Стабилизированные смеси йодопропинильного соединения и донора формальдегида

 

Изобретение относится к медицине. Высокостабильная жидкая рецептура, обладающая консервирующими свойствами широкого спектра действия, включает смесь диалканолзамещенного диметилгидантоина, йдопропинильного соединения, стабилизатора, выбранного из гидантоина, мочевины и их производных, и гидpoкcилcoдepжaщий растворитель. Предпочтительно компоненты представляют собой диметилолдиметилгидантоин, 3-йодо-2-пропинилбутилкарбамат, диметилгидантоин и гликолевый растворитель. Концентрация общего формальдегида в композиции предпочтительно составляет 5%, а концентрация свободного формальдегида составляет менее 0,2%. Композицию готовят путем последовательного смешивания диалканолзамещенного диметилгидантоина, стабилизатора, гидроксилсодержащего растворителя и йодопропинильного соединения. Также описано стабилизированное йодопропинильное соединение, предпочтительно содержащее диметилгидантоин в качестве стабилизатора. Композиция обеспечивает стабильные консервирующие свойства и может быть широко применена. 4 с. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 ил.

Необходимость в эффективных и экономичных консервирующих составах хорошо известна. Имеется множество областей применения, где необходимо ингибирование роста микроорганизмов, например средства личной гигиены, такие как шампуни, кремы, лосьоны, косметика, мыла и продукты домашнего обихода, такие как моющие средства для стирки, очистители твердых поверхностей и средства для смягчения тканей. Срок хранения этих составов зависит от их стойкости к повреждению микроорганизмами.

Кроме того, во многих промышленных областях применения противомикробные средства применяют для красок, древесины, текстиля, клеев, герметиков, канатов, бумажной массы, пластиков, топлива, масел, каучуков и рабочих жидкостей для металлов. Регулирование образующих слизь бактерий и грибов в целлюлозно-бумажном производстве и башенных холодильниках имеет большое промышленное значение.

Для указанных выше областей применения возросла потребность в стабильных консервирующих средствах широкого спектра применения. В последнее время этим потребностям удовлетворяли твердые рецептуры. Например, сочетания доноров формальдегида (например, диметилолдиметилгидантоина (ДМДМГ)) и галогенпропиниловых соединений (например, 3-йод-2- пропинилбутилкарбамата (ИПБК)) с успехом нашли широкое промышленное применение. Такие синергические сочетания описаны в патенте США 4844891.

Кроме того, в соответствии с требованиями государственных нормативов требуются продукты с низким содержанием свободного формальдегида. Исследования в этой области также оказались успешными. Например, в случае ДМДМГ усовершенствование рецептуры и обработки позволило создать композиции, содержащие менее 0,1% свободного формальдегида (см. пат. США 5405862). В то же время более ранние рецептуры на основе ДМДМГ содержали более 1% свободного формальдегида (см. пат. США 3987184).

В настоящее время, помимо указанных выше требований, в промышленности нужны жидкие формы консервантов, поскольку все более распространенным становится использование автоматических систем смешивания жидкостей. К сожалению, до сих пор не разработаны рецептуры консервантов в жидкой форме, с высокой стабильностью, широким спектром действия и низким содержанием формальдегида.

В настоящее время установлено, что высокостабильные жидкие рецептуры консервантов широкого спектра действия могут быть получены путем смешивания алканолзамещенных диметилгидантоинов, йодопропинильных соединений, стабилизаторов и растворителя. Изобретение отчасти основано на неожиданном открытии того, что йодопропинильные соединения можно стабилизировать при высоких температурах путем добавления стабилизаторов типа гидантоина, таких как диметилгидантоин. Кроме того, составы согласно изобретению неожиданно обладают высокой физической стабильностью при низких температурах и повышенной растворимостью, позволяющей легко готовить эти высококонцентрированные смеси. Такие высококонцентрированные консерванты, пригодные для автоматических систем смешивания жидкостей, до сих пор не умели получать.

