Способ уменьшения образования 5альфа-дигидротестостерона у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом

 

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и андрологии. Для уменьшения 5альфа-дигидротестостерона вводят препарат тестостерона, индивидуально подбирая дозу таким образом, чтобы нормализовать уровень лютеонизирующего гормона гипофиза. В такой ситуации у больных с возрастным андрогенным дефицитом снижается дигидротестостерон, что предупреждает развитие аденомы и рака простаты. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии. Прототипом изобретения является способ применения Пермиксона для ингибирования 5 альфа-редуктазы и уменьшения образования 5альфа-дигидротестостерона (Sultan С., Terraza A. , Devillier С., and all. "Inhibition of androgen metabolism and binding by a liposterolic extract of Serenoa repens В in Human foreskin fibroblasts" J. Steroid Biochem., 20, 515, 1984).

Недостатком прототипа является то, что он не устраняет всех патологических изменений, наблюдаемых при возрастном андрогеновом дефиците, которые в конечном счете и приводят к повышенному образованию 5альфа-дигидротестостерона и развитию доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Цель изобретения - уменьшение уровня 5альфа-дигидротестостерона у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом путем проведения заместительной терапии препаратами тестостерона для профилактики и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Сущность изобретения заключается в индивидуальном подборе дозы одного из препаратов тестостерона до нормализации уровня лютеонизирующего гормона. Суточную дозу препаратов тестостерона разделяют на два приема: 2/3 - утром (7-8 часов) и 1/3 - днем (16 часов). При сохраняющемся повышенном уровне лютеонизирующего гормона дозу препаратов увеличивают.

Как тестостерон, так и его метаболиты: 5альфа-дигидротестостерон и эстрадиол имеют самостоятельные физиологические функции, осуществляемые при их связывании с соответствующими рецепторами.

При возмещении гормонального дефицита (проведением заместительной терапии препаратами тестостерона) нормализуется уровень тестостерона, что приводит к снижению активности 5альфа-редуктазы и ароматазы, нормализации 5альфа-дигидротестостерона и эстрадиола. Также большое значение имеет нормализация уровня гормонов гипофиза и восстановление нормального функционирования всей структуры гормональной регуляции в целом: тестикулы - гипофиз - гипоталамус - вышележащие структуры центральной нервной системы. Ввиду того, что все существующие нормы уровня тестостерона относятся к продуктивному периоду, то наиболее важным критерием физиологичности подобранной дозы препарата тестостерона у мужчин в период возрастного андрогенного дефицита будет уровень лютеонизирующего гормона. Лютеонизирующий гормон регулирует уровень тестостерона, его нормализация свидетельствует о соответствии содержания тестостерона физиологической потребности.

Ввиду того, что наблюдаются колебания тестостерона в течение суток (утром - нормальное содержание, вечером - минимальное) суточную дозу препаратов тестостерона распределяют следующим образом: утром (7-8 часов) 2/3; днем (16 часов) 1/3. Если уровень лютеонизирующего гормона остается повышенным, дозу препарата тестостерона повышают.

Клиническим примером может служить больной X. 45 лет, обратившийся по поводу ослабления либидо, нерегулярность утренней эрекции, общую слабость, чувство "разбитости", снижении работоспособности. Лютеонизирующий гормон крови 14,5 мМЕД/л, тестостерон крови 2,8 Нг/мл, 5альфа-дигидротестостерон крови 0,82 Нг/мл. Диагноз: Возрастной апдрогеновый дефицит. В течение 1 месяца получал андриол 2 капсулы (80 мг) в 7-8 часов и 1 капсулу (40 мг) в 16 часов. После первых двух недель курса больной отметил учащение и усиление утренних эрекций и усиление либидо, нормализацию сна. Через 1 месяц после начала курса уровень лютеонизирующего гормона 4,8 мМЕД/л, тестостерона 12,8 Нг/мл; 5альфа-дигидротестостерон - 0,45 Нг/мл.

Оценка эндокринной функции пациентов проводилась на основании определения иммуноферментным методом в сыворотке крови лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, тестостерона, 5α-дигидротестостерона, эстрадиола.

Нормы содержания указанных показателей у мужчин, приведенные в описании тест-систем и близкие к значениям, указанным в руководстве по "Клинической xимии"(Tietz textbook of clinical chemistry. -2^nd ed.: Ed. by C.A. Burtis, E. A. Ashwood.- Philadelphia: W.B. Sanders company, 1994.- 2326 p.), составляли: тестостерона - 3-8 нг/мл, 5α-дигидротестостерона - 250-990 пг/мл, эстрадиола - 6-44 пг/мл, ФСГ - 1,4-15,4 МЕ/л, ЛГ- 1,5-9,0 МЕ/л.

