Лекарственное средство, содержащее флуконазол и способ получения флуконазола

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической технологии, а именно к способу получения лекарственного средства, обладающего противогрибковым действием - флуконазола. Для получения флуконазола смешивают 2,4-дифтор-2-(1Н-1,2,4-триазола-1)-ил-ацетофенон, 1,2,4-триазол и триметилсульфоксония иодид в щелочном водном растворе, нагревают реакционную смесь при температуре 43 - 49°С в течение 12 - 23 ч, после чего добавляют метиленхлорид, промывают органический слой водой при рН 8,5 - 9,5, удаляют метиленхлорид при температуре 43 - 49°С, промывают изопропиловым спиртом, охлаждают и выдерживают в течение 8 - 12 ч при температуре 6 - 8°С, после отделяют целевой продукт. Заявленная субстанция флуконазола является более стабильной и пригодной для хранения как в чистом виде, так и в составе лекарственных форм. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической технологии, а именно к способу получения лекарственного средства, обладающего противогрибковым действием, - флуконазола (международное непатентованное наименование, утвержденное Всемирной Организацией Здравоохранения). Флуконазол является активным компонентов лекарственных форм на его основе. Изобретение относится к разработке нового способа получения стабильной полиморфной модификации флуконазола, которая была бы пригодна для введения в лекарственные формы и позволила продлить срок хранения лекарственных форм за счет замедленной деградации основного действующего вещества под влиянием факторов окружающей среды и веществ, используемых в качестве наполнителей. Кроме того, фармацевтическая композиция с повышенной стабильностью также является объектом изобретения.

Фармацевтические препараты, содержащие флуконазол, за время присутствия на рынке, зарекомендовали себя как эффективные противогрибковые агенты, селективные ингибиторы биосинтеза в клетках грибков. Препараты флуконазола выпускаются в виде капсул - активное вещество и наполнители, субстанции для приготовления суспензий, предназначенной для приема внутрь - активное вещество и фармацевтически приемлемые разбавители, а также в виде растворов для внутривенных инфузий. Флуконазол и препараты на его основе являются перспективными противогрибковыми средствами, их применение особенно рекомендовано при поражении микроорганизмами рода Candia. Очень важной проблемой является создание стабильной субстанции, которая с течением времени не подвергалась бы химической деградации в лекарственных формах при их хранении, не взаимодействовала бы с наполнителями, а в условиях жесткого технологического процесса изготовления готовой лекарственной формы из субстанции не меняла бы своих химико-технологических показателей.

Первоначально фармакологические свойства флуконазола были описаны в патенте США N 4404216, там же описан способ получения. Недостатками этого способа являются необходимость сложного синтеза, включающего стадию получения промежуточного продукта - оксирана, который может оставаться в конечном продукте как примесь, а также получение побочного продукта - изофлуконазола.

Известно, что были предприняты попытки получить флуконазол различными способами (патент США N 5484936, патент США N 5508423, заявка WO 98/32744). Однако выяснилось, что указанное вещество может существовать в нескольких полиморфных и псевдополиморфных (гидраты) модификациях. Получение псевдополиморфной модификации описано, например, в патенте GB N 2270521 (получен кристаллический моногидрат).

В указанных способах используются токсичные промежуточные продукты, а конечные продукты являются или гидратами или являются смесью модификаций, что нежелательно для дальнейшей технологической обработки субстанции. Кроме того, полученные субстанции хотя и проявили ранее неизвестные свойства (например, моногидрат), по большей части не нашли применение как активный компонент лекарственного препарата.