На фиг. 1 показан результат 48-часового испытания минимальной концентрации ингибирования жидкой рецептуры согласно изобретению и твердой рецептуры на основе ДМДМГ и ИПБК в отношении 8 видов бактериальных организмов.

На фиг. 2 показан результат 72-часового испытания минимальной концентрации ингибирования жидкой рецептуры согласно изобретению и твердой рецептуры на основе ДМДМГ и ИПБК в отношении 4 видов грибков.

Соотношение стабилизатора и йодопропинильного соединения в широких пределах может составлять примерно от 150:1 до 0,05:1, предпочтительно от 20:1 до 1:1, наиболее желательно примерно от 10:1 до 2:1 (см. табл. 1).

Алканолзамещенные соединения ДМГ, используемые в изобретении, хорошо известны и включают соединения, описанные в патентах США 3987184 и 4172140, все содержание которых включено сюда путем ссылки. Эти соединения являются продуктами конденсации 5,5-диметилгидантоина с 1, 2 или большим числом молей формальдегида (например, 1,3-диметилол-5,5-диметилгидантоин, 1-метилол-5,5-диметилгидантоин или 3-метилол-5,5-диметилгидантоин, 1-метилол-3-метилолоксиметилен-5,5-диметилгидантоин и 1,3-диметилолоксиметилен-5,5-диметилгидантоин и их смеси).

Примерами соединений, которые можно использовать в качестве йодопропинильного компонента данного изобретения, являются йодопропинильные производные, обладающие фунгицидной активностью. Они включают соединения, полученные из пропинильных или йодопропинильных спиртов, такие как сложные эфиры, простые эфиры, ацетали, карбаматы и карбонаты, а также йодопропинильные производные пиримидинов, триазолинонов, триазинонов, сульфамидов, бензотиазолов, аммониевых солей, карбоксамидов, гидроксаматов и мочевин. Среди них предпочтительным является 3-йод-2- пропинилбутилкарбамат, ИПБК. Эти соединения принадлежат к широко используемому классу соединений, имеющих общие формулы, такие как I и II, показанные ниже.

где R выбран из группы, включающей замещенные и незамещенные алкильные, арильные и алкиларильные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, m и n - независимые целые числа от 1 до 3.

где R₁ и R₂ определены как R₃ и R₄ ниже, или совместно образуют циклоалкильное, циклоалкенильное, ароматическое или гетероциклическое кольцо, содержащее атом кислорода, азота или серы, или его алкокси-, амино-, карбонил-, карбоксил-, галоген-, гидроксил-, кето- или тиокарбоксилзамещенное производное, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из (А) водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, арила, гетероциклического кольца, содержащего атом кислорода, азота или серы, алкокси-, амино-, карбонил-, карбоксил-, галоген-, гидроксил-, кето- или тиокарбоксил, и (Б) замещенных производных алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, арила и гетероциклического кольца, где заместителями являются алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, арил, алкокси, амино, карбоксил, галоген, гидроксил, кето или тиокарбоксил, а составляет от 0 до 16, W может представлять собой простую связь, кислород, NR₆ или (CR₇R₈)_m, где R₆ - водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, арил или гетероциклическое кольцо, содержащее атом кислорода, азота или серы, или замещенное производное алкильных, циклоалкильных, алкенильных, циклоалкенильных или арильных групп, в которых заместителем являются алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, арил, алкокси, амино, карбонил, карбоксил, галоген, гидроксил, кето или тиокарбоксил, где R₆, R₇ и R₈ определены как указано выше для R₃ и R₄, а m - целое число от 1 до 12. Вышеуказанное определение R₆ включает, помимо прочего, аминоксильную группу.

Указанные выше в определениях гетероциклические кольца могут содержать от 5 до 8 членов, алкильные или циклоалкильные группы - от 1 до 18 атомов, алкенильные или циклоалкенильные группы - от 2 до 18 атомов, а арильные группы - от 6 до 10 членов.

