
ИК-спектр (Nujol): 3290, 3100, 1740, 1690, 1640, 1615 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.77 (7H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 2.23-2.38 (3H, m), 2.54 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.62-2.73 (3H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 3.52 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.71 (3H, s), 3.82-3.95 (1H, m), 4.02-4.15 (2H, m), 4.53-4.67 (1H, m), 6.20-6.29 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 454 (M⁺+1).

(3) Метиловый эфир N-[2-[1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-4-пиперидил]ацетил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3300, 1730, 1660 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.08-1.14 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.76 (9H, m), 2.05-2.07 (2H, m), 2.29-2.37 (2H, m), 2.52-2.73 (4H, m), 2.96-3.01 (1H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.78-3.82 (1H, m), 4.04-4.08 (2H, m), 4.58-4.64 (1H, m), 6.04-6.08 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 468 (M⁺+1).

(4) Метиловый эфир N-[1-{3-(1-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-N-метил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3450, 2900, 1720, 1670, 1650, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.08-1.36 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.87 (10H, m), 2.36-2.45 (2H, m), 2.53-2.72 (6H, m), 2.91, 3.11 (total 3H, s), 3.60-3.70 (3H, m), 3.80-3.88 (1H, m), 4.05-4.60 (2H, m), 4.60-4.66 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 468 (M⁺).

(5) Метиловый эфир N-[2-[1-{ 2-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)ацетил}-3-пиперидил]ацетил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3300, 2920, 2850, 1730, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.03-1.30 (3H, m), 1.30-2.11 (12H, m), 1.45 (9H, s), 2.13-2.19 (1/2H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.5 Hz), 2.52-2.60 (2H, m), 2.64-2.81 (2+1/2H, m), 3.05-3.15 (1/2H, m), 3.23-3.36 (1/2H, m), 3.48-3.57 (2+1/2H, m), 3.70 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.31-4.44 (1/2H, m), 6.07-6.17 (1/2H, m), 6.59-6.69 (1/2H, m).

Масс-спектр (m/z): 454 (M⁺+1).

(6) Метиловый эфир N-[1-{4-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)бутирил} -3-пиперидилкарбонил]глицина
ИК-спектр (пленка): 3280, 2910, 2650, 1740 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.99-1.36 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-2.30 (9H, m), 2.31-2.54 (3H, m), 2.61-2.75 (2H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.78-4.20 и 4.37-4.52 (total 7H, m), 6.25-6.35 и 6.96-7.04 (total 1H, m).

Масс-спектр (m/z): 454 (M⁺+1).

(7) Метиловый эфир N-[2-[1-{ 2-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидилиден)ацетил}-3-пиперидил]ацетил]-β-аланина
Т.пл. 121^oC
ИК-спектр (Nujol): 3320, 1735, 1680, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.15-1.80 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.80-2.11 (4H, m), 2.25 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.46 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.56 (2H, q, J = 6.3 Hz), 2.74-2.87 (1H, m), 3.10-3.40 (1H, m), 3.43-3.55 (6+1/2H, m), 3.70 (3H, s), 3.82-3.96 (1H, m), 4.29-4.42 (1/2H, m), 5.86 (1H, s), 6.10-6.23 и 6.65-6.80 (total 1H, m)
Масс-спектр (m/z): 452 (M⁺+1).

(8) Метиловый эфир N-[1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил]сукцинамовой кислоты
ИК-спектр (пленка): 2960, 2920, 2850, 1725, 1650, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.99 (9H, m), 2.31-2.48 (4H, m), 2.60-2.76 (4H, m), 3.04-3.44 (2H, m), 3.60-3.95 (3H, m), 3.69 (3H, s), 4.03-4.11 (2H, m), 5.70-5.93 (1H, m)
Масс-спектр (m/z): 454 (M⁺+1).

(9) Метиловый эфир N-[2-[1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил]ацетил]глицина
ИК-спектр (пленка): 2920, 2850, 1740, 1675, 1615 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.01-1.80 (10H, m), 1.80-2.43 (6H, m), 2.63-2.88 (3H, m), 3.37-3.69 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.82-3.95 (1/2H, m), 4.01-4.29 (4H, m), 4.29-4.42 (1/2H, m), 5.12 (2H, s), 6.01-6.10 (1/2H, m), 6.99-7.08 (1/2H, m), 7.30-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 488 (M⁺+1).

(10) Этиловый эфир N-[1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидил]-2(S)-(трет-бутоксикарбониламино) сукцинамовой кислоты
ИК-спектр (пленка): 3300, 2930, 2860, 1735, 1680, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.01-1.27 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49-1.98 (9H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.68-2.84 (4H, m), 2.96-3.17 (1H, m), 3.35-3.53 (1H, m), 3.62-4.23 (5H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.43-4.54 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.58-5.74 (1H, m), 5.83-5.96 (1H, m), 7.35-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 617 (M⁺+1).

(11) Метиловый эфир N-[1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидил]-3(S)-(трет-бутоксикарбониламино) сукцинамовой кислоты
ИК-спектр (пленка): 3000, 2940, 2860, 1720, 1680, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.03-1.24 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.52-1.78 (11H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.60-3.39 (6H, m), 3.70 (3H, d, J = 2.6 Hz), 3.64-3.95 (2H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 4.38-4.49 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.62-5.75 и 6.55-6.69 (total 1H, m), 7.35-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 603 (M⁺+1).

(12) Этиловый эфир N-[1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил-3-пиперидил] -3(R)-(трет-бутоксикарбониламино) сукцинамовой кислоты
ИК-спектр (пленка): 2960, 2910, 2840, 1710, 1680, 1660, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.03-1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.46-1.98 (9H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.59-3.52 (6H, m), 3.65-3.98 (3H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.09-4.20 (2H, m), 4.39-4.49 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.62-5.76 (1H, m), 6.59-6.61 (1H, m), 7.29-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 617 (M⁺+1).

Пример 4
(1) Смесь этилового эфира N-[(R)-3-(1-бензилоксикарбонил)пиперидилкарбонил] -2(S)-бензоиламино-β-аланина (230 мг) и 10% Pd/C (50 мг, 50% влаги) в этаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 1 часа. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток, 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионовую кислоту (123 мг) и 1-гидроксибензтриазол (65 мг), растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и в раствор при перемешивании добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (87 мкл) при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100: 1), получая этиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-бензоиламино-β-аланина в виде масла (213 мг).

ИК-спектр (пленка): 2960, 2920, 2850, 1730, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.85-1.33 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.45-2.12 (9H, m), 2.20-2.70 (7H, m), 3.14-3.79 (4H, m), 3.97-4.30 (5H, m), 4.80-4.96 (1H, m), 7.39-7.48 (3H, m), 7.51-7.60 (2/3H, m), 7.8-7.84 (1/3H, m), 7.96-8.04 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 587 (M⁺+1).

Способом, аналогичным Примеру 4(1), получали следующие соединения.

(2) Этиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-(н-бутансульфониламино)-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2910, 2850, 1720, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02-1.38 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.45-1.89 (13H, m), 1.27-2.51 (4H, m), 2.61-2.73 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 4.01-4.30 (7H, m), 6.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35-7.42 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 603 (M⁺+1).

(3) Этиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-фенилсульфониламино-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3400, 1720, 1645, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ ): 1.14 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.08-1.17 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.46-1.77 (9H, m), 2.24-2.50 (4H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 3.17-3.34 (2H, m), 3.58-3.73 (1H, m), 3.87-4.23 (7H, m), 6.48 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.19-7.27 (1H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.81-7.88 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 623 (M⁺+1).

Пример 5
В раствор 3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионовой кислоты (0,18 г) в N, N-диметилформамиде (3 мл) добавляли N-метилморфолин (0,09 мл) и изобутилхлорформиат (0,1 мл) при перемешивании при -15^oC. После перемешивания 2 часа при -15^oC добавляли этиловый эфир N-[(1,2,3,4-тетрагидро-3-хинолил)карбонил] -β-аланина (0,22 г) и N-метилморфолин (0,12 мл) в тетрагидрофуране (2 мл). После перемешивания 2 часа при 0^oC и в течение ночи при комнатной температуре смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 5% водным раствором KHSO₄, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100: 1), получая этиловый эфир N-[-{ 3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -1,2,3,4-тетрагидро-3-хинолилкарбонил]-β-аланина в виде масла (0,18 г).

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.01-1.14 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54-1.65 (4H, m), 2.48-2.56 (4H, m), 2.65-2.83 (3H, m), 2.95-3.07 (2H, m), 3.53 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.72-3.87 (1H, m), 4.05-4.21 (4H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.10 (2H, s), 6.60-6.67 (1H, m), 7.00-7.36 (9H, m).

Масс-спектр (m/z): 550 (M⁺+1).

Пример 6
Раствор трет-бутилового эфира N-флуоренилметоксикарбонил-3-амино-3(S)-цианопропионовой кислоты (0,3 г) в диэтиламине (6 мл) перемешивали 1 час и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100:3), получая масло. К смеси 212 мг этого масла, (R)-1-[3-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидил)пропионил] -3- пиперидин]карбоновой кислоты (571 мг) и 1-гидроксибензтриазола (209 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли при перемешивании при 0^oC 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (283 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100:1), получая трет-бутиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-циано-β-аланина (0,4 г).

ИК-спектр (пленка): 2980, 2930, 2860, 2250, 1720, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.05-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.54-2.09 (10H, m), 2.32-2.39 (3H, m), 2.61-2.79 (2H, m), 2.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.23-3.62 (3H, m), 4.00-4.14 (2H, m), 5.12-5.22 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz).

Масс-спектр (m/z): 521 (M⁺+1).

Пример 7
(1) В раствор этилового эфира N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-(трет-бутоксикарбонил)амино-β-аланина (5,98 г) в этилацетате (60 мл) добавляли раствор 4 N HCl в этилацетате (24,2 мл) при 0^oC при перемешивании. После перемешивания 2 часа при комнатной температуре образованный осадок отделяли фильтрованием, получая хлоргидрат этилового эфира N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-амино-β-аланина (3,41 г).

ИК-спектр (Nujol): 1745, 1695, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.89-1.10 (2H, m), 1.19-1.91 (13H, m), 2.11-2.43 (3H, m), 2.57-3.17 (4H, m), 3.46-4.38 (4H, m), 5.06 (7H, s), 7.28-7.42 (5H, m)
Масс-спектр свободного соединения (m/z): 517 (M⁺+1).

Способом, аналогичным Примеру 7(1), получали следующие соединения.

(2) Гидрохлорид этилового эфира N-[1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил-3-пиперидил]-2(S)-аминосукцинамовой кислоты
ИК-спектр (Nijol): 1730, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33-1.51 (6H, m), 1.60-1.84 (5H, m), 2.22-2.37 (2H, m), 2.69-3.06 (7H, m), 3.51-3.87 (2H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.12-4.29 (4H, m), 5.06 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m), 8.27-8.43 (1H, m).

Масс-спектр свободного соединения (m/z): 517 (M⁺+1).

(3) Гидрохлорид метилового эфира N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(R)-амино-β-аланина
ИК-спектр (Nujol): 1740, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.90-1.09 (2H, m), 1.21-1.91 (13H, m), 2.11-2.43 (4H, m), 2.61-3.17 (6H, m), 3.45-4.46 (5H, m), 5.06 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m), 8.38-8.59 (1H, m).

Масс-спектр свободного соединения (m/z): 503 (M⁺+1).

(4) Гидрохлорид метилового эфира N-{1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил]-3(S)-аминосукцинамовой кислоты
Т.пл. 75^oC.

ИК-спектр (Nujol): 1725, 1670, 1640, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.90-1.09 (2H, m), 1.31-1.88 (11H, m), 2.20-2.38 (2H, m), 2.60-3.25 (7H, m), 3.49-3.74 (2H, m), 3.91-4.09 (4H, m), 5.06 (2H, s), 7.35 (5H, s), 8.66-8.84 (1H, m).

Масс-спектр свободного соединения (m/z): 503 (M⁺+1).

(5) Гидрохлорид этилового эфира N-[1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил]-3(R)-аминосукцинамовой кислоты
ИК-спектр (таблетка KBr): 2939, 2864, 1732, 1684, 1616 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.90-1.09 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37-1.53 (6H, m), 1.60-1.86 (4H, m), 2.20-2.39 (2H, m), 2.60-3.26 (6H, m), 3.51-3.73 (2H, m), 3.88-4.28 (3H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.06 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m), 8.64-8.75 (1H, m).

Масс-спектр свободного соединения (m/z): 517 (M⁺+1).

Пример 8
(1) В раствор гидрохлорида этилового эфира N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонилл-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -2(S)-амино-β-аланина (270 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли триэтиламин (150 мкл) и хлористый ацетил (38 мкл) при 0^oC при перемешивании. После перемешивания при комнатной температуре и течение 2 час смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO₃, водой и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100: 1), получая этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил]-2(S)-ацетиламино-β-аланина в виде масла (130 мг).

ИК-спектр (пленка): 3290, 3060, 3000, 2930, 2850, 1725, 1675, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.06-1.34 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.76 (10H, m), 2.09 (3H, s), 2.31-2.50 (3H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 3.16-3.31 (3H, m), 3.64-3.74 (1H, m), 4.05-4.34 (6H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.12 (2H, m), 7.05-7.22 (1H, m), 7.26-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 559 (M⁺+1).

Способом, аналогичным Примеру 8(1), получали следующие соединения.

(2) Этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-н-гексаноиламино-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3000, 2940, 2870, 1735, 1655, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12-1.38 (12H, m), 1.51-1.75 (7H, m), 2.24-2.51 (5H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.25-3.70 (7H, m), 4.05-4.25 (5H, m), 4.69-4.80 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.03-7.15 (1H, m), 7.30-7.38 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 615 (M⁺+1).

(3) Этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-(4-хлорбензоиламино)-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3000, 2930, 2860, 1740, 1680, 1650, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.89-1.13 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29-1.80 (11H, m), 2.20-2.55 (3H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.12-3.28 (2H, m), 3.32-3.42 (1H, m), 3.61-3.79 (1H, m), 4.07-4.42 (5H, m), 4.90-4.98 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.35-7.43 (6H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.6 Hz).

Масс-спектр (m/z): 655 (M⁺+1).

(4) Этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-4-метоксибензоиламино-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2920, 1730, 1685, 1630, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.84-1.80 (13H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26-2.56 (3H, m), 2.64-2.80 (2H, m), 3.15-3.86 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.05-4.38 и 5.87-5.97 (total 6H, m), 5.11 (2H, s), 5.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.45 (6H, m), 7.75-7.81 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz).

Масс-спектр (m/z): 651 (M⁺+1).

(5) Этиловый эфир N-[1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидил]-2(S)-бензоиламиносукцинамовой кислоты
ИК-спектр (пленка): 2920, 1730, 1680, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.03-1.33 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38-1.97 (8H, m), 2.22-2.40 (2H, m), 2.64-3.13 (5H, m), 3.34-4.00 (4H, m), 4.08-4.28 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.91-5.01 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.86-6.00 (1H, m), 7.28-7.36 (5H, m), 7.41-7.56 (4H, m), 7.78-7.87 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 621 (M⁺+1).

