Способ разделения карбинолов



 

Настоящее изобретение относится к способу преимущественного получения энантиомера (R)-(+)-5-(фенил) гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола (R-(+)-1) с высоким выходом выделением из рацемической смеси ()-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола формулы 1, характеризующемуся последовательным осуществлением способа, который включает использование липазы, обладающей ферментной активностью, в реакции избирательной трансэтерификации, с помощью сложного эфира формулы 3: R1СООR2, где R1 представляет метил или этил, R2 - винил или изопропенил. В результате трансэтерификации получают смесь, содержащую непрореагировавший R-(+)-1 и сложный эфир (S)-(-)-5-(фенил) алкилкарбонилоксиметил-1-метил-1H-пиразола, формулы 4, где 1 представляет метил или этил. Непрореагировавший энантиомер R-(+)-1 отделяют от указанного эфира хроматографией или кристаллизацией в соответствующем растворителе с рекуперацией R-(+)-1 и осуществляют гидролиз полученного сложного эфира. 5 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новому способу разделения карбинола, формулы 1 на его энантиомеры, а также к рацемизации одного из них, осуществляя способ в определенной последовательности до получения высокого выхода требуемого энантиомера. Стереоизомеры формулы 1 являются основными соединениями для синтеза энантиомеров соединения формулы 2.

Соединение формулы 2 ()-5-{[(N,N-диметиламиноэтокси)- фенил]метил}-1-метил-1H-пиразол является соединением, обладающим анальгетическим действием, и которое проходит в настоящее время клинические испытания; оно описано в европейском патенте EP 289380. Синтез и исследования обоих энантиомеров 2 как анальгетиков описаны в литературе (J.A.Hueso, J.Berrocal, B.Gutierrer, A. J. Farre u J.Frigola. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3, 269-272); из результатов этих исследований следует, что правовращающий энантиомер наиболее активен.

Энантиомеры (+) и (-) соединения формулы 2 получают, соответственно, алкилированием (+) и (-) стереоизомеров соединения формулы 1. Стереоизомер (+) соединения 1 получают с очень низким выходом из (R)-этилманделата, что определило таким образом абсолютную конфигурацию (R)-(+) соединения 1. Энантиомеры 1 также можно получить сложными способами разделения на хроматографической колонке или путем фракционных кристаллизаций из сложных диастереоизомерных сложных эфиров, образуемых путем реакции соединения 1 с (+)-O-ацетилминдальной кислотой. Выход составляет 22% для энантиомера (-) соединения 1 и 25% для энантиомера (+) соединения 1 (обозначенные далее (-)-1 и (+)-1).

С другой стороны использование биокатализаторов при разделении рацемических смесей подробно описано в документах: [a) "Microbial reagents in organic synthesis" Stefano Servi, Kluwer Academic Publishers, Лондон, 1992; b) "Enzymes in synthetic organic chemistry", C.H.Wong u G.M. Whitesides, Elsevier Science, Oxford 1994; c) "Biotransformations in Organic Chemistry", K.Faber, Lange и Springer, 1995].

Существует множество различных классов ферментов, используемых для разделения стереоизомеров, включая гидролазы (в частности, липазы, протеазы и эстеразы), лиазы и оксидоредуктазы. Гидролазы являются одним из самых привлекательных для использования в разделении энантиомеров, поскольку они доступны по невысоким ценам, и некоторые из них демонстрируют достаточную устойчивость к органическим растворителям.

Использование органических растворителей в реакциях, катализируемых ферментами, имеет ряд преимуществ: a) большая часть органических субстратов более растворима в органических растворителях, чем в воде; б) рекуперация продуктов реакции очень сильно облегчается; в) ферменты легко рекуперировать и использовать повторно;
г) в некоторых случаях наблюдается высокая энантиоселективность.