В формуле II, когда R₁ и R₂ представляют собой водород, R₃ и R₄ - карбонилы, R₅ - -CH=CH-CO₂H, а равно 0, а W - кислород, соединение представляет собой йодопропинилмалеат Другие соединения включают монойодопропинильные сложные эфиры ангидридов, таких как янтарный и фталевый, а также следующих ангидридов: диангидридов этилендиаминтетрауксусной кислоты, 3,3-диметилглутаровый ангидрид, S-ацетилмеркаптоянтарный ангидрид, дихлормалеиновый ангидрид, 2-додецен-1-илянтарный ангидрид и ангидрид цис-5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоновой кислоты. Если нужна гидрофильность, можно использовать натриевые соли ввиду их крайне высокой растворимости в воде. Предпочтительные ангидриды карбоновых кислот включают янтарный, итаконовый, фталевый, тетрахлорфталевый и дигликолевый ангидрид. Такие соединения описаны в патентах США 4844891 и 5073570.

Стабилизаторы, используемые в изобретении, представляют собой гидантоин, мочевину и их производные, наиболее предпочтительно 5,5-диметилгидантоин.

Гидантоины и их производные могут быть представлены формулами III, IV и V:

где R₁-R₄ независимо выбраны из H и C₁-C₂₂.

N, N''-Метиленбис[N'-2,5-диоксо-4-имидазолидинил] мочевина и ее производные:

где R₁-R₅ независимо выбраны из H или C₁-C₂₂.

2,5-Диоксо-4- имидазолинилмочевина (5-уреидогидантоин) и ее производные:

где R₁-R₇ независимо выбраны из H, CH₃, C₂H₅ или C₃H₇.

Мочевина и ее производные представлены формулой VI:

где R₁-R₄ независимо выбраны из H и C₁-C₁₂. Если все группы R представляют собой H, соединение представляет собой мочевину.

Растворители, которые можно использовать в изобретении, включают одно-, двух- и многоатомные спирты. Например, можно использовать одноатомные спирты примерно с 1-5 атомами углерода, наиболее предпочтительно - этанол и пропанол. Двухатомные спирты (т.е. гликоли), такие как C₂-C₈ диолы, в частности пропиленгликоль и бутиленгликоль, являются предпочтительными. Особенно предпочтителен 1,3-бутиленгликоль. Другие соединения, которые могут быть использованы, включают дипропиленгликоль, глицерин, диглицерин, PPG-9, PPG-2-buteth-2, бутоксипропанол, бутоксидигликоль, PPG-2-бутиловый простой эфир, glycereth-7, сорбит, изопентилдиол, миристилмиристат или феноксиэтанол.

Рецептуры консервантов согласно изобретению можно легко приготовить в соответствии с хорошо известными способами. Предпочтительный способ включает первоначальное смешивание стабилизатора при температурах от 30 до 50^oC с диалканолзамещенным диметилгидантоином. Эту смесь перемешивают 5 минут при 30^oC. Ее можно нагреть до 50^oC для увеличения скорости растворения. Затем добавляют гидроксилсодержащий растворитель, и всю смесь перемешивают в течение 5 минут. Наконец, добавляют йодопропинильное соединение и перемешивают еще 15 минут для получения гомогенного раствора. Общее время перемешивания составляет около 30 минут.

Концентрация свободного формальдегида в жидкой консервирующей композиции данного изобретения составляет менее 1 мас.%, предпочтительно менее 0,2. Общая концентрация формальдегида составляет от 5 до 25 мас.%, предпочтительно от 12 до 14 мас.%.

Консерванты согласно данному изобретению могут быть использованы в качестве активных веществ для борьбы с микроорганизмами, в частности для сохранения косметики, товаров личной гигиены, товаров для домашнего хозяйства и промышленных товаров, таких как адгезивы, клеи, бумага и картон, текстиль, кожа, дерево, краски и изделия из пластмассы, охлаждающе-смазывающие вещества и другие материалы, которые могут быть атакованы или разрушены микроорганизмами. Компоненты промышленных установок, например охлаждающая вода, которые могут быть испорчены размножением микроорганизмов, также могут быть успешно обработаны. Использование консервантов по данному изобретению позволяет также поддерживать целостность других систем, содержащих воду, таких как плавательные бассейны и минеральные источники. Кроме того, консерванты можно использовать для контроля и удаления микроорганизмов путем дезинфекции и санитарной обработки поверхностей, например, в домах, в учреждениях и больницах.