Известен способ получения флуконазола путем2 взаимодействия 2,4-дифтор-1H-1,2,4 триазола-1-ил-ацетофенона, 1,2,4-триазола и триметилсульфоксония иодида в щелочном водном растворе при нагревании (патент США N 5710280). Недостатком этого способа является тот факт, что конечный продукт обладает невысокой стабильностью при формировании из него лекарственных форм, также недостаточно стабильна сама субстанция. Необходимость интенсивного неконтролируемого нагревания является нежелательной для конечного продукта и способствует образованию в нем нестабильных высокоэнергетических примесей, что делает продукт кристаллически неоднородным, что в свою очередь затрудняет стандартизацию субстанции. Вышеуказанные недостатки могут помешать использовать продукт, полученный по данному способу в химико-фармацевтической промышленности, достаточно широко. Кроме того, по данному способу уже на выходе получается флуконазол, состоящий из смеси полиморфных модификаций, что является нежелательным.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения полиморфных модификаций флуконазола. Эти модификации описаны, например, в заявке WO 95/07895 (получены 2 полиморфные формы). Полиморфную форму 1 получают кристаллизацией из изопропанола при определенных температурных характеристиках. Полиморфную форму 2 получают из смеси изопропанола и метанола. Обе формы получают при нагревании, что, по-видимому, и обуславливает невысокие фармацевтические характеристики полученных субстанций. Сам химический синтез ведут исходя их галогеносодержащих промежуточных продуктов, которые потом подвергают замещению другими группами, и 1,2,4-триазола, процесс ведут в щелочном растворе, например, карбоната калия, в присутствии восстанавливающего агента.

Недостатком этого способа является тот факт, что конечный продукт (как полиморфная форма 1, так и полиморфная форма 2) не обладает достаточной стабильностью при формировании из него лекарственных форм, также недостаточно стабильна сама субстанция, полученная смешением этих модификаций в любых пропорциях. В последующем необходимость интенсивного неконтролируемого нагревания является нежелательной для конечного продукта и способствует образованию в нем нестабильных высокоэнергетических примесей, что может делать продукт кристаллически неоднородным, что в свою очередь затрудняет стандартизацию субстанции. Вышеуказанные недостатки могут помешать использовать продукт, полученный по данному способу, в промышленных масштабах. Еще одним недостатком данного технического решения является необходимость получения технического флуконазола, а затем перекристаллизации его из растворителей для приготовления формы 1 или формы 2. В описании к заявке указывается также, что полиморфные формы могут переходить друг в друга. Это может впоследствии затруднить стандартизацию лекарственных форм на основе флуконазола и самой субстанции. Кроме этого, процесс синтеза достаточно сложен и занимает много времени. Следует отметить низкий выход полиморфной формы (на стадии получения из технического флуконазола). Выход формы 1 составляет 90%, формы 2 - 80%.

Физические факторы оказывают влияние на стабильность лекарственных веществ, начиная с момента их получения и до приема больным. Стабильность лекарственной формы в значительной степени зависит от процесса, который применялся при получении исходной субстанции. Важная роль принадлежит исходным продуктам синтеза, выбранным растворителям, очистке промежуточных продуктов.

Стабильность во многом зависит от химической чистоты и физических свойств лекарственного вещества. Известно, что в зависимости от условий кристаллизации могут изменяться размер кристаллов, поверхностная энергия, оформление граней. Эти физические свойства оказывают влияние на гигроскопичность, химическую активность, а следовательно, на стабильность лекарственного препарата. Форма и размер кристаллов находятся в зависимости от природы, степени чистоты растворителя, температурных условий и продолжительности процесса кристаллизации, наличия сопутствующих веществ. Эти факторы непосредственно влияют на образование полиморфных форм субстанций лекарственных веществ.

Обычно в фармации рассматривают два типа полиморфизма. К первому типу (энантиотропному) относятся соединения, кристаллическая форма которых проходит через обратимые трансформации при определенных температурах. К другому типу (монотропному) могут быть отнесены те соединения, полиморфная форма которых может трансформироваться одна в другую, при этом обратный процесс невозможен.