Несмотря на преимущества использования ферментов в органических растворителях имеются и некоторые недостатки:
а) поиск подходящего растворителя;
б) низкая скорость реакции;
в) уменьшение оптической чистоты целевых продуктов в реакциях, имеющих реверсивный характер [см. a) A.M.Klibanov. Trends Biochem.Sci 1989, 14, 141;
b) C.S. Chen, C.J.Sih, Angew. Chem. Int. Ed.Engl., 1989, 28, 695]. Подтверждение того факта, что некоторые ферменты могут действовать в органических растворителях, послужило одной из главных причин резкого увеличения за последнее десятилетие использования реакций биопревращений для получения продуктов, имеющих терапевтический и промышленный интерес. [см.: a) A.N.Collins, G.N.Sheldrake, S.Crosby "Chirality in Industry" Wiley, Лондон, 1992;
b) S.C.Stinson, Chem. & Eng. News, 1994, 38;
c) A.C.Margolin, Enzyme Microb. Techol. 1993, 15, 266].

Задача настоящего изобретения состоит в разработке экономически выгодного способа получения правовращающего стереоизомера (R)-(+) соединения 1, который мог бы быть одновременно полезен для получения левовращающего стереоизомера (S)-(-) этого же соединения 1.

Способ, к которому относится настоящее изобретение, основывается на биокатализе, где используется биокатализатор для обеспечения избирательной трансэтерификации между рацемическим спиртом 1 и сложным эфиром формулы 3, где R1 представляет собой метил или этил и R2 представляет собой винил или изопропенил. С помощью фермента, обеспечивающего соответствующую стереоселективность, можно получить реакционную смесь, содержащую непрореагировавший энантиомер 1, а также сложный эфир формулы 4, где R1 представляет собой метил или этил, полученный из другого энантиомера 1.



Для отделения и рекуперации непрореагировавшего спирта и полученного сложного эфира можно, таким образом, относительно просто применить известные химические методы, такие как хроматография или кристаллизация. Другой аспект изобретения состоит в проведении гидролиза полученного сложного эфира с использованием кислотного или основного катализатора таким образом, чтобы получить соединение 1 с рацемизацией последнего или с сохранением конфигурации. В случае когда получают рацемическую смесь соединения 1, то ее затем можно снова обработать с участием указанного биокатализатора для осуществления вышеописанной трансэтерификации, и так последовательно несколько раз. Таким образом добиваются практически полной трансформации рацемического субстрата 1 с образованием требуемого энантиомера.

Стратегия, используемая в настоящем изобретении, состоит в том, чтобы последовательно комбинировать энзиматическую трансэтерификацию карбинола 1 и химическую трансформацию с рацемизацией. Ферментами, наиболее подходящими для осуществления трансэтерификации, являются гидролазы, главным образом липазы, выделяемые микроорганизмами, в свободном виде или иммобилизованные. Сложными эфирами, используемыми в качестве ацилирующих агентов, являются сложные енольные эфиры формулы 3, где R1 представляет собой метил или этил и R2 представляет собой винил или изопропенил. Реакция трансэтерификации протекает в отсутствие растворителя или в соответствующем растворителе, таком как гексан, циклогексан, толуол, ацетон, диоксан, тетрагидрофуран, этанол и т. д. при температуре между 20oC и температурой рефлюкса в течение времени, необходимого для осуществления трансформации, это время может колебаться от 6 до 48 часов. Добавление молекулярного сита в середине реакции может повысить активность и сократить содержание воды. Протекание реакции ацилирования легко контролируется ядерным магнитным резонансом протона. Непрореагировавший энантиомер 1 отделяется от другого этерифицированного энантиомера 4 хроматографией на колонке с силикагелем или кристаллизацией в соответствующем растворителе. Оптическую чистоту анализируют с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Этерифицированный энантиомер 4 гидролизуют, чтобы затем получить рацемический карбинол 1 или соответствующий гомохиральный карбинол. Гидролиз осуществляется соответственно в кислой или основной среде при температуре между 60oC и температурой рефлюкса в течение периода времени от 2 до 24 часов.

Путем алкилирования стереоизомеров (+) и (-) соединения 1 диметиламинохлорэтаном в условиях фазового перехода и последующей обработки лимонной кислотой, получают соответственно стереоизомеры (+) цитрат и (-) цитрат соединения 2.

Вышеописанный способ трансэтерификации рацемического карбинола 1 для получения гомохирального карбинола и гидролиза образованного гомохирального сложного эфира для получения соответствующего гомохирального спирта или же рацемического спирта, а также подробное описание примеров, данных ниже, приведены исключительно для иллюстрации и не должны ограничивать рамки настоящего изобретения.