Примерами микроорганизмов, способных вызывать загрязнения, деструкцию или изменения в промышленном оборудовании и материалах, являются бактерии, грибки, дрожжи, водоросли и организмы, обитающие в иле. Активные компоненты согласно изобретению действуют на грибки, в частности, плесневые грибки, грибки, обесцвечивающие и разрушающие древесину (Basiomycetes) и на организмы, обитающие в иле, и водоросли.

В качестве примеров можно привести микроорганизмы следующих видов: Altenaria, например Altenaria tenius, Aspergillus, например Aspergillus niger, Chaetomium, например Chaetomium globosum, Candida, например Candida albicans, Lentinus, например Lentinus tigrinus, Penicillium, например Penicillium glaucum, Trichophyton, например Trichophyton mentagrophytes, Aureobasidium, например Aureobasidium pullulans, Enterobacter, например Enterobacter gergoviae, Trichoderma, например Trichoderma viride, Escherichia, например, Escherichia coli, Pseudomonas, например Pseudomonas aeruginosa и Pseudomonas cepacia, и Staphylococcus, например Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidas.

Используемые концентрации активных соединений согласно изобретению зависят от природы и распространенности микроорганизмов, с которыми нужно бороться, и от состава материала, подлежащего консервации. Оптимальное используемое количество можно определить с помощью серии испытаний. Обычно используемые концентрации находятся в интервале от 0,00005 (0,5 млн.ч.) до 5 мас. %, предпочтительно от 0,0001 до 1% по отношению к материалу, подлежащему консервации.

Жидкие композиции согласно данному изобретению используют непосредственно в том виде, в котором они получены, без разбавления. Они могут быть разлиты в виде небольших партий продукции (от одного до нескольких тысяч фунтов, или от 0,45 до нескольких тысяч кг) в любом месте, где ее производят. Кроме того, жидкие композиции могут быть перекачаны насосом в виде средних по величине партий (от тысяч до десятков тысяч фунтов) с использованием весов-дозатора.

Консерванты согласно данному изобретению также можно непрерывно дозировать из накопительной емкости в виде крупных промышленных партий (от десятков тысяч до миллионов фунтов) в системах, специально сконструированных для непрерывного смешивания всех компонентов готового продукта, примерно с той же скоростью, что и заполнение им конечной тары. Смешивающие элементы непрерывных смесителей чаще всего имеют форму спиралей или винтов, при вращении осуществляющих как смешивание, так и транспортировку готовой композиции.

Поскольку пуск такой системы является очень трудоемким с точки зрения обеспечения правильной калибровки всего дозирующего оборудования, то эти системы обычно используют только при очень крупном, продолжительном и непрерывном серийном производстве. С целью более подробного иллюстрирования изобретения ниже приведены следующие примеры.

ПРИМЕР 1
В этом примере описан консервант по данному изобретению, содержащий 81 часть Glydant II (торговая марка фирмы Lonza Inc.), 12 частей диметилгидантоина, 4,5 части бутиленгликоля и 2,5 части йодопропинилбутилкарбамата. Glydant II содержит 65% ДМДМГ, 30% ММДМГ и 5% ДМГ. Общее содержание формальдегида в нем составляет 17%.