Процессы получения наиболее стабильных модификаций других циклических соединений описаны, например, в патенте РФ N 2120445, C 07 J 73/00; патенте РФ N 2067093, C 07 C 303/44; патенте РФ N 2051915, C 07 D 413/14; патенте РФ N 2079489, C 07 C 259/0606. Как следует из этих документов, выбор растворителя для осуществления поставленной задачи и определение условий кристаллизации представляет собой длительный процесс, в котором установка комплекса всех необходимых параметров является следствием экспериментов, причем условия проведения процесса невозможно определить ни из уровня техники, известного на данный момент времени, ни спрогнозировать каким-либо теоретическим путем.

Задачей изобретения является получение кристаллического безводного флуконазола с повышенной стабильностью, проведение процесса химического синтеза и получения полиморфной модификации в одну стадию, повышение устойчивости во времени как самой субстанции, так и препаратов на ее основе, что позволит продлить срок хранения препарата, а в конце срока хранения минимизировать количество продуктов химической деградации (т.е. примесей), неизбежно образующихся с течением времени.

Поставленная задача достигается подбором комплекса реагентов, растворителей, а также условий проведения процесса взаимодействия полупродуктов, которые позволяют получить полиморфную модификацию флуконазола, пригодную для дальнейшего использования в фармацевтической промышленности.

Для получение флуконазола смешивают 2,4-дифтор-2-(1H-1,2,4-триазола-1)-ил-ацетофенон, 1,2,4-триазол и триметилсульфоксония иодид в щелочном водном растворе, нагревают реакционную смесь при температуре 43-49^oC в течение 12-23 ч, после чего добавляют метиленхлорид, промывают органический слой водой при pH 8,5-9,5, удаляют метиленхлорид при температуре 43-49^oC, промывают изопропиловым спиртом, охлаждают и выдерживают в течение 8-12 ч при температуре 6-8^oC, после отделяют целевой продукт.

Предпочтительным является охлаждение со скоростью 9-11^oC в час и отделение целевого продукта фильтрованием с последующей сушкой в вакууме при температуре 37-42^oC в течение 9-12 ч.

Полученный продукт имеет высокую степень чистоты, является безводным кристаллическим порошком, по существу свободным от примеси нестабильных полиморфных модификаций, по своим кристаллографическим характеристикам (спектр в KBr) он близок к полиморфной форме 2, описанной на стр. 61 заявки WO 95/07895.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1 В реакционный сосуд помещают 50 мл воды, 2,4-дифтор-2-(1H-1,2,4-триазола-1-ил)-ацетофенона (10 г), 1,2,4-триазола (3,4 г), триметилсульфоксония иодида (10 г), калия гидроксида (7,96 г). Смесь нагревают до температуры 45^oC, и по достижении этой температуры продолжают нагрев при перемешивании в течение 14 ч, реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 30 мл), промывают органический слой водой (2 раза по 30 мл) до достижения pH 9,5. Удаляют растворители при пониженном давлении и температуре 45^oC. Затем остаток промывают изопропиловым спиртом (30 мл) при температуре 45^oC. Смесь охлаждают со скоростью 9^oC в час и выдерживают в течение 8 ч при температуре 6^oC. Отделение целевого продукта проводят фильтрованием с последующей сушкой в вакууме при температуре 42^oC в течение 9 ч.

Получают конечный продукт - 6,5 г безводного флуконазола. Продукт идентифицировали общепринятыми методами, масс-спектрометрией и ЯМР.

Брутто-формула: C₁₃H₁₂F₂N₆O. Температура плавления 140^oC. Молекулярная масса 306,28. Конечный продукт - белый кристаллический порошок.

Аналитические показатели субстанции по примеру 1 приведены в табл. 1.

Пример 2 В реакционный сосуд помещают 100 мл воды, 2,4-дифтор-2-(1H-1,2,4-триазола-1-ил)-ацетофенона (87,6 мМоль), 1,2,4-триазола (101,6 мМоль), триметилсульфоксония иодида (87,6,8 мМоль), калия гидроксида (240 мМоль). Смесь нагревают до температуры 49^oC и по достижении этой температуры продолжают нагрев при перемешивании в течение 23 ч, реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 60 мл), промывают органический слой водой (2 раза по 50 мл) до достижения pH 8,5. Удаляют растворители при пониженном давлении и температуре 49^oC. Затем остаток промывают изопропиловым спиртом (100 мл) при температуре 49^oC. Смесь охлаждают со скоростью 11^oC в час до температуры 8^oC и выдерживают в течение 12 ч.

Отделение целевого продукта проводят фильтрованием с последующей сушкой в вакууме при температуре 37^oC в течение 12 ч.

Получают конечный продукт - 13 г безводного флуконазола. Продукт идентифицировали общепринятыми методами, масс-спектрометрией и ЯМР.

Брутто-формула: C₁₃H₁₂F₂N₆O. Температура плавления 139^oC. Молекулярная масса 306,26. Конечный продукт - белый кристаллический порошок.

Аналитические показатели субстанции по примеру 2 приведены в табл. 2.

Пример 3 Лекарственные формы флуконазола (капсулы) получают добавлением следующих компонентов: лактоза, крахмал, диоксид кремния, стеарат магния, натрия лаурил сульфат.

После этого получали лекарственные формы из субстанции по примеру 1 (образец 1), из субстанции (образец 2) (форма 2 - прототип) и контрольный образец, полученный по способу, описанному в патенте США N 5710280 (образец 3). После этого таблетки хранили в запаянных ампулах при температуре 50^oC в течение 4 недель. Каждую из химических смесей, состоящих из химически неизмененного флуконазола и разложившихся компонентов, помещали в 500 мл воды при 37^oC в колбы для растворения. После этого вынимали образцы и фильтровали. По величине абсорбции сравнивали с стандартным раствором и определяли наиболее стабильные образцы, которые ранжировали по количеству флуконазола, сохранившегося в химически неизменном виде. Из трех образцов, подвернутых анализу, наиболее стабильными оказались капсулы на основе субстанции по образцу 1, наименее стабильными - приготовленные из контрольного образца.

Продукты по примеру 1 и 2, а также продукт, полученный по способу-прототипу, хранили при температуре 40 ^oC (+/-2 ^oC) и влажности 75% (+/- 5%). Данные приведены в табл. 3.

Полученный флуконазол при относительной влажности 85% и температуре 35^oC остается безводным: По примеру 1 (n = 6) - в 5,1 ± 0,15 раза дольше сравниваемого образца (полиморфная форма 2 - прототип).

По примеру 2 (n = 6) - в 5,3 ± 0,21 раза дольше сравниваемого образца (полиморфная форма 2 - прототип).

Таким образом, полученная заявленная субстанция флуконазола является более стабильной и пригодной для хранения как в чистом виде, так и в составе лекарственных форм.

Формула изобретения

1. Способ получения флуконазола путем смешения полупродукта с 1,2,4-триазолом и триметилсульфоксония иодидом в щелочном водном растворе, нагревания реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве полупродукта используют 2,4-дифтор-2-(1Н-1,2,4-триазола-1-)ил-ацетофенон, нагревание ведут при температуре 43 - 49^oC в течение 12 - 23 ч, после чего добавляют метиленхлорид, промывают органический слой водой при рН = 8,5 - 9,5, удаляют растворители при температуре 43 - 49^oC, промывают изопропиловым спиртом, охлаждают и выдерживают в изопропиловом спирте в течение 8 - 12 ч при температуре 6 - 8^oC.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что охлаждение проводят со скоростью 9 - 11^oC в час.

3. Способ по п.1-2, отличающийся тем, что отделение целевого продукта проводят фильтрованием с последующей сушкой в вакууме при температуре 37 - 42^oC в течение 9 - 12 ч.

4. Лекарственное средство, содержащее флуконазол, полученный по пп.1-3, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемые наполнители.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3