Всем пациентам, у которых были обнаружены признаки андрогенного дефицита и были отвергнуты рак предстательной железы и выраженные органические поражения внутренних органов, проводилась заместительная терапия Андриолом (тестостерона ундеканоатом) в индивидуально подобранной дозировке. Все пациенты были разделены на две группы. 92 пациента с повышенным уровнем ЛГ, но величинами содержания тестостерона в пределах референтного интервала составили 1 группу. У пациентов этой группы сохранялась способность организма к достаточному синтезу андрогенов яичками за счет усиления гонадотропного влияния гипофиза. Этим пациентам назначался Андриол в дозе 40 мг (1 капсула) в утренние часы (7⁰⁰-8⁰⁰), а также 40 мг - днем (в 16⁰⁰). Во вторую группу (n= 95) включены пациенты с декомпенсацией, у которых повышенный уровень ЛГ уже не в состоянии поддерживать нормальную продукцию тестостерона (уровень общего тестостерона перед началом лечения ниже 3 нг/мл). Этим пациентам первоначально назначался Андриол по 2 капсулы (80 мг) в утренние и по 1 капсуле (40 мг) в дневные часы. Под индивидуальным подбором дозы Андриола подразумевалось назначение различных суточных доз препарата в зависимости от группы, в которую был предварительно отнесен пациент. При таком подходе у большинства пациентов суточная доза Андриола была оптимальной, о чем свидетельствовала нормализация ЛГ.

Применение Андриола обеспечивает восполнение дефицита тестостерона, обусловленного необратимыми изменениями в клетках Лейдига. Вместе с тем "тонкую" регуляцию уровня тестостерона в соответствии с его циркадным ритмом могут осуществить только оставшиеся клетки Лейдига, вырабатывающие эндогенный тестостерон. Длительная стимуляция клеток Лейдига повышенным ЛГ при возрастном андрогенном дефиците приводит к неблагоприятным, но обратимым изменениям. Для улучшения функционирования клеток Лейдига параллельно с началом заместительной терапии Андриолом пациентам назначались в течение месяца 2 раза в сутки токоферола ацетат в дозе 0,1 г, никотинамид по 15 мг, милдронат по 0,5 г и внутримышечно 1 раз в сутки 4 мл 0,25% раствора цитохрома С.

У всех пациентов при первичном обследовании были обнаружены клинические проявления возрастного андрогенного дефицита различной степени выраженности.

У всех 187 пациентов уже через 1 мес после начала гормонзаместительной терапии Андриолом была отмечена положительная динамика: улучшился сон, повысились либидо и половая активность, нормализовалась память и внимание, улучшилась функция кишечника, возросла физическая выносливость, уменьшились явления дизурии.

Ни у одного из 187 больных во время приема тестостерона ундеканоата не было отмечено каких-либо отрицательных или побочных эффектов.

Согласно представленным в табл. 1, 2 данным у пациентов 1 и 2 групп по итогам 6 месяцев лечения при нормализации ЛГ выявлено достоверное снижение в сыворотке крови 5α-дигидротестостерона в 1,86 раза и 1,69 раза, 17β-эстрадиола в 1,5 раза (в 1 группе) и 1,34 раза (во 2 группе). Сниженние уровней 5α-дигидротестостерона, 17β-эстрадиола наблюдается у пациентов с первого месяца лечения и является следствием соответствия созданного уровня тестостерона физиологической потребности организма. Нормализация показателей 5α-дигидротестостерона и 17β-эстрадиола сохраняется на протяжение всех 6 месяцев лечения андриолом. В то же время данные показатели на первый, третий, шестой месяцы наблюдения достоверно не отличались друг от друга. Терапия токоферола ацетатом, никотинамидом, милдронатом, цитохромом С проводилась только в течение первого месяца лечения. Таким образом, снижение уровней 5α-дигидротестостерона и 17β-эстрадиола было следствием назначения оптимальной дозы андриола, созданием физиологической концентрации тестостерона в плазме крови и напрямую не зависело от назначения токоферола ацетата, никотинамида, милдро-ната, цитохрома С.

Наша заявка отражает закономерность уменьшения уровня 5α-дигидротестостерона при создании физиологического уровня тестостерона в плазме крови. Применение токоферола ацетата, никотинамида, милдроната, цитохрома С является вспомогательным по отношению к заместительной терапии андриолом и не оказывает на данную закономерность никакого влияния. По этой причине токоферола ацетат, никотинамид, милдронат, цитохром С упоминаются только в клиническом примере.

Формула изобретения

Способ уменьшения образования 5альфа-дигидротестостерона у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом, отличающийся тем, что для этого назначают препараты тестостерона, индивидуально подбирая дозу до нормализации лютеонизирующего гормона.

РИСУНКИ

Рисунок 1