Усовершенствованный способ получения n-[3-(3- цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил]-n-этил-ацетамида

 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-[3-(3-цианопиразол[1,5-а] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамида, который может быть использован в фармацевтической промышленности, поскольку обладает анксиолитическим, противоэпилепсическим, седативным, снотворным действием, а также обладает свойствами релаксанта скелетных мышц. Способ получения заключается в том, что 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)2-пропен-1-он или его подходящую соль подвергают взаимодействию с 3-аминопиразол-4-карбонитрилом или его подходящей солью в смеси, воды и уксусной кислоты, содержащей от 10 до 85%(об. /об. ) воды. Процесс обычно проводят при температуре от 25 до 70^oС, преимущественно 40-60^oС, при температуре примерно от 1 до 3,5 ч. Способ позволяет повысить выход и качество целевого продукта. 7 з. п. ф-лы, 1 ил. , 1 табл.

Предпосылки к созданию изобретения Изобретение относится к усовершенствованному способу промышленного получения N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этилацетамида, который полезен как анксиолитик, как средство против эпилепсии, седативное и снотворное средство и как релаксант скелетных мышц.

Прототип U. S. Pat N 4626538 представляет способ получения желаемого соединения N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамида реакцией 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропен-1-она с 3-аминопиразол-4-карбонитрилом в уксусной кислоте.

Описание изобретения Найдено, что улучшенные выходы продукта более высокой чистоты могут быть достигнуты при уменьшенном времени реакции получения N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамида путем добавления воды к уксусной кислоте в количестве около 11-75% (объем/объем) во время реакции 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропен-1-она или подходящей его соли с 3-аминопиразол-4-карбонитрилом или подходящей его солью.

При получении N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамида неожиданно было обнаружено, что продукт бесконечно высокой чистоты с большим выходом образуется при добавлении воды к уксусной кислоте в количестве около 10-85% (объем/объем). Кроме того, время реакции значительно уменьшается примерно от 3-3,5 ч до 1-3,5 ч, а также температура реакции снижается от 90^oC примерно до 25-70^oC. И наоборот, известные ранее способы с применением уксусной кислоты при температуре возврата флегмы (около 120^oC) дают более бедные выходы и менее чистый продукт из-за образования загрязняющих примесей. Сверх ожиданий, усовершенствованный способ устранял примеси, которые часто вызывали пожелтение продукта, и давал устойчиво белый, неокрашенный или прозрачный продукт. Прозрачный продукт может быть получен изначально или после одной рекристаллизации.

При получении N-[3-(3-цианопиразоло[2,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамида было найдено, что подходящими пределами воды в уксусной кислоте являются примерно 10-85%, более предпочтительно 11-75%, а еще лучше 60-75% (1: 2 об. /об. уксусная кислота-вода). В предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения используют соотношение около 1: 2 об. /об. уксусная кислота: вода. Когда используют водную уксусную кислоту в соответствии с настоящим изобретением, продукт получают со значительно более высокими выходом и чистотой, чем прежде.

Вода может быть добавлена к уксусной кислоте в самом начале процесса. Альтернативно, она может быть добавлена к реакционной смеси во время процесса порциями или в постепенно увеличивающихся количествах. Один аспект изобретения предусматривает первое добавление воды к реакционной смеси в начале процесса с последующим вторым добавлением воды, когда реакция практически завершена, например, для облегчения извлечения продукта. Желательно, чтобы количество воды, добавляемой при втором добавлении, было достаточным для достижения общего содержания воды в уксусной кислоте от около 10% до около 85%, предпочтительно от около 11% до около 75%, а еще лучше от около 60% до около 75%. В одном предпочтительном воплощении изобретения достигается итоговое соотношение уксусная кислота: вода около 1: 2 об. /об.

Для специалиста должно быть очевидно, что изобретение может быть соответственно осуществлено с использованием приемлемых солей одного из или обоих исходных материалов.