(6) Этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-циклопропилкарбониламино-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3000, 2930, 2860, 1730, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.73-1.37 (6H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.80 (11H, m), 2.31-2.54 (3H, m), 2.68-2.88 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 4.08-4.32 (6H, m), 4.72-4.81 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.70-6.80 и 7.08-7.15 (total 1H, m), 7.21-7.48 (6H, m).

Масс-спектр (m/z): 585 (M⁺+1).

(7) Метиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(R)-бензоиламино-βаланина
ИК-спектр (пленка): 3060, 3010, 2960, 2860, 1740, 1690, 1640, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, ): 0.99-1.21 (2H, m), 1.32-1.87 (8H, m), 2.03-2.48 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.62-2.83 (2H, m), 3.36-3.45 (2H, m), 3.62-3.80 и 4.33-4.44 (total 4H, m), 3.77 (3H, s), 4.10-4.22 (2H, m), 4.70-4.86 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.29-7.59 (9H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 8.04-8.09 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 607 (M⁺+1).

(8) Метиловый эфир N-[1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидил]-3(S)-бензоиламиносукцинамовой кислоты
ИК-спектр (пленка): 3000, 2940, 2860, 1735, 1680, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.98-1.24 (2H, m), 1.34-1.95 (9H, m), 2.16-2.40 (2H, m), 2.66-2.83 (3H, m), 3.01-4.00 (6H, m), 4.15 (3H, s), 4.07-4.23 (2H, m), 4.89-5.00 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.88-7.20 (1H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.43-7.56 (3H, m), 7.78-7.89 (3H, m).

Масс-спектр (m/z): 607 (M⁺+1).

(9) Этиловый эфир N-[1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидил]-2(S)-ацетиламиносукцинамовой кислоты
ИК-спектр (пленка): 3050, 2990, 2920, 2850, 1725, 1650, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.04-1.24 (2H, m), 1.27-1.28 (total 3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.99 (9H, m), 2.03 (3H, s), 2.31-2.41 (2H, m), 2.69-3.16 (5H, m), 3.34-4.05 (4H, m), 4.11-4.24 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.71-4.82 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.02 и 6.09 (total 1H, d, J = 7.1 Hz), 6.71-6.88 (1H, m), 7.30-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 559 (M⁺+1).

(10) Метиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-бензилоксикарбонил-4- пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(R)-ацетиламиноβ-аланина
ИК-спектр (пленка): 2940, 2850, 1740, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.03-1.28 (2H, m), 1.40-1.79 (9H, m), 2.03 (3H, s), 2.20-2.40 (3H, m), 2.64-2.84 (2H, m), 3.20-3.69 (5H, m), 3.75 (3H, s), 3.82-3.89 (1H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 4.55-4.68 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m).

Масс-спектр (m/z): 545 (M⁺+1).

(11) Этиловый эфир N-[1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидил]-3(R)-бензоиламиносукцинамовой кислоты
ИК-спектр (пленка): 2990, 2920, 2850, 1720, 1660, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.96-1.16 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.95 (9H, m), 2.10-2.40 (2H, m), 2.63-2.84 (3H, m), 2.99-3.15 (2H, m), 5.22-3.41 (1H, m), 3.54-4.00 (3H, m), 4.09-4.27 (4H, m), 4.86-5.00 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.89-7.20 (1H, m), 7.30-7.37 (5H, m), 7.41-7.55 (3H, m), 7.65-7.84 (3H, m).

Масс-спектр (m/z): 621 (M⁺+1).

(12) трет-Бутиловый эфир 4-[3-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропиониламино}-1-пиперидил]-4-оксо-2(S)-бензоиламиномасляной кислоты
ИК-спектр (пленка): 3050, 2970, 2930, 2850, 1750, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.94-1.20 (2H, m), 1.45-1.79 (10H, m), 1.45 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.12-2.39 (7H, m), 2.52-2.80 (3H, m), 3.87-4.36 (4H, m), 7.31-7.58 (4H, m), 7.75-7.85 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 615 (M⁺+1).

Пример 9
(1) В смесь гидрохлорида этилового эфира N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -2(S)-амино-β-аланина (1 г), 3-метоксипропионовой кислоты (0,17 мл) и 1-гидроксибензтриазола (0,24 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при перемешивании и при 0^oC 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,33 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100:1), получая этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил]-2(S)-(3-метоксипропионил)амино-β-аланина (0,59 г) в виде масла.

ИК-спектр (пленка): 3050, 2980, 2860, 1730, 1660, 1640, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.05-1.33 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.82 (14H, m), 2.11-2.61 (4H, m), 2.67-2.84 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.40-3.57 (2H, m), 3.61-3.76 (2H, m), 3.85-4.03 (1H, m), 4.12-4.26 (4H, m), 4.67-4.76 и 6.93-7.06 (total 1H, m), 5.12 (2H, s), 7.32-7.39 (6H, m).

Масс-спектр (m/z): 603 (M⁺+1).

Способом, аналогичным примеру 9(1), получали следующие соединения.

(2) Этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4- пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-(4-гидроксибензоиламино)-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2930, 1735, 1650, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.89-1.15 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.82 (9H, m), 2.18-2.51 (4H, m), 2.60-2.79 (2H, m), 3.11-3.86 (4H, m), 4.01-4.30 (6H, m), 4.76-4.93 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.79-6.87 (2H, m), 7.29-7.36 (5H, m), 7.50-7.58 и 7.65-7.72 (total 2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25-8.30 и 8.60-8.70 (total 1H, br).

Масс-спектр (m/z): 637 (M⁺+1).

(3) Этиловый эфир N-[(R)-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-2(S)-4-дифенилкарбониламино-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2930, 2850, 1735, 1660, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.90-1.15 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34-1.80 (10H, m), 2.29-2.77 (5H, m), 3.13-3.71 (4H, m), 4.02-4.40 (5H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.34 (5H, s), 7.36-7.51 (4H, m), 7.59-7.69 (4H, m), 7.80-7.99 (1H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.4 Hz).

Масс-спектр (m/z): 697 (M⁺+1).

Пример 10
(1) В раствор этилового эфира N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -3-этинил-β-аланина (1,38 г) в тетрагидрофуране (5 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавляли гидроксид лития (0,35 г) при 0^oC при перемешивании. После перемешивания при комнатной температуре течение 1 часа смесь подкисляли 5% водным раствором KHSO₄ и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме, получая N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3-этинил-β-аланин (1,12 г).

ИК-спектр (Nujol): 3200, 1720, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.68-1.16 (4H, m), 1.21 (9H, s), 1.44-2.29 (9H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.70-3.08 (2H, m), 3.52-4.28 (5H, m), 4.58-4.75 (1H, m), 8.22-8.29 (1H, m), 12.17-12.31 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 464 (M⁺+1).

Способом, аналогичным Примеру 10(1), получали следующие соединения.

(2) (3R)-N-[(R)-1-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3-метил-β-аланин
ИК-спектр (спектр): 3410, 2970, 2930, 2880, 1710, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.83-1.90 (5H, m), 1.38 (9H, s), 1.40-1.84 (9H, m), 2.03-2.42 (5H, m), 2.55-2.74 (3H, m), 2.87-3.11 (1H, m), 3.69-4.37 (5H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).

Масс-спектр (m/z): 452 (M⁺+1).

(3) N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3400, 2910, 1700, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.84-1.09 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.32-1.83 (9H, m), 2.26-2.40 (5H, m), 2.55-2.75 (3H, m), 2.84-3.27 (3H, m), 3.71-3.98 (3H, m), 4.11-4.38 (1H, m), 7.90-8.02 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 440 (M⁺+1).

Пример 11
(1) В раствор этилового эфира N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-2(S)-ацетиламино-β-аланина (130 мг) в смеси этанола (1,5 мл) и тетрагидрофурана (1,5 мл) добавляли раствор гидроксида лития (11 мг) в воде (1,5 мл) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь подкисляли 10% водным раствором KHSO₄ и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме, получая N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил)-2(S)-ацетиламино-β-аланина в виде масла (67 мг).

ИК-спектр (пленка): 3810, 3000, 2950, 2880, 1730, 1655 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.80-1.09 (2H, m), 1.24-1.80 (10H, m), 1.99 (3H, s), 2.05-2.36 (3H, m), 2.56-3.51 (6H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 3.94-4.04 (2H, m), 4.16-4.40 (2H, m), 5.06 (2H, s), 7.30-7.37 (5H, m), 7.95-8.09 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 531 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 11(1) получали следующие соединения.

(2) N-[(R)-1-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-фенетил-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3400, 2920, 2850, 1700, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.63-0.86 (2H, m), 1.17 (9H, s), 1.17-1.29 (8H, m), 1.26-1.66 (5H, m), 2.04-2.18 (4H, m), 2.30-2.54 (5H, m), 3.49-3.90 (4H, m), 3.95-4.23 (1H, m), 6.94-7.09 (5H, m), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz).

Масс-спектр (m/z): 544 (M⁺+1).

(3) Трифторацетат N-[(R)-1-{2-(4-пиперидилокси)ацетил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
[α]²_D⁰ = -19,11^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (пленка): 3360, 2940, 1760, 1710, 1625 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.22-2.36 (8H, m), 2.59 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.49-2.74 (1H, m), 2.84-3.21 (6H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 4.03-4.26 (3H, m), 4.77-4.88 (4H, m), 8.31-8.43 (2H, m).

Масс-спектр свободного соединения (m/z): 366 (M⁺+1).

и
трифторацетат N-[(R)-1-{2-(4-пиперидилокси)ацетил}-3- пиперидилкарбонил] -3(R)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3250, 2920, 1710, 1625 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.20-2.00 (6H, m), 2.11-2.76 (3H, m), 2.58 (1H, d, J = 7.4 Hz), 2.86-3.23 (6H, m), 3.95-4.32 (8H, m), 4.75-4.89 (1H, m), 8.42 (2H, t, J = 8.6 Hz).

Масс-спектр свободного соединения (m/z): 366 (M⁺+1).

(4) N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2-пиперидилуксусная кислота
ИК-спектр (пленка): 3410, 2930, 2850, 1710, 1680, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.83-1.07 (3H, m), 1.34-1.71 (11H, m), 1.38 (9H, s), 2.25-2.40 (3H, m), 2.55-3.14 (9H, m), 3.68-3.97 (4H, m), 4.27-4.39 (2H, m), 4.45-4.58 (1/3H, m), 4.88-5.03 (2/3H, m).

Масс-спектр (m/z): 494 (M⁺+1).

(5) N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-бензоиламино-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 2930, 1720, 1650, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.83-1.06 (2H, m), 1.25-1.44 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.54-1.86 (5H, m), 2.15-2.33 (3H, m), 2.56-2.73 (2H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.39-3.98 (6H, m), 4.08-4.59 (2H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.83-7.87 (2H, m), 8.13-8.23 (1H, m), 8.60-8.66 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 559 (M⁺+1).

(6) N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-фенилсульфониламино-β-аланин
ИК-спектр (Nujol): 3370, 3250, 3180, 1700, 1685, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.80-1.06 (2H, m), 1.14-1.43 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.55-1.71 (3H, m), 1.88-2.34 (3H, m), 2.42-2.71 (2H, m), 2.83-3.14 (2H, m), 3.23-3.40 (2H, m), 3.71-3.97 (4H, m), 4.14-4.40 (1H, m), 7.50-7.68 (3H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 7.95-8.06 (1H, m), 8.16 (1H, t, J = 8.6 Hz), 12.66-12.80 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 595 (M⁺+1).

(7) N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-н-бутансульфониламино-β-аланин
ИК-спектр (Nujol): 3330, 3250, 1715, 1690, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.84-1.07 (2H, m), 1.30-1.46 (7H, m), 1.38 (9H, s), 1.57-1.90 (7H, m), 2.29-2.36 (2H, m), 2.55-2.75 (3H, m), 2.85-3.50 (3H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.77-4.01 (4H, m), 4.19-4.42 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 8.02-8.11 (1H, m), 12.93-13.00 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 475 (M⁺+1-Boc).

(8) N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланин
ИК-спектр (KBr): 3430, 3300, 1731, 1686, 1662 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.92-1.17 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.49-1.77 (9H, m), 1.91, 1.99 (total 1H, s), 2.13-2.64 (8H, m), 2.89-3.06 (1H, m), 3.17-3.28 (1H, m), 3.76-4.32 (3H, m), 4.78-4.84 (1H, m), 8.37-8.44 (1H, m), 12.39 (1H, br).

(9) N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-(S)-пропаргиламинокарбонил-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3380, 1710, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.85-1.08 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.42-1.91 (8H, m), 2.26-2.37 (3H, m), 2.54-2.76 (6H, m), 2.88-3.12 (2H, m), 3.69-3.98 (5H, m), 4.08-4.37 (1H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 7.18-7.33 (1H, m), 8.08-8.18 (1H, m), 8.31-8.36 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 521 (M⁺+1).

(10) N-[(S)-1-{ 3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3-этинил-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3000, 2930, 2870, 1720, 1640 см^-1
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.85-1.10 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.21-1.86 (8H, m), 2.08-2.40 (3H, m), 2.56-2.71 (4H, m), 2.87-3.12 (3H, m), 3.21 (1H, dd, J = 5.4 и 2.3 Hz), 3.71-4.43 (4H, m), 4.74-4.87 (1H, m), 8.39-8.46 (1H, m), 12.40-12.50 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 464 (M⁺+1).

(11) N-[(S)-1-{ 2-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3300, 2930, 1720, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.32-1.91 (8H, m), 2.06-2.30 (1H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.57-2.71 (1H, m), 2.85-3.29 (5H, m), 3.47-3.79 (4H, m), 4.01-4.33 (3H, m), 5.06 (2H, s), 7.30-7.37 (5H, m), 7.93-8.01 (1H, br), 12.15-12.30 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 476 (M⁺+1).

(12) N-[(R)-1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил)-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил}-2(S)-(4-хлорбензоил)амино-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3400, 1720, 1635, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.87-1.19 (2H, m), 1.31-1.44 (3H, m), 1.53-1.85 (4H, m), 2.12-2.34 (2H, m), 2.59-2.83 (11H, m), 3.93-4.05 (2H, m), 4.14-4.58 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.29-7.40 (5H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.89 (2H, m), 8.11-8.20 (1H, m), 8.66-8.74 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 627 (M⁺+1).

(13) N-[(R)-1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-2(S)-(4-метоксибензоиламино)-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3350, 2920, 1715, 1630, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.85-1.84 (12H, m), 2.07-2.44 (3H, m), 2.56-3.23 (5H, m), 3.37-3.75 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.91-4.08 (2H, m), 4.14-4.56 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.37 (5H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.11-8.19 (1H, m), 8.42-8.49 (1H, m), 12.68-12.75 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 623 (M⁺+1).