Сначала ДМГ и Glydant II смешивают при 30^oC. Смешивание, в ходе которого температура повышается до 50^oC, проводят 5 минут. Затем добавляют бутиленгликоль и продолжают смешивание в течение 10 минут. Наконец, добавляют ИПБК и смешивают с другими компонентами в течение 15 минут с получением конечного раствора. После охлаждения смеси до комнатной температуры получают прозрачный гомогенный жидкий раствор. Общее содержание формальдегида в растворе составляет 14 мас.%, содержание свободного формальдегида - 0,05 мас.%, содержание ИПБК - 2,3%. После хранения в течение одного месяца при 50^oC смесь остается прозрачной бесцветной жидкостью с извлечением 92% общего содержания формальдегида и > 99% содержания ИПБК.

Этот раствор остается чистым и прозрачным даже через два месяца хранения при комнатной температуре и солнечном освещении. Важно, что при этом также сохраняется количественное содержание общего формальдегида и ИПБК. Содержание свободного формальдегида составляет 0,06%.

ПРИМЕР 2
Для иллюстрации пригодности жидкого консерванта данного изобретения для использования в автоматических системах смешивания жидкостей определяли вязкость и плотность (удельный вес) рецептуры, описанной в примере 1. Для определения вязкости использовали вискозиметр Брукфилда, модель RVT, шпиндель N 3, при 50 об/мин. Получены результаты, приведенные в табл. 2.

Представленные в табл. 2 величины вязкости и плотности жидкого консерванта согласно изобретению являются типичными для жидкостей, используемых в системах автоматического смешивания. Эти идеальные параметры зависят от конкретной используемой системы.

ПРИМЕР 3
Для демонстрации активности жидкого консерванта, описанного в примере 1, проводили 48-часовые испытания минимальной ингибирующей концентрации на 8 видах бактериальных организмов. В этих испытаниях сравнивали жидкий консервант согласно изобретению и твердый консервант, на 100% состоящий из активных веществ. Состав твердого консерванта включал 95% ДМДМГ и 5% ИПБК.

Результаты испытаний представлены на фиг. 1.

Следует отметить, что результаты, полученные для жидкой рецептуры согласно изобретению, по существу сопоставимы с результатами, полученными для твердой рецептуры. В некоторых случаях жидкая рецептура показывала лучшие результаты, как, например, в случаях с A. baumanii, S. epidermidis и Е. coli. Эти данные показывают, что жидкие рецептуры по данному изобретению имеют широкий спектр активности в отношении многих видов бактерий.

ПРИМЕР 4
Проводили 72-часовые испытания минимальной ингибирующей концентрации жидкого консерванта, описанного в примере 1, и твердого консерванта, описанного в примере 2, в отношении 4 видов грибковых организмов. Сравнение проводили в расчете на 100% активные вещества.

На фиг. 2 показано, что во всех проведенных испытаниях жидкий консервант согласно изобретению столь же эффективен, как и твердый консервант, и что эти материалы имеют широкий спектр активности в отношении различных грибков.

ПРИМЕР 5
Приготовили ряд рецептур для определения растворимости, концентрации свободного формальдегида и физической стабильности композиций по изобретению в сопоставлении с композициями, не содержащими диметилгидантоина. Рецептуры представлены в табл. 3.

Приведенные данные показывают, что жидкие композиции согласно данному изобретению, а именно рецептуры 90-1, 111-1 и 111-2, имеют высокую растворимость, хорошую физическую стабильность и крайне низкое содержание свободного формальдегида по сравнению с рецептурами, не содержащими ДМГ, а именно рецептурами 84-1, 84-2, 115-1 и 115-2. Рецептуры 111-1 и 111-2 являются предпочтительными ввиду более высокой общей концентрации формальдегида.

ПРИМЕР 6
Используя рецептуры, представленные в табл. 3, испытывали жидкие консерванты согласно изобретению для определения свободного формальдегида, общего формальдегида и процентного содержания ИПБК после испытания на стабильность в течение месяца при 40 и 50^oC соответственно. Как будет отмечено, рецептуры содержали 10, 12 и 15 частей диметилгидантоина. Результаты приведены в табл. 4.

Приведенные данные показывают, что после хранения в течение месяца все стабилизированные композиции имеют стабильность более 90%. Эти данные показывают, что бутиленгликоль является предпочтительным растворителем.

В сравнении с жидкой консервирующей системой без добавления стабилизатора (ДМГ) извлечение ИПБК после хранения в течение 4 недель при 45^oC составляет лишь около 60% и не отвечает критерию использования консервантов в промышленной продукции.

ПРИМЕР 7
Композиции согласно изобретению, описанные в примере 1, испытывали на химическую стабильность при повышенных температурах и на солнечном свету в контейнерах из стекла и полиэтилена высокой плотности. Композиции анализировали на процентное содержание общего формальдегида, свободного формальдегида и ИПБК через один, два и три месяца.

Результаты приведены в табл. 5.

Приведенные данные ясно показывают, что композиция остается стабильной при всех условиях, то есть при комнатной температуре, 40, 50^oC и в присутствии солнечного света и лабораторного света.

Формула изобретения

1. Жидкое противомикробное средство широкого спектра действия содержащее примерно от 20 до 95 частей диалканолзамещенного диметилгидантоина, примерно от 0,2 до 20 частей йодопропинильного соединения, примерно от 1 до 30 частей стабилизатора йодопропинильного соединения и примерно от 0 до 60 частей гидроксилсодержащего растворителя.

2. Жидкое противомикробное средство по п.1, в котором диалканолзамещенный диметилгидантоин выбран из группы, включающей 1,3-диметилол-5,5-диметилгидантоин, 1-метилол-5,5-диметилгидантоин, 3-метилол-5,5-диметилгидантоин, 1,3-диметилолоксиметилен-5,5-диметилгидантоин, 1-метилол-3-метилолоксиметилен-5,5-диметилгидантоин, 1,3-диметилолоксиметилен-5,5-диметилгидантоин и их смеси.

3. Жидкое противомикробное средство по п.1, в котором диалканолзамещенный диметилгидантоин представляет собой 1,3-диметилол-5,5-диметилгидантоин.

4. Жидкое противомикробное средство по п.1, в котором йодопропинильное соединение представляет собой 3-иодо-2-пропинилбутилкарбамат.

5. Жидкое противомикробное средство по п.1, в котором стабилизатор представляет собой гидантоин, мочевину или их производное.

6. Жидкое противомикробное средство по п.5, в котором стабилизатор представляет собой диметилгидантоин.

7. Жидкое противомикробное средство по п.5, в котором гидроксилсодержащий растворитель представляет собой пропиленгликоль или бутиленгликоль.

8. Жидкое противомикробное средство по п.1, в котором соотношение диметилгидантоина и йодопропинильного соединения составляет примерно от 150:1 до 0,05:1.

9. Жидкое противомикробное средство по п. 6, в котором концентрация свободного формальдегида составляет менее 1%, а общая концентрация формальдегида составляет по меньшей мере 2%.

10. Способ получения жидкого противомикробного средства, включающий смешивание диалканолзамещенного диметилгидантоина и стабилизатора, выбранного из гидантоина, мочевины или их производных, с получением гомогенной смеси, и смешивание с полученной смесью гидроксилсодержащего растворителя и йодопропинильного соединения с получением гомогенного раствора, содержащего по меньшей мере 2% общего формальдегида и менее 0,2% свободного формальдегида.

11. Стабилизированный раствор йодопропинильного соединения, содержащий йодопропинильное соединение и стабилизирующее количество гидантоина, мочевины или их производного.

12. Раствор по п. 11, в котором стабилизатор представляет собой диметилгидантоин.

13. Раствор по п.11, в котором йодопропинильное соединение представляет собой иодо-2-пропинилбутилкарбамат.

14. Способ уничтожения или замедления роста микробов, включающий смешивание композиции по п.1 с раствором, подверженным росту микробов.

15. Способ по п.14, в котором композиция содержит диалканолзамещенный диметилгидантоин, стабилизатор, выбранный из гидантоина, мочевины или их производных, гидроксилсодержащий растворитель и йодопропинильное соединение.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7