Усовершенствования в соответствии с настоящим изобретением сказываются и на уменьшении времени реакции примерно от 3-3,5 ч до 1-3,5 ч, уменьшении температуры реакции от 90^oC примерно до 25-70^oC и на получении продукта более высокой чистоты, который легко извлекают из проводимого в одном реакторе процесса с минимумом стадий переработки. Целесообразной является температура около 40-60^oC, более предпочтительна температура около 50^oC. Целесообразное время реакции около 1-3,5 ч, более предпочтительно около 1-2,5 ч или около 1-2 ч. Наиболее предпочтительное время реакции около 1,5 часов. Преимущественно достигнутый выход продукта составляет, по меньшей мере 80%, более предпочтительно, по меньшей мере, 84%, наиболее предпочтительно около 85% по массе.

Таким образом, настоящее изобретение представляет способ получения соединения, обозначенного как N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамид, который содержит реакцию 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропен-1-она с 3-аминопиразол-4-карбонитрилом в водной уксусной кислоте до образования указанного соединения и извлечения чистого продукта с улучшенными выходами.

Способ настоящего изобретения особенно эффективен для получения соединения, обозначенного как N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамид, при поддерживании температуры указанной реакции на уровне предпочтительной температуры около 25-70^oC в течение предпочтительного периода от около 1 ч до около 3,5 ч и выделения соединений.

Описание чертежа Чертеж показывает образование N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамида как выход продукта (ВЭЖХ область %) против времени при измененных температурах и концентрации воды в уксусной кислоте по сравнению с известным ранее.

Описание предпочтительных вариантов воплощения Схема 1 иллюстрирует способ настоящего изобретения. На схеме 1, 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетил-аминофенил)-2-пропен-1-он (1) подвергают реакции с 3-аминопиразол-4-карбонитрилом (2) для получения продукта N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамида (3).

В соответствии со схемой 1 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропен-1-он (1) подвергают реакции с 3-аминопиразол-4-карбонитрилом (2) в смеси от около 11% до 75% об. /об. воды с уксусной кислотой. После примерно 1-1,5 ч при около 25-70^oC реакцию завершают и нужный продукт N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамид (3) извлекают свободным от примесей. Продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Использование вышеупомянутых усовершенствований позволяет получить N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамид (3) с общим выходом 85% или более по сравнению с общим выходом 76%, получаемым по способу, приведенному в примере 14 из U. S. Pat. N 4626538.

В частности, соединение получают при контролируемых условиях при температуре около 25-70^oC в течение 1-3,5 ч.

Эффект от добавления воды к уксусной кислоте при получении N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамида (3) показан на чертеже.

Как можно видеть из чертежа, образование соединения N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамида происходит при более низких температурах в водной уксусной кислоте, а также при более коротком времени реакции по сравнению с известным ранее.

Пример 1 N-[3-(3-Цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамид Смесь 315 г 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропен-1-она и 138 г 3-аминопиразол-4-карбонитрила в 789 мл уксусной кислоты и 1500 мл воды нагревают до около 50^oC. Примерно после 1-1,5 ч реакционную смесь охлаждают до около 5-15^oC и полученный кристаллический продукт собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при 60^oC. Продукт получают с выходом 86,2% и чистотой 99,05%, определенной по области, полученной при ВЭЖХ (жидкостной хроматографии высокого давления).

Пример 2 N-[3-(3-Цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамид Таблица (см. в конце описания) иллюстрирует влияние изменения условий реакции примера 1.

Пример 3
N-[3-(3-Цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамид
Смесь 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропенил-1-она (13,02 г, 0,05 М) и 3-аминопиразол-4-карбонитрила (5,7 г, 0,0527 М) в 37,5 мл уксусной кислоты и 113 мл воды нагревают до около 50^oC. Примерно после 1,5-2 ч реакционную смесь охлаждают до около 10-20^oC и кристаллический продукт собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при 60^oC. Продукт (13,1 г) получают с выходом 85,8% и чистотой 98,2%, определенной по области, полученной при ВЭЖХ.

Пример 4
N-[3-(3-Цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамид
Смесь 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропенил-1-она (13,02 г, 0,05 М) и 3-аминопиразол-4-карбонитрила (5,6 г, 0,052 М) в 50 мл уксусной кислоты и 100 мл воды нагревают до 25-28^oC. После 4,5 ч реакционную смесь охлаждают до 7-10^oC и кристаллический продукт собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при 60^oC. Продукт (12,55 г) получают с выходом 82,2% и чистотой 99,1%, определенной по области, полученной при ВЭЖХ.

Упомянутые выше примеры иллюстрируют предпочтительные средства для осуществления на практике изобретения: а именно реакцию 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропен-1-она с 3-аминопиразол-4-карбонитрилом в смеси с предпочтительным соотношением уксусная кислота/вода с последующим извлечением кристаллического продукта путем простого охлаждения реакционной смеси.

В следующих трех примерах показаны альтернативные приемы осуществления изобретения, а именно реакция 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропен-1-она и 3-аминопиразол-4-карбонитрила в смеси с начальным соотношением уксусная кислота/вода более 1/3-2/3 (60-75% вода/уксусная кислота) и добавление еще воды до достижения этого соотношения до начала извлекающей кристаллизации.

Пример 5
N-[3-(3-Цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамид
Смесь 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропенил-1-она (2,6 г, 0,010 М) и 3-аминопиразол-4-карбонитрила (1,14 г, 0,010 м) в 12 мл уксусной кислоты и 1,5 мл воды нагревают до 70^oC. После примерно 2,0 ч 30 мл воды добавляют к реакционной смеси и содержимое охлаждают до комнатной температуры (20^oC) в течение 1 ч. Полученный кристаллический продукт собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при 60^oC. Продукт (2,55 г) получают с выходом 83,5% и чистотой 97,3%.

Пример 6
N-[3-(3-Цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамид
Смесь 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропенил-1-она (13,02 г, 0,05 М) и 3-аминопиразол-4-карбонитрила (5,7 г, 0,0527 мМ) в 85 мл уксусной кислоты и 50 мл воды нагревают до 50^oC. После 2,5-3,0 ч 108 мл воды добавляют к реакционной смеси и содержимое охлаждают до 10^oC. Кристаллический продукт (12,15 г) получают с выходом 76,5% и чистотой 99,4%. Второй сбор кристаллов продукта получают из маточной жидкости после охлаждения в течение ночи при 5^oC с выходом 7,9% и чистотой 96,2%. (Общий выход 15,3 г составляет 87,2%).

Пример 7
N-[3-(3-Цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамид
Смесь 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропенил-1-она (20 г, 0,077 М) и 3-аминопиразол-4-карбонитрила (9,3 г, 0,086 мМ) в 60 мл уксусной кислоты и 18 мл воды нагревают до 60^oC. После 3,5 ч 102 мл воды добавляют к реакционной смеси и содержимое медленно охлаждают в течение 3 ч до 0^oC. Полученный кристаллический продукт собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при 60^oC в вакууме. Продукт (21 г) получают с выходом 88% и чистотой 99,2% по ВЭЖХ.

Формула изобретения

1. Способ получения N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-а] пиримидин-7-ил)фенил] -N-этил-ацетамида реакцией 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропен-1-она с 3-аминопиразол-4-карбонитрилом с использованием уксусной кислоты, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 3-диметиламино-1-(3-N-этил-N-ацетиламинофенил)-2-пропен-1-она или его подходящей соли с 3-аминопиразол-4-карбонитрилом или его подходящей солью в смеси, содержащей от 10 до 85% (об. /об. ) вода : уксусная кислота.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси, содержащей около 11 - 75% (об. /об. ) вода : уксусная кислота.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси, содержащей около 60 - 75% (об. /об. ) вода : уксусная кислота.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что температура реакции составляет около 25 - 70^oС.

5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что температура реакции составляет около 40 - 60^oС.

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что время завершения реакции составляет около 1 - 3,5 ч.

7. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что время завершения реакции составляет около 1 - 2,5 ч.

8. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что время завершения реакции составляет около 1 - 2 ч.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3