(14) N-[1-{3-(1-Бензилоксикарбонил)-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил] -2(S)-бензоиламиносукцинамовая кислота
ИК-спектр (пленка): 3250, 2900, 1710, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.84-1.05 (2H, m), 1.31-1.47 (5H, m), 1.57-1.83 (4H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.62-2.82 (4H, m), 2.94-3.09 (2H, m), 3.50-3.82 (3H, m), 3.90-4.03 (2H, m), 4.69-4.81 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.33-7.40 (5H, m), 7.44-7.57 (3H, m), 7.83-8.05 (3H, m), 8.58-8.68 (1H, m)
Масс-спектр (m/z): 593 (M⁺+1).

(15) N-[(R)-1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-2(S)-циклопропилкарбониламино-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3300, 3000, 2930, 2860, 1720, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.66 (4H, d, J = 6.5 Hz), 0.89-1.10 (2H, m), 1.21-1.87 (10H, m), 2.07-2.37 (3H, m), 2.58-3.55 (6H, m), 3.71-3.84 (1H, m), 3.94-4.05 (2H, m), 4.17-4.40 (2H, m), 5.06 (2H, s), 7.35-7.39 (5H, m), 7.96-8.06 (1H, m), 8.24-8.31 (1H, m), 12.63-12.71 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 557 (M⁺+1).

(16) N-[(R)-1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-2(S)-(3-метоксипропионил)амино-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3480, 2920, 1710, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.94-1.29 (2H, m), 1.37-1.84 (11H, m), 2.06-2.40 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.56-3.04 (3H, m), 3.20 (3H, s), 3.36-3.55 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.94-4.06 (2H, m), 4.18-4.39 (2H, m), 5.05 (2H, s), 7.35 (5H, s), 7.90-8.09 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 575 (M⁺+1).

(17) N-[(R)-1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-2(S)-(4-гидроксибензоил)амино-β-аланин
ИК-спектр (Nujol): 3250, 1720, 1630, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.89-1.86 (12H, m), 2.11-2.34 (3H, m), 2.51-3.09 (4H, m), 3.45-3.84 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.12-4.54 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.30-7.39 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.10-8.19 (1H, m), 8.32-8.39 (1H, m), 10.02 (1H, s), 12.65-12.74 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 609 (M⁺+1).

(18) N-[1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил] -2(S)-ацетиламиносукцинамовая кислота
ИК-спектр (пленка): 3270, 2900, 1720, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.90-1.12 (2H, m), 1.29-1.52 (5H m), 1.61-1.80 (4H, m), 1.82 (3H, s), 1.92-2.36 (2H, m), 2.44-3.08 (5H, m), 3.17-3.87 (3H, m) 3.94-4.05 (3H, m), 4.39-4.59 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.23-7.39 (6H, m), 7.76-8.13 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 531 (M⁺+1).

(19) N-[1-{3-(1-Бензилоксикарбонил)-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил] -3(R)-бензоиламиносукцинамовая кислота
ИК-спектр (пленка): 3280, 2910, 2850, 1715, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.85-1.05 (2H, m), 1.22-1.50 (5H, m), 1.54-1.83 (4H, m), 2.11-2.35 (2H, m), 2.55-2.83 (4H, m), 2.90-3.06 (2H, m), 3.17-3.76 (3H, m), 3.88-4.05 (2H, m), 4.67-4.80 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.33 (5H, s), 7.40-7.54 (3H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 7.92-8.11 (1H, m), 8.60-8.69 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 593 (M⁺+1).

(20) N-[(R)-1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил}-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-(4-дифенилкарбонил)амино-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3300, 2940, 1730, 1690, 1660, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.86-1.05 (2H, m), 1.11-1.45 (4H, m), 1.54-1.88 (6H, m), 2.05-2.34 (3H, m), 2.58-3.11 (3H, m), 3.23-3.80 (4H, m), 3.90-4.57 (3H, m), 5.05 (2H, s), 7.34 (5H, s), 7.40-7.55 (3H, m), 7.72-7.82 (4H, m), 7.93-7.99 (2H, m), 8.14-8.23 (1H, m), 8.64-8.71 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 669 (M⁺+1).

(21) N-[(R)-1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-2(S)-(н-гексаноил)амино-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3350, 3000, 2930, 2860, 1700, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.85 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.90-1.09 (2H, m), 1.14-1.29 (5H, m), 1.39-1.85 (10H, m), 2.09 (2H, t, J = 7.4 Hz); 2.28-2.36 (2H, m), 2.57-3.54 (7H, m), 3.71-3.84 (1H, m), 3.94-4.06 (2H, m), 4.17-4.40 (2H, m), 5.06 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m), 7.90-8.03 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 587 (M⁺+1).

(22) N-[(R)-1-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-ацетиламино-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3280, 2960, 2920, 1720, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.83-1.09 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.80 (9H, m), 1.84 (3H, s), 2.07-2.39 (3H, m), 2.51-3.22 (6H, m), 3.73-4.40 (5H, m), 7.96-8.10 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 497 (M⁺+1).

Пример 12
(1) В раствор метилового эфира N-[1-{2-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил} -3-пиперидилкарбонил]-β-аланина (1,33 г) в метаноле (10 мл), H₂O (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1 N NaOH (8,55 мл) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 час смесь подкисляли 10% водным раствором KHSO₄ и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме, получая N-[1-{2-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил}-3- пиперидилкарбонил]-β-аланин (1,22 г) в виде масла.

ИК-спектр (пленка): 3330, 2940, 1700, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.25-1.90 (8H, m), 2.09-2.31 (1H, m), 2.36 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2.56-2.70 (1H, m), 2.85-3.29 (5H, m), 3.50-3.84 (4H, m), 4.10-4.34 (3H, m), 5.06 (2H, s), 7.28-7.39 (5H, m), 7.91-8.03 (1H, m), 12.09-12.10 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 476 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 12(1) получали следующие соединения.

(2) N-[2-[1-{3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил] ацетил]глицин
ИК-спектр (пленка): 3400, 2920, 2850, 1660, 1640, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.84-1.50 (7H), 1.52-1.94 (5H, m), 2.03 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.22-2.41 (2H, m), 2.61-3.03 (4H, m), 3.67-3.88 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.98-4.28 (3H, m), 5.06 (2H, s), 7.28-7.42 (5H, m), 8.14-8.29 (1H, m), 12.20-12.37 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 472 (M⁺-1).

(3) N-[1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил-3-пиперидилкарбонил]-3-метил-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3380, 2910, 2850, 1660, 1615 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.88-1.13 (5H, m), 1.24-1.51 (4H, m), 1.51-1.83 (5H, m), 2.03-2.43 (5H, m), 2.55-3.18 (4H, m), 3.68-3.89 (1H, m), 3.90-4.40 (4H, m), 5.06 (2H, s), 7.35-7.39 (5H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz).

Масс-спектр (m/z): 488 (M⁺+1).

(4) N-[1-{3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-(1,2,3,4-тетрагидро-3-хинолил)карбонил]-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3410, 2940, 1760, 1650, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.85-1.06 (2H, m), 1.43-2.20 (6H, m), 2.39 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.88-2.84 (4H, m), 3.23-3.32 (2H, m), 3.55-3.99 (5H, m), 5.05 (2H, s), 5.53-5.61 (1H, m), 7.09-7.23 (4H, m), 7.30-7.42 (5H, m), 8.10-8.18 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 522 (M⁺+1).

Пример 13
(1) В раствор метилового эфира N-[1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-β-аланина (2,03 г) в метаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляли гидроксид лития (0,56 г) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь подкисляли 5% водным раствором KHSO₄ и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме, получая N-[1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонилаланин в виде масла (1,62 г).

ИК-спектр (пленка): 3300, 2920, 1715, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.83-1.07 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.42-1.83 (9H, m), 2.26-2.40 (4H, m), 2.52-2.74 (2H, m), 2.87-3.27 (5H, m), 3.70-3.95 (3H, m), 4.16-4.38 (1H, m), 7.92-8.02 (1H, m), 12.05-12.10 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 440 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 13(1) получали следующие соединения.

(2) N-[1-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-4-пиперидилкарбонил]-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3400, 3050, 2910, 1720, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.80-1.07 (2H, m), 1.23-1.46 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.55-1.71 (4H, m), 2.27-2.36 (3H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.46-2.75 (2H, m), 2.89-3.05 (1H, m), 3.22 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.78-3.99 (3H, m), 4.28-4.40 (1H, m), 7.89 (1H, t, J = 5.5 Hz)
Масс-спектр (m/z): 438 (M⁺-1).

(3) N-[1-{ 4-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)бутирил}-3- пиперидилкарбонил]глицин
ИК-спектр (пленка): 3390, 2920, 2850, 1720, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.84-1.10 (2H, m), 1.18-1.29 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.46-1.91 (8H, m), 2.24-2.38 (3H, m), 2.59-3.20 (4H, m), 3.69-4.00 (6H, m), 4.12-4.28 и 4.38-4.49 (total 1H, m), 8.25 (1H, t, J = 5.8 Hz).

Масс-спектр (m/z): 440 (M⁺+1).

(4) N-[(R)-1-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(4-метоксифенетил)-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3400, 3930, 3860, 1700, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.85-1.09 (2H, m), 1.25-1.49 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.39-1.88 (8H, m), 2.10-2.72 (9H, m), 2.89-3.16 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.77-4.06 (4H, m), 4.12-4.39 (1H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 12.08 (1H, s).

Масс-спектр (m/z): 574 (M⁺+1).

(5) N-[(R)-1-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3-фенил-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3380, 3020, 2940, 2870, 1710, 1660, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.86-1.06 (2H, m), 1.21-1.91 (9H, m), 1.38 (9H, s), 2.16-2.35 (3H, m), 2.58-2.67 (5H, m), 2.86-3.06 (1H, m), 3.63-3.97 (3H, m), 4.05-4.42 (1H, m), 5.11-5.23 (1H, m), 7.17-7.31 (5H, m), 8.40-8.47 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 516 (M⁺+1).

(6) N-[(R)-1-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3,4-диметоксифенетил)-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3300, 3430, 3360, 1720, 1640, 1625 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.83-1.10 (2H, m), 1.21-1.46 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.61-1.91 (8H, m), 2.07-2.73 (10H, m), 2.87-3.20 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.76-4.08 (3H, m), 6.64-6.68 (1H, m), 6.74-6.85 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 11.97-12.14 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 604 (M⁺+1).

(7) N-[(R)-1-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3-метоксифенетил)-β-аланин
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.92-1.12 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.98 (13H, m), 2.03-3.20 (14H, m), 3.72 (3H, s), 3.75-4.38 (6H, m), 6.73 (3H, d, J = 6.0 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.6 Hz).

Масс-спектр (m/z): 574 (M⁺+1).

(8) N-[(R)-1-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3-трифторметилфенетил)-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3280, 2920, 2850, 1720, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.86-1.09 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.30-1.44 (4H, m), 1.59-1.86 (6H, m), 2.28-2.40 (5H, m), 2.60-2.74 (5H, m), 2.82-3.14 (1H, m), 3.71-4.05 (5H, m), 4.15-4.40 (1H, m), 7.48-7.56 (4H, m), 7.85-7.90 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 612 (M⁺+1).

(9) N-[(R)-1-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(2-метоксифенетил)-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3290, 3000, 2930, 2850, 1715, 1640, 1615 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.84-1.08 (2H, m), 1.30-1.45 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.59-1.91 (7H, m), 2.09-2.74 (10H, m), 2.89-3.18 (1H, m), 3.71-4.02 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.16-4.39 (1H, m), 6.81-6.94 (2H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.12 (1H, s).

Масс-спектр (m/z): 574 (M⁺+1).

(10) N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3,4-метилендиоксифенетил)-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3380, 2960, 2920, 2860, 1710, 1650, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.86-1.07 (2H, m), 1.24-1.94 (5H, m), 1.38 (9H, s), 1.59-1.87 (7H, m), 2.30-2.70 (9H, m), 2.90-3.15 (1H, m), 3.70-4.00 (4H, m), 4.14-4.39 (1H, m), 5.95 (2H, s), 6.59-6.63 (1H, m), 6.74-6.81 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 12.09-12.19 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 588 (M⁺+1).

(11) N-[(R)-1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-2(R)-бензоиламино-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3260, 2900, 1710, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.86-1.04 (2H, m), 1.23-1.45 (4H, m), 1.56-1.83 (5H, m), 2.12-2.36 (3H, m), 2.57-3.81 (7H, m), 3.91-4.04 (2H, m), 4.14-4.62 (2H, m), 5.05 (2H, s), 7.28-7.35 (5H, m), 7.47-7.63 (3H, m), 7.83-7.97 (2H, m), 8.15-8.23 (1H, m), 8.64 (1H, t, J = 7.1 Hz).

Масс-спектр (m/z): 593 (M⁺+1).

(12) N-[1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил] -3(S)-бензоиламиносукцинамовая кислота
ИК-спектр (пленка): 3290, 2930, 1745, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.87-1.06 (2H, m), 1.32-1.83 (9H, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.58-3.07 (8H, m), 3.51-3.79 (2H, m), 3.87-4.03 (2H, m), 4.67-4.80 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 8.57-8.68 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 593 (M⁺+1).

(13) N-[(R)-1-{ 3-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-2(R)-ацетиламино-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3400, 2930, 2860, 1720, 1655, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.90-1.12 (2H, m), 1.23-1.79 (9H, m), 1.84 (3H, s), 2.11-2.40 (4H, m), 2.61-3.48 (5H, m), 3.74-3.88 (1H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 5.06 (2H, s), 7.28-7.42 (5H, m), 7.98-8.08 (2H, m).

Масс-спектр (m/z): 531 (M⁺+1).

Аналогично примеру 12(1) получали следующее соединение.

Пример 14
(1) N-[2-[1-{2-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)ацетил}-3-пиперидил] ацетил]-β- аланин
ИК-спектр (пленка): 3300, 2920, 2850, 1710, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.87-1.31 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.55-2.06 (9H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.60-3.02 (4H, m), 3.23 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.68-4.27 (4H, m), 7.91-8.03 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 438 (M⁺-1).

(2) N-[2-[1-{ 2-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидилиден)ацетил}-3-пиперидил)ацетил]-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3200, 2985, 1680, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.09-1.41 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.57-1.91 (4H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.28-2.40 (3+1/2H, m), 2.64-2.83 (1H, m), 2.91-3.06 (1/2H, m), 3.19-3.46 (5H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 4.02-4.26 (1H, m), 5.90 и 5.96 (total 1H, s), 7.69-8.03 (1H, m), 12.17-12.24 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 438 (M⁺+1).

(3) 4-[3-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропиониламино}-1-пиперидил]-4-оксомасляная кислота
ИК-спектр (пленка): 3250, 2920, 1710, 1660, 1640, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.82-1.04 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.85 (11H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.41-2.43 (3H, m), 2.56-2.76 (2H, m), 2.98-3.12 (1H, m), 3.60-3.76 и 4.09-4.20 (total 3H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 7.73, 7.84 (total 1H, d, J = 8.0 и 6.4 Hz), 12.03 (1H, s).

Масс-спектр (m/z): 440 (M⁺+1).

(4) N-[4-{ 3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -2-морфолинилкарбонил]-β-аланин
ИК-спектр (пленка): 3400, 2980, 2920, 2880, 1710, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.84-1.08 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.49 (3H, m), 1.59-1.70 (4H, m), 2.29-2.44 (1H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.58-2.92 (3H, m), 3.09-3.56 (3H, m), 3.70-3.98 (5+1/2H, m), 4.41-4.51 (1/2H, m), 7.77-7.94 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 440 (M⁺-1).

(5) N-[1-{3-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидил] сукцинамовая кислота
ИК-спектр (пленка): 3400, 1710, 1680, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.84-1.06 (2H, m), 1.26-1.31 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.59-1.84 (4H, m), 2.20-2.46 (6H, m), 2.57-2.74 (2H, m), 2.91-3.08 (2H, m), 3.45-3.76 (2H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 7.76-7.92 (1H, m), 12.00-12.06 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 340 (M⁺+1-Boc).

(6) Трифторацетат N-[(R)-1-{2-(4-пиперидилокси)ацетил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина
[α]²_D⁰ = 20,07^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (пленка): 2940, 1760, 1820, 1660, 1630 см^-1
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.25-2.02 (8H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.55-2.71 (1H, m), 2.86-3.25 (7H, m), 3.59-3.72 (2H, m), 4.07-4.31 (3H, m), 7.99 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.42-8.60 (2H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 342 (M⁺+1).

Пример 15
Смесь этилового эфира N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4- пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3(S)-винилβ-аланина (0,8 г) и PtO₂ (0,2 г) в этаноле (10 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 2 час. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -3(S)-этил-βаланина (0,73 г) в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (пленка): 3300, 1740, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08-1.30 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-2.03 (11H, m), 2.33-2.74 (6H, m), 3.26-3.51 (2H, m), 3.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.77-4.17 (5H, m), 6.64-6.69 (1H, br).

Пример 16
Раствор трет-бутилового эфира 4-[3-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропиониламино} -1-пиперидил] -4-оксо-2(S)- бензилоксикарбониламиномасляной кислоты (1,35 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (10 мл), в который добавлено 10% Pd/C (0,27 г, 50% влаги) гидрировали при атмосферном давлении в течение 6 час. После отделения катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 4-[3-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропиониламино} -1-пиперидил]-4-оксо-2(S)-аминомасляной кислоты (1,07 г) в виде масла.

ИК-спектр (пленка): 2970, 2930, 2880, 1720, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.97-1.20 (2H, m), 1.45 (18H, s), 1.33-1.84 (9H, m), 2.15-2.46 (2H, m), 2.53-2.76 (3H, m), 2.85-3.60 (5H, m), 3.70-4.40 (4H, m), 7.35 (1H, s).

Масс-спектр (m/z): 511 (M⁺+1).

Пример 17
В смесь тиоанизола (13,7 мл) и м-крезола (12,2 мл) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли этиловый эфир N-[(R)-1-{2-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил} -3-пиперидилкарбонил] -3-этинил-β-аланина (1,54 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час смесь выливали в воду и промывали диэтиловым эфиром. Экстракт очищали ЖХВР на C18-силикагеле при элюировании смесью 0,1% водного раствора трифторуксусной кислоты и CH₃CN (4: 1), получая трифторацетат этилового эфира N-[(R)-1-{2-(4-пиперидилокси)ацетил}-3-пиперидилкарбонил]-3-этинил-β-аланина в виде масла (0,17 г).

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.78 и 1.18 (total 3H, t, J = 7.1 и 7.0 Hz), 1.29-2.71 (10H, m), 2.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.90-3.2 (5H, m), 3.57-3.63 (3H, m), 4.01-4.39 (7H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 8.45-8.56 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 394 (M⁺+1).

Пример 18
Смесь бензилового эфира N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пронионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-(4-метоксифенетиламино)карбонил-β-аланина (0,9 г) и 10% Pd/C (0,2 г, 50% влаги) в уксусной кислоте (10 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 3 час. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток вылили в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме, получая N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-(4-метоксифенетиламино)карбонил-β-аланин в виде масла (0,79 г).

ИК-спектр (пленка): 3390, 2930, 1710, 1645 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.80-1.10 (3H, m), 1.30-1.84 (9H, m), 1.38 (9H, s), 1.91-1.99 (2H, m), 2.15-2.40 (3H, m), 2.58-2.69 (4H, m), 2.88-3.26 (5H, m), 3.71 (3H, s), 3.76-4.53 (3H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.93-8.02 (1H, m), 8.09-8.18 (1H, m), 12.11-12.28 (1H, br)
Масс-спектр (m/z): 617 (M⁺+1).

Пример 19
(1) В этанол (1 мл) при перемешивании при -10^oC добавляли хлористый тионил (0,05 мл). После перемешивания при -10^oC в течение 10 мин добавляли гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3-метоксифенетил)-β-аланина (100 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час и затем выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в воде и обессоливали HP-20 при элюировании IPA и водой (1:1), получая этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3-метоксифенетил)-β-аланина (80 мг).

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19-1.93 (12H, m), 2.10-3.19 (14H, m), 3.72 (3H, s), 3.96-4.05 (5H, m), 4.12-4.39 (1H, m), 6.72-6.75 (3H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz).

Масс-спектр (m/z): 502 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 19(1) получили следующее соединение.

(2) Гидрохлорид метилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3300, 2950, 1725, 1640, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.20-1.87 (12H, m), 2.14-2.42 (3H, m), 2.60-3.29 (7H, m), 3.16 (3H, s), 3.59-3.84 (2H, m), 4.10-4.40 (1H, m), 4.77-4.92 (1H, m), 8.51 и 8.61 (total 1H, d, J = 8.0 и 8.3 Hz), 8.74-8.90 (1H, br), 9.05-9.15 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения 378: (M⁺+1).

Пример 20
В раствор гидрохлорида этилового эфира N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-амин-β-аланина (250 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и этаноле (2 мл) добавляли раствор гидроксида лития (17 мг) в воде (2 мл) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь выпаривали в вакууме. Остаток очищали ЖХВР на C18-силикагеле при элюировании раствором 40% CH₃CN в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли, выпаривали в вакууме и сушили вымораживанием, получая трифторацетат N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-амино-β-аланина (230 мг).

ИК-спектр (Nujol): 1770, 1730, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.87-1.14 (2H, m), 1.24-1.56 (4H, m), 1.60-1.91 (4H, m), 2.09-2.17 (3H, m), 2.59-3.23 (5H, m), 3.32-3.84 (2H, m), 3.93-4.04 (4H, m), 4.13-4.43 (1H, m), 5.06 (2H, s), 4.88-5.28 (1H, br), 7.27-7.40 (5H, m), 8.14-8.28 (3H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 489 (M⁺+1).

Пример 21
(1) В раствор N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -3-этинил-β-аланина (1,12 г) в этилацетате (12 мл) добавляли 4 N HCl в этилацетате (6,04 мл) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час продукт выпаривали в вакууме. Остаток очищали ЖХВР на колонке с C18-силикагелем при элюировании смесью 0,1% водного раствора трифторуксусной кислоты (ТФУ) и CH₃CN (89:11), получая один изомер трифторацетата N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
[[α]²_d⁰ = -31,63^o (C = 1,0, метанол): целевой изомер (1)] (0,32 г) и другой изомер [[α]²_d⁰ = -1,47^o (C = 1,0, метанол): целевое соединение (2)] (0,35 г).

Целевое соединение (1)
ИК-спектр (пленка): 3270, 2930, 1720, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.15-1.73 (8H, m), 1.81 (3H, d, J = 13.6 Hz), 2.08-2.37 (3H, m), 2.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.69-2.93 (3H, m), 2.97-3.28 (4H, m), 3.68-3.83 (2H, m), 4.10-4.34 (1H, m), 4.75-4.89 (1H, m), 8.14-8.30 (1H, br), 8.39-8.46 (1H, m), 8.50-8.61 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 364 (M⁺+1).

Целевое соединение (2)
ИК-спектр (пленка): 3230, 2930, 1725, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.14-1.66 (8H, m), 1.81 (3H, d, J = 13.8 Hz), 2.08-2.43 (3H, m), 2.58 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.69-3.00 (5H, m), 3.10-3.29 (4H, m), 3.69-3.85 (1H, m), 4.04-4.16 и 4.31-4.42 (total 1H, m), 8.11-8.27 (1H, br), 8.40-8.45 (1H, m), 8.44-8.59 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 364 (M⁺+1).

В результате дальнейшего исследования мы идентифицировали целевое соединение (1) как трифторацетат N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -3(S)-этинил-β-аланина и идентифицировали целевое соединение (2) как трифторацетат N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-этинил-β-аланина.

Аналогично Примеру 21(1) получали следующие соединения.

(2) Гидрохлорид (3R)-N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3-метил-β-аланина
Т.пл. 105-108^oC.

ИК-спектр (Nujol): 1720, 1620, 1605 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.04-1.09 (3H, m), 1.28-1.83 (12H, m), 2.06-2.49 (5H, m), 2.58-3.23 (6H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 4.16-4.33 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 17 и 7.8 Hz), 8.71-8.98 (1H, m), 9.01-9.20 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 354 (M⁺+1).

Элементный анализ C₁₇H₂₉N₃O₄· HCl·1,25C₂H₅COCH₃·1,6H₂O, (%):
Рассчитано: C 51,32, H 8,46, N 8,16.

Найдено: C 51,22, H 8,77, N 7,92.

(3) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил]-3-пиперидилкарбонил] -β-аланина
[α]²_d⁰ = -24,3^o (C = 1,0, метанол).

Т.пл. 84^oC.

ИК-спектр (Nujol): 3320, 1700, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.21-1.65 (7H, m), 1.80 (3H, d, J = 13.2 Hz), 2.29-2.41 (4H, m), 2.56-3.07 (4H, m), 3.15-3.26 (4H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.13-4.37 (4H, m), 7.97-8.10 (1H, m), 8.60-8.76 (1H, br), 8.91-9.03 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 340 (M⁺+1).

Элементный анализ C₁₇H₂₉N₃O₄· HCl·1,5C₂H₅COCH₃·3H₂O (%)
Рассчитано: C 49,15, H 8,61, N 7,48.

Найдено: C 49,08, H 8,23, N 7,29.

(4) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -3(S)-(4-метоксифенетиламинокарбонил)-β-аланина
[α]²_d⁰ = -19,07^oC (C = 1,0, метанол).

Т.пл. 82^oC.

ИК-спектр (Nujol): 3280, 1725, 1630, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.99-1.69 (10H, m), 2.11-2.82 (11H, m), 2.94-3.09 (4H, m), 3.49 (3H, s), 3.86-4.30 (4H, m), 6.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81-8.19 (2H, m), 8.41-8.68 (1H, br), 8.71-8.85 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 515 (M⁺-1).

(5) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -3(R)-фенетил-β-аланина
[α]²⁵_d/ = -32,33^oC (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 330, 1700, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.03-1.91 (13H, m), 2.06-3.07 (11H, m), 3.12-3.24 (2H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 3.98-4.38 (2H, m), 7.16-7.51 (5H, m), 7.93-8.05 (1H, m), 8.71-9.01 (12H, m), 9.08-9.20 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 444 (M⁺+1).

Элементный анализ C₂₅H₃₇N₃O₄· HCl·2,7H₂O (%)
Рассчитано: C 56,80, H 8,27, N 7,95.

Найдено: C 56,94, H 8,01, N 7,58.

(6) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -3(R)-(4-метоксифенетил)-β-аланина
[α]²_d⁰ = 43,1^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1715, 1620, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.22-1.86 (12H, m), 2.11-3.24 (12H, m), 3.71-4.36 (5H, m), 3.71 (3H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.63-8.74 (1H, br), 8.90-9.01 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 474 (M⁺+1).

Элементный анализ C₂₆H₃₉N₃O₅· HCl·2H₂O (%)
Рассчитано: C 57,19, H 8,12, N 7,69.

Найдено: C 56,82, H 8,17, N 7,51.

(7) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -2-(2-пиперидил)уксусной кислоты
ИК-спектр (Nujol): 3350, 1705, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.27-1.83 (16H, m), 2.23-2.40 (2H, m), 2.56-3.23 (6H, m), 3.70-4.55 (8H, m), 4.87-5.02 (1H, m), 8.65-8.84 (1H, br), 8.96-9.10 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 394 (M⁺+1).

(8) Гидрохлорид N-[4-{3-(4-пиперидил)пропионил}-2- морфолинилкарбонил] -β-аланина
ИК-спектр (Nujol): 3300, 1705, 1625 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.29-1.50 (5H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.30-2.60 (4H, m), 2.70-2.94 (2+1/2H, m), 3.08-3.35 (5+1/2H, m), 3.40-3.57 (1H, m), 3.72-4.05 (3+1/2H, m), 4.43-4.49 (1/2H, m), 7.79-7.97 (1H, m), 8.73-8.89 (1H, br), 9.04-9.16 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 342 (M⁺+1).

(9) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -3-фенил-β-аланина
Т.пл. 67^oC.

ИК-спектр (Nujol): 1710, 1630, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.24-1.91 (10H, m), 2.10-2.41 (3H, m), 2.59-3.09 (5H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.63-3.86 (1H, m), 4.08-4.41 (1H, m), 5.18 (1H, q, J = 7.8 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.31 (5H, s), 8.49-8.66 (1H, m), 8.80-8.94 (1H, br), 9.06-9.20 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 416 (M⁺+1).

(10) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3,4-диметоксифенетил)-β-аланина.

[α]²_d⁰ = -13,33^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1730, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.01-1.50 (9H, m), 1.66-1.83 (8H, m), 1.83-3.23 (11H, m), 3.71 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.15-4.38 (2H, m), 6.65-6.69 (1H, m), 6.77-6.85 (2H, m), 8.88-9.02 (1H, br), 9.15-9.25 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 504 (M⁺+1).

(11) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил]-3(S)-(3-метоксифенетил)β--аланина
ИК-спектр (Nujol): 1710, 1600, 720 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.13-2.00 (14H, m), 2.01-3.70 (9H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.97-4.08 (1H, m), 4.10-4.37 (1H, m), 6.74 (3H, d like), 7.18 (1H, t like), 7.92 (1H, t like), 8.72 (1H, br), 8.99 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 474 (M⁺+1).

(12) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил]-3-пиперидилкарбонил)-2(S)-бензоиламино-β-аланина
ИК-спектр (Nujol): 3100, 1725, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.2-1.85 (12H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 2.57-3.10 (4H, m), 3.12-3.25 (2H, m), 3.39-3.82 (3H, m), 4.07-4.59 (3H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.87-7.91 (2H, m), 8.22-8.40 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 8.89-9.02 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 459 (M⁺+1).

(13) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(3-трифторметилфенетил)-β-аланина
Т.пл. 118^oC.

[α]²_d⁰ = -21,4^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 1715, 1630, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.23-2.13 (14H, m), 2.35-2.45 (5H, m), 2.61-2.83 (5H, m), 3.15-3.28 (2H, m), 3.72-3.89 (1H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.15-4.41 (1H, m), 7.49-7.55 (4H, m), 7.94-8.05 (1H, m), 8.75-8.93 (1H, m), 9.03-9.17 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 512 (M⁺+1).

Элементный анализ C₂₆H₃₆F₃N₃O₄· HCl·1,8H₂O (%)
Рассчитано: C 53,80, H 7,05, N 7,24.

Найдено: C 53,72, H 7,10, N 7,02.

(14) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-фенилсульфониламино-β-аланина
[α]²_d⁵ = -14,23^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1720, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.21-1.83 (11H, m), 2.04-2.37 (3H, m), 2.70-3.40 (7H, m), 3.74-3.91 (2H, m), 4.12-4.39 (2H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 8.01-8.26 (2H, m), 8.50-8.66 (1H, br), 8.82-8.94 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 495 (M⁺+1).

(15) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-(2-метоксифенетил)-β-аланина
[α]²_d⁰ = -17,73^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1725, 1640, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.21-1.91 (16H, m), 2.30-3.24 (11H, m), 3.75 (3H, s), 3.70-3.89 (1H, m), 4.12-4.39 (1H, m), 6.81-6.94 (2H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 7.84-7.94 (1H, m), 8.60-8.75 (1H, br), 8.91-9.03 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 474 (M⁺+1).

(16) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил]-2(S)-(н-бутансульфониламино)β-аланина
[α]²_d⁵ = -31,37^oC (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1715, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.14-1.89 (15H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 2.77-3.06 (6H, m), 3.19-3.27 (2H, m), 3.77-4.41 (5H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 8.04-8.18 (1H, m), 8.43-8.18 (1H, m), 8.43-8.60 (1H, br), 8.73-8.86 (1H, br)
Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 475 (M⁺+1).

(17) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(3-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил]-3(R)-(3,4-метилендиоксифенетил)-β-аланина
[α]²_d⁵ = -17,27^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1725, 1685, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.84-1.50 (6H, m), 1.59-1.91 (6H, m), 1.06-3.28 (12H, m), 3.60-4.27 (5H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 5.95 (2H, s), 6.53-6.63 (1H, m), 6.75-6.81 (2H, m), 7.84-7.90 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 488 (M⁺+1).

Элементный анализ C₂₆H₃₇N₃O₆· HCl·1/4C₂H₅COCH₃·1,4H₂O (%)
Рассчитано: C 56,77, H 7,55, N 7,36.

Найдено: C 56,81, H 7,69, N 7,11.

(18) Гидрохлорид N-[(R)-1-{ -3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (KBr): 3425, 3250, 1726, 1638, 1614 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.27-1.83 (11H, m), 2.08-2.32 (3H, m), 2.58-3.09 (5H, m), 3.18-3.22 (3H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 4.08-4.32 (1H, m), 4.79-4.82 (1H, m), 8.42-8.54 (1H, m), 8.75 (1H, br), 9.04 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 364 (M⁺+1).

(19) Гидрохлорид N-[1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидил]сукцинамовой кислоты
ИК-спектр (Nujol): 3200, 1710, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.25-1.52 (7H, m), 1.69-1.86 (4H, m), 2.21-2.46 (6H, m), 2.69-3.06 (4H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.47-3.84 (2H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 7.80-7.97 (1H, m), 8.64-8.78 (1H, br), 8.95-9.06 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 340 (M⁺+1).

(20) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-пропаргиламинокарбонил-β-аланина
[α]²_d⁰ = -11,9^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1735, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.21-1.69 (7H, m), 1.75-1.86 (3H, m), 2.06-2.40 (3H, m), 2.56-3.04 (5H, m), 3.17-3.26 (4H, m), 3.68-3.87 (3H, m), 4.08-4.56 (3H, m), 8.11-8.30 (1H, m), 8.34-8.50 (1H, m), 8.60-8.73 (1H, br), 8.90-9.02 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 421 (M⁺+1).

(21) Гидрохлорид 4-[3-{3-(4-пиперидил)пропиониламино}-1-пиперидил]-4-оксомасляной кислоты
ИК-спектр (Nujol): 1735, 1700, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.25-1.50 (9H, m), 1.71-1.83 (4H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.39-2.46 (3H, m), 2.70-2.87 (2H, m), 2.96-3.08 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.52-3.76 (2H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 7.84, 7.95 (total 1H, d, J = 7.8 и 6.5 Hz), 8.73-8.88 (1H, br), 9.00-9.10 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 340 (M⁺+1).

(22) Трифторацетат N-[(S)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(R)-этинил-β-аланина
[α]²_d⁰ = 35,7^o (C = 0,65, метанол).

ИК-спектр (пленка): 3250, 2930, 2850, 1760, 1700, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.14-1.84 (1H, m), 2.09-2.40 (3H, m), 2.57-3.28 (9H, m), 3.69-3.83 (1H, m), 4.08-4.33 (1H, m), 4.75-4.86 (1H, m), 4.14-8.29 (1H, br), 8.38-8.47 (1H, m), 8.49-8.60 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 364 (M⁺+1).

и
трифторацетат N-[(S)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил)-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3250, 2930, 2850, 1740, 1700, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.15-1.85 (11H, m), 2.05-2.40 (3H, m), 2.56-3.00 (6H, m), 3.11-3.28 (3H, m), 3.70-3.88 (1H, m), 4.05-4.15 и 4.30-4.44 (total 1H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 8.15-8.30 (1H, br), 8.40-8.49 (1H, m), 8.49-8.60 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 364 (M⁺+1).

Пример 22
Смесь N-[1-{2-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилокси)ацетил}-3-пиперидилкарбонил] -β-аланина (1,16 г) и 10% Pd/C (0,23 г, 50% влаги) в растворе 1 N HCl (2,44 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 2 час. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали в вакууме и сушили вымораживанием, получая гидрохлорид N-[1-{ 2-(4-пиперидилокси)ацетил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина (0,69 г).

ИК-спектр (Nujol): 3290, 1700, 1625 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ ): 1.15-2.09 (9H, m), 2.11-2.69 (2H, m), 2.84-3.25 (8H, m), 3.56-3.74 (2H, m), 4.07-4.32 (3H, m), 8.06-8.24 (1H, m)
Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 342 (M⁺+1).

Элементный анализ C₁₆H₂₇N₃O₅· HCl·1,8H₂O (%)
Рассчитано: C 46,84, H 7,76, N 10,24.

Найдено: C 47,09, H 7,46, N 9,91.

Пример 23
(1) Смесь N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-ацетиламино-β-аланина (67 мг) и 10% Pd/C (15 мг, 50% влаги) в смеси 1 N HCl (0,13 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 1 часа. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл) и затем сушили вымораживанием, получая гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-ацетиламино-β-аланина (50 мг).

[α]²_d⁵ = -21,37^o (C = 0,75, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1720, 1640, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.20-1.82 (12H, m), 1.85 (3H, s), 2.10-2.43 (5H, m), 2.59-3.27 (4H, m), 3.74-3.83 (2H, m), 4.14-4.37 (2H, m), 8.02-8.19 (2H, m), 8.42-8.59 (1H, br), 8.72-8.84 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 397 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 23(1) получали следующие соединения.

(2) Гидрохлорид N-[2-[1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил]ацетил] глицина
ИК-спектр (пленка): 3350, 2940, 1715, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.11-1.82 (12H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.24-2.40 (2H, m), 2.62-3.03 (4H, m), 3.20 (2H, d, J = 12.6 Hz), 3.64-3.82 (3H, m), 4.07-4.24 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.75-8.91 (1H, br), 9.09-9.20 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 340 (M⁺+1).

(3) Гидрохлорид N-[1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3-метил-β-аланина
ИК-спектр (Nujol): 3250, 1705, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.04-1.09 (3H, m), 1.28-1.83 (11H, m), 2.10-3.44 (9H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 3.98-4.34 (2H, m), 7.86-7.96 (1H, m), 8.74-8.87 (1H, m), 9.01-9.15 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 354 (M⁺+1).

(4) Гидрохлорид этилового эфира N-[(R)-1-{2-(4-пиперидилокси)ацетил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2930, 1720, 1625 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-2.47 (11H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.86-3.27 (8H, m), 3.55-3.72 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.17-4.30 (2H, m), 8.06-8.21 (1H, m), 9.00-9.14 (2H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 370 (M⁺+1).

(5) Гидрохлорид N-[1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-1,2,3,4-тетрагидро-3-хинолилкарбонил]-βаланина
ИК-спектр (пленка): 3450, 3930, 1720, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.12-1.89 (9H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.39 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.70-3.84 (7H, m), 4.26 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.06-7.20 (4H, m), 8.13-8.24 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 386 (M⁺-1).

(6) Гидрохлорид N-[(S)-1-{2-(4-пиперидилокси)ацетил}-3- пиперидилкарбонил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3290, 2920, 1710, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.24-2.07 (9H, m), 2.11-2.69 (2H, m), 2.89-3.27 (8H, m), 3.57-3.74 (2H, m), 4.07-4.30 (3H, m), 8.03-8.87 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 342 (M⁺+1).

(7) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -2(S)-(н-гексаноиламино)-β- аланина
[α]²_d⁰ = -27,7^o (C = 1,0, метанол).

Т.пл. 156-157^oC.

ИК-спектр (Nujol): 3200, 1720, 1660, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.85 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.55-1.88 (17H, m), 2.10 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.27-3.82 (12H, m), 4.14-4.35 (2H, m), 7.97-8.10 (2H, m), 8.37-8.51 (1H, br), 8.69-8.89 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 453 (M⁺+1).

(8) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -2(S)-(4-хлорбензоиламино)-β-аланина
[α]²_d⁰ = -35,6^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 3200, 1730, 1710, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.16-1.85 (11H, m), 2.11-2.34 (3H, m), 2.60-3.25 (6H, m), 3.34-3.82 (3H, m), 4.18-4.35 (1H, m), 4.44-4.54 (1H, m), 7.44-7.59 (2H, m), 7.84-7.92 (2H, m), 8.18-8.31 (1H, m), 8.41-8.55 (1H, m), 8.60-8.83 (2H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 493 (M⁺+1).

(9) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил} -2(S)-(4-метоксибензоиламино)-β-аланина
[α]²_d⁰ = -31,8^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 3210, 1720, 1620, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.11-1.89 (12H, m), 2.12-2.39 (3H, m), 2.60-3.79 (8H, m), 3.82 (3H, s), 4.10-4.35 (1H, m), 4.44-4.54 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.13-8.31 (1H, m), 8.44-8.55 (2H, m), 8.70-8.84 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 489 (M⁺+1).

(10) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-амино-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3250, 2910, 1745, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.19-1.91 (12H, m), 2.07-2.43 (4H, m), 2.58-3.24 (2H, m), 3.50-3.57 (2H, m), 3.74-4.40 (3H, m), 8.30-8.96 (5H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 355 (M⁺+1).

(11) Гидрохлорид 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этилового эфира N-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -2(S)-бензоиламино-β-аланина
ИК-спектр (Nujol): 3240, 1750, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, ): 1.01-1.91 (23H, m), 1.76 (3H, d, J = 5.7 Hz), 2.11-2.39 (3H, m), 2.58-3.25 (2H, m), 3.35-4.40 (7H, m), 4.49-4.66 (2H, m), 6.63 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.43-7.57 (5H, m), 7.85-7.95 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 629 (M⁺+1).

(12) Гидрохлорид N-[1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил]-2(S)-бензоиламиносукцинамовой кислоты
ИК-спектр (Nujol): 3300, 1720, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.16-1.54 (6H, m), 1.64-1.85 (6H, m), 2.24-2.34 (1H, m), 2.63-3.03 (5H, m), 3.13-3.84 (7H, m), 4.70-4.83 (1H, m), 7.41-7.53 (3H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 8.60-8.72 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 459 (M⁺+1).

(13) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-циклопропилкарбониламино-β-аланина
[α]²_d⁰ = -20,2^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1715, 1645, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.67 (4H, d, 6.3 Hz), 1.18-1.84 (12H, m), 2.10-2.43 (3H, m), 2.60-3.34 (7H, m), 3.74-3.83 (2H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 8.04-8.22 (1H, m), 8.39 (1H, dd, J = 19.6 и 7.9 Hz), 8.51-8.69 (1H, br), 8.82-8.86 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 423 (M⁺+1).

(14) Гидрохлорид N-[(R)-7-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил)-2(S)-(3-метоксипропионил)амино-β-аланина
[α]²_d⁰ = -20,2^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 3250, 1720, 1650, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.12-1.89 (15H, m), 2.11-2.43 (3H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.72-3.12 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.25-3.44 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.61-3.84 (2H, m), 4.14-4.39 (2H, m), 7.94-8.09 (2H, m)
Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 441 (M⁺+1).

(15) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(R)-бензоиламино-β-аланина
[α]²_d⁰ = -14,3^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1750, 1730, 1640 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.15-1.86 (12H, m), 2.25-3.05 (6H, m), 3.10-3.26 (2H, m), 3.37-3.84 (3H, m), 4.12-4.61 (2H, m), 7.45-7.63 (3H, m), 7.88-7.97 (2H, m), 8.28-8.45 (1H, m), 8.72-8.77 (1H, m), 8.66-8.84 (1H, br), 8.97-9.11 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 459 (M⁺+1).

(16) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-(4-гидроксибензоиламино)-β-аланина
[α]²_d⁰ = -40,5^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1715, 1630, 1640, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.17-1.85 (12H, m), 2.11-2.38 (3H, m), 2.60-3.06 (3H, m), 3.11-3.23 (2H, m), 3.36-3.84 (4H, m), 4.01-4.51 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.20-8.46 (2H, m), 8.56-8.71 (1H, br), 8.85-8.98 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 473 (M⁺-1).

(17) Гидрохлорид N-[1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидил]-3(S)-бензоиламиносукцинамовой кислоты
ИК-спектр (KBr, таблетка): 2949, 2393, 1734, 1718, 1651 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.16-1.89 (11H, m), 2.11-2.38 (1H, m), 2.61-3.07 (4H, m), 3.13-3.85 (8H, m), 4.66-4.86 (1H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 7.93-8.11 (1H, m), 8.44-8.60 (1H, br), 8.63-8.74 (1H, m), 8.77-8.90 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 457 (M⁺-1).

(18) Гидрохлорид N-[1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил]- 2(S)-ацетиламиносукцинамовой кислоты
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3057, 2945, 2864, 1734, 1653, 1618 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.20-1.59 (7H, m), 1.73-1.97 (4H, m), 1.83 (3H, s), 2.24-2.36 (2H, m), 2.44-3.10 (4H, m), 3.17-3.28 (3H, m), 3.47-4.21 (4H, m), 4.43-4.59 (1H, m), 7.81-8.21 (2H, m), 8.56-8.76 (1H, br), 8.89-9.03 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 397 (M⁺+1).

(19) Гидрохлорид N-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил]-2(R)-ацетиламино-β-аланина
[α]²_d⁰ = -21,7^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (KBr, таблетка): 2947, 2864, 1734, 1653, 1616 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.17-1.90 (12H, m), 1.85 (3H, s), 2.09-2.65 (4H, m), 2.70-3.08 (2H, m), 3.15-3.34 (3H, m), 3.60-3.88 (2H, m), 4.17-4.40 (2H, m), 8.00-8.20 (2H, m), 8.30-8.46 (1H, br), 8.61-8.74 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 397 (M⁺+1).

(20) Гидрохлорид N-[1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил]- 3(R)-бензоиламиносукцинамовой кислоты
ИК-спектр (KBr, таблетка): 2947, 2864, 1734, 1647, 1605 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.15-1.55 (7H, m), 1.64-1.89 (5H, m), 2.18-2.35 (1H, m), 2.60-3.26 (8H, m), 3.48-3.86 (4H, m), 4.69-4.84 (1H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.42-8.60 (1H, br), 8.75-8.89 (1H, br), 8.61-8.75 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 459 (M⁺+1).

(21) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-(4-дифенилкарбониламино)-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 2947, 2729, 1734, 1647, 1608 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.14-1.86 (10H, m), 2.20-2.36 (2H, m), 2.63-3.26 (5H, m), 3.40-3.86 (4H, m), 4.10-4.60 (4H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.74-7.82 (4H, m), 7.98-8.01 (2H, m), 8.25-8.43 (1H, m), 8.57-8.80 (1H, br), 8.68-8.82 (1H, m), 8.92-9.02 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 535 (M⁺+1).

Пример 24
(1) В раствор N-[1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -β-аланина (1,58 г) в этилацетате (16 мл) добавляли 4 N HCl в этилацетате (13,5 мл) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час образованный осадок отделяли фильтрованием, получая гидрохлорид N-[1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина (1,27 г).

Т.пл. 70-72^oC.

ИК-спектр (KBr, таблетка): 3200, 2850, 1780, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.29-1.83 (10H, m), 2.09-2.42 (6H, m), 2.60-3.24 (7H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 4.13-4.40 (1H, m), 7.97-8.18 (1H, m), 8.76-8.86 (1H, m), 9.09-9.23 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 340 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 24(1) получали следующие соединения.

(2) Гидрохлорид N-[1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил} -4-пиперидилкарбонил] -β-аланина
Т.пл. 63-65^oC.

ИК-спектр (KBr, таблетка): 3250, 2800, 1710 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.28-1.90 (11H, m), 2.23-2.40 (5H, m), 2.48-3.12 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.79-3.98 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 7.98 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.85-8.98 (1H, br), 9.13-9.21 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 340 (M⁺+1).

(3) Гидрохлорид N-[2-[1-{ 2-(4-пиперидил)ацетил} -3-пиперидил] ацетил-β-аланина
Т.пл. 73^oC.

ИК-спектр (Nujol): 3200, 1725, 1605 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.22-1.51 (4H, m), 1.68-1.87 (3H, m), 1.92-2.09 (4H, m), 2.23-2.30 (2H,m), 2.35-2.45 (3H, m), 2.60-3.02 (4H, m), 3.16-3.31 (5H, m), 3.67-3.81 (1H, m), 4.11-4.28 (1H, m), 8.00-8.16 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 340 (M⁺+1).

Элементный анализ C₁₇H₂₉N₃O₄· HCl·1,5C₂H₅COCH₃·2H₂O (%)
Рассчитано: C 50,78, H 8,52, N 7,72.

Найдено: C 50,76, H 8,48, N 7,70.

(4) Гидрохлорид N-(1-{4-(4-пиперидил)бутирил}-3-пиперидилкарбонил]глицина
ИК-спектр (Nujol): 1740 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.20-1.94 (13H, m), 2.30-2.40 (3H, m), 2.60-3.14 (5H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.72-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 и 4.09-4.17 (total 1H, m), 8.28-8.43 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 340 (M⁺+1).

Элементный анализ C₁₇H₂₉N₃O₄· HCl·1,25C₂H₅COCH₃·1,5H₂O (%)
Рассчитано: C 51,51, H 8,45, N 8,19.

Найдено: C 51,38, H 8,43, N 8,00.

(5) Гидрохлорид N-{2-{1-{2-(4-пиперидилиден)ацетил}-3-пиперидил]ацетил] -β- аланина
Т.пл. 63^oC.

ИК-спектр (Nujol): 3200, 1730 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.08-1.41 (3H, m), 1.60-1.76 (3H, m), 1.76-1.92 (3H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.44-2.51 (3H, m), 2.60-2.83 (3H, m), 2.93-3.50 (4H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 4.04-4.28 (1H, m), 6.04 и 6.08 (total 1H, s), 8.01-8.17 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 338 (M⁺+1).

Элементный анализ
C₁₇H₂₇N₃O₄·HCl· 1,5C₂H₅COCH₃·2,5H₂O (%)
Рассчитано: C 50,50, H 7,55, N 7,68.

Найдено: C 50,29, H 7,91, N 7,66.

(6) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -3(S)-фенилсульфонилметил-β-аланина
ИК-спектр (Nujol): 1730, 1650, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.28-1.83 (13H, m), 2.25-2.34 (2H, m), 2.48-3.23 (9H, m), 3.54-3.67 (2H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 7.61-7.76 (3H, m), 7.85-7.99 (2H, m), 8.02-8.13 (1H, m), 8.76 (1H, br), 9.03 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 492 (M⁺+1).

Пример 25
(1) В раствор этилового эфира N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -β-аланина (0,78 г) в этилацетате (8 мл) добавляли 4 N HCl в этилацетате (4,17 мл) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час и выпаривания в вакууме и сушки вымораживанием получали гидрохлорид этилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина (0,59 г).

ИК-спектр (пленка): 3320, 1700, 1605 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.65 (7H, m), 1.80 (2H, d, J = 13 Hz), 2.06-2.70 (5H, m), 2.75-3.10 (3H, m), 3.17-3.30 (4H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.17-4.38 (4H, m), 8.01-8.13 (1H, m), 8.63-8.78 (1H, br), 8.95-9.06 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 368 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 25(1) получали следующие соединения
(2) Гидрохлорид метилового эфира (3R)-N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил) пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3-метил-β-аланина
ИК-спектр (Nujol): 3300, 2930, 2850, 1710, 1640, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.04-1.10 (3H, m), 1.20-1.83 (12H, m), 2.29-2.46 (4H, m), 2.58-3.25 (7H, m), 3.58 (3H, s), 4.02-4.36 (2H, m), 7.91 (1H, t, J = 8.2 Hz), 8.57-8.72 (1H, br), 8.84-9.00 (1H, m).

Элементный анализ C₁₉H₂₃N₃O₄· HCl·2,8H₂O (%).

Рассчитано: C 50,23, H 8,79, N 9,25.

Найдено; C 50,36, H 8,51, N 8,97.

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 368 (M⁺+1).

(3) Гидрохлорид бензилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3400, 1710, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.17-1.91 (12H, m), 2.29-2.36 (3H, m), 2.56-3.09 (4H, m), 3.17-3.33 (5H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 4.20-4.37 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.31-7.38 (5H, m), 7.99-8.14 (1H, m), 8.60-8.72 (1H, br), 8.89-8.99 (1H, br)
Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 430 (M⁺+1).

Элементный анализ C₂₄H₃₅N₃O₄· HCl·1,6H₂O (%)
Рассчитано: C 54,26, H 7,63, N 7,91
Найдено: C 54,23, H 7,54, N 7,88
(4) Гидрохлорид 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3380, 2940, 2850, 1740, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.15-1.53 (13H, m), 1.44 (3H, d, J = 5.4 Hz), 1.60-1.92 (10H, m), 2.05-2.39 (3H, m), 2.46-3.08 (5H, m), 3.18-3.30 (4H, m), 4.15-4.37 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 6.60-6.68 (1H, m), 8.00-8.13 (1H, m), 8.47-8.64 (1H, br), 8.79-8.90 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 510 (M⁺+1).

Элементный анализ C₂₆H₄₃N₃O₇· HCl·3H₂O (%)
Рассчитано: C 52,04, H 8,40, N 7,00.

Найдено: C 51,85, H 8,51, N 7,14.

(5) Трифторацетат этилового эфира (R)-[1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3-пиперидинкарбоновой кислоты
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.27-2.02 (16H, m), 2.23-2.43 (3H, m), 2.57-3.15 (7H, m), 3.67-3.91 (2H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20-4.40 (1H, m), 4.54-4.75 (2H, m), 8.09-8.34 (1H, br), 8.51-8.65 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 408 (M⁺+1).

(6) Гидрохлорид этилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2-фенил-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3421, 2943, 1728, 1643, 1624 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.05-1.85 (14H, m), 2.04-2.34 (3H, m), 2.69-3.06 (3H, m), 3.13-3.25 (2H, m), 3.32-3.75 (3H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 3.99-4.34 (4H,m), 7.20-7.38 (5H, m), 8.07-8.20 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, br), 9.04-9.15 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 444 (M⁺+1).

(7) Гидрохлорид 2-адамантилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонилл]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (Nujol): 1720, 1650, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.18-1.60 (8H, m), 1.70-1.99 (15H, m), 2.10-2.39 (3H, m), 2.59-3.02 (5H, m), 3.09-3.29 (3H, m), 3.69-3.844 (1H, m), 4.15-4.55 (4H, m), 4.83-4.95 (2H, m), 8.50 и 8.60 (total 1H, d, J = 8.1 и 8.2 Hz), 8.72-8.89 (1H, br), 9.03-9.12 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 498 (M⁺+1).

Элементный анализ C₂₉H₄₃N₃O₄· HCl·28H₂O (%)
Рассчитано: C 59,58, H 8,55, N 7,19.

Найдено: C 59,57, H 8,64, N 7,03.

(8) Гидрохлорид н-бутилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 2958, 2872, 1734, 1647, 1616 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.69 (12H, m), 1.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 1.75-1.86 (3H, m), 2.08-2.40 (3H, m), 2.60-3.08 (6H, m), 3.17-3.27 (3H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.79-4.92 (1H, m), 8.50 и 8.59 (total (1H, d, J = 8.3 и 8.0 Hz), 8.74-8.86 (1H, br), 9.02-9.13 (1H, br).

Элементный анализ C₂₃H₃₇N₃O₄· HCl·1,6H₂O (%)
Рассчитано: C 56,98, H 8,56, N 8,67.

Найдено: C 56,99, H 8,63, N 8,39.

(9) Гидрохлорид 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиридил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
Т.пл. 70^oC.

ИК-спектр (KBr, таблетка): 2947, 2866, 2729, 1817, 1743, 1653, 1616 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.29-1.85 (11H, m), 2.09-2.40 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.60-3.09 (5H, m), 3.13-3.29 (3H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 4.79-4.91 (1H, m), 4.98 (2H, s), 5.12-5.40 (2H, m), 8.53 и 8.62 (total 1H, d, J = 8.0 Hz), 8.76-8.90 (1H, br) 9.03-9.15 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 476 (M⁺+1).

(10) Гидрохлорид изобутилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3446, 3230, 3030, 2960, 2873, 1734, 1653, 1616 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.21-1.91 (12H, m), 1.99-2.37 (3H, m), 2.60-3.02 (6H, m), 3.18-3.26 (3H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.13-4.32 (2H, m), 4.80-4.94 (1H, m), 8.46-8.57 (1H, m), 8.53-8.71 (1H, br), 8.89-9.00 (1H, br)
Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 420 (M⁺+1).

(11) Гидрохлорид 4-трифторметилбензилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3456, 3240, 2947, 2864, 2360, 1740, 1653, 1618 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.17-1.86 (12H, m), 2.06-2.36 (3H, m), 2.60-3.06 (6H, m), 3.12-3.31 (3H, m), 4.07-4.35 (1H, m), 4.85-4.96 (1H, m), 5.22 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.48-8.58 (1H, m), 8.44-8.58 (1H, br), 8.74-8.85 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 522 (M⁺+1).

(12) Гидрохлорид этилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}- 3-пиперидилкарбонил]-2(S)-ацетиламино-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 2947, 2862, 1718, 1697, 1684, 1668 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24-1.69 (9H, m), 1.74-1.99 (4H, m), 2.07-2.40 (4H, m), 2.59-3.11 (4H, m), 3.15-3.28 (2H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 3.73-3.86 (1H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.15-4.31 (2H, m), 8.12-8.43 (2H, m), 8.63-8.75 (1H, br), 8.93-9.04 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 425 (M⁺+1).

(13) Гидрохлорид бензилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-2(S)-ацетиламина-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3377, 2943, 2864, 2731, 1740, 1653, 1608 см^-1.

(14) Гидрохлорид 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этилового эфира N-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -2(S)-ацетиламино-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3417, 3062, 2945, 2862, 1761, 1653, 1608 см^-1.

Пример 26
(1) В раствор метилового эфира N-[2-[1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -4-пиперидил] ацетил] -β-аланина (0,58 г) в метаноле (7 мл) добавляли 1 N водный раствор NaOH (1,5 мл) и перемешивали 1 час при комнатной температуре. Полученную смесь выливали в смесь этилацетата (20 мл) и воды (10 мл) и подкисляли до pH 3,0 10% водным раствором KHSO₄. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором и сушили над MgSO₄. Раствор выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (5 мл) и в раствор добавляли раствор 4 N HCl в этилацетате (3,1 мл). Полученную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре и выпаривали в вакууме, получая гидрохлорид N-[2-[1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил}-4-пиперидил]ацетил]-β-аланина (0,2 г).

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ ): 0.95-1.14 (1H, m), 1.21-1.62 (7H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 2.26-2.40 (4H, m), 2.75-3.00 (3H, m), 3.17-3.24 (5H, m), 3.78-3.84 (2H, m), 4.05-4.08 (1H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.70 (1H, br), 8.95 (1H, br).

Аналогично Примеру 26(1) получали следующие соединения.

(2) Гидрохлорид N-[1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил)- N-метил-β-аланина
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.39-1.45 (7H, m), 1.59-1.83 (5H, m), 2.36-2.60 (4H, m), 2.69-2.88 (2H, m), 2.77, 3.02 (total 3H, s), 3.00-3.23 (3H, m), 3.40-3.80 (3H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 8.76 (1H, br), 9.00 (1H, br).

Масс-спектр (m/z): 354 (M⁺+1).

(3) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил]-3(S)-[2-(3-индолил)этил]-β-аланина
ИК-спектр (Nujol): 3200, 1720, 1630, 1610, 1540 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.14 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.21-1.45 (5H, m), 1.65-1.91 (6H, m), 2.10-2.42 (3H, m) 2.60-3.00 (6H, m), 3.19-3.25 (3H, m), 3.78-4.33 (7H, m), 6.91-7.08 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90-7.96 (1H, m), 8.58 (1H, br), 8.84 (1H, br).

Масс-спектр свободного соединения (m/z): 483 (M⁺+1).

Элементный анализ C₂₇H₃₈N₄O₄· HCl·2H₂O (%)
Рассчитано: C 57,89, H 7,99, N 8,71.

Найдено: C 57,97, H 8,16, N 8,31.

(4) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил]-3(S)-винил-β-аланина
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.17-1.99 (11H, m), 2.32-2.60 (5H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.19-3.24 (2H, m), 3.82-4.38 (4H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 5.05-5.12 (2H, m), 5.74-5.92 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m)
Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 366 (M⁺+1).

(5) Гидрохлорид N-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил)-3(S)-этил-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3407, 3257, 1724, 1637 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.76-0.83 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.21-1.91 (14H, m), 2.18-2.40 (5H, m), 2.59-3.23 (5H, m), 3.76-4.35 (3H, m), 7.7-7.83 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 368 (M⁺+1).

(6) Гидрохлорид N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -2(S)-ацетиламино-β-аланина
[α]²_d⁵ = -21,37^o (C = 0,75, метанол).

ИК-спектр (Nujol): 1720, 1640, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.20-1.82 (12H, m), 1.85 (3H, s), 2.10-2.43 (5H, m), 2.59-3.27 (4H, m), 3.74-3.83 (2H, m), 4.14-4.37 (2H, m), 8.02-8.19 (2H, m), 8.42-8.59 (1H, br), 8.72-8.84 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 397 (M⁺+1).

(7) Гидрохлорид N-[1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пирролидинилкарбонил] -3(S)-этинил-β-аланина
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.21-1.30 (4H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.23-2.50 (2H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.76-3.06 (4H, m), 3.18-3.25 (4H, m), 3.50-3.60 (6H, m), 4.81-4.85 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 350 (M⁺+1).

(8) N-[(R)-1-{ 3-(4-Пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -2-метил-β-аланин
ЯМР-спектр (D₂O, δ): 1.05 (3Н, d, J = 7.2 Hz), 1.33-1.76 (8H, m), 1.90-1.98 (3H, m), 2.32-2.57 (4H, m), 2.76-3.01 (3H, m), 3.11-3.42 (5H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 4.12-4.30 (1H, m)
Масс-спектр (m/z): 354 (M⁺+1).

Пример 27
Трифторацетат N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил] -3(S)-этинил-β-аланина (целевое соединение (1) Примера 25) (80,0 г) растворяли в воде и обессоливали при помощи DIAION HP-20 (товарный знак; приготовлен Mitsubishi Chemical Indastries), элюируя смесью изопропанола и воды (1:3). Элюированный раствор концентрировали в вакууме и сушили вымораживанием, получая N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланин (49,8 г) в виде белого твердого вещества.

ИК-спектр (KBr): 3430, 3270, 1722, 1622 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.23-2.06 (11H, m), 2.30-2.35 (4H, m), 2.52-2.70 (4H, m), 2.98-3.17 (4H, m), 3.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.53-3.59 (1H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 8.28-8.40 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 364 (M⁺+1).

Элементный анализ C₁₉H₂₉N₃O₄· 1,7H₂O (%)
Рассчитано: C 57,91, H 8,29, N 10,66.

Найдено: C 57,89, H 8,05, N 10,41.

Пример 28
Раствор гидрохлорида N-[(R)-1-{-3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил] -3(S)-этинил-β-аланина (89,6 г) в воде (900 мл) очищали ЖХВР (C-18, 7 х 50 см), элюируя раствором 17% CH₃CN в 0,1% водном растворе ТФУ. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в воде и обессоливали при помощи HP-20, элюируя смесью IPA и воды (1:3). Элюированный раствор концентрировали в вакууме и сушили вымораживанием, получая N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланин (55,8 г) в виде белого твердого вещества.

ИК-спектр (KBr): 3430, 3270, 1722, 1622 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.23-2.06 (11H, m), 2.30-2.35 (4H, m), 2.52-2.70 (4H, m), 2.98-3.17 (4H, m), 3.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.53-3.59 (1H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 8.28-8.40 (1H, m).

Элементный анализ C₁₉H₂₉N₃O₄· 1,7H₂O (%)
Рассчитано: C 57,91, H 8,29, N 10,66.

Найдено: C 57,89, H 8,05, N 10,41.

Пример 29
Раствор гидрохлорида N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил} -3-фенил-β-аланина в воде (30 мл) очищали ЖХВР на C18-силикагеле при элюировании смесью 10,1% водного раствора ТФУ и CH₃CN (44:11), получая трифторацетат N-[(1R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3(S)-фенилаланина (0,08 г) в виде масла.

[α]²_d⁰ = -39,62^o (C = 0,45, метанол).

ИК-спектр (пленка): 2910, 2850, 1710, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.17-1.85 (11H, m), 2.12-2.36 (2+1/2H, m), 2.60-3.28 (7+1/2H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 4.12-4.38 (2H, m), 5.18 (1H, q, J = 7.8 Hz), 7.20-7.38 (5H, m), 8.18-8.32 (1H, br), 8.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.54-8.64 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 416 (M⁺+1).

и
трифторацетат N-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -3(R)-фенил-β-аланина (0,08 г) в виде масла.

[α]²_d⁰ = -1,20^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (пленка): 3250, 2960, 1710, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.12-1.85 (11H, m), 2.11-2.36 (3H, m), 2.66 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.79-3.11 (3H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 3.63-3.84 (1H, m), 4.11-4.33 (2H, m), 5.11-5.23 (1H, m), 7.24-7.34 (5H, m), 8.07-8.23 (1H, br), 8.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.40-8.53 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 416 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 13(1) и Примеру 21(1) получали следующее соединение.

Пример 30
Гидрохлорид N-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2-бензил-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3439, 2941, 1724, 1639, 1618 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ ): 1.21-1.86 (11H, m), 2.09-2.40 (3H, m), 2.55-2.89 (6H, m), 2.93-3.25 (5H, m), 3.72-3.86 (1H, m), 4.12-4.41 (1H, m), 7.17-7.31 (5H, m), 8.04-8.20 (1H, m), 8.71-8.86 (1H, br), 9.00-9.14 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 430 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 13(1) и Примеру 21(1) получали следующее соединение.

Пример 31
Гидрохлорид N-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]- 3-пиперидинкарбоновой кислоты
ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.18-1.99 (17H, m), 2.17-2.40 (3H, m), 2.57-3.11 (5H, m), 3.13-3.25 (2H, m), 3.68-3.91 (2H, m), 4.27-4.40 (2H, m), 8.68-8.86 (1H, br), 8.99-9.11 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 380 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 13(1) и Примеру 21(1) получали следующее соединение.

Пример 32
Гидрохлорид N-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]- 2-фенил-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3410, 3392, 2947, 1724, 1635, 1616 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.21-1.86 (11H, m), 2.04-2.61 (4H, m), 2.69-3.06 (3H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.31-3.84 (4H, m), 4.11-4.34 (1H, m), 7.24-7.33 (5H, m), 8.01-8.15 (1H, m), 8.73-8.85 (1H, br), 9.00-9.12 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 416 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 13(1) и Примеру 21(1) получали следующее соединение.

Пример 33
Трифторацетат N-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил] -N-метил-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3419, 2951, 2866, 1724, 1680, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.14-1.91 (12H, m), 2.11-2.44 (3H, m), 2.70-3.15 (5H, m), 2.78 (3H, s), 3.20-3.32 (2H, m), 3.40-3.62 (2H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 4.26-4.40 (1H, m), 8.14-8.27 (1H, br), 8.47-8.59 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 354 (M⁺+1).

Пример 34
В раствор трет-бутилового эфира N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4- пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3(S)-гидроксиметил-β-аланина (0,2 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания 1 час смесь выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в воде и сушили вымораживанием, получая (S)-4-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбониламино] -1,2,3,4-тетрагидро-2-фуранон (0,17 г) в виде бледно-желтого масла.

ИК-спектр (KBr, таблетка): 3425, 1776, 1678, 1624, 1549 см^-1.

ЯМР-спектр (D₂O, δ): 1.30-2.22 (11H, m), 2.44-2.62 (4H, m), 2.81-3.10 (4H, m), 3.17-3.44 (3H, m), 3.77-3.92 (1H, m), 4.17-4.34 (2H, m), 4.61-4.82 (2H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 352 (M⁺+1).

Пример 35
(1) В раствор трет-бутилового эфира N-[(R)-1-{3-(1- трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]- 3(S)-циано-β-аланина (460,9 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,6 мл). После перемешивания 2 часа при комнатной температуре смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и обессоливали при помощи HP-20, элюируя смесью IPA и воды (1:1). Элюированный раствор концентрировали в вакууме и сушили вымораживанием, получая N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил]-3(S)-циано-β-аланин (0,12 г).

[α]²_d⁰ = -31,63^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (пленка): 3400, 2950, 2850, 1680, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.96-1.82 (13H, m), 2.33-2.82 (6H, m), 2.90-3.34 (4H, m), 3.71-3.89 (1H, m), 4.21-4.47 (1H, m), 6.89-7.35 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 365 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 35(1) получали следующие соединения.

(2) Трифторацетат N-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-(н-бутансульфониламинометил)-β-аланина
ИК-спектр (Nujol): 1730 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ) 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29-1.43 (14H, m), 1.78-1.84 (3H, m), 2.30-2.38 (3H, m), 2.60-2.64 (2H, m), 2.75-3.10 (8H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 489 (M⁺-1).

(3) 4-[3-(4-Пиперидил)пропиониламино-1-пиперидил] -4-оксо-2(S)- бензоиламиномасляная кислота
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3061, 2945, 2862, 1716, 1647, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.04-1.83 (8H, m), 2.03-2.46 (2H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 3.09-4.80 (13H, m), 4.98-5.23 (1H, m), 7.34-7.54 (3H, m), 7.84-7.94 (2H, m), 8.20-8.89 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 489 (M⁺+1).

Пример 36
(1) Смесь трифторацетата N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3- пиперидилкарбонил] -3(S)-этинил-β-аланина (0,57 г) и 4,9 N HCl в этаноле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. После этого смесь выпаривали в вакууме. Остаток очищали ЖХВР на C18-силикагеле, элюируя раствором 18% CH₃CN в 0,1% водном растворе ТФУ. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и выпаривали в вакууме и сушили вымораживанием, получая трифторацетат этилового
эфира N-[(R)-1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидил] -3(S)-этинил-β-аланина (0,52 г).

[α]²_d⁰ = -25,60^o (C = 1,0, метанол).

ИК-спектр (пленка): 3280, 2930, 2850, 1760, 2720, 1630 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.84 (10H, m), 2.09-2.19 (3H, m), 2.55-3.28 (9H, m), 2.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.68-3.82 (1H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13-4.31 (1H, m), 4.79-4.93 (1H, m), 8.10-8.63 (3H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 394 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 36(1) получали следующее соединение.

(2) Трифторацетат этилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2-бензил-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 2945, 2862, 1726, 1680, 1647, 1624 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-1.66 (7H, m), 1.75-1.87 (4H, m), 2.07-2.39 (3H, m), 2.71-2.95 (6H, m), 3.09-3.32 (5H, m), 3.68-3.84 (1H, m), 3.96 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10-4.39 (1H, m), 7.14-7.39 (5H, m), 8.01-8.10 (1H. m), 8.16-8.30 (1H, br), 8.48-8.60 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 458 (M⁺+1).

Пример 37
(1) В раствор N-[(R)-1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-βаланина (0,61 г) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли карбонат калия (182 мг) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при 0^oC в течение 15 мин в смесь добавляли изопропилбромид (0,91 мл). После перемешивания 3 дня при комнатной температуре смесь выливали в насыщенный водный раствор хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100:1), получая изобутиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина (0,63 г) в виде масла.

ИК-спектр (пленка): 2920, 1720, 1660, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.95 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.01-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.75 (8H, m), 1.92-2.02 (3H, m), 2.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.32-2.40 (3H, m), 2.61-2.73 (4H, m), 3.20-3.63 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.83-4.15 и 4.35-4.47 (total 3H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.64-6.71 и 6.99-7.03 (total 1H, m).

Масс-спектр (m/z): 520 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 37(1) получали следующие соединения.

(2) 5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3000, 2920, 2850, 1810, 1740, 1640, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.02-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-2.10 (11H, m), 2.19 (3H, s), 2.30-2.36 (4H, m), 2.60-2.81 (3H, m), 2.73 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.20-3.61 (2H, m), 3.99-4.15 (2H, m), 4.88 (2H, s), 6.95-7.04 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 576 (M⁺+1).

(3) 1-(Циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3- пиперидилкарбонил]-2(S)-бензоиламино-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2920, 2950, 1740, 1680, 1650 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.99-2.00 (30H, m), 1.83 (3H, d, J = 5.8 Hz), 2.30-2.52 (3H, m), 2.64-2.80 (1H, m), 4.07-4.21 (2H, m), 4.57-4.83 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.35-7.51 (10H, m), 7.80-7.95 (1H, m), 8.03-8.09 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 763 (M⁺+1).

(4) Пивалоилоксиметиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил)-3(S)-этинил-β-аланина
ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.09-1.21 (2H, m), 1.23 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.56-1.70 (5H, m), 1.88-2.05 (5H, m), 2.27-2.36 (4H, m), 2.62-2.77 (4H, m), 3.33-3.53 (2H, m), 4.07-4.18 (3H, m), 5.08-5.13 (1H, m), 5.77 (2H, s), 7.01-7.04 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 578 (M⁺+1).

(5) Бензиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-2(S)-ацетиламино-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2920, 2850, 1730, 1650, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.03-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.35-1.77 (7H, m), 1.99 (2H, s), 2.08 (3H, s), 2.19-2.51 (4H, m), 2.59-2.74 (2H, m), 3.21-3.43 (2H, m), 3.47-3.89 (2H, m), 4.03-4.21 (3H, m), 4.64-4.85 (1H, m), 5.00-5.18 (2H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.32-7.40 (6H, m).

(6) 1-(Циклогексилоксикарбонил)этиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -2(S)-ацетиламино-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2930, 2855, 1740, 1650, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.23 (2H, m), 1.28-1.80 (21H, m), 1.45 (9H, s), 1.86-1.98 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.14-2.53 (4H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 3.12-3.33 (2H, m), 3.41-3.80 (2H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 4.25-4.44 (1H, m), 4.57-4.71 (1H, m), 6.60-6.69 (1H, m), 7.28-7.40 (1H, m).

Пример 38
(1) В смесь N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}- 3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина (0,63 г), 4-(трифторметил)бензилового спирта (0,23 мл) и N,N-диметиламинопиридина (18 мг) в дихлорметане (7 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,32 г) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор выпаривали в вакууме. Остаток выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, водой и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100:1), получая 4-трифторметилбензиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил- 4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -3(S)-этинил-β-аланина (0,71 г) в виде масла.

ИК-спектр (пленка): 2920, 2850, 1730, 1650, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.01-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.43-1.72 (7H, m), 1.84-2.12 (2H, m), 2.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.31-2.39 (3H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 2.77 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.19-3.42 (2H, m), 3.50-3.64 (1H, m), 3.98-4.16 (3H, m), 5.08-5.24 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.61 и 7.04 (total 1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Масс-спектр (m/z): 622 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 38(1) получали следующие соединения.

(2) н-Бутиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4- пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2910, 2850, 1720, 1650, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.01-1.22 (2H, m), 1.31-1.77 (11H, m), 1.45 (9H, s), 1.86-2.11 (2H, m), 2.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.32-2.40 (3H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 3.20-3.41 (2H, m), 3.52-3.66 и 3.85-4.00 (total 1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05-4.71 (3H, m), 5.05-5.16 (1H, m), 6.67-6.75 и 7.00-7.05 (total 1H, m).

Масс-спектр (m/z): 520 (M⁺+1).

(3) 2-Адамантиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (Nujol): 1720, 1660, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.01-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.35-1.63 (7H, m), 1.74-1.93 (9H, m), 2.00-2.05 (4H, m), 2.27-2.39 (4H, m), 2.61-2.81 (5H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.85-3.98 (1H, m), 4.05-4.16 (2H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 5.07-5.17 (1H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 6.99-7.08 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 598 (M⁺+1).

Пример 39
В раствор гидрохлорида этилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил)-3(S)-этинил-β-аланина (0,47 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,2 г) при перемешивании при 0^oC. После перемешивания при 0^oC в течение 15 мин в смесь добавляли раствор 4-бромметил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксола (0,19 г) в N,N-диметилформамиде (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь выливали в насыщенный водный раствор хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и соляным раствором, сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью CHCl₃ и метанола (100:1), получая этиловый эфир N-[(R)-1-[3-{ 1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4- илметил)-4-пиперидил}пропионил]-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина (90 мг) в виде масла.

ИК-спектр (пленка): 2930, 1810, 1730, 1700, 1655, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.11-1.35 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45-1.80 (9H, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.23 (2H, s), 2.21-2.42 (5H, m), 2.65-3.00 (5H, m), 3.20-3.34 (1H, m), 3.51-3.66 (1H, m), 4.06-4.61 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.05-5.15 (1H, m), 6.65-7.03 (1H, m).

Масс-спектр (m/z): 504 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 37(1) и Примеру 21(1) получали следующие соединения.

Пример 40
(1) Трифторацетат бензилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (KBr): 3380, 3284, 1780, 1737, 1675, 1623 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.26-1.83 (11H, m), 2.10-2.31 (3H, m), 2.56-3.01 (6H, m), 3.23-3.27 (3H, m), 3.62-3.78 (1H, m), 4.10-4.32 (1H, m), 4.87-4.90 (1H, m), 5.41 (2H, s), 7.37 (5H, m), 8.22 (1H, br), 8.49 (1H, br).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 454 (M⁺+1).

(2) Трифторацетат 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-1-этилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (KBr): 3409, 3280, 1760, 1673, 1625 см^-1.

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 534 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 25(1) и Примеру 27 получали следующее соединение.

Пример 41
Пивалоилоксиметиловый эфир N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ЯМР-спектр (D₂O, δ): 1.20 (9H, s), 1.32-1.82 (7H, m), 1.95-2.02 (3H, m), 2.54-2.64 (3H, m), 2.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.92-3.05 (5H, m), 3.16-3.32 (1H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 4.09-4.29 (2H, m), 4.92-5.01 (1H, m), 5.80 (2H, s).

Масс-спектр (m/z): 478 (M⁺+1).

Пример 42
Гидрохлорид N-[1-{ 3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил]-3(S)- бензоиламиносукцинамовой кислоты (245 мг) растворяли в воде и очищали ЖХВР на C18-силикагеле при элюировании смесью 0,1% водного раствора ТФУ и CH₃CN (85: 15), получая трифторацетат N-[1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидил]-3(S)-бензоиламиносукцинамовой кислоты (283 мг).

ИК-спектр (пленка): 2500, 1720, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.12-1.88 (11H, m), 2.12-3.04 (8H, m), 3.15-3.31 (2H, m), 3.43-3.85 и 4.16-4.29 (total 3H, m), 4.69-4.83 (1H, m), 7.44-7.60 (3H, m), 7.82-7.95 (2H, m), 8.04-8.11 (1H, m), 8.13-8.26 (1H, br), 8.42-8.54 (1H, br), 8.65-8.74 (1H, m).

Масс-спектр (m/z) свободного соединения: 459 (M⁺+1).

Аналогично Примеру 38(1) получали следующие соединения.

Пример 43
(1) н-Пентиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4- пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2930, 2860, 1720, 1650, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.91 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.01-1.23 (2H, m), 1.31-1.37 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.73 (9H, m), 2.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.33-2.40 (3H, m), 2.60-2.76 (4H, m), 3.19-3.71 (3H, m), 4.04-4.15 (3H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.6 Hz ), 5.05-5.15 (1H, m), 6.67-7.08 (1H, m).

(2) н-Гексиловый эфир N-[(R)-1-{ 3-(1-трет-бутоксикарбонил-4- пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 2930, 2860, 1720, 1660, 1640, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 0.89 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.00-1.22 (2H, m), 1.27-1.40 (7H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.79 (10H, m), 2.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.06-4.14 (3H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.05-5.16 (1H, m), 6.72-7.08 (1H, m).

(3) 4-Хлорбензиловый эфир N-[(R)-1-{3-(1-трет-бутоксикарбонил-4- пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (пленка): 3000, 2980, 2860, 1730, 1675, 1660, 1620 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.39-1.77 (9H, m), 2.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.31-2.39 (3H, m), 2.60-2.76 (4H, m), 3.20-3.60 (3H, m), 3.93-4.14 (3H, m), 5.05-5.19 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.86-7.07 (1H, m), 7.33 (4H, s).

Аналогично Примеру 25(1) получали следующие соединения.

Пример 44
(1) Гидрохлорид н-пентилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3413, 3041, 2947, 2862, 1734, 1657, 1610 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 0.87 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.28-1.88 (17H, m), 2.06-2.38 (3H, m), 2.60-3.19 (8H, m), 3.32-3.80 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.10-4.32 (1H, m), 4.79-4.92 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J = 13.3 и 8.1 Hz), 8.51-8.69 (1H, br), 8.85-8.96 (1H, br)
(2) Гидрохлорид н-гексилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (KBr): 3408, 3035, 2958, 2933, 2858, 1736, 1653, 1616 см^-1.

(3) Гидрохлорид 4-хлорбензилового эфира N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланина
ИК-спектр (KBr, таблетка): 3458, 3034, 2949, 2862, 1736, 1649, 1618 см^-1.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆, δ): 1.21-1.84 (11H, m), 2.09-2.36 (3H, m), 2.59-3.10 (7H, m), 3.17-3.31 (3H, m), 4.09-4.34 (1H, m), 4.82-4.94 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.47-8.58 (1H, m), 8.47-8.64 (1H, br), 8.80-8.90 (1H, br).

2. Дополнительные данные по биологической активности соединений.

Методика испытания
Плазму, обогащенную тромбоцитами (PRP), содержащую 3·10⁸ тромбоцитов/мл, готовят из крови человека. Добавляют ее к 225 мл раствора тестируемого соединения в воде с последующим перемешиванием в течение 2 минут при 37^oC. К приготовленному раствору добавляют 5 мкл ADP (конечный объем 2,5 мкл) в качестве вещества, индуцирующего аггрегацию. Аггрегацию тромбоцитов измеряют с помощью аггрегометра (NBS HEMA-TRACER 801). Активность ингибитора (тестируемого соединения) выражают величиной IC₅₀, которая соответствует концентрации активного соединения, ингибирующей 50% аггрегации тромбоцитов. Полученные данные представлены в таблице 1.

Тестируемые соединения
1) Соединение примера 21(1)

2) Соединение примера 21(6)

3) Соединение примера 21(12)

4) Соединение примера 21(16)

5) Соединение примера 26(3)

6) Соединение примера 26(4)
,

Формула изобретения

1. Производные N-(3-пиперидинилкарбонил)-бета-аланина общей формулы

в которой R¹ - пиперидил, который может иметь аминозащитную группу;
R² - карбокси - или этерифицированная карбоксигруппа;
A¹ - C₁ - C₆алкилен, C₁ - C₆алканилиден;
A² - C₁ - C₆алкилен,
A³ - C₁ - C₆алкилен, который может иметь один подходящий заместитель, выбранный из группы, включающей C₁ - C₆алкил, C₂ - C₆алкенил, C₂ - C₆алкинил, циано, амино, защищенный амино ацил, C₁ - C₆алкилсульфониламиноC₁ - C₆алкил, фенил, фенилC₁ - C₆алкил, фенилC₁ - C₆алкил, замещенный 1 - 4 C₁ - C₆алкокси; галоC₁ - C₆алкил, C₁ - C₆алкилендиокси, C₁ - C₆алкил, замещенный нанасыщенной конденсированной 5 - 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 - 4 атомов азота, фенилсульфонилC₁ - C₆алкил и ненасыщенную 5 - 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 - 4 атомов азота;

является группой формулы


пиперидил, тетрагидрохинолил, пирролидинил или морфолинил;
X - O или NH;
Y - NH;
Z представляет собой

где R³ - водород или C₁ - C₆алкил;
1 = 0 или 1;
m = 0 или 1;
n = 0 или 1,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, в котором R¹, R², R³, A¹, A², X, Y и Z имеют значения, указанные в п.1, 1 = 0, m = 0 и n = 0.

3. Соединение по п.2, в котором R¹ - пиперидил, A¹ - C₁ - C₆алкилен или C₁ - C₆алканилилиден, A³ - C₁ - C₆алкилен, который замещен C₁ - C₆алкилом, C₂ - C₆алкинилом или C₁ - C₆алканоиламиногруппой,


R², R³, A², X, Y, 1, m и n имеют значения, указанные в п.2.

4. Соединение по п.3, в котором R³ - водород, A¹ - C₁ - C₆алкилен, A³ - C₁ - C₆алкилен, замещенный низшей алканоиламиногруппой, R¹, R², A²,
X, Y и Z имеют значения, указанные в п.3.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[(R)-1-{3-(4-пиперидил)пропионил} -3-пиперидилкарбонил] -2(S)-ацетиламино-β-аланин или его гидрохлорид.

6. Соединение по п.3, в котором R³ - водород, A¹ - C₁ - C₆алкилен, A³ - C₁ - C₆алкилен, замещенный C₂ - C₆алкинилом, R¹, R², A²,
X, Y, Z, 1, m и n имеют значения, указанные в п.3.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[(R)-1-{3-(4-Пиперидил)пропионил}-3-пиперидилкарбонил]-3(S)-этинил-β-аланин.

8. Соединение по п.2, в котором R¹ - пиперидил, A¹ - C₁ - C₆алкилен или C₁ - C₆алканилилиден, A³ - C₁ - C₆алкилен, который может быть замещен C₁ - C₆алкилом, C₂ - C₆алкинилом или C₁ - C₆алканоиламиногруппой,
- морфолинил,
Z -
R², R³, A², X, Y, 1, m и n имеют значения, указанные в п.2.

9. Соединение по п.3, в котором R³ - водород, A¹ - C₁ - C₆алкилен, A³ - C₁ - C₆алкилен, R¹, R², A²,
X, Y, и Z имеют значения, указанные в п.8.

10. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-[4-{3-(4-пиперидил)пропионил}-2-морфолинилкарбонил]-β-аланин или его гидрохлорид.

11. Способ получения соединения формулы

в которой R¹, R², A¹, A², A³,
X, Z, 1 и n имеют указанные выше значения,
или его соли, включающий реакцию соединения формулы
R¹-(X)_l-A¹-COOH
в которой R¹, A¹, X и 1 имеют указанные выше значения,
или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением формулы

в которой R², A², A³,
Z и n имеют указанные выше значения,
или с его реакционноспособным производным по аминогруппе, или с его солью.

12. Способ получения соединения общей формулы

в которой R¹, R², R³, A¹, A², A³,
X, 1 и n имеют указанные выше значения,
или его соли, включающий реакцию соединения формулы

в которой R¹, A¹, A²,
X, 1 и n имеют указанные выше значения,
или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением формулы

в которой R², R³ и A³ имеют указанные выше значения,
или с его реакционноспособным производным по аминогруппе, или с его солью.

13. Способ получения соединения общей формулы

в которой R¹, R², A¹, A³,
X, Y, 1 и m имеют указанные выше значения,
или его соли, включающий реакцию соединения формулы

в которой R¹, A¹,
X, Y, 1 и m имеют указанные выше значения,
или его реакционноспособного производного по аминогруппе, или его соли с соединением формулы
R² - A³ - COOH,
в которой R² и A³ имеют указанные выше значения,
или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью.

14. Способ получения соединения общей формулы

в которой R², A¹, A², A³,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения;
R_b¹ - пиперидил
или его соли, включающий удаление аминозащитной группы у соединения формулы

в которой R², A¹, A³,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения;
R_a¹ - пиперидил, который имеет аминозащитную группу,
или его соли.

15. Способ получения соединения общей формулы

в которой R¹, A¹, A², A³,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения,
или его соли, включающий реакцию удаления карбоксизащитной группы у соединения формулы

в которой R¹, A¹, A², A³,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения;
R_a² - защищенная карбоксигруппа,
или его соли.

16. Способ получения соединения общей формулы

в которой R², A¹, A², A³,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения;
R_a¹ - пиперидил, который имеет аминозащитную группу;
или его соли, включающий реакцию защиты аминогруппы соединения формулы

в которой R², A¹, A², A³,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения;
R_b¹ - пиперидил,
или его соли.

17. Способ получения соединения общей формулы

в которой R¹, A¹, A², A³,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения;
R_a² - этерифицированная карбоксигруппа,
или его соли, включающий реакцию защиты карбоксигруппы соединения формулы

в которой R¹, A¹, A², A³,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения,
или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли.

18. Способ получения соединения общей формулы

в которой R¹, R², A¹, A²,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения;
A_b³ - C₁ - C₆алкилен, замещенный аминогруппой,
или его соли, включающий реакцию удаления аминозащитной группы у соединения формулы

в которой R¹, R², A¹, A²,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения;
A_a³ - C₁ - C₆алкилен, имеющий защищенную аминогруппу,
или его соли.

19. Способ получения соединения общей формулы

в которой R¹, R², A¹, A²,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения;
A_c³ - C₁ - C₆алкилен, замещенный ациламиногруппой,
или его соли, включающий реакцию ацилирования аминогруппы соединения формулы

в которой R¹, R², A¹, A²,
X, Y, Z, 1, m и n имеют указанные выше значения;
A_b³ - C₁ - C₆алкилен, замещенный аминогруппой,
или его соли.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении аггрегации тромбоцитов, включающая активный ингредиент и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента включает соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

21. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении аггрегации тромбоцитов.

22. Способ предупреждения и/или лечения заболеваний, вызванных образованием тромба; рестеноза или реокклюзии, образования тромба в случае сосудистой хирургии, замены клапана, искусственного кровообращения и трансплантации; диссеминированного внутрисосудистого свертывания; трормботической тромбоцитопении, эссенциального тромбоцитоза; воспаления; иммунных заболеваний или метастаз или для вспомогательной терапии с тромболитическим лекарственным средством или антикоагулянтом, который включает введение человеку или животному соединения п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.

Приоритет по пунктам и признакам:
22.09.93 - по п.1, кроме Z, представляющего собой

Y - NH; m = 1; по пп.2 - 4, 6 - 9, 11, 12, 14, 15, 20 - 22;
21.09.94 - по п.1, где Z представляет

Y - NH; m = 1; по пп.5, 10, 13, 16 - 19.

РИСУНКИ

Рисунок 1