Пример 1
Разделение ()-5-(фенил)-гидроксиметил-1-метил- 1H-пиразола, ()-1, липазой PS:
Смесь 100 г вышеуказанного рацемического карбинола, 50 г активированной липазы PS выпускаемой AMANO PHARMACEUTICAL COMPANY Ltd. (NACOYA-JP), 50 г активированного молекулярного сита с ячейками в 3 и 1000 мл винилацетата взбалтывают при температуре 60oC в течение 24 часов. С помощью анализа 1H-ЯМР определяют, что субстрат ацетилирован на 55%, проводят фильтрацию, чтобы отделить липазу и молекулярное сито, и при пониженном давлении выпаривают винилацетат. Остаток растворяют в циклогексане, и из него получают кристаллизацией 36 г (72%) (+)-5-(фенил) гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (+)-1, с оптической чистотой более 96% (избыток энантиомера, определяемый ВЭЖХ = 92%); точка плавления: 80-83oC; ИК (KBr) 3237, 1456, 1394, 1294, 1193, 1058, 1006, 785, 765, 708, 701 см-1; []D + 16,2 (c=1, CHCl3). Выпаривание растворителя дает 76,5 г в основном (-)-5-(фенил) метилкарбонилоксиметил-1-метил-1H-пиразола, (-)-4, где R1 представляет собой метил.

Пример 2
Гидролиз и рацемизация (-)-5-(фенил)метилкарбонилокси-метил-1- метил-1H-пиразола, (-) -4:
76,5 г (-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил-1H-пиразола, (-)-4, нагревают с обратным холодильником в 300 мл 6 н. соляной кислоты в течение 12 часов, фильтруют при нагревании и подщелачивают раствор гидроксидом аммония, чтобы получить 61,4 г рацемического карбинола ()-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, ()-1, точка плавления 105-106oC; ИК (KBr) 3225, 1457, 1398, 1208, 1200, 1018, 1009, 794, 751, 702 см-1; энантиометрический избыток, определяемый ВЭЖХ=0.

Пример 3
Разделение ()-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, ()-1, липазой PS:
Смесь 61,4 г карбинола ()-1, полученного в примере 2, 30,7 г активированной липазы PS, выпускаемой AMANO PHARMACEUTICAL COMPANY (NACOYA-JP), 30,7 г активированного молекулярного сита с ячейками и 600 мл винилацетата взбалтывают при 56oC в течение 36 часов. С помощью анализа ЯМР протона определяют, что субстрат ацетилирован на 53%, затем проводят фильтрацию, чтобы отделить липазу и молекулярное сито, и выпаривают при пониженном давлении винилацетат. Остаток растворяют в циклогексане, из которого получают кристаллизацией 21,7 г (71%) (+)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (+)-1, с оптической чистотой выше 95%, точка плавления: 79-85oC []D= +16,0 (c= 1, CHCl3). Выпаривание растворителя дает 45,8 г в основном (-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил- 1H-пиразол а, (-)-4, где R1 представляет собой метил.

Пример 4
Разделение ()-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил- 1H-пиразола, (+)-1, липазой PS:
Смесь 3,5 г карбинола ()-1, 7,4 г активированной липазы PS выпускаемой AMANO PHARMACEUTICAL COMPANY Ltd. (NACOYA-JP) и 100 мл вилинацетата взбалтывают при 62oC в течение 13 часов. С помощью анализа ЯМР-протона определяют, что субстрат ацетилирован на 50%, затем проводят фильтрацию, чтобы отделить липазу и молекулярное сито, и выпаривают винилацетат при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке из силикагеля со смесью диэтиловый эфир:гексан (2:1) в качестве элюанта, и получают 2,1 г (98%) (-)-5-(фенил)метил-карбонилоксиметил- 1-метил-1Н-пиразола, (-)-4, где R1 представляет собой метил. При последующем элюировании диэтиловым эфиром получают 1,7 г (98%) (+)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (+)-1 с энантиометрическим избытком, определяемым ВЭЖХ=94%.

Пример 5
Гидролиз с сохранением конфигурации (-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил-1H-пиразола, (-)-4:
2,3-г (-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил-1H-пиразола, (-)-4, нагревают с обратным холодильником в 4 мл 20% гидроксида натрия и 10 мл этанола в течение 2 часов, выпаривают этанол, добавляют 10 мл воды, осуществляют экстракцию диэтиловым эфиром, сушку сульфатом магния, фильтрацию и получают из раствора 1,8 г (95%) (-)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (-)-1, с оптической чистотой выше 94%, []D= -16,1 (с=1, CHCl3).

Пример 6
Получение цитрата (+)-5-{[N,N-диметиламиноэтоксифенил]метил}- 1-метил-1Н-пиразола, (+)-2 цитрата.

Нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов смесь 12,7 г (+)-5-(фенил) гидроксиметил-1-метил-1H-пиразола, (+)- 1, в 250 мл толуола, 125 мл 50% гидроксида натрия, 3 г хлористого триэтилбутиламмония и 14,6 г хлоргидрата диметиламинохлорэтана. Из холодной смеси экстрагируют с помощью толуола 16,2 г (92,6%) (+)- 5-{[N,N-диметиламиноэтокси)-фенил]метил}-1-метил-1H-пиразола, (+)-2.

Взбалтывают при 40oC смесь 15 г (+)-5-{[N,N-диметиламиноэтокси)-фенил] метил} -1-метил-1H-пиразола, (+)-2, и 13,5 г моногидрата лимонной кислоты в этаноле до полного растворения. Из этого раствора выделяют кристаллизацией 24,7 г (94,5%) цитрата (+)-5-{[N,N-диметиламиноэтокси)-фенил]метил}-1-метил-1H- пиразола, (+)-2, точка плавления 129-131oC, []D= +8,3 (с=1, H2O).

Пример 7
Получение цитрата (-)-5-{ [N, N-диметиламиноэтокси)фенил]метил} -1-метил-1H-пиразол, (-)-2 цитрата.

Действуя так же, как в примере 6, и используя энантиомер (-)-5- (фенил)гидроксиметил-1-метил-1H-пиразол, (-)-1 как продукт разделения, получают (-)-5-{[N,N-диметиламиноэтокси)-фенил]метил} -1-метил-1H-пиразол, (-)-2 цитрат, точка плавления 128-130oC []D= -8,2 (с=1, H2O).


Формула изобретения

1. Способ получения, в основном, энантиомера R-(+)-5-(фенил)-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола, обозначаемого (R)-(+)-1, выделением из рацемической смеси ()-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола формулы I

отличающийся тем, что осуществляют избирательную трансэтерификацию между сложным эфиром формулы 3

где R1 представляет собой метил или этил;
R2 представляет собой винил или изопропенил,
и энантиомером карбинола S-(-)-5-(фенил) гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола, S-(-)-1, указанной рацемической смеси с использованием как катализатора липазы, обладающей ферментной активностью в реакции трансэтерификации, что приводит к получению реакционной смеси, содержащей непрореагировавший энантиомер R-(+)-1 и S-(-)-5(фенил)алкилкарбонилоксиметил-1-метил-1Н-пиразол формулы 4

где R1 представляет собой метил или этил, обозначаемый S-(-)-4,
непрореагировавший энантиомер R-(+)-1 отделяют от полученного сложного эфира S-(-)-4 хроматографией или кристаллизацией в соответствующем растворителе с рекуперацией энантиомера (R) - (+)-5-(фенил)-гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола, R-(+)-1, и осуществляют гидролиз полученного сложного эфира S-(-)-4.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что винилацетат формулы 3, где R1 представляет собой метил и R2 представляет собой винил, используют как реактив и как растворитель в реакции трансэтерификации.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что слабополярный растворитель, например циклогексан, используют для кристаллизации энантиомера (R) - (+)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола, (R) - (+)-1, из раствора, содержащего также сложный эфир (S)-(-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил-1Н-пиразол, (S)-(-)-4, формулы 4, где R1 представляет собой метил.

4. Способ по одному из пп.1 и 2, отличающийся тем, что осуществляют хроматографию на колонке из силикагеля для отделения карбинола (R)-(+)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола, (R)-(+)-1, от сложного эфира (S)-(-)-5-(фенил)метилкарбонилоксиметил-1-метил-1Н-пиразола, (S)-(-)-4, где R1 представляет собой метил.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют гидролиз сложного эфира (S)-(-)-5-(фенил)алкилкарбонилоксиметил-1-метил-1Н-пиразола, (S)-(-)-4, где R1 представляет собой метил или этил, в кислой среде, чтобы получить рацемическую смесь ()-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразола формулы 1, которая может, в свою очередь, быть опять подвергнута разделению по способу, соответствующему п. 1, и цикл повторяют столько раз, сколько потребуется.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют гидролиз в основной среде с сохранением конфигурации сложного эфира (S)-(-)-5-(фенил)алкилкарбонилоксиметил-1-метил-1Н-пиразола, (S)-(-)-4, где R1 представляет собой метил или этил, чтобы получить (S)-(-)-5-(фенил)гидроксиметил-1-метил-1Н-пиразол, (S)-(-)-1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям дигалогенпропена, инсектицидно/акарицидным агентам, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, и интермедиатам для их получения

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения пиразола и его производных формулы I в которой радикалы R1-R4 имеют значения, указанные ниже, из ,- ненасыщенных карбонильных соединений формулы II и гидразина либо производных гидразина формулы III H2N-NHR4

Изобретение относится к производным пиразола общей формулы I в которой R1 является фенилом, замещенным цикло(низшим)алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, циано, низшим алкилендиокси, карбокси, (низшей алкокси)карбонильной группой, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, низшим алкокси, фенокси или карбамоилом, необязательно замещенным низшим алкилом; R2 является галогеном, гало(низшим)алкилом, циано, карбокси, (низший алкокси)карбонильной группой, карбамоилом, необязательно замещенным алкилом; R3 является фенилом, замещенным низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом, или низшим алкилсульфонилом, при условии, что когда R1 - фенил, замещенный низшим алкокси, тогда R2 представляет галоген или гало(низший)алкил, или их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к терапевтически активным производным гидроксамовой кислоты, способам их получения, фармацевтическим композициям их содержащим и к использованию таких соединений в медицине

Изобретение относится к новым производным 3-фенилпиразола, к способам их получения, к содержащим их составам и к способу защиты растений от грибковых заболеваний

Изобретение относится к способу получения производного 3-галогеналкил-1H-пиразола формулы II, где R выбран из группы, включающей трифторметил, дифторметил, пентафторэтил и гентафторпропил, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси и метилтио

Изобретение относится к амидному производному общей формулы I, символы в формуле имеют следующие значения: D представляет пиразолильную группу, которая может иметь 1-3 галогенозамещенных или незамещенных низших алкильных группы в качестве заместител(я)ей, В представляет фениленовую или тиофендиильную группу, Х представляет группу формулы -NH-CO- или -CO-NH- и А представляет фенильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, или пяти- или шестичленную моноциклическую гетероарильную группу, которая может быть замещенной одной или более из низших алкильных групп

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования интегразы, которая содержит в качестве действующего вещества соединение формулы (I) где Х обозначает гидроксигруппу; Y обозначает группу -COORA, в которой RA представляет собой водород или сложноэфирный остаток, или означает группу -CONRВRC, в которой RВ и RC каждый независимо друг от друга означает водород или амидный остаток, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и А1 означает необязательно замещенный гетероарил, за исключением соединения, в котором Y и/или А1 обозначают необязательно замещенный индол-3-ил, или содержит его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, соединениям формул I, II где Х, Y указаны выше, А1 - необязательно замененный гетероарил; Z1 и Z2 обозначают связь; Z2 обозначает связь, (низш.)алкилен, -СН(ОН)-, -S-, -SO2-, -О- или -СО; Z4 обозначает связь, (низш.)алкилен, (низш.)алкенилен или -СО-; R1 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероцикл, R2 обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный (низш.)алкилокси, необязательно замещенный (низш.)алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную арилоксигруппу, карбокси или галоген; р=0 или 1, за исключением соединений, в которых (1) Y и/или А1 обозначает необязательно замещенный индол-3-ил и (2) Х обозначает гидроксигруппу, Y обозначает 2-тиенил, А1 обозначает 1H-1,2,4-триазол-3-ил, Z1 и Z3 каждый обозначает связь, Z2 обозначает -NH-, R1 обозначает фенил или пара-толил и р=0; (3) X обозначает гидроксигруппу, Y обозначает 4-метоксифенил, или 4-хлорфенил, А1 обозначает тиазол-5-ил, Z1, Z2, Z3 и Z4 каждый обозначает связь, R1 обозначает фенил, 4-метоксифенил или 4-хлорфенил, R2 обозначает метил и р=1; (4) Х обозначает гидроксил, Y обозначает фенил, 4-метилфенил, 4-бромфенил или 4-хлорфенил, А1 обозначает имидазол-2-ил, Z1 и Z3 каждый обозначает связь, Z2 обозначает метилен, R1 обозначает фенил, Z4 обозначает связь, R2 обозначает 4-диметиламинофенил или 4-метоксифенил, а р=1; (5) Х обозначает гидроксил, Y обозначает фенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенил, А1 обозначает 1,2,3-триазол-4-ил, Z1, Z2 и Z3 каждый обозначает связь, R1 обозначает фенил и р=0; (6) Х обозначает гидроксил, Y обозначает -COORA, где RA обозначает водород или этил, А1 обозначает 3-индолил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил или имидазо[2,1-b] тиазол-5-ил, Z1, Z2 и Z3 каждый обозначает связь, R1 обозначает необязательно замещенный фенил, а также таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат; различным фармкомпозициям, включающим в качестве действующего вещества соединение II, лекарственной смеси, обладающей анти-ВИЧ-активностью; способу получения соединений формулы III а также к промежуточным продуктам формул где Z2 обозначает связь, -СО-, -О-, -СН2- или -(СН2)2- и R1 обозначает фенил, замещенный фтором, и в которой А обозначает C-W, где W обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)галоалкил или галоген или N, Q обозначает тритил и L обозначает этоксигруппу

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I включающему взаимодействие соединения формулы II с ангидридом янтарной кислоты и алкоксидным основанием с получением соответствующего соединения формулы III которое подвергают взаимодействию с соединением формулы IV получая соответствующее соединение формулы V взаимодействие соединения формулы V со спиртом с получением соответствующего сложного эфира формулы VI где R представляет низший алкил, такой как метил, этил, изопропил, предпочтительно этил или арил, и взаимодействие сложного эфира формулы VI с гидрохлоридом N-метилгидроксиламина и соответствующим основанием, таким как алкоксидное основание, аминное основание или неорганическое основание, такое как NaOH или КОН, предпочтительным является этоксид натрия в этаноле, с получением соответствующего соединения формулы I

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолам-1 общей формулы I, где R1 и R2 независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, Х означает циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, группу или группу где R4, R5, R6 и R7 независимо друг от друга означают атом водорода, галогена или трифторметильную группу, которые обладают фунгицидной активностью и могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов

Изобретение относится к 5-членным N-гетероциклическим соединениям или его солям, обладающим гипогликемической и гиполипидемической активностью формулы (I): где R1 представляет собой (1) C1-8 алкильную группу, (2) C6-14 арильную группу или (3) 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, или конденсированную гетероциклическую группу, образующуюся при конденсации 5-7-членной моноциклической гетероциклической группы с 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 атома азота, с бензольным кольцом или с 5-членным кольцом, содержащим 1 атом серы, каждый из вышеуказанных (1), (2) и (3) может быть замещен от 1 до 3 заместителями, которые указаны в формуле изобретения; X представляет собой связь или -NR6-, где R6 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу; m представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой атом кислорода, -SO-, -SO2- или -NHCO-; кольцо А представляет собой бензольное кольцо, конденсированное C 9-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота и атома кислорода, каждое из которых может быть замещено 1-3 атомами заместителями, выбранными из C7-10 аралкилоксигруппы, гидроксигруппы и C1-4 алкоксигруппы; n представляет собой целое число от 1 до 8; кольцо B представляет собой азотсодержащее 5-членное гетерокольцо, которое может быть замещено C1-4 алкильной группой; X1 представляет собой связь, атом кислорода или -O-SO2-; R2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, C7-13 аралкильную группу или C6-14 арильную группу, или (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, которые указаны в формуле изобретения; W представляет собой связь или алкилен или алкенилен, содержащие от 1 до 20 атомов углерода; R3 представляет собой группу формулы: -OR8 (R8 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу) или -NR9R10 (каждый из R9 и R10, которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу)

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к 1-(пиридинил-2)-2-азолил-1-(фторфенил)этанолам общей формулы I где Х означает атом азота или СН-группу, которые могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-24T14:05:21
Наверх