Применение циклодекстрина в качестве мукоадгезива, композиция на основе интраконазола и циклодекстрина и способ ее получения

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к гинекологии, и представляет собой применение циклолекстрина или его производного как мукоадгезива в эмульсии или водном растворе, причем упомянутые циклодекстрин или его производное используются в количестве от 10 до 70 мас.% по отношению к общей массе композиции. Изобретение позволяет создать более эффективную композицию за счет усиления ее адгезии к слизистым оболочкам. 3 с. и 7 з.п. ф-лы.

Создание эффективной и легко выполнимой композиции для вагинального применения требует удовлетворительной адгезии композиции к слизистым оболочкам влагалища для того, чтобы предотвратить выделение продукта. Поэтому желательно, чтобы вагинальная композиция обнаруживала адекватные мукоадгезивные свойства. Гели, пены, кремы, суппозитории и таблетки, которые в настоящее время используются для лечения болезней влагалища, разрушаются очень быстро после введения в полость влагалища и имеют недостаточное биосцепление со стенками влагалища. В результате после введения часто случается неприятная утечка, и эффективность таких продуктов ограничена. Настоящее изобретение решает эту проблему предоставлением мукоадгезивной эмульсии, которая содержит от 10 мас.% до 70 мас.% циклодекстрина.

В частности, настоящее изобретение относится к применению циклодекстрина или его производного как мукоадгезива в эмульсии или водном растворе, причем указанный циклодекстрин или его производное используется в количестве от 10 мас. % до 70 мас.% по отношению к общей массе композиции. Мукоадгезивные композиции, о которых идет речь, могут наноситься на слизистые оболочки, например, носа, полости рта и, особенно, влагалища. Предпочтительно композиция содержит лекарственное средство, такое как, например, антибактериальное, антивирусное, противозачаточное или, в частности, противогрибковое. Противогрибковыми средствами, которые могут быть введены в состав композиции настоящего изобретения, являются, например, миконазол, клотримазол, кетоконазол, терконазол, эконазол, бутоконазол, флуконазол и предпочтительно интраконазол.

С другой стороны, настоящее изобретение относится к мукоадгезивным эмульсиям, содержащим интраконазол и циклодекстрин или его производное в количестве от 10 мас.% до 70 мас.% по отношению к общей массе композиции. Необязательно композиции настоящего изобретения могут содержать кроме циклодекстрина другие компоненты, имеющие мукоадгезивные свойства.

Интраконазол является противогрибковым соединением широкого спектра действия и описан в US 4267179. Кроме своих полезных мукоадгезивных свойств интраконазоловые композиции настоящего изобретения обнаруживают также то преимущество, что показатели эффективности лечения болезней влагалища выше, а частота рецидивов ниже по сравнению с коммерчески доступными противогрибковыми композициями. Более того, интраконазоловые композиции настоящего изобретения имеют превосходную физико-химическую стабильность.

Интраконазол - характерное название 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил) -2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил]-1-пиперазинил] фенил] -2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3H-1,2,4 -триазол-3-она. Термин "интраконазол", как он здесь используется, включает форму свободного основания, фармацевтически приемлемые соли присоединения, их стереохимически изомерные формы и их таутомерные формы. Предпочтительным интраконазоловым соединением является (±)-(цис)-форма формы свободного основания.

Формы присоединения кислоты могут быть получены реакцией формы свободного основания с подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную кислоту; азотную кислоту; фосфорную кислоту и т.п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, этандиовая, пропандиовая, бутандиовая, (Z)- бутендиовая, (Е)-бутендиовая, 2-оксибутандиовая, 2,3- оксибутандиовая, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4- метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. Термин "соль присоединения", упомянутый выше, включает также сольваты. Имеется в виду, что упомянутые сольваты должны быть включены в объем настоящего изобретения. Примерами таких сольватов являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Образование соли присоединения лекарственного средства может быть выбрано с целью повышения растворимости лекарственного средства в водной фазе.

Композиции настоящего изобретения содержат циклодекстрин (ЦД) или его производное. Подходящими производными циклодекстрина являются α-,β-,γ-циклодекстрины или их простые эфиры, или смешанные простые эфиры, где одна или несколько гидроксигрупп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены C_1-6- алкилом, в частности метилом, этилом или изопропилом; гидрокси-C_1-6-алкилом, в частности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-C_1-6-алкилом, в частности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C_1-6-алкилкарбонилом, в частности ацетилом; C_1-6-алкилоксикарбонил-C_1-6-алкилом или карбокси-C_1-6-алкилокси-C_1-6-aлкилом, в частности карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; C_1-6-алкилкарбонилокси-C_1-6-алкилом, в частности 2-ацетилоксипропилом. Особенно заслуживающими внимания, как комплексообразователи и/или солюбилизаторы, являются β-ЦД, 2,6-диметил-β-ЦД, 2-гидроксиэтил-β-ЦД, 2-гидроксиэтил γ-ЦД, 2-гидроксипропил-γ-ЦД и (2-карбоксиметокси)пропил-β- ЦД, а особенно - 2-гидроксипропил-β-ЦД.

Термин "смешанный простой эфир" обозначает производные циклодекстрина, в которых по меньшей мере две циклодекстриновые гидроксигруппы этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.

Среднее молярное замещение (М.З.) используется как мера среднего числа молей алкокси-звеньев на моль ангидроглюкозы. Величина М.З. может быть определена различными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и спектроскопия в инфракрасной области (ИК). В зависимости от примененной методики могут быть получены слегка отличающиеся величины для одного данного производного циклодекстрина. В гидроксиалкильных производных циклодекстрина для применения в композициях по настоящему изобретению М.З., как определено масс-спектрометрией, находится в пределах от 0,125 до 10, особенно от 0,3 до 3 или от 0,3 до 1,5. Предпочтительно величина М.З. колеблется в пределах приблизительно от 0,3 до 0,8, в частности от 0,35 до 0,5, и особенно - около 0,4. Величины М.З., определенные ЯМР или ИК, находятся преимущественно в пределах от 0,3 до 1, в особенности от 0,55 до 0,75.

Средняя степень замещения (С.З.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на звено ангидроглюкозы. Величина С.З. может быть определена различными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и спектроскопия в инфракрасной области (ИК). В зависимости от примененной методики могут быть получены слегка отличающиеся величины для одного данного производного циклодекстрина. В производных циклодекстрина для применения в композициях по настоящему изобретению С.З., как определено масс-спектрометрией, находится в пределах от 0,125 до 3, особенно - от 0,2 до 2 или от 0,2 до 1,5. Преимущественно С.З. колеблется в пределах приблизительно от 0,2 до 0,7, в частности от 0,35 до 0,5, и особенно - около 0,4. Величины С.З., определенные ЯМР или ИК, преимущественно находятся в пределах от 0,3 до 1, в особенности - от 0,55 до 0,75.

Предпочтительно количество незамещенного β- или γ-циклодекстрина составляет менее 5% от общего содержания циклодекстрина, и в частности менее 1,5%. Особенно интересным производным циклодекстрина является беспорядочно (статистически) метилированный β-циклодекстрин. Еще более заслуживающими внимание гидроксиалкильными производными β- и γ-циклодекстрина для применения в композициях по настоящему изобретению являются частично замещенные производные циклодекстрина, в которых средняя степень алкилирования гидроксильных групп в различных положениях звеньев ангидроглюкозы составляет около 0% - 20% для положения 3, 2 - 70% для положения 2 и около 5% - 90% для положения 6.

Наиболее предпочтительными производными циклодекстрина для применения в настоящем изобретении являются частично замещенные простые эфиры β-циклодекстрина или смешанные простые эфиры, имеющие гидроксипропил-, гидрокосиэтил- и в особенности 2-гидроксипропил- и/или 2-(1-гидроксипропил)-заместители. Наиболее предпочтительным производным циклодекстрина для применения в композициях настоящего изобретения является гидроксипропил-β-циклодекстрин, имеющий М.З. в пределах от 0,35 до 0,50 и содержащий менее 1,5% незамещенного β-циклодекстрина.

Величины М.З., определенные ЯМР или ИК, колеблются в пределах от 0,55 до 0,75.

Замещенные циклодекстрины могут быть получены в соответствии со способами, описанными в US 3459731, EP-A 0149197, EP 0197571, US 4535152, ВОИС 90/12035 и GB 2189245. Другие ссылки, которые описывают циклодекстрины для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением и которые служат руководством для получения, очистки и анализа циклодекстринов, включают следующее: "Технология циклодекстрина", Джозеф Зейтли, Клувер Академик Паблишерз (1988) в главе "Циклодекстрины в фармацевтических препаратах"; "Химия циклодекстрина", М. Л.Бендер и др., Спрингер-Верлаг, Берлин (1978); "Достижения в химии углеводов", т. 12, М.Л.Волфром, Академик Пресс, Нью-Йорк (157) в главе "Шардинджер декстрины", Декстер Френч, стр. 189-260; "Циклодекстрины и их комплексы включения", Дж. Зейтли, Академиа Киадо, Будапешт, Венгрия (1982); И. Табуши, Асc. Кем. Ресиарч, 1982, 15, стр. 66-72; В. Санджер, Ангевандте Кемис, 92, стр. 343-361 (1981); А.П. Крафт и Р.А. Бартч, Тетраэдрон, 39, стр. 1417-1474 (1983); Ирай и др., Фармацевтикал Ресиарч, 5, стр. 713-716 (1988); Пита и др. Инт. Дж. Фарм, 29, 73 (1986); DE 3118219; DE 3317064; EP-A 94157; US 4659696 и US 4383992.

Циклодекстрин и его производные известны как агенты, улучшающие растворимость и/или стабильность. В частности, в итраконазоловых композициях настоящего изобретения циклодекстрин оказывает благоприятное воздействие на растворимость противогрибкового средства в водной фазе композиции. Неожиданно было найдено, что композиции, содержащие более 10 мас.% циклодекстрина или его производного от общей массы состава, обнаруживают полезные мукоадгезивные свойства.

Далее, количества каждого из ингредиентов в эмульсиях выражаются в массовых процентах по отношению к общей массе состава. Подобным образом обозначают массовые отношения.

В частности, концентрация лекарственного средства может изменяться в пределах от 0,1% до 20%, предпочтительно - от 0,5% до 10%, предпочтительнее - от 1% до 5% и особенно - от 1% до 2%. Количество циклодекстрина в композициях настоящего изобретения изменяется в пределах от 10% до 70%, предпочтительно - от 25% до 60% и особенно - от 40% до 50%. В основном, отношение количества лекарства, в частности интраконазола, к количеству циклодекстрина изменяется в пределах от 1:700 до 1:2, предпочтительно - от 7:120 до 1:10 и, в частности, находится между 1:50 и 1:25.

Эмульсии настоящего изобретения состоят из водной фазы и масляной фазы. Композиции могут принимать форму эмульсии масло-в-воде (М/В), в которой масляная фаза считается внутренней или дисперсной фазой, в то время как водная фаза считается внешней или непрерывной фазой (дисперсионная среда). М/В эмульсии настоящего изобретения имеют то преимущество, что лекарственное средство, в частности интраконазол, растворено в водной, следовательно, внешней фазе, которая находится в непосредственном контакте со слизистыми оболочками. Последнее будет повышать эффективность лекарственного средства и может снижать требуемое число аппликаций на единицу времени.

Альтернативно, композиции могут принимать форму эмульсии вода-в-масле (В/М), в которой водная фаза считается внутренней или дисперсной фазой, в то время как масляная фаза считается внешней или непрерывной фазой. Эмульсия В/М имеет то преимущество, что обнаруживает благоприятные свойства распространения по поверхности и оптимальные мукоадгезивные свойства, создавая, таким образом, наиболее благоприятный для пользователя вариант осуществления изобретения. Предпочтительно масляная фаза эмульсии содержит минеральное масло, а более конкретно, содержит парафиновое масло.

Композиции могут быть использованы в форме обычных продуктов, таких как кремы, капсулы, маточные кольца, желатиновые капсулы, покрытые тампоны, препараты для непосредственного введения во влагалище с помощью устройств с подающим наконечником с ручным или механическим давлением (распыление пены) и т.п.

Кроме лекарственного и циклодекстринового компонентов эмульсии настоящего изобретения могут также содержать различные добавки, такие как эмульгаторы, буферные системы, кислоты или основания, стабилизирующие вещества, загустители, консерванты и т.п.

Подходящими эмульгаторами являются, например, анионные, катионные или, более предпочтительно, неионогенные эмульгаторы, такие как, например, сложные эфиры сахарозы; сложные эфиры глюкозы; полиоксиэтилированные жирные сложные эфиры; полиоксиэтилированные простые эфиры жирных спиртов; сложные эфиры глицерина, например моностеарат глицерина; сложные эфиры сорбитана, например монопальмитат сорбитана (= Span 40, зарегистрированный товарный знак), моностеарат сорбитана (= Span 60®); полиоксиэтиленовые производные сложных эфиров сорбитана, например полисорбат 40 (= Tween 40®), полисорбат 60 (= Tween 60®), сополиол цетил-диметикон и т.п. Преимущественно используют сополиол цетил-диметикон в количестве от 0,5 до 10%, предпочтительно - в количестве приблизительно 2%.

Буферные cистемы содержат смеси подходящих количеств кислоты, такой как фосфорная, янтарная, винная, молочная или лимонная кислота, и основания, в частности гидроксида натрия или вторичного кислого фосфата натрия. Предпочтительно, указанные буферные системы обеспечивают pH состава между 1 и 4, более предпочтительно - между 2 и 3. Альтернативно, pH композиции может быть зафиксирован добавлением кислоты, такой как хлористоводородная кислота, или основания, такого как гидроксид натрия, и т.п. Композиция настоящего изобретения, имеющая pH ниже 3, хорошо переносилась слизистыми оболочками влагалища. Это, очевидно, неожиданно, если иметь ввиду pH известных вагинальных композиций, которые обычно являются только слабокислыми (pH около 4). Также низкий pH композиции будет оказывать полезное влияние на антимикробное действие композиции.

Подходящими стабилизирующими веществами, которые обеспечивают физико-химическую стабильность композиции, являются, например, неорганические соли, например хлорид натрия и т.п., 1,2-пропандиол, глицерин и т.п. Предпочтительно хлорид натрия и 1,2-пропандиол используются, каждый, в количестве от 0,5 до 5%, предпочтительно хлорид натрия - в количестве приблизительно 1% и 1,2-пропандиол - в количестве 1%.

Вязкость составов настоящего изобретения может быть повышена добавлением загустителей, таких как, например, лиофобные вещества, такие как, например, 1-октадеканол, 1-гексадеканол, моностеарат глицерина, карнаубский воск, пчелиный воск, тригидроксистеарат и т.п.; или лиофильные вещества, такие как, например, производные целлюлозы, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль; хитин и его производные, например хитозан; полоксамеры; глины; натуральные камеди; производные крахмала и т.п. Предпочтительно использовать тригидроксистеарат в количестве от 0,05 до 5%, более предпочтительно - в количестве приблизительно 0,5%.

Предпочтительными композициями являются композиции, имеющие состав в мас.%: интраконазол - от 0,1 до 5%; циклодекстрин - от 10 до 70%; загуститель - от 0,05 до 5%; эмульгатор - от 0,5 до 10% и стабилизирующее вещество - от 0,5 до 10%.

Более предпочтительные составы композиций следующие: (а) 0,5 - 3% интраконазола; (б) 30 - 70% циклодекстрина; (в) 0,1 - 1% загустителя; (г) 1 - 5% эмульгатора;
(д) 1 - 4% стабилизирующего вещества;
(е) буфер, кислоту или основание для обеспечения pH композиции между 1 и 3;
(ж) 0,5 - 50% дерматологически приемлемого масла и
(з) воду.

Особенно предпочтительная композиция содержит приблизительно, по массе по отношению к общей массе композиции,
(а) 1% интраконазола;
(б) около 43% гидроксипропил-β-циклодекстрина;
(в) 0,5% тригидроксистеарата;
(г) 2% сополиола цетил-диметикон;
(д) 1% хлорида натрия и 3% 1,2-пропандиола;
(е) около 0,4% хлористоводородной кислоты и достаточное количество гидроксида натрия для обеспечения pH композиции около 2,7;
(ж) 20% парафинового масла и
(з) воду.

Другая особенно предпочтительная композиция содержит приблизительно, по массе по отношению к общей массе композиции,
(а) 2% интраконазола,
(б) около 50% гидроксипропил-β-циклодекстрина;
(в) 0,5% тригидроксистеарата;
(г) 2% сополиола цетил-диметикон;
(д) 1% хлорида натрия и 3% 1,2-пропандиола;
(е) около 0,9% хлористоводородной кислоты и достаточное количество гидроксида натрия для обеспечения pH композиции около 2,2;
(ж) 12,5% парафинового масла и
(з) воду.

Для приготовления фармацевтических композиций настоящего изобретения эффективное количество лекарственного средства и циклодекстрин соединяют в гомогенную смесь с водной и масляной фазой эмульсии. В предпочтительном варианте приготовление эмульсии настоящего изобретения содержит следующие стадии:
(1) готовят водную фазу, содержащую лекарственное средство и циклодекстрин;
(2) кислоту, основание или буферные вещества добавляют к фазе (1) до достижения желательного pH;
(3) масляную фазу готовят при перемешивании при температуре 80 - 85^oC;
(4) фазу (3) охлаждают ниже 40^oC и добавляют эмульгаторы;
(5) фазу (2) и фазу (4) смешивают при помощи мешалки.

Полученные таким образом композиции могут быть необязательно гомогенизированы с использованием приемов, известных в технике.

Необязательно, вышеупомянутую процедуру проводят в инертной атмосфере, например, азота или свободного от кислорода аргона. Может быть полезно использовать микронизированные формы лекарственного средства. Микронизированные формы могут быть получены известными способами микронизации, например размалыванием в подходящих мельницах и просеиванием через подходящие сита.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению описанных выше композиций для профилактики, облегчения или лечения болезней слизистых оболочек, в частности влагалища.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики, облегчения или лечения нарушений слизистых оболочек и связанных с ними болезненных состояний, в частности инфекций влагалища, у теплокровных животных, в частности, у человека, который включает введение во влагалище упомянутым теплокровным животным описанной выше композиции в количестве, эффективном для предупреждения, облегчения или лечения болезни.

Вообще, предполагается, что эффективной дозировкой композиции настоящего изобретения должна быть обработка один раз в сутки в течение 1-3 суток. Очевидно, что указанная эффективная дозировка может быть уменьшена или увеличена в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего применение композиции настоящего изобретения. Поэтому упомянутая выше эффективная дозировка является только ориентировочной и не должна в какой-либо степени ограничивать объем или применение изобретения.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации объема настоящего изобретения в его различных проявлениях, но не предназначены для его ограничения.

Пример 1: F1 (крем)
Ингредиент - Количество, мг/г
Интраконазол - 10
Хлористоводородная кислота р.а. - 4,4
Гидроксипропил-β-ЦД - 436
1,2-Пропандиол - 30
Гидроксид натрия - pH 2,7
Хлорид натрия - 10
Парафиновое масло - 200
Сополиол цетил-диметикон - 20
Тригидроксистеарат - 5
Очищенная вода (q.s. ad) - 1 г
Процедура приготовления:
(1) 10 мг итраконазола и 4,4 мг хлористоводородной кислоты растворяют в 30 мг 1,2-пропандиола при перемешивании при 35-40^oC;
(2) 436 мг гидроксипропил-β-ЦД растворяют в 284,6 мг очищенной воды при перемешивании;
(3) затем фазу (1) и фазу (2) смешивают при перемешивании;
(4) 10 мг хлорида натрия растворяют в фазе (3) при перемешивании;
(5) добавляют концентрированный гидроксид натрия до pH 2,7;
(6) 200 мг парафинового масла и 5 мг тригидроксистеарата смешивают при перемешивании (25 об/мин) при 80-85^oC в течение 30 мин;
(7) фазу (6) охлаждают при перемешивании до температуры ниже 40^oC и добавляют 20 мг сополиола цетил-диметикон при перемешивании;
(8) затем фазу (5) и фазу (7) смешивают при перемешивании в течение 30 мин.

Подобным образом приготовляют кремы F2 и F3.

F2 (крем)
Ингредиент - Количество, мг/г
Интраконазол - 20
Хлористоводородная кислота р.а. - 8,9
Гидроксипропил-β-ЦД - 500
1,2-пропандиол - 30
Гидроксид натрия q.s. - pH 2,2
Хлорид натрия - 10
Парафиновое масло - 125
Сополиол цетил-диметикон - 20
Тригидроксистеарат - 5
Очищенная вода q.s.ad - 1 г
F3 (крем)
Ингредиент - Количество, мг/г
Интраконазол - 25
Хлористоводородная кислота р. а. - 11,1
Гидроксипропил-β-ЦД - 530
1,2-пропандиол - 35
Гидроксид натрия q.s. - pH 2
Парафиновое масло - 45
Сополиол цетил-диметикон - 15
Тригидроксистеарат - 5
Очищенная вода q.s.ad - 1 г
Пример 2
Шести самкам новозеландского белого кролика вводят интравагинально 0,05 г крема F3 на кг массы тела. Всех животных подвергают обследованию ежедневно в течение 4 недель для выявления клинических признаков ухудшения здоровья, аномального поведения или необычного внешнего вида, случаев неблагоприятных клинических эффектов и проявлений раздражающей, токсической фармакологической реакции.

Выводы
Крем при испытании не оказывает воздействия на клинические признаки и поведение. Никакой утечки из влагалища не наблюдается ни у одного из подопытных животных в течение 4-недельного периода.

Пример 3
Проверяемый раствор:
Бензойная кислота - 2 мг
Гидроксипропил-β-ЦД - 250 мг
Концентрированная HCl q.s - pH 3,04
Очищенная вода q.s.ad - 1 г
Трем самкам кроликов альбиносов вводят интравагинально 0,25 г проверяемого раствора на кг массы тела в течение 5 дней. Никакого выброса препарата не наблюдается ни у одного из подопытных животных в течение 5-дневного периода.

Формула изобретения

1. Применение циклодекстрина или его производного в качестве мукоадгезива в эмульсии или водном растворе.

2. Применение по п.1, где композиция представляет собой лекарственное средство.

3. Применение по п.2, где лекарственное средство является вагинальным препаратом.

4. Композиция, обладающая противогрибковым действием, представляющая собой мукоадгезивную эмульсию, содержащую итраконазол и циклодекстрин или его производное, причем циклодекстрин содержится в количестве от 10 до 70 мас.% по отношению к общей массе композиции.

5. Композиция по п.4, в которой количество циклодекстрина содержится в пределах от 30 до 70 мас.% по отношению к общей массе композиции.

6. Композиция по п.4, которая является эмульсией вода в масле.

7. Композиция по п.4, в которой рН составляет от 1 до 4.

8. Композиция по п.4, в которой массовое отношение итраконазола к циклодекстрину находится в пределах от 1 : 700 до 1 : 2.

9. Композиция по п.4, имеющая следующий состав, мас.%:
Итраконазол - 0,1 - 5
Циклодекстрин - 10 - 70
Загуститель - 0,05 - 5
Эмульгатор - 0,5 - 10
Стабилизирующий агент - 0,5 - 10
10. Способ получения композиции по любому из пп.4 - 9, заключающийся в том, что терапевтически эффективное количество интраконазола и циклодекстрина или его производное смешивают с водной и масляной фазой до однородного